IT8249331A1 - Derivati monosostituiti dell'acido 4-fenil 4-osso buten-2-oico, utili come medicamenti, e le composizioni che li contengono. - Google Patents

Description

HDerivati_monosostituiti_delllacido-4? feni-1?4-osso? Jbuten.-2-oico,..utili come-medicamenti,e?le._comoosizio--S? "

-!ni-che_li-contengono'!-

RIASSUNTO_ a? ; La_.presente_invenzion.e ha__corae__sc_opo...a_b.itO.IOL

O

:di-.medicamenti_i.composti_della_f.ormulaJE:._ x

?

-C=CL-Cs-OR (I)

.in.cui-.H^ ?.un?ossidrile._in posizione.2 oppure un_

a1c?ssi1e -in posizione?4._?da_1_ad_8_atorni?di_carbo-.ni?.?,??^??._.un?ldro<5en_a_.0ppnre._un .alehil.e_?.d.a_l_.-ad_8-. ntomi di carbonio1), ed R ? un idrogeno opoure un alcitile./,da 1...a<L_8...a_tQmi__di_carbonio)_,.ed_.?nche_i._sa^? -.li-alcalinIr_alcalinoT-terrosi.v._di__animon.io_Qppure.di-....ammine._far.mac.e.uticament_e__accettehili._d_?i.prodotti

...della...formula..!.,nei..auali_R_.__?.un__at.omo._di_.idrogeno.., _ I-medicamenti della-pre sente-invenzione.posso-...

.._no..essere_uti1izzati_in _partico1a_re_-per la cura del

ulcere-gastriche

J2ESCHIZI01iE_.DELLA_?????????? _

_ia^jpr_e.s.e_nt.e.inv.enzione si riferisce_ad_alcuni ;

-dexivati^delL-?acido?^ fenil il?osso ..buten-2-oico uti-.

-li-m ne^aedicamenti ed-alle?composizioni-che li con-.

a -tengono,- :- :- -- --& o -La._pr.e.s_e.nt.e_invenzione .ha come scopo a titolo o< oo -di-medicamenti, -_L..composti_della formula..!:.

ac -< f^l -o -?-;_cT=hc-c?OR (I) oc a& CO

-3S-_nella_q.uale .-R^ .rappresenia un-.radicale_.ossidrilic.o_in_

_po'sizione__2_oppur.e_un_radicai e alcossilico in posizdon e .4-,?Contenente..da__1 ..ad_8__atom?_di._carb.onio,_ I_

J?^-rappre senta un atomo di idrogeno oppure un radicale alchilico c.ontenenhe_da_l_ad_.8__atomi ..di.carboi

}i

-nio^?ed-R-rappresenta.-un-atomo-di idro.geno_op.pure_

-un_radic ale.,aleili1ico_.contenente da 1 ad 8 atomi di

..carbonio..come anche i sali alealini,_a lealino-..terro

!

.si, di ammonio o -di..animine farmaceuticamente_a.ccet-.

!

..tabili-dei .prodotti della formulaci- nei quali R...

.rappresenta un atomo,di ..idrogeno,._ _

Quando R-j_ raporesenta.un radicale alcossilico, _

si-trat.ta_di -preferenza?di .un-r adicale-me.tossilico,.

?tossii i_co__o__.propossilico.,.

]? - Quando _R^ .rappresenta?un_radicale.-alchilico,-s:L

I i bratta -di--preferenza -del-radicale -metilico. - !~ Quan.do_R_rap.pre senta._un_.radioale alchilic.o.,._si_

?-tratta-.dl^.-preferenza.-di-un_radicale-metilico,^et?li-|co, n-propi1ic o, -isopropilico n~but ilic o-,?i-sobuti

I

o,._terz-butilico? ovvero-pentilica. _

o X-sali- alcalini o.alcalino-t errasi dei_orodot--_ ? 'ti della formula-JE nella jauale R -rappresenta?un ato?

f

.--mo-di- idraten o.possono _essere_i_s ali-di_ sodia,._di_po-O ' _:tassio , di litio o di calcio re I sali di animine dei della formula I

..ne11a__aua1e..R_rappresenta JLin_at_onio_di_idr.armeno ,,_sun_Q_ i

I

-?-i?sali?di-ammine?usuali.?Tra_le_ammine? usuali ,..si_

?possono .citare_-le...mono-al.c.M .lamiRine_J|_o_uali ad esem-..pio la_metilammina ,_.-l-,_e.tilammina_^_la_pr_QpiLammina,-1e_dialchi laminine, come ad esempio.?.la dimetilammi?_ na,?la_di et ilammira , 1a_di-n-propilammina_,_?le_tr ialchilammine ,...c.ome_ad esempio,,_ 1a .trie.ti.l_ammina, Si_

.poseono_e qualmente, citare la piperidina, la morfolina,_la_piperazina ..e._la_.p?Erplid_ina,_ __ _

.La_.present.e_invenzione ha pi? in re

come scoro .a Jtitolo di medicamenti, _ i_.compos.ti.ideila formula. I per?i-quali R_rapare senta_.un atomo_di_idro-_ gen o^_come?anche_i_ 1oro~^5a1i a1ca1 ini,- alealino-ter-?

rosi,,? di-ammonior_.oppure-di ammine farmaceuticamente ?

aoc e-ttabi-li-,-come-anche-queIli -per --i-quall R2-raPPre~

.un_atomo?di idrogeno .

-Tra?i-medic amenti -.preferiti-deIla?present e-in- ? CL

c? [venziona, si?possono .-citare?in-modo?speciale? com*

posti per-i-quaii-R,? rappresenta- un_radicale _ossidri- S O

a 1ico-in? posizi one-2, -ed anche-quell i?per-i quali-Rpl

x rappre sent a_un radicaie_ metoss ilico _in posizione_ 4.;

?>3 Tra__i-medic amenti ..preferiti si__possonp citare 1 ?

_i_ coznposti citati?qui.di_seguitp__nella__parte .speri?

co mentale ed in modo speciale 1*acido 4-(2-idrossifenil)- CD

4?osso-buten-2-oico-C.ome anche._i.suoi. sali__alcal.ini,

alcalino-terrosi^ di_ammonio .o.di.animine_farmaceutica-_.

mente.,accettabili. _ ,_ :_

I composti, della-formula _I_presentano..or qp.rie-

_|??_farmano logiche molto.,interessanti ;_essi manif? sta-

o in -particolare -uniimportante. attivit? ..contro.le

ulcere nelle affezioni del tratto digestivo; inoltre,

I

-quando- sono-posti..in__contatto _c_on l.a_mucosa....gastri?_

j

?

ca,. essi manifestano un'attivit? antisecretoria ga?_

strica ed -anche,.un.'attivit?...citoprote_ttrice_.

_ I.medicamenti della.presente invenzione possono _

I * *

-pIerci? essere utilizzati .nella terapia,.in particola- _

jI

ire per la cura delle?ipercloridrie,. delle ulcere ga-_

[stric.he_e_gastr.oduodenali,_ .delle_gast rit i,...delle _.eri-- ;nie latali ,-de11e_ affezioni .gastriche -e-gastr oduode-.

]

1

nali-alle quali si- accompagna iperacidit?. gastrica.!-_ _ Xa__posologia, .variabile_a_ seconda.. del,prodotto? latiliz zato. e _de111affezione ...in ..causa,pu? essere.com cx.

-!jpresa .per...esempio_._-tra-.Q,.Q5._g_e-_2__g_-al_glorno per un

c?. i-adulto per via orale o (DS oc -< _La_presente_domanda__ha_anch.e_come_ scopo le com- ?,

posizioni- farmaceuticlLe_c?ie..contengono,. .come_princi- _ od o 3C ? -ipio attivo,,almeno, uno .dei.medicamenti, precedentemen-...

OC CQ

_ :te.citati. .Queste. composiz ioni__sono_.reali.z.zat.e.in

CD

.ira.odo_da_.poter_e.ssere_soraministrate per via digestiva

'o parenterale.

Esse possono essere solide o liquide e si pre?

-^sentano sottovie..forme._?armaceut?che_ correntemente. mutili zzate_nella_medicina_U!nana_,__c_om_e_,.__.per_ej3empi??-ile._compresse_sempl ici__o_-rivestite,_ le geloperle, i

grabul i,_1e_supp o.ste, i preparati iniettabili ; esse

!possono essere preparate secondo i procedimenti usua-

_J_ll?*.

II principio attivo o i principi attivi posso-

..no_.ess.ere__ineorporati_negli-_.eeci.pi.ent1 _aM tus.l_me.n_t.e_ -impiegati- nelle composizioni-f armaceutic.he _ ,_ .come_

ad-esempio, -il-talco,-la? gomma- arabica, -il lattosio,

1l.amido, .1o_s_tearato_di.-.m.agnesio,_i1 burro di cacao, _]L veic.qli_acqupsi _o.._non_,,_?e_,.s.ostanze.grasse._di_ origi

?h?e..a '

I nimale _o?vegetaie, _i-_derivati_.paraffBinici, _i_.gli-_

ji

-poli, -i-vari agenti -emollienti, disperdenti-o_emul--.-i * I

.Jsioranti, gli__agentl ..conservanti,_ _ _ j

JLpro d otti_d elia formula I sono prodotti cono-

cL uose iuti..in mod.Q-.generale__i_qua_li_jposson.o_essere ; (/ t

? preparati secondo i procediment i_descritti.. da._Ziegler_

? !?ed.-altri in.. Liebig?_Annalen _9,? 155.2,_Cl9.73.). oppure

"l*: I

7 ? ha Papa e Collaboratori- in_J._Aw.. _Qhem..Soc *_.7Q, 3356_

-(1948)_ L _

_ I prodotti della formula I nella quale R ed

? JR2?^rappresentano??un._atomo..di..idrogeno...possono essere

preparati per esempio mediante la condensazione del--i

- l 'acido mliossilic o_con un .acetofenone sostitulto

i

_Jsul1gruppo 'fenilico, in nresenza di anidride aceti-I " "" ? . . "

_jca_o_.di un altro agente disidratante. 1

j :

J_ gli esteri della formula I come anche i sali

i

?della?f.omnula-_I_nella.quale_.R _rappresenta un atomo

j

'di idrogeno sono preparat:i in maniera classica.

I seguenti esemr)i illustrano la presente inveni

zione_s enza tuttavi a limitarla.

i

i

4? - ;- -Esempio.-l?

ci.do_4rr_(2-idrossiferi1)_?- osso buten-

2-oico -

prodotto .?_stato_ preparato secondo il proce

dimenio- -descritto -ne1la?rivista Liebigs Annalen?9 ,

1552. (I975). Punto di fusione = 172-17_50?.

cL .-. . .Esempio?2_ oo

-Acido_4r-_(_4-metossifeni1.)_4? osso-huten-2-,_

fi ca _Q?.C.Q_ _ _ a 3E? Il prodotto-?- stato preparato -secondo?il _proce- -t^r ?a dimento descritto-da? Papa- ed-a-ltri-nella?rivista? J-.- -3 Aia?;?Chem .-Soc.-70-3356- (1948 >

aa JFormulazioni farmaceutiche

?Esempio?3-:- Compresse-

SI .sono?preparate?compresse?che,.rispondono .al-

la_ .seguente..formula

Prodotto dell-'esempio-1 -100 -mg-

Ec.cipien te_q_uanto,_basta__per_una

compressa? avente il peso?finale-di ? 300_mg

-(-Dettaglio-dellJ-eccipiente:.-.lattosio ,-amido_djL_gr.a=.

J.no amido?tra ttato , amido-di?riso stearato.. di-ma^--i

4-gnesio, -talco) ._

_Esempio_4:__Gelopecle _

?Si?sono,.preparate.-geloperle che?rispondono. al-

J,la_s.eguent_e__formula:_

-i-Erodotto.-dell 1esempio-1- 100-mg

:Eccipiente- quanto basta per una

Igeloperla?avente il peso finale? di. 300 :mg,_ :_

_L(JDettaglio_dell 1eccipiente talco,..stear ato_di_m agnesio,--aerosil)-,

-Studio farmacologico.

l_)-_Determinazione-de11'-attivit?-antisecretori?

-< gastrica cL ??

La tecnica-utilizzata-viene-de sori-tta-da?H. CJ e>? iHAY_ed_altri-in_._Gastr.o-enter_o.lofC7_.5-?_43.,_ClSzi5i? O C.5 ac Si_.uilizzano..ratti, dd_ sesso-maschile_del_pesc

r~ d? circa -200-g?(10-animali-per-lotto^,-?privati?dell' J -J) alimentazione._da _48_or_e,_ma_che_dispong.ono_a volont?

-diJima-soluzione .dig lucosio all18 _?._.S.i_l.ega_il_pi- CC4?t c? 1oro-dei ratti-leggermente_anestetizzati ..con etere.,-i

e dopo-la-iine.delLLoperazione.si-somministra_il_pro-r

dotto.-da_sottoporre__a_prova_a diversi -dosaggi _o_,_ ae.

gii?animali-di_.paragone si-somministra_una -soluzione.

di?carbossimetilcellulosa allo-Q,5--3L-par_via_J_ntr.a-

duodenale, poi si sutura l'incisione addominale.

Tre_ore^pi? .tardi.,...gli-animali_sono_sacrificat?

e_gl.i_stornaci-s.ono_prelev_a_ti_.dopo la_Legatura_de.il?1

esofago .-Il succo-gastrico -viene-prele-vato-e-centri

* I

!

fugato- Si-rileva-cuindi il volume-e-su-volume-di?

100 microlitri di succo .gastrico_si determina.l-'.a-.j.

i

c idit? totale_per_titolazione ad un._pR_di_7-_per_mez

so- di-soda??N/10.- - ? ? -

Le?nercentualL-della variazione-dell'acidit?

TI

-totale delle secrezioni gastriche vengono,calcolate

x-rapporto,con_i_xrisu11ati__?ttenuti_con _gli_anima^

.li?di?paragone.

risultaii__so.no_.riporlati nella._tabella qui di_

-seguito. -oo 2 )-Determinazione -dell-'attivit?_antiulcerosa_

cc da.stress

_ La.te.cnlea conaiste nell_!.indurre_nei ratti ul-

cere al-livello dello stomaco-mediante-str.ess_Xco-__

izione -e freddo) La-tecnica.utilizzata ?..descrit-_

.ta-da -E.C...SENAT -e_R ..J. LEVIHE,_Proc;_Soe.^.Exp..?M Ql_

c*^j* _124-_.122141967)-.

.Si utilizzaro__ratt.i._di.sesso feramiriile del ne-

so di ISO g (5 animali.per gruppo), tenuti a digiuno

per Afl ora con acqua "a piacere11 e una soluzione di

-g-lueosio?per -8?ore-.?Gli-animali?ricevono-mediante-

-sonda-esofagaie -?l^ rodotto-da-sottoporre?a_pM .T-a_QL,_ ?

-g-li-anima1i-di-paragone-una_s.oluzione_di_Garbossime-|

-Itileellulosa-aIlo?0.^5-% ._JDue_ore_do.pCL_glinanimalii

-isono-fasciati..entro___un_corsetto per cotture alla_

?gxiglia.j_le._zamp_e?vengono legate ed il tutto viene

-posto-in-un...frigorifero.-_ad_.a^C_p_sr_du.e_ore?._L-ratti?

-?vengono-poi-liberati *-uccisi?con-etere, e?gld? stoma?

!oi-~vengono.prelevati, aperti secondo..1a_gr.ande__cur?

_ Vaiara_ed.esaminati con.microscopio.binoc ulare?, la

i

_ gravit? de1le_1es1oni viene stiraata da 0 a 3 per

RIVENDICAZIONI

1. Come medicamenti f i composti della formula I

OR (I)

R, O

nella ouale _E}__rappresenta?un?radicale? ossidriliccJ

in_po sizione_ 2-oppur e un radical e?aleossi?ico?in-po-

sizian e_Jfc,__ccntenente?da_1?acL8 atomi_ di?carbonia,

-rap.pr.esenta...urnatomo_dJ_ idr.og.eno__o__un_.radic.ale

Q-alchil-ico-contenente-da? L-ad?8-a-tom-i?di? carbonio-, o?

ed .R-rappres enta?un atomo?clt-idrogeno-o?un?radicale O o -alch?lico-dontenente-da-l-ad-8-atomi di- carbonlo-ed o 3? anche?i-sali -alcalini ,? alcalino-terrosi , di ammonio ?

? ?? o di animine farmaceuticamente accettabili? dei -pr??

do11i. delja formula I .nei,quali..R-.ranpras.enta un.r.-I CO

'.tomo .di idrogeno._ __ _ CD?

?x.

? - A titolo..di medicamenti ,._i__c.omposti__de_lla

!formula?I-q ua1i? sono-stati? defini-ti?ne1la rivendica ? j :zione_l , ..per_i quali R rappresen_ta_un__atjimOL_di__idro.? i'geno-come anche-i? loro sali-ale alini .alealino-t er-!

'rosi rdi ..ammonio._o__di._ammine_farmac.e.ut.icament.e__a.ccet- .

Ltabili. - -- :-? ? I I I _ -3-._?_titolo.-di-medicamenti,? i.composti della? l-

LIformula._I__quali__sono?sta.tn_ definiti,.nelle rivendi.ca!-_

ni..l o ?, per i quali Bo r.apqres.enta un atomo di ,_i-, ?

t

_ :drogeno._ _ :- :-I ! _ :_ 4?.,..A.,ti.t.o1o_di_medieamenti, i composti_de11a_

- iformula -I nuali -sono-stati-definiti -in una qualunque ?-! I _ _ idelle .rivendicazioni da 1 a.3, per i quali rappre- _

.senta?un radicale ossidril?c in_posizione 2 i o .

I

Claims (1)

1. - 5-.?A titolo-di medicamenti, i composti della- ; ;formula I Qua1i_sono_stati definiti in_una_qualunque_ ?delle rivendicazioni~da-l-7a-3,?'per-i-quali-Rj.rappre senta_un_.radicale-inetossilico -in-posizione?4.._ JS..._A -titoloL.di.-medif?amenti.,,_JLlacicLo_4

   __ i-lsifenil)..4?ossoJhuten-2-oico-.ed_i_suoi sali_alcalini -i&lcalino-terroei, di.anunonio._Q_jdi?ammine-farmaceuti;?

   ..principio_attivo..almeno_un.medicamento._definito in ? una-oualunque-delle. jriv.endicazi.onj?da..l._a.3

   _ 8_,_Gomp.Qsizioni__farmaceutiche contenenti come principio attivo almeno un medicamento definito ne?