RS49597B - Olanzapin dihidrat d - Google Patents

Abstract

Olanzapin dihidrat D polimorf koji ima tipičan obrazac difrakcije praha X-zracima kao što je predstavljeno sledećim rastojanjima u ravni (d) dato u tabeli I: Tabela I d 9.4511 4.4271 3.1879 7.7098 4.3956 3.135 7.4482 4.3492 3.0979 6.9807 4.2834 3.016 6.5252 4.1156 2.9637 5.7076 3.7837 2.907 5.5536 3.7118 2.8256 5.223 3.5757 2.7914 4.9803 3.482 2.7317 4.8908 3.3758 2.6732 4.784 3.3247 2.5863, 4.6947 3.2413 pri čemu dihidrat D sadrži manje od 20% dihidrata B i manje od 0,5% hemijskih nečistoća ili zaostalog organskog rastvarača. Prijava sadrži još 15 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na kristalni dihidrat D od 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazapin ( u daljem tekstu ovde "olanzapin"). Pronalazak se još preciznije odnosi na novu kristalnu formu koja je posebno korisna za dobijanje razvodnjene formulacije olanzapina.

Satbilni kristalni Dihidrat D je naročito važan za komercijalni razvoj novih formulacija farmaceutski aktivnog olanzapina. Olanzapin je koristan u lečenju psihotičkih pacijenata. Često je poželjna neka razvodnjena formulacija ili formulacija koja se dobija korišćenjem vodenog mešanja. Podnosioci prijave su otkrili da je olanzapine Forme II najstabilnija forma bezvodnog olanzapina i da nudi stabilnu formulaciju sa farmaceutski poželjnim karakteristikama. Medjutim, neki stabilan dihidrat je poželjan da bi se dobila farmaceutski elegantna formulacija.

Novi oblik dihidrat kristalni olanzapine je sada sintetizovan okarakterisan da poseduje naglašene prednosti nad prethodno poznatim formama, a to je materijal koji je proizveden postupke opisane u. SAD patentu br. 5,229,382 (kasnije u tekstu se koristi kao "Patent ■382"), kada se žel razvodnjene formulacije ili neki stabilan razvodnjeni intermedijar. Ovaj novi dihidratni kristalni oblik se jasno razlikuje od drugih difraktometrijom praha x- zracima. SAD patent br. 5,229,382 je u svojoj celosti ovde uključen kao referenca.

Podnosioci ove prijave su otkrili da je Dihidrat D olanzapina neophodan da bi se obezbedila farmaceutski elegantna razvodnjena formulacija. Podnosioci su pronašli medjutim da je olanzapine u formi Dihidrata B, forma koja se pojavljuje kao značajno nestabillan u poredjenju sa Dihidratom D. Dihidrat D zahteva kontrolisane uslove prilikom dobijanja u osnovi čistog materijala za Dihidrat D; medjutim, jednom pripremljen Dihidrat D je iznenadjujuće robustan i stabilan. Zbog toga je Dihidrat D olanzapina najpoželjniji i izgleda da je esencijalan za koriišćenje u dobijanju konzistentno stabilnih komercijalnih farmaceutski elegantnih razvodnjenih formulacija olanzapina, kao i za farmaceutski elegantne formulacije koje se dobijaju korišćenjem ekstenzivno mesanje sa vodom.

Pronalazak čija zaštita se traži nudi stabilan kristalni Dihidrat D olanzapine polimorf (u daljem tekstu "Dihidrat D") koji ima tipičan obrazac difrakcije praha x zracima kao što je predstavljen sledećim rastojanjima u ravni :(d) izloženim u Tabeli 1

Obrasci difrakcije praha x zracima koji su ovde izloženi dobijeni su sa bakarnim K talasne dužine 1.541 A . Rastojanja u ravni u koloni označenoj "d" su data u Angstromima. Detektor je bio Kevex silikon litijum profesionalni detektor.

Ovaj pronalazak dalje nudi jednu razvodnjenu formulaciju koja sadrži Dihidrat D kao aktivan sastojak sa jednim ili više nosilaca ili razblaživača. Podnosioci prijave su otkrili da je 2-metil-4-(4-mrtil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin neko jedinjenje formule I:

i da postoje dve različite forme dihidrata koje se medjusobno razlikuju prema difraltometriji praha x zracima. Manje stabilan i time manje poželjan dihidrat je označen kao Dihidrat B. Podnosioci prijave su otkrili da je stabilan dihidrat neophodan za dobijanje konzistentno stabilbe farmaceutski elegantne razvodnjene formulacije. Oba oblika dihidrata se medjusobno jasno razlikuju od polimorfa izloženog u Patentu "382.

Polimorf koji se može dobiti postupkom izloženim u Patentu '382 je jedna anhidratna forma koja nije stabilna u poželjnoj meri i nije najpogodnija za farmaceutske formulacije. Anhidrat koji se dobija postupkom u Patentu "382 biće označen kao forma I i koji ima tipičan model difrakcije praha x zracima u osnovi kao što je dato u nastavku, a dobijen korišćenjem Siemens D5000 difraktometar praha x zracima, pri čemu d predstavlja rastojanje u ravni:

Tipičan primar obrasca difrakcije x zracima za Formu I je dat u nastavku, pri čemu d predstavlja nastojanje u ravni, a I / I, predstavlja tipične relativne intenzitete:

Obrasci difrakcije x zracima koji su ovde izloženi dobijeni su sa bakar Kntalasne dužine X = 1.541 A . Rastojanja u ravni u koloni označenoj sa "d" su u Angstromima. Tipični relativni inteziteti su u koloni označenoj sa "I / I,".

Tipičan primer obrasca difrakcije praha x zracima za bezvodni polimorf Forme II (vidi EP 733,635) je kao što je dato u nastavku, pri čemu d predstavlja rastvojenja u ravni a I / I-, predstavlja tipične relativne intezitete.

Kao što se ovde koristi "suspstancijalno čist" odnosi se na Dihidrat D povezan sa manje od oko 20% Dihidrata B, poželjno sa manje od oko 5% Dihidrata B, a još poželjnije sa manje od oko 2% Dihidrata B. Dalje, "supstancijalno čist" Dihidrat B sadržače manje od oko 0.5% povezanih supstanci pri čemu "povezane supstance" se odnosi na neželjene hemijske nečistoće ili ostatak organskog rastvarača.

Prednost novog polimorfa iz ovog pronalaska je ta što je on čist od hemijskih rastvarača, i može da postoji kao supstancijalno čist Dihidrat D.

Farmaceutske formulacije koje sadrže Dihidrat D treba da sadrže manje od oko 20% Dihidrata B, još poželjnije je da sadrže manje od oko 10% polimorfa Dihidrata B.

Olanzapin ima korisno delovanje u centralnom nervnom sistemu. To delovanje je demonstrirano korišćenjem dobro uhodanih procedura, na primer, kao što je opisano u Patentu "382. Dihidrat D koji nudi ovaj pronalazak izgleda da ima isti profil receptorskog delovanja i da ima iste terapeutske upotrebe kao olanzapin opisan u Patentu<*>382. Zbog toga je Dihidrat D koristan u tretmanu šizofrenije, poremećaja šizofrenih formi, psihoze, blagih anksioznih stanja, i funkcionalnih crevnih poremećaja.

Dihidrat D je delotvoran u širokom spektru doziranja, a stvarna doza koja se daje zavisi od stanja koje se tretira. Na primer, u tretmanu odraslih ljudi, doze su od oko 0.25 do 50 mg, poželjno od 1 do 30 mg, a najpoželjnije od 1 do 20 mg dnevno. Jedna doza dnevno je normalno dovoljna, iako mogu da budu davana podeljene doze. Za tretiranje poremećalja centralnog nervnog sistema pogodan je raspon doze od 1 do 30 mg, a poželjno 2.5 do 20 mg dnevno.

Tipičan primer obrasca difrakcije x zracima za Dihidrat D je dat u nastavku, pri čemu d predstavlja rastojanja u ravni, a I / I, predstavlja tipične relativne intezitete:

Obrasci difrakcije praha x zracima koji su ovde izloženi dobijeni su sa bakar Ka talasne dužineX =1.541 A . Rastojanja u ravni u koloni označenoj sa "d" su u Angstromima. Tipični relativni inteziteti su u koloni označenoj sa "l / I/.

Tipičan primer obrasca difrakcije x zracima za manje stabilan polimorf Dihidrat B je dat u nastavku, pri čemu d predstavlja rastojanja u ravni, a I / ln predstavlja tipične relativne intezitete:

Tipičan primer obrasca difrakcije x zracima za bezvodni polimorf Forme II je dat u nastavku, pri čemu d predstavlja rastojanja u ravni, a I / I, predstavlja tipične relativne intezitete:

Kao što se ovde koristi izraz "sisar" se odnosi na mammalia klasu viših vertebrata. Izraz "sisar" uključuje, ali nije ograničen na čoveka. Izraz "tretiranje" kao što se ovde koristi uključuje profilaksu imenovanog stanja ili poboljšanje ili eliminaciju stanja kakvo je ustanovljeno.

Jedinjenja i procesi iz ovog pronalaska su korisni za dobijanje jedinjenja koja imaju povoljno delovanje na centralni nervni sistem. Odredjena jedinjenja i stanja u okviru obuhvata ovog pronalaska su preferirana u odnosu na druga. Sledeća stanja, otelotvorenja pronalaska i karakteristike jedinjenja nabrojane u tabelarnoj formi se mogu nezavisno kombinovati da bi proizveli različita poželjna jedinjenja i procesiraju stanja. U nastavku je spisak oblika iz ovog pronalaska koji ni na koji način ne ograničava obuhvat ovog pronalaska.

Neke od poželjnih karakteristika ovog pronalaska uključuju sledeća: A) Jedinjenje koje je polimorf Dihidrata D od 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b} [1,5]benzodiazepina (polimorf Dihidrata D); B) Jedinjenje koje je supstancijalno čisti polimorf Dihidrata D; C) Vodena suspenziona formulacija koja sadrži Dihidrat D; D) Formulacija u obliku tablete koja sadrži supstancijalno čist Dihidrat D koji je pakovan u mehurasta pakovanja u uslovima vlažnosti. E) Konzistentno stabilna farmaceutski elegantna razvodnjena formulacija koja sadrži supstancijalno čist Dihidrat D; F) Supstancijalno čist Dihidrat D je formulisan u obliku jedinice doze; G) Supstancijalno čist Dihidrat D je formulisan za brzo rastvaranje; H) Supstancijalno čist Dihidrat D se koristi za tretiranje stanja izabranih iz grupe koja se satoji od psihoze, šizofrenije, poremećaja šizofrene forme, blage anksioznosti i akutne manije;

I) Razvodnjena suspenziona formulacija koja sadrži Dihidrat D kao aktivni sastojak pričemu je takva formulacija pogodna za injekcije;

J) Formulacija u obliku tablete koja sadrži supstancijalno čist Dihidrat D koji je upakovan u neko pakovanje otporno na vazduh.

U zavisnosti od načina davanja sastavi za tretiranje stanja centralnog nervnog sistema mogu da budu uobličeni kao tablete, kapsule, gel ili suspenzije za transdermalno davanje, suspenzije ili eliksiri za oralnu upotrebu ili supozitorije. Ukoliko je formulacija tableta ili kapsula, tada je najpoželjnije da se pakovanje vrši u uslovima vlažnosti i da bude zaptivena u za vazduh nepropusnoj kesici ili blister pakovanju. Poželjno je da su sastavi formulisani u obliku pojedinačnih doza, od kojih svaka sadrži od 0.25 do 100 mg, češće 1 do 30 mg aktivnog sastojka. Kada se želi formulacija sa odloženim ispuštanjem, oblik jedinice doze može daži od 0.25 do 200 mg aktivnog sastojka. Preferirana formulacija iz ovog pronalaska je razvodnjena suspenzija koja sadrži 0.25 do 75 mg ili 1 do 30 mg aktivnog sastojka zajedno sa za to farmaceutski prihvatljivim nosiocem.

Polazni materijali za ovaj pronalazak mogu da budu dobijeni nizom postupaka dobro poznatih onima koji su uobičajeno obučeni u struci. Materijal koji treba da bude upotrebljen kao polazni materijali u postupku iz ovog pronalaska može da bude dobijen opštom procedurom izloženom od strane Chakrabarti u SAD Patentu br. 5,229,382 ('382) koji je ovde uključen kao referenca u svojoj celosti.

Dihidrat D se dobija ekstenzivnim mešanjem tehničkog olanzapina, koji može da bude pripremljen u vodenim uslovima, kao što je opisano u Dobijanju I. Izraz "vodeni uslovi" odnosi se na vodeni rastvarač koji može biti voda ili smeša vode i organskog rastvora koji je dovoljno mešljiv sa vodom da bi dopustio da u smeši bude potrebna stoikiometrička količina vode. Ukoliko se koristi rastvaračka smeša, onda organski rastvarač mora da bude odstranjen i da za sobom ostavi vodu, i/ili pak da bude zamenjen vodom. Izraz "ekstenzivno mešanje" odnosi se na mešanje koje traje od jednog sata do oko šest dana; medjutim stručnjak će uvažiti da će vreme mešanja varirati u skladu sa uslovima reakcije, kao što su temperatura, pritisak i rastvarač. Može da bude poželjno da mešanje traje najmanje oko četiri sata. Poželjno je da vodeni uslovi imaju neki vodeni rastvarač. Medjutim, treba imati u vidu da je za formiranje polimorfa D potrebno bitno više mešanja i/ili mućkanja nego za druge polimorfe, poželjno je da traje i više od 12 sati, a još poželjnije je da traje više od 24 sata. Dalje, u vodenu smešu može da bude dodat neki agens vlaženja kako bi se ubrzalo formiranje stabilnog Dihidrata D.

Dihidrat D može da bude osušen vazduhom ili korišćenjem drugih standardnih tehnika koje su dovoljno nežne kako bi se izbegla desolvacija Dihidrata D.

Kompletiranje reakcije može da bude praćeno korišćenjem analize obrasca difrakcije praha x-zracima i drugim takvim metodama koje su blisko poznate stručnjacima. Više takvih postupaka je opisano u nastavku.

Postupci karakterizacije jedinjenja uključuju, na primer, analizu obrasca difrakcije praha x-zracima, termogravimetrijsku analizu (TGA), diferenciranog skeniranja kalorimetrom (DSC), titrimetrijsku analizu za vodu, i H<1->NMR analiza za sadržaj rastvarača.

Shodno tome, mogu da budu pripremljeni farmaceutski sastavi koji sadrže Dihidrat D kao aktivni sastojak povezan sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem. U sparvljanju sastava iz ovog pronalasak mogu da budu korišćene konvencionalne tehnike za pripremanje farmaceutskih sastava. Na primer, obično aktivni sastojak može da bude pomešan sa nosiocem, ili razblažen nosiocem, ili sadržan u nosiocu koji može da bude u obliku kapsule, kesice, pirnog ili drugačijeg pakovanja. Kada nosilac služi kao razblaživač, on može da bude čvrst, polučvrst ili tečan materijal koji deluje kao prenosnik, inertni punilac ili medijum za aktivni sastojak. Aktivni sastojak može da bude apsorbovan u granularnom čvrstom pakovanju, na primer, u kesicama. Primeri nekih pogodnih nosioca su laktoza, dekstroza, sukroza, sorbitol, manitol, škrobovi, akacija guma, kalcijum fosfat, alginati, tragakant, želatin, sirup, metil celuloza, metil- i propil-hidroksi-benzoat, talk, magnezijum stearta ili mineralno ulje. Sastavi iz ovog pronalaska, ukoliko se to želi, mogu da budu formulisani tako da daju brzo, održivo ili odloženo ispuštanje aktivnog sastojka posle davanja pacijentu. Na primer, jedna takva formulacija za brzo ispuštanje je opisana u SAD patentima br. 4,305,502 i 4,371,516, koji su ovde uključeni kao reference.

Obično je poželjno da takve formulacije sadrže i farmaceutski prihvatljivi agens ukusa ili kombinaciju takvih agenasa, uključujući prirodne i sintetičke agense ukusa kao što je ASPARTANE® i agense za poboljšanje ukusa, kao što je komercijalni proizvod VELTOL® (Pfizer); prezervative kao što su metil paraben, propil paraben i njihove kombinacije koje su takodje poželjne.

Drugo poželjno otelotvorenje ovog pronalaska je formulacioni postupak opisan u SAD patentu br. 4,758,598 koji je u svojoj celosti ovde uključen kao referenca.

Posebno preferiran metod tretmana nekog subjekta koji pati od ili je podložan psihotičkim stanjima, obuhvata davanje neke razvodnjene oralne suspenzione formulacije koja sadrži olanzapin Dihidrat D i farmaceutski prihvatljive nosioce i/ili punioce.

Primeri koji slede su dati sa ciljem da ilustruju obihvat pronalaska čija se zaštita traži i ne mogu biti iskorišćeni da ovaj pronalazak limitiraju.

POBIJANJE 1

Olanzapin tehničkog stepena

Intermedijar 1

U odgovarajuću posudu sa tri grla dodato je sledeće:

Intermedijar 1 može da bude dobijen korišćenjem postupaka poznatih stručnjaku. Na primer, dobijanje intermedijara 1 je izloženo u patentu "382.

U posudu je stavljena azotna brizgaljka i to pod površinu radi uklanjanja amonijaka koji se formirao za vreme reakcije. Reakcija je grejana do 120°C i održana na toj temperaturi tokom celokupnog trajanja reakcije. Reakcije su praćene sa HFLC sve dok<.5% intermedijara 1 nije ostalo neobuhvaćeno reakcijom. Pošto je reakcija završena, smeša je ostavljena da se polako hladi do 20°C (oko 2 sata). Reakciona smeša je potom prebačena u odgovarajuću posudu okruglog dna sa tri grla i vodenu kupku. U taj rastvor uz agitaciju je dodato 10 zapremina metanoia stepena reagensa i reakcija je na 20°C mešana 30 minuta. Tri zapremine vode su polako dodavane tokom otprilike 30 minuta. Reakcioni talog je ohladjen do 0 do 5°C i mešan 30 minuta. Proizvod je filtriran i vlažna pogača je isprana sa ohladjenim metanolom. Vlažna pogača je osušena tokom noći na 45°C, u vakuumu. Proizvod je identifikovan kao tehnički olanzapin.

Prinos: 76.7%; Potencija: 98.1%;

PRIMER 1

Dihidrat D

Uzorak od 100 g olanzapina tehničkog stepena Pobijanje 1), je suspendovan u vodu (500 mL). Smeša je mešana oko 5 dana na temperaturi od 25°C . Proizvod je izolovan korišćenjem vakuum filtriranja. Proizvod je identifikovan kao Olanzapin Dihidart D koristeći analizu praha x zracima.

Prinos: 100 g. TGA gubitak na masi bio je 10.2%.

PRIMER 2

Uzorak želatinskog praha (1 g) je pomešan sa maltodekstranom

(2 g), želatinom A (0.5 g), sukrozom (2 g) i ASPARTANE® (1 g). U smešu je dodata destilovana voda do ukupne zapremine od oko 100 mL. Smeša je mešana i grejana do oko 60°C . Smeša treba da bude grejana dok ne da izgled bistrog rastvora. Smeša je ohladjena do oko 30°C . Pripremljeni su blister kalupi sa rastvorom lecitina (oko 10%) u oko 190 čistog alkohola žitarice. Tako dobijeni kalupi su osušeni na sobnoj temperaturi. Podjednake količine ohladjene smeše su sipane u svaku pegradu kalupa. Kalup koji je sadržao smešu je ohladjen do temperature od oko -10°C ili niže oko 40 minuta. Kalup koji je sadržao smešu je uklonjen iz -10°C temperaturnog okruženja i na površinu svake tablete u kalupu dodato je oko 20 mg bezvodnog olanzapina. Kalup treba da ostane zaštićen od odmrzavanja. Kalup koji sadrži smešu i olanzapin je ponovo 40 minuta hladjen do oko -10°C.

Kalup je izvadjen iz -10°C okruženja i po površini svakog odeljka u kalupu nanete su podjednake količine smeše bazirane na želatinu u koji nije bio dodat olanzapin. Smeša je pripremljena kao što je ranije opisano. Kalup je ponovo hladjen na -10°C.

Tablete su izvadjene iz kalupa i stavljene u meš plastičnu kesu. Kesa i njen sadržaj su hermetički zatvoreni u kontejner bezvodnog etil alkohola i ostavljena na temperturi od -20°C. Tablete su ostavljene u hermetički zatvorenoj kesi sve dok nisu potpuno dehidrirale. Dehidracija traje sve dok se može detektovati miris ili drugi dokaz o postojanju alkohola na tabletama. Formulacija je proverena korišćenjem tehnike difrakcije praha x zracima kako bi se sa sigurnošću utvrdilo da je prisutan supstancijalno čist Dihidrat D.

PRIMER 3

Suspenzije od kojih svaka sadrži 5 mg medikamenta u dozi od 5 mL je sledeceg sastava:

Medikament se proseje kroz sito od 45 US meša i meša sa natrijum karboksimetil celulozom i sirupom da bi se formirala glatka pasta. Rastvor benzoeve kiseline, aromat i boja se razblažuju sa vodom i dodaju u pastu uz mešanje. Potom se dodaje dovoljno vode da bi se dobila tražena zapremina.

PRIMER 4

Suspenzije od kojih svaka sadrži 20 mg medikamenta u dozi od 5 mL je sledeceg sastava:

Medikament se proseje kroz sito od 45 US meša i meša sa natrijum karboksimetil celulozom i sirupom da bi se formirala glatka pasta. Rastvor benzoeve kiseline, aromat i boja se razblažuju sa vodom i dodaju u pastu uz mešanje. Potom se dodaje dovoljno vode da bi se dobila tražena zapremina.

Claims (5)

1. Olanzapin dihidrat D polimorf koji ima tipičan obrazac difrakcije praha X-zracima kao što je predstavljeno sledećim rastojanjima u ravni (d) dato u tabeli I: pri čemu dihidrat D sadrži manje od 20% dihidrata B i manje od 0,5% hemijskih nečistoća ili zaostalog organskog rastvarača.

2. Dihidrat D polimorf prema zahtevu l koji je dalje karakterisan u osnovi sledećim obrascima difrakcije praha X-zracima pri čemu d predstavlja rastojanja u ravni, a I / li predstavlja tipične relativne intenzitete.

3. Dihidrat D iz zahteva 2 koji sadrži manje od 2% dihidrata B, pri čemu dihidrat B ima tipični obrazac difrakcije praha X-zracima kao što je predstavljeno nastojanjima u ravni (d) kao što je dato niže u tabeli 2 :

4. Olanzapin dihidrat D koji ima obrazac difrakcije praha X-zracima predstavljen je sledećim nastojanjima u ravni (d) u IO"10m:9.45, 7.45, 5.22, 4.40,4.35 i 4.28.

5. Olanzapin dihidrat koji ima obrazac difrakcije praha X-zracima predstavljen je sledećim rastojanjima u ravni (d) u 10"<10>m:

9.45, 7.71,7.45, 5.22,4.98,4.78,4.40,4.35,4.28 i 3.38.

6. Farmaceutska formulacija koja kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje iz zahteva 1-5 povezano sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima ili inertnim puniocima.

7. Formulacija prema zahtevu 6 pri čemu je ta formulacija vodena suspenzija.

8. Formulacija prema zahtevu 6 pri čemu je ta formulacija tableta.

9. Upotreba delotvorne količine jedinjenja iz zahteva 1-5 za proizvodnju medikamenta za tretiranje psihotičnog stanja kod sisara.

10. Upotreba delotvome količine jedinjenja iz zahteva 1-5 za proizvodnju medikamenta za tečenje stanja izabranih od grupe koja sadrži anksioznost, šizoferniju, poremećaja oblika šizofrenije, poremećaj rada creva, i psihoze kod sisara.

11. Postupak za pripremanje kristalnog olanzapin dihidrata D, naznačen time, što obuhvata mešanje olanzapina tehničke čistoće u vodenom rastvaraču otprilike od oko jednog sata do 6 dana dok se dihidrat ne formira.

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što je olanzapin mešan najmanje 12 sati.

13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je olanzapin mešan najmanje 24 sata.

14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što je olanzapin mešan otprilike 5 dana.

15. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što rastvarač obuhvata ovlaživač.

16. Postupak prema zahtevu 15, naznačen time, što obuhvata dodatni korak u sušenju dihidrata D upotrebom tehnike dovoljno blage da bi se izbegla desolvatacija dihidrata D.