IT8268021A1 - Procedimento per la preparazione di esteri dell'acido alcossivincaminico e di esteri dell'acido alcossiapovincaminico - Google Patents

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

[DESCRIZIONE dell* Invenzione Industriale avente per titolo :

^ Procedimento peli la preparazione di esteri delVacido alcos=

[sivincaminico e -di esteri deU'acido alcossiapovincaminico"

ja_ nome : RICHTER..GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. di nazionalit?

t

^ungherese , con sede a BUDAPEST X , Ungheria 19-21 Gyomroi j

ut. .

; Inventori designati :

?

?) Csaba SZANTAY , di nazionalit? ungherese , residente a

;:8,Zsombolyai u. .Budapest XI , Ungheria;

* *

[2) Lajos SZABO , di nazionalit? ungherese , residente a

i38/b, Visegradi u. Budapest XIII , Ungheria ;

t

|3) Gy?rgy KALAUS , di nazion?lit? ungherese , residente a

j

[ 3/E , Bart?k B.u. , Budapest XXII , Ungheria;

|4) Tibor KEVE , di nazionalit? ungherese , residente a

?

; 28, Hunyadlejto .Budapest XII , Ungheria ;

!

! 5) Lajos DANCSI di nazionalit? ungherese , resiente a

|

18, Szendro u . Budapest XII , Ungheria ;

6) J?nos GALAMBQS , di nazionalit? ungherese , residente a

11, G?lya u. , ?rd , Ungheria ;

! , <? >mcanco | 7) Ferenc VEZEKENYI , di nazionalit? ungherese , residente a ROBBA i

; 27, Baross u . , Budapest XIX , Ungheria ;

i

; 8) Tibor ACS , di nazionalit? ungherese .residente a

j 92 , Szilard u , Budapest XVII , Ungheria

o o

DEPOSITATA IL 1 7 AGO 198? AL N<c >68021 A/ 8 2

L<f >invenzione si riferisce ad un nuovo

vincaalnico di formula (I)

IL OOC

ormala (II)

per incarico in cui R<' >R ed R_ indipendentemente EUGENIO ROBBA gruppi alchilici contenenti da

l a 6 a tomi di carbonio

I composti di ...formule, _(l).. e (ll)_ sono_.farma_ce.uti

camente. attivi*., pertanto.. alcuni, fra. .loro, mostrano

attivit?, psicoatimolante

DESCRLZIOKR

l' invenzione al riferisce ad un nuovo procedisene

: to per la preparazione di esteri dell 'acido alo ossi

vincaminic.o di formula _ (I)

e/ o di esteri dell 'acido alcosaiapovlncamlnico di :

formula (II)

R _ ed ?? indipendentemente rappresentano gruppi.

per incarico alchillci contenenti da 1 a 6 atomi d^. EUGENIO ROBBA carbonio

e relativi eplmerl , racematl , antipodi ottici e sali

_ di addizione con acidi farmaceuticamen_t.e_ accattali!

che consiate

Bef fa re reagire una alogenoottaldrotnrfni

na racemica od otticamente attiva di formula (111)

(III)

oppure un alogenoomoeburnano di formula (IY)

(IV)

cui Ir ? quale precedentemente definito

R _ rappresenta un alchile contenente da 1 a 6

atomi di carbonio, e

X rappresenta un alogeno,

jod un relativo sale, con un alcanolato di formula

i R i -OMe ,

I

in cui R ? quale precedentemente definito, e

per incarico Me rappresenta un metallo alcalino. EUGENIO ROBBA <1>

in presenza di un catalizzatore; ovvero

nel fare reagire un derivato di alcossiindolo racemico od ottivamente attivo di formula (V)

coi R ed Br sono quali precedentemente definiti

od un relativo sale, con un ossialogenuro di fosforo!,

' <' >I

nel trattare un sale idi alcossiesaidroindolochinolizi=

i ;

nio di formula (Via) _ _ _ ;.

(7Ia)_

: 1 3

^i.n cui R ed Br sono quali precedentemente definiti, e rappresenta un residuo acido,

ottenuto, con una base , e nel fare<? >reagire una esa- ! idroindolochinolizina. di formula (VIb)

per incarico CVIb) EUGENIO ROBBA

in cui R1 ed R ? sono quali precedentemente definiti, ? o-ttenuta,. con un_ eatera: dell'acido acrilico di forma

\ la^ CH " ?^-CH-COOR , in cui R^ e qu *ale precedentemente

1 <~ >!

definito, nel saturare un estere di alcossiesaidro- ,

I

bindolo chlnolizinio di formula (TIl) _ _

B 20 (TU)

R^OOC-CHp-CHo ?3

1

^ ? A I

in cui R , R^ ed ?? sono quali precedentemente defili

niti, e

B ? un residuo acido ,

ottenuto, e nel separare la miscela epimeriea ottenuta^

1 }

e successivamente nel trattare un estere di otta- ,

1 t idroindolochinolizina di formula (Vili).

(Vili)

R OOC-C-CHo

- ?2 <2>

per incarico EUGENIO ROBBA

2 3

'in cui R ed R sono quali precedentemente definiti,

? un_ gruppo_ R 0-, in cui

K ? quale precedentemente definito ,

?<1 >ed rappresentano idrogeno ,

od un relativo sale, preparato a partire dai compos

'sti_ di formule (ili) , (??) o (YIl) . con una base for?

te, nel sottoporre ad ossimazione. un alcossiomoebur=

nano di formula (IX)

(Il)

In cui B<1 >ed R3 sono quali precedentemente definiti,

e Y<">*<" >ed Y^ rappresentano idrogeno ottenuto, od un

relativo sale, e nel fare reagire un^alcossiomoebur**.

nano di formula (IX) ottenuto, in cui R1v ed R3^ sono

quali precedentemente definiti ed Y^ e Y^ insieme for=

mano un gruppo =HOH, _ _ .

con un alcanolo di .formula . R^-OH, in cui R^ ? . quale. precedentemente definito.,, in presenza. di un. acido _ ; _

| !

forte concentrato, con l 'ottenimento di composti di ;-| i i

formula (il) ,. in cui R<1 >, R^ ed R^ sono quali prece? !

per incarico dentemente definiti; oppure _ EUGENIO ROBBA nel fp.re reagire un alcossipmoeburnano di formula

(IX) , in cui R^ ed R^ sono quali precedentemente de?

finiti ed Y^ e Y^ insieme formano un gruppo. -NOE,. ...

? O

od un relativo^ sale, con un alcanolo di formula R - IOHe

2

in cui R ? quale, precedentemente .definito, in pre

senza di un reagente alcalino^ .. oppure. . .

i

_ nel^ fare reagire una alogenoomoeburnanossima ra? ]

nemica od otticamente attiva di formula (Z)

1

in cui R^ ? quale precedentemente definito, e |

j

ra <'>

ppresenta <'>

a <">

lo<">

geno, . <" " >|

X j

od un relativo sale, <9 >se B?" ed R^ sono identici, w direi | ?

tamente, o dopo averne effettuato la conversione in j

!

un estere di ottaidroindolochinolizina di formula j

<? >' |

(YIIl) , in cui R^ ed R^ sono quali precedentemente \

i

1 2

definiti, A rappresenta alogeno ed Y e Y insieme j

formano un gruppo =NOH, mediante reazione con un alf

i ? {

I p p ,

canolo di formula R -OH, in cui R* e quale preceden^

t I Lemente definito , con un alcanolato di formula R ,^-OM 1e, <1 9>

! i ! par incarico in cui R ed Me sono quali precedentemente definiti, J EUGENIO ROBBA

in presenza di un catalizzatore, _ |

I i

I e successivamente nel trattare un estere di otta-! idroindolochinolizina di formula (YIIl) , in cui R^ ed !

! *

R^ sono quali precedentemente definiti, A rappresen-

ta un gruppo ?. cui B,^_??quale^ precedentemente

definito ? insieme formano un gruppo

preparato a parti re__ da un composto di. formula. (IX) ,

iniqui Y^ ed Y<2 >insieme formano, un .gruppo =IJOH ed

E<1 >e R<2 >sono quali precedentemente definiti, median?

te un agente alcalino, oppure a partire da un compo

I J <? >i ?

sto di formula (x) o (Vili) , in. cui A rappresenta alo?

i i

l o

!geno ed. Y<1 >e Y<z >insieme formano un gruppo =NOH ed j

j

2 x

R e E-' sono quali precedentemente definiti , nel mo*4 .

I

do descritto in quanto precede , od un relativo sale,

con un acido, forte concentrato , ottenendosi compostij

i j

idl.formula (IX) ,. ovvero con un acido, diluito, otte? :

nendosi una miscela di composti di formule (I) e (il) ,

e nel separare i- composti di formula (I) dalla sud? j

detta miscela, _ ... _ _ _ _

e, se . desiderato , nell 'effettuare una conversione

scambievole fra i composti di formule (i) e/o (ll) , j

nel sottoporli ad. esterificazione, a risoluzione

od a conversione nei relativi sali di addizione con

j acidi farmaceuticamente accettabili,, a patto che la

per incarico risoluzione possa effettuarsi in uno stadio qualsia; EUGENIO ROBBA

si della reazione .

I composti di formule (I) e (II), sono farmaceutt

camente attivi, pertanto, alcuni fra loro mostrano

attivit? psicpstimolante. I composti possono inol?

^<re essere >impiegati. come sostanze di partenza nell?

sintesi di energici vasodilatatori, ad esempio l'e? ;

ratere_ t^imetossibenzoilico dell 'apovincinolo (vedasi

la descrizione di brevetto ungherese No. 170.180).

Taluni esempi rappresentativi di questi composti, .1

ad esempio (+)-ll-metossi-vineanina (+)T vincine^ -

e (+)-ll-metossirapovincamina /-(+)-apovincina_7 <so>*'

<

no sostanze naturali,, che sono presenti nei vegetali;.

?

La (+)-vincina pu? essere isolata dai vegetali nel

modo descritto in Pharm. Acta. Helv. 35,_ 96 (I960) i

? - !

e Col?. Czech. Chem, Somm. 26, 867 (1961).

i

i Nella descrizione di brevetto tedesco pubblicato

\

No. 2.4-58.164? vengono descritti alcuni esteri del=

i. ?

l'acido cis-vincaminico e dell?acido cis-apovincami?;

nico monosostituiti nell'anello A, dove i sostituen-t

ti comprendono gruppi alcossilici,. e viene portata

; !

come esempio soltanto la preparazione del 10-metossij.

I

: I

composto. Inoltre.,.la sintesi complicata, a pi? sta?

di parte da materiali e da reagenti difficilmente, accessibili, _ __ . _ _ _ _ _ . pet incarico ! EUGENIO ROBBA | Seepndo la nuova sintesi descritta nella presente

domanda, ? possibile prepara re._il prodotto- finale de

siderato partendo da sostanze.,di partenza.facilmente

disponibili, semplici ,_mediante_ semplici- stadi di rei

zlone, atiravere o nuovi intermedi, con resa eccellen

Nella definizione di R<1>, R<2>, E? ediL il termine

"alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio" vie*

ne impiegato per definire grappi alchilici a catena

lineare o ramificata contenenti da 1 a 6 atomi di

carbonio? ad esempio metile, etile , n-propile, iso- ,

propile, n-butile, sec-butile, ter-butile, n-pentile,

isopentile, n-esile ed isoesile, di preferenza meti*

le od etile.

Nella definizione di X e di A il termine "alogeno"

si riferisce a fluoro , cloro bromo o iodio, di pre?

ferenza cloro o bromo ^ in modo pi? preferibile bromo.

?Le B2 come residuo acido, possono rappresentare

il residuo di un qualsiasi acido organico o prefer?*

bilmente inorganico, ad esempio un alogenuro, quale

un cloruro, o preferibilmente peralogenato, ad esem?

pio perclorato.

I composti di partenza di formula . (Ili) vengono .

descritti nella domanda di brevetto ungherese RI-67 5 _ _ ' e nella descrizione di brevetto ungherese Ho.. 177. 729?.

! i composti di formula (IV) possono venire prepara? ... . .

; per incarico ti conformemente, alla descrizione di brevetto bri? - EUGENIO<. >ROBBA I \

tannico No. 2.036.721, i compostJLdi formula (V) con? _

. fortemente a Tetrahedron 53. 1803 (1977) ed i compo? . . ; sti di formula (?l) conformemente alla descrizione ;

di brevetto ungherese.No . 178.702. _ <i>

Sono_noti_ gli intermedi di-formule- (Via)-,- (VIb) ,

(TU) , Unii e (IX) . _ I

i I _ ? <? >B ?e ,lla reazione fra i composti di forcule (ili)

<1 >i (??) , ? (YIIl) (A = alogeno, l^ed ? insieme . - -NOH) <" " >-- - - - - <.>

e (X) , rispettivamente, ed 1 composti di formala _

B?"-OMe t si pu?. Impiegare in funzione di catalizzato?

re un . sale inorganico contenente uno ione di rame

}

monovalente. .1 catalizzatori comprendono ioduro ra4

meoso, solfocianuro rameoso, cloruro rameoso, bromu-,

ro rameoso, ecc. , di pr?ferenza ioduro rameoso. In !

? i

funzione di solvente destinato. alla reazione, si pu?

j

preferibilmente impiegare un alcanolo di formula |

i !

! i i

; R -OH, corrispondente all ?alcanolato di formula !

R^-OMe , e dimetilformammide o dimetilacetammide o

V t

( 2,4.6-collidina o 2,6-lutidina o piridina, ecc. , di ;

preferenza dimetilformammide. La reazione viene pre

! ?

, feribilmente eseguita fra 25? C. e 140? C. Sebbene !

<: >i

<? >la quantit? dei reagenti non risulti critica, si im*i

I

I

! piegano generalmente da 3 a 15 moli degli alcanolatj.

| di formula R^-OMe e da 0,5 a 4 moli dei catalizzato*! per incarico EUGENIO ROBBA -ri a base di sali rameosi calcolate per 1 mole dei

composti di formule (III) , (IY) , (Vili) e (?) , ri- |

spettivamente .

? !

i i composti di formula (Y) vengono di preferenza

t

fatti reagire con ossicloruro di fosforo in. funzioni i

di ossialogenuro di- fosforo. La reazione viene- pre<

feribilmente effettuata in eccesso di osslcloruro di

|

fosforo, che serve ugualmente bene da solvente,! aliai

temperatura di ebollizione della miscela. j

I

I composti di formula (Via) possono venire trat- '

tati con una base inorganica, di preferenza una soiluzione acquosa di un idrossido di metallo alcalino, |

1 j

ad esempio idrossido di sodio od idrossido di potassio ,. in un^solvente organico ine rte_. alla, reazione,. . f

!

. <? >f

non miscibile .non.l'aequa^ quale un idrocarburo aliW

I I

fatico od aromatico facoltativamente alogenato, djL i

I

j

preferenza diclorometano . . _Se .desiderato ,_ i composti _

di formula (V?b) , ottenuti mediante questa, reazione ,L

possono venire fatti ulteriormente reagire con. un _

composto di formula CE^-CH-COOR^; senza eliminazione!.

j La saturazione . dei composti di formula (VII) pu? j

'venire attuata con un agente di riduzione chimica,

j j I

Jdi preferenza un idruro metallico, ad esempio idra? <f>

ir? di litio-alluminio , ovvero preferibilmente boro-?

jidruro sodico? oppure con idrogeno attivato catali- pet incarico EUGENIO ROBBA

?ticamente , dove in funzione di catalizzatore si im?

i piega preferibilmente palladio su carbo <' >ne. La satu=( I

! >

razione viene eseguita in un solvente organico iner^

te , . di preferenza un alcool alifatico, in modo maggiormente preferito in_ me tanolo, _.a temperatura. am=

_ Re risulta l? ottenimento di una miscela- dei

corrispondenti e pimeri 12bc*. e 12b (?_. Gli epimeri

si possono separare, ad esempio, mediante cromatogra?

fia preparativa su strato sottile ed i successivi .

stadi del procedimento si possono ugualmente effe t**_[_

tuare con gli epimeri 12b ^ e 12b , rispettivamente .

In funzione di base forte per il trattamento, dei ;

composti di formula,. (YIII) (A - ? 0, Y<1 >? Y<2 >= H) [

si pu?, ad esempio, impiegare un ter-alcolato di me*

tallo alcalino, preferibilmente ter-butilato sodico .j

La reazione di ossimazione dei composti di for- !

mula (IX) (Y<1 >- Y<2 >* H) viene effettuata con_ un ni=s

i

? trito ter-alchilico, preferibilmente nitrito ter-bu?

!

tilico, in presenza di una base forte, quale un ter-!

1

alcolato di metallo alcalino,, ad esempio,, ter-butila?|

! ;

to potassico, in un solvente organico inerte^ ad e? !

s empio un idrocarburo aromatico, preferibilmente to*

i

luene. _ .. . . _ _ _ _

Quando si trattano i composti ,_ di_ formula (Vili)

1 ? O

k ? H O, _ ?<? >_- Y _ * H) con una base forte o si trat

jtano i composti di ossimazione di formula, (?)_ _ _

per incaric? kr<1 >? i<2 >> H) , viene di preferenza esclusa la pre? EUGENIO ROBBA i ; senza di umidit? e ie reazioni vengono prefer? bilme?

I

te eseguite a temperatura ambiente. _

Nel caso di trattamento di una miscela del compo

stl di f ormula (ix) , in cui Y^<- >ed Y^ insieme formano

un gruppo -NOH e di alcanoli di formula R^-pi ovve-;

ro di composti di formula (YIIl), in cui ? rappresen-

\

ta un gruppo R^O ed Y<1 >e Y<2 >insieme formano un gruppo -NOH, ed R<2 >e R^ sono quali precedentemente definiti, con un acido forte concentrato, si poesono preferibilmente impiegare l'acido solforico, gli acidi solfonici organici, ad esempio l'acido benzensolfonico, l'acido toluensolfonico, di preferenza l'acido j>-toluensolfonico. la reazione viene generalmente eseguita in un solvente, cos? in un alcool di for-2

mula R -OH ovvero in un solvente organico inerte,

quale un idrocarburo aromatico,.preferibi?<mente >io?

luene.

In funzione di agente alcalino destinato, alla reazione fra i composti di formula (ix)_ (Y^ ed Y<2 >insieme - -NOH) o (X) ed i composti di formula^ . R<2>OH,. ad_

esempio, un alcolato di metallo alcalino-facoltativa^.

mente formatosi in situ nella miscela, di. reazione,. _ <">

si pu? preferibilmente impiegare il met.ilat.o. sodicoj_ . ? La reazione viene preferibilmente eseguita all'in-_

per incarico circa alla temperatura di. ebollizione della miscela; EUGENIO ROBBA di reazione, ____ _ .

I composti di formula (Vili), in cui A rappresenta un gruppo R^O ed Y^ e Y<2 >insieme formano un grup4_

po -NOH vengono preferibilmente trattati con una

soluzione acquosa al 5 % d? acido solforico, in^ fun?

f

; zione di acidq^ acquoso diluito. _

j

j I composti di formula (l) e (II) possono venire

' separati, ad esempio, mediante cristallizzazione da

! <' >\ .

solvente (i) appropriatamente scelti ovvero^ mediante

cromatografia preparativa su^trato sottile.

i

j; I composti di formule (i) e (II) possono venire

?

scambievolmente convertiti mediante disidratazione

ed addizione di acq.ua, rispettivamente.

; L' esterificazione dei composti di formule (i) e

i

? (II) , la loro conversione nei sali corrispondenti,

I

I come pure la risoluzione dei prodotti finali e degli

: intermedi, si possono eseguire in un modo noto nel

<? >campo *

? I

Ulteriori particolari dell ' invenzione devono es> !

; sere trovati negli esempi che seguono, che devono ri

|

i tene rei illustrativi e non limitativi.

?

\ Esempio 1

! (<4>)-1 o( -etil-1 1? -(2<, >-metossicarboniletil)-9-l,2,

| 3? 4,6,7,12, 12b <* -ottaidroindolo^ 2,3-a_7chinol?zin?.

per incarico <? >0,24- g (10,4 mmoli) di sodio metallico si portane EUGENIO ROBBA

: in soluzione in 3 mi di metanolo assoluto, in atmo?

!

i

sfera di azoto. Alla soluzione si aggiungono 3 mi

di dime til formatomi de assoluta e 0,50 g (2,62 mmoli)

di ioduro rameoso facendo seguire .dall'aggiunta di

Q?_40 & (0, 95 min oli) di (?)-l c* -etil^l[? -(j^-metpssicarbonile t il ) -9-bromo-l , 2 ,3 *4 ,6 ,7 ,1 2 ,12b o( -ot taidroindolo/~2,3-a ychinolizlna (preparata conformemente

alla domanda di brevetto ungherese No . RI-675) ? la

miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione

a 100? G. , in atmosfera di azoto, per 2 ore.

A raffreddamento avvenuto, la miscela viene ver??

sata su 15 mi di acqua ghiacciata, sbattuta con 10 mi

di acetato etilico ed il precipitato inorganico vieo

ne allontanato mediante filtrazione. La fase orga?

nica viene separata e la fase acquosa viene estrat? ^

ta con tre aliquote di 5 mi di acetato etilico . Le

fasi organiche, combinate vengono sbattute con 10 mi

di acqua, fatte essiccare con solfato di magnesio ,

filtrate e dal filtrato il solvente viene eliminato

mediante distillazione sotto vuoto. .0,39 g di un

prodotto oleoso si ottengono come residuo della, di =

stillazione che si porta successivamente in _soluzio?

ne in 1 , 5 mi di metanolo, il pH . della. soluzione vie4

i per incarico <: >i

ne regolato a 4 con acido cloridrico. in metanolo , i j EUGENIO ROBBA I

cristalli precipitati vengono separati mediante fil*

trazione, lavati con 0, 5 mi di metanolo s fatti es? ;

i

siccare . <?>

Si ottengono 0, 20_g del composto in questione

to forma. di_clo.ridrata. _ - _ _

esa:_ 52 .

unto di fusione: 234 - 236? C. (metanolo)

pettro IB. 3380 ( indolo-MH) ; 1728 (Co esteri)

1620 cn ^ (aromatico).

pettro di nassa n/ej_ (%):

? - 370 (M. , C22H50H205, 62) ; . j

. 369 (57) ; 355 (6,9); 340 (5,1) j

359 (8,7); 311 (3); 297 (100);<!>

j

283 (4,9); 267 (7,3); 241 (4,9);

|

228 (11) ; 227.(23); 215 (12); j I

214 (9,5); 200 (25); 199 (l5);j

186 (6,4).

Spettro ?-BMN (CDCl^): S -7,68 (IH, indolo-HH);

7,23-6,74 (3H, m, aromatico);

3,83 (3H, s, 0CH5);

3,57 (3H, s, C02CH5);

3,32 (IH, 12?-H);

1,12 (3H, t, CHgGHj).

per incarico Esempio 2 EUGENIO ROBBA Perclorato di 1- ( etil-1-^<*" >2 <1 >-9-metossi-l ,2,3 , 4, 6 ,7-esaidro-12H-indoloi(f<" >2 , 3-a_7-chinolizin-5-io

0,5 g (1,3 mmoli) di perclorato di l-etil-9-me?

tossi-!, 2,3,4,6,7-e saidro-1 2H-indolo/~ 2,3-a, _7chinc

lizin-5-io ?~ Heterocycles 6 , 321 (1977)_7 in 10 mi

di die lo rometano vengono so ttoposti ad agitazione

i per 5 minuti con 9,3 mi di una soluzione acquosa al

2,5 96 di idrossido di sodio.

! La fase organica viene separata, fatta essiccare

.

con carbonato potassico, filtrata, al filtrato si ag?

? giungono 0,8 mi di acrilato metilico e la soluzione j

viene lasciata in riposo per un giorno a temperatura

'ambiente. Il solvente viene allontanato dalla solu=

I ziqne_ mediante^ distillazione so tto vuoto , il residuo

^oleoso dell ' evapora zi p ne viene portato in. .soluzione <;>

|

' in 5 mi di metanolo, il pH della soluzione viene_ re4

?

golato a 4 con una soluzione, al 7P% di acido perci?*.

; rico , i cristalli, precipitati .vengono separati mediana

te filtrazione , lavati con 1 mi di metanolo ed essic?

cati .

Si ottengono 0,32 g del composto in questione.

Resa: 85 96.

Punto di fusione : 175 - 174<? >C. (metanolo) .

1

Spettro IR (KBr) : 3400 (indolo-NH) ; 1716 (CO e Stereo) ;

| per incarico 1628 (C?N) ; 1595 cm (aromatica) , . EUGENIO ROBBA Esempio 3

(-)-l ?-etil-l r (2. -metossicarboniletill-y-metosj-.

si-1 ,2,3*4,6,7,12, 12b c* -ottaidro-indolo/<? >2 , 3-a J-chinolizina e (?)-!# -etil-l f -(2 ?-metossicarbonil

e til ) - 9-me to sei-l ,2 * 3 ,4 , 6 , 7,1 2 ,12bj? -o t taidro-indolc

2,5-a _7chinollzina _

_ Ad una sospensione di 0, 40 g (0,87 mmoli) per

clorato di 1-etil-l - ( 2* -me t ossicarboniletil ) -9-me to ?

a i-1 ,2 ,5,4,6 ,7- e saidro-12H-indolo/<** >2, 3-a _7chinoli* :

?

<! >zin-5**io^ (Esempio 2) in 10 mi di metanolo, si aggiun?

j |

igono 25 ?g di. boroidruro di sodio a 0<? >C. , sottopo- [

? ?

nendo a continua agitazione, che vi ene_ continuata . !.

I

i

per. ulteriori _35_.minuti , Quindi ii_ pH della solut i

zione viene regolato _a 7,5 con acido acetico glacia?j

I

le, ed il solvente^ viene, eliminato mediante, distile j

[lazione sottovuoto. . Il_ residuo . .oleoso della distilj?

lazione viene portato in soluzione in 15 mi di diclai

rome tano_ o la^ soluzione ..viene sbattuta con 5 mi di

una . soluzione. . acquosa al? 5 # di carbonato - sodico? -La fase organica viene _ separata,. . fatta, e s si c care con

solfato di magnesio anidro , solido filtrata e dal?

filtrato, il solvente viene- eliminato^ mediante di et il

lazione sotto vuoto. Si ottengono 0,50 g_di_un pr?

per ?hcarico dotto oleoso che vengono successivamente sottoposti EUGENIO ROBBA ad ulteriore purificazione mediante^ cromato grafia _

preparativa substrato sottile (Kieeelgel PF 4

^^4+poo

una miscela 14 i 3_ di benzene e metanolo , eluizione

con acetone) . _ _

Dallo strato che presenta il maggi on valore di

si ottengono 0,12 g di un prodotto oleoso, che ven* .

gono fatti cristallizzare da metanolo.

Si ottengono cosi 0,06 g del composto in questio?

ne trans-12b^H.

Resa: 18,6 96.

Punto di fusione: 103 - 104? C. (metanolo).

Spettro IR (KBr) : 3350 (indolo-NH); 1705 (CO estere o) ;

. 1620 cm-^ (aromatico) .

Spettro di massa m/e (96) :

370 (M * ?22?30?203, 80);

369 (72); 355 (10); 339 (9,4);

311 (2,7)L ?97 (100H 295 (7,3);.

283 (5,1); 267 (7,3); 241 (4,5);

22Z (27); 215 (15); 201 (9,0);.

200 (27) ;_ 199 (16).

Dalla zona presentante il minor valore di dopo

eluizione, si ottengono 0,17. g di un prodotto. eleo?,

so. Inolio viene fatto^ sciogliere in 1 mi di meta?;

j

I nolo, il pH della soluzione viene regolato la 4 con ,.

acido cloridrico in_ metanolo, i .cristalli, precipita?

! per incarico , ti vengono separati mediante filtrazione^ lavati, con EUGENIO _ROBB A 0,5 mi di metanolo ed essiccati. Si ottengono 0,12 g

.del composto in questione 12b(X H-estere , sotto.forma <b>

di cloridrato, che presenta le medesime caratteri? i

stlche fi si co - chimiche, del prodotto-deli * Esempio--! .

? . i

Resa: 34 _ _ !

I . <" " ^ ? >!

<? >Esempio 4 _ _ _ _ _ _ j

(

.Cloridratp di, Cr?.-iP*' -etil-lj? ?(2.'Tmetossicarbo? i

niletil)-10-meto83i-l .2, 3*4,6 ,7 ,12 , 12bc< - o t tal dro in J

j

dolo/<">~2,5-a _Jchinolizina _ _ _ . I

0, 24 g (10,4 mmoli) di sodio metallico . si portanoj,

j

in soluzione in 3 ni di metanolo assoluto, escludendo

l 'umidit?, in corrente di azoto ? Quando la dissolu*

i

zione risulta completa, alla soluzione si aggiungono!

i

I

5 mi di dime tilfo rmammide assoluta e 0,50 g (2,6 . -j

mmoli) di ioduro rameoso preparato di recente (G. 1

: i

Brauer: Handbuch der Freparativen Anorganischen Che?}

I

1

mie, 1954, p ag. 753) , sottoponendo a continua agita?:

> ?

zione , facendo seguire dall'aggiunta di 0,40 g (l,03j

mmoli) di (+)-3 ^ , 17 ^ -ll-bromo-14-osso-E-omo-eburei

? ?

nano (descrizione di brevetto ungherese No . 177*728):?

* !

t La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazio=*

l j

ne in atmosfera di azoto, in un bagno esterno avente!

una temperatura di 110? C? , per 2,5 ore .

Dopo raffreddamento, la miscela viene versata su par incarico EUGENIO ROBBA

20 mi di acqua ghiacciata, sbattuta con 20 mi di ace?

tato etilico, e la sostanza inorganica precipitata j

i

viene separata mediante filtrazione e la sostanza sul

! !

filtro viene lavata con 10 mi di acetato etilico. i

Il filtrato viene estratto con ulteriori tre_ allquol

te_da 10 ni di acetato etilico, le fasi organiche

combinate vengono sbattute con 15 mi di acqua e fat^

te essiccare su solfato, di magnesio anidro, solido.

! Dopo filtrazione ed_evaporazione del filtrato sotti

I?vuoto, si ottengono 0,40 g di un prodotto oleoso.

} Il prodotto, viene fatto sciogliere in 5 mi di aceto

initrile, il pH della.soluzione viene regolato a 4

I

I

con acido, cloridrico in metanolo ed il cloridra-to dii

i ?

! I

!(_-)-1 -etil-1 |}>-_(2?-metpssicarbonile.til)_-10-metili1,.2,3?4,6,12 ,12bd -ottaidro-indolo/<- >2 y3-a _7_chinoliJ

zina precipitato viene lavato con J^ mI^ di acetoni?n

trile. _ . _L _ _ _ _ T

I

Si ottengono 235 mg dell?estere in questione. \ ._

<?>Resa: 56 %, . _ _ _ _j

I |

Punto di fusione; 225 - 226<? >C. (acetonitrile) ... i

! i

|Spettro IR (KBr)? . 3400. (indolo-NH); 1742 (CO estere?);

f (aromatico).

Spettro di massa m/e (<fc):

370 (M<+>, C2zE3QS,Oy 68);

369 (69); 355 (14); 339 (14);

perincarico 3.11 (2,5); 297 (100); 283 (4,8) EUGENIO ROBBA

267 (7,3); 228,(8); 227 (22);

215. (14); 200 (30); 199 (17);

186.(9,1).

Spettro <1>H-RJ?i (CDCl^H.?

7,67 (IH, indolo -NH) ;

7,36-6,70 (3H, m, aromatico) ;

3,84 (3H, s, 10-OCHj) ;

_ 3 ,57 (3H, s, COOCHj) ;

3,32 (IH, 12b-H) ;

1 ,13 (3H, t, CH2CH5) .

20 20

?<*-7? - .-75,1?; ???.7$46 - -85.3'

(c ? 0,82, una miscela 4 : 1 di diclorometano e

metanolo) .

Esempio 5

j Perclorato di l-etijL- .10-metossi-l,2,3,4,6 ,7-esa- ^

/ ! ?

<! >idro-12H-indolo/ 2,3-a _7cbinolizinio

i . . !

1,05 g (3,49 mmoli) di N-(6-metossi-indolil-3-! etil)-(* -etil- S-valerolattame /<?>Tetrahedron 33.

1803 (1 977 ) _ 7 in 25 mi di ossicloruro di fosforo di

i recente distilla .zione, in corrente di azoto, si fanno

! i

bollir? per due ore. Dalla miscela di reazione l'ec*

! cesso di ossicloruro di fosforo viene eliminato ne?

diante distillazione sotto vuoto , il residuo viene

fatto sciogliere in 50 mi di diclorometano, la solu4 _ . . _ | per incaric? i zione viene sbattuta con. lQ ml? di una. soluzione ac? FI<T>G<F>A<t>^O ?$ ! quo sa al 5 96 di idrossido_ di ammonio? - -la. fase orga? _ _ _ i

i nica viene lavata con 5 mi di_ acqua fatta .essicca? _

1

re con sol f a t o^ di ma gnes io anidro , s oli do e fi lt ra ts ... _ _ _?al .Filtrato il solvente, viene, eliminata mediante _ _ distillazione sotto vuoto, l 'olio residuo, viene fat-1

to sciogliere in 3 ni di metanolo e la soluzione vie<?>

ne acidificata a pH ?. 5-6 con una soluzione acquosa

al 70 % di acido perclorico. La sostanza precipita?

ta viene separata mediante filtrazione, lavata con

1 mi di metanolo e fatta essiccare .

Si ottengono 850 mg del composto grezzo in questione.

Resa: 63,5 %? . .

Punto di fusione : 200 - 213? C.

Il prodotto grezzo viene fatto., ri.c ri stalli zzare __

da 5 mi di metanolo. Si ottengono 605 mg. del. composto in questione sotto forma di una sostanza cristallina, gialla.

Resa: 45,4 %.

Punto di fusione : 220 - 222<? >C. . . . J.

Spettro IR (Or). : 3250, . 1620, 1565*. 1540,. 1260 ciT<1 >^

Esempio 6

Perclorato di l-etil-l-^* -metossicarboniletil)- :

p?r incarico lO-metossi-1,2,3,4,6 ,.7-esdidrp-12H-indolo^<_>2,3-a___X.-j EUGENIO ROBBA chinolizinio

Una miscela di 121 mg (0,3 mmoll) di. perclorato_ L

di l-etil-10-metossi-l ,2,3 ,4,6 ,_t esaidro-12H?<?>indolo-;

/~2, 3?a _7chinolizinio (Esempio 5) , 7, 5 mi dLacqua

0,5 al di una soluzione acquosa al lo % di. idrossido

t-dX sodio e 3 mi di diclorometano,__viene sottoposta

ad agitazione a temperatura ambiente per IO minati.

fase, organica viene .separata, fatta essiccare

<1 >con carbonato, potassico anidro, solido, filtrata,

al fi 11 rat o si aggiungono 0,2 mi di e s t e re me t ili c o

dell 'acido acrilico e la miscela viene lasciata in

riposo per 20 ore. Dalla miscela di reazione si el:.

minano l ' eccesso di reagente ed il solvente mediante distillazione sotto vuoto? Si ottengono 125 mg di !

!

un residuo oleoso della distillazione, che, vengono j

<' >poi fatti sciogliere in 1 mi di metanolo e trattati

i

I con una soluzione acquosa al 70 % di acido perci??

rico . Si ottengono 52 mg del perclorato in questione

;

Resa: 37 #. [

i

Punto di fusione : 125 - 127? C. \

i Spettro IR (KBr) : 3280, 1720, 1620, 1580, 1520 ,

1345, 1080 cn<?1>,

Esemplo 7

?

j

| (-)-l pi -etil-1 j? -(2* -metossicarboniletil)-10-<? >metossi-1 ,2,3, 4,6 ,7,12, 12b 0?-ottaidroIndolo/<?>2,3?a J-per incarico i chinolizina e (-)-l C\ -etil-1 p-(2' -metossicarboniiL- EUGENIO ROBBA : etil)-10-metossi-l ,2,3, 4,6 ,7.,12,12b p -ot tal dro indo

lo/ 2,3-a _7chinolizina

i 52 mg (0,11 mmoli) di perclorato di 1-etil-l-(2<,>-metossicarboniletil)_-10-metossi-l ,2., 3,4^6 ,7_-_ _

eeaidro-12H-indolo/<?>2,3-a _7ckInolIzinio (Esempio 6)

vengono fatti sciogliere in 10 mi di metanolo ed al^

j ?

ila soluzione si aggiungono 8 mg di boroidruro di so-|

i

dio.. La miscela viene sottoposta ad agitazione per

30 minuti, si aggiunge una goccia di acido acetico

ed il metanolo viene eliminato mediante distillazio=

ne. Il residuo viene ripartito fra 3 ?5 mi di diclo

rometano ed 1 mi di soluzione acquosa al 10 % di car

: <. ~ ' ' . . >i

jbonato sodico. Dopo separazione, lo strato organieoi

viene, fatto, essiccare, .con. .solfato di magnesio anidrq,

! j

<? >solido, filtrato ed il filtrato viene evaporato. Co? .

; me residuo, dell'evaporazione, si. ottengono. 50,3 mg.

di una miscela di prodotti Dopo, separazione, mediane

; te cromatografia preparativa su strato, sottile, si ..

ottiene un prodotto a) ed un prodotto b) (R^a > R^bj

!

j una miscela 8 : 2 di benzene e metanolo)..

<1 >II prodotto a) ? rappresentato da 9,6 mg di (t)-

?? -etil-l ^i -^'-metossicarboniletilJ-lO-metossi-

l,2,3 ?4,6,7,12 ,12bjb -ottaidroindolo/^^-a _Jchinoa

li zina. per incarico

Resa: 23 EUGENIO ?????? ? %

Punto di fusione: 120 - 123* C.

f

S Spettro IR (KBr) : 1710, 1630, 1460, 1440, 1265

1150, 1030 caT<1 >e

Spettro. di massa m/e (ji) :

370 (_M<+>, 59) ? . 369_ (61) ; 297_ (_1?P) ;

227 (23) ? 215 (io) ; 200 (37) ; !

199 (20) ; 107 (16) .

Come prodotto b) si ottengono 13 mg di cloridrati

di (t)-lOf* -etil-1^) -(2<,>~metossicarboniletil)-10-me?

tossi-l ,2,3,4,6,7,12, 12b d -ottaldro indolo/<"" >2 , 3-a _7r

chinolizina. . !

Resa : 29 #.

Punto di fusione : 195 ~ 196? C. .

I dati -relativi all' IR ed allo spettro, di massa i

del composto risultano identici a quelli indicati

; nell'Esempio 4. _ . .

Esemplo 8

(-).-l ?( -etil-1 |i>--(2<,>-metossicarboniletil)-8-?ie- j?

. tossi-l,2,3,4,6 ,7 ,12,12b^ -ottaidroindQlo^~2,3-a J-chinolizina

0,3P g (13*0 mrnoli) di sodio metallico si portanti

j

! in soluzione in 3,7 mi di metanolo assoluto r esclu?

\

I

! dendo l 'umidit?,. in. una corrente continuaci azoto .-?

I Quando la dissoluzione risulta completa,, si aggiun ??? i?cafico EUGENIO ROBBA

! gono 0,625 g (3,28 mmoll) di ioduro -rameoso- prepara

i

; to di re.c.ente. e successivamente 0,50- g -(1,3- mmoll) '

| di ( ) -3 ( S) ,?? ( S) -9~bromo-14-osso-S-QHio~eburnano_ ._

j

(descrizione di brevetto ungherejse _No_._ 17Z.778) . _

miscelaci ,reazione_viene mantenuta- in corrente di

viene separato mediante filtrazione ed il solido vie

ne lavato con 10 mi di acetato etilico. Il filtrato

viene estratto con quattro aliquote ulteriori da 8 mi

,gono sbattute con 10 mi dt acqua. La fase organica

-solido? filtrata, evaporata sotto vuoto. ed il resi-!

;duo dell 'evaporazione del peso di 0,54 g (olio) vie?

. cipitata viene separata mediante filtrazione..e_lava?

ta con 1 mi di acetonitrile

Si ottengono 0,25 g del cloridrato del composto

in questione,

!Punto di fusione: 241 - 242? C. (acetonitrile)

per incarico Una parte del cloridrato viene convertita nella , EUGENIO ROBBA

;diclorometano e sbattendo la soluzione con una solu?_

f

zione acquo sa _al 5 % di bicarbonato sodico. La fase

organica .viene separatas fatta essiccare ed il sol

vente viene^ eliminato . _ _

Il prodotto oleoso ottenuto viene fatto cristal<?>

lizzare, da metanolo. Si ottiene il composto in que=

: atione, che fonde a 160 - 162? G. _ |

Dij<2>^ -1A1,<8>- - -155,6? _ _ I

(c - 1,01; dlclpronetano) .

Il cloridrato del composto in questione^ pu? esse?

re caratterizzato dai seguenti dati spettrali: J <? ' " >i

i

Spettro IR (KBr) : 5500 (indolo-NH); 1725 (<co >estere^;

1608, 1580 cm ^ (aromatico).

Spettro di massa m/e (96) :

370 (M<+>, O22HJOH2O3, 72) :

369 (76); 355 (9); 339 (9);

327 (0,8); 3H (1,5); 297 (looj;

283 (3); 281 (3); 267 (3);

251 (1,5); 241 (3); 227 (22);

215 (11); .200 (29); 185 (9). .

Esempio 9

3( S) , 17 ( S) -11-me tossi-14 -osso-E-omo-ebumano

0,76 g (1,87 mmoli) di cloridrato di (-)-lc( -etil.

per incarico 1 - (2 ' -me tossicarbonile til) -10-metossi-l ,2, 3, 4,6,7 EUGENIO ROBBA j 12,12b<o>< -ottaidroindolo/ 2,3-a _7chinolizina (Esem?

? pio 4) e 0,72 g (7,42 mmoli) di ter-butilato sodico

vengono sottoposti ad agitazione in 15 mi di tolueni

assoluto* in atmosfera di azoto,- a temperatura amo

4 diente per 5 ore. Alla miscela di reazione si ag=

I ,

' giungono 0,8 g di . cloruro di ammonio in 10 mi di ac?

I qua, la miscela viene sottoposta ad agitazione per ;

' 5 minuti, la fase organica viene separata e la fase ?

acquosa viene estratta con_ quattro aliquote da 5. mi.;

di diclorometano. le fasi organiche combinate ven= ;

i :

; gono fatte essiccare su solfato di magnesio anidro, ;

solido , vengono filtrate e dal filtrato si elimina

? il solvente mediante distillazione sotto vuoto

Il residuo costituito da_ Q,60 g. di un prodotto

! i

j oleoso viene fatto cristallizzare da. 2 mi di metano-i-! !

jlo. I cristalli precipitati vengono separati medianj?

:te- filtrazione, lavati con 0,5 ?1 di metanolo e fatti

essiccare. .. _ ... _

Si ottengono 267 mg del composto in questione.

Dall ?acqua madre , mediante cromatografia prepara*?

j tiva su strato sottile _ (Kieselgel PF . una mii

j 254+366

I scela 14 : 3 di benzene e metanolo ; R^ materiale

i di partenza < R^ prodotto finale ; eluizione con a?

cetone) si possono ulteriormente isolare 65 mg del

I pei incarico prodotto in questione. EUGENIO ROBBA In tal modoy si ottengono complessivamente 532

del composto in questione . _ _

Resa totale : 52,5 _

Punto di fusione :. 138 - 140.<?>_C._ (metanolo) .

; Spettro IR. (KBr) : 1685__(.CO ammidico) ; 1600 cn

(aromatico) .

Spettro di nassa m/e^ (96) s

_ .. _ 35S <(>M<+>, <C>2I^26 '2?2 * <100) ;>

_ 337 (82) ; 323 (.2) ; __ 310 (11) ;.

309 (16) ; 296 (8) ; 295 (5) ;

282 (18) ; 281 .(20) ; 267 ( 9) ;

168 (10) .

Esemplo 10

(?f ) -3 ( S) , 17 ( S) -11-me tpssi-14-o sso-15-idrossi immi?

; no-E-omo-eburnano .... !

Ad una soluzione di 0,34 g (1,00 samoli) di 3(s) , |

i !

17(S)-ll-metossi-14-oseo-E-omo-eburnano (Esempio 9)

f <r>

: in 4f_6 ?1 di toluene, si aggiungono 0, 92 mi di ni* <

| I

trito ter-butilico e 0, 29 g di ter-butilato potas* ;

| sico in atmosfera di azoto, dopodich? la miscela di.j

! r rea 'zion .e v .iene sottoposta ad agitazione per 20 minu*

|

ti a temperatura ambiente, _ _

[ Su .ccessivamente alla miscela si aggiunge, una. soj

por incarico | luzione di .0^77 g di cloruro, di .ammonio in 5 al di EUGENIO ROBBA acqua, e si sottopone ad agitazione, per 3 minuti .

La fase organica viene separata, la fase acquosa

viene estratta cpn tre aliquote- da 5 mi di dicloro*

metano, le fasi_ organiche combinate vengono fatte^

essiccare su solfato di magnesio, vengono filtrate

e dal filtrato si elimina il solvente mediante distillazione sotto vuoto. Si ottengono 0,34 g di un prodotto oleoso. Il prodotto grezzo viene fatto sciogliere in 3 mi di acetonitrile, il. pH della soluzione

viene regolato a 4 mediante acido cloridrico in metanolo, ed il cloridrato precipitato del composto in

questione viene separato mediante filtrazione, lavato con 1 mi di acetonitrile e fatto essiccare.

Si ottengono 185 mg del composto in questione.

Resa: 4-6 %.

Punto di fusione: 228 - 230? C. (acetonitrile, si.decompone) .

Spettro IR (KBr): 3400 (OH); 1700 (CO ammidico);

1630 (C-N); 1610 cm<"">^' (aromatico)

Spettro di massa m/e (%):

367 (M+, ?2??25?205, 100)

366 (62); 351 (19)i 350 (28)

338 (26); 337J 78);__323 (19);

322 (63); . 310 CIO) ;. 295 (1Q)L

per incarico 293 (14); 281 (18); 267 (16); I EUGENIO ROBBA

200 (9,4); 199 (13).

- , ->20 jefRo9<a>?<Ub >- ?125<?>;

~ 546

(c - 0,82; diclorom?tano)?

Esempio 11

(?)?1 d-etll-ip -(2<1>-metosslearbonil-P<1>-idrossi

imminoetil) -10-metossi-l ,2 ,3 ,.4,6 ,7 ,12,12b .-pttaidrojlndolo/<_>2,3-a _/chinoliz?JQa _ _

0,40 g (1,08 mmoli) di (+)-3(S) ,_A7(s)-ll-metossi-14-p sso-15-idro ssiimmino -E-ono-eburnano (Esempio 10 )

in 5 mi di metanolo assoluto, in presenza di 0,13 g

di metilato sodico si fanno bollire per un* ora, esclu

i

dendo l 'umidit?. . j

<. >!

? raffreddamento avvenuto, il metilato sodico vie?

i

F

ne decomposto con acido acetico,, e la soluzione viene

fatta evaporare fino a secchezza sotto vuoto. Al re?

siduo si aggiungono 2 mi di acqua, il pH viene rego?

lato a 8 con una soluzione 1 : 1 di idrossldo di am

nonio in acqua, e la miscela viene estratta con tre ; j

j

aliquote da 5 mi di diclorometano . La fase organica!

viene essiccata con solfato di magnesio anidro ,, so? j

1

lido, viene filtrata ed i 0,35 g residui di un pr?? j

!

dotto oleoso vengono fatti sciogliere in 1 mi di me-j

tanolo . Il pH della soluzione viene regolato a 4

con acido cloridrico in metanolo, il cloridrato pre

per incarico cipitato del composto in questione viene separato me EUGENIO ROBBA diante filtrazione, lavato con 0,5 mi di metanolo e successivamente con 1 mi di etere e fatto essiccare .

Si ottengono 225 ?g del composto in questione .

Resa: 47,8 96.

Punto di fusione: 221 - 222? C. (metanolo) .

Sp ettro IR ( KBr)_:_ 33.00 (NH, OH)| _ 1720 (CO estereo

1618 cm \ (aromatico)

Spettro d? massa m/e (%) :

399 (M\. G H N 0 , 100) ; _ .

22<">29<">3<" >4

398 (57); 384. (15);. 383 (20) !

3.82 (56); . 3.72 (6,9); 370 (16);

368 (9,2); .340 (25); 323 (13);

322 (24); 308 (8,9); 297 (36);.

267 (13).

Potere rotatorio ottico della base:

- -,20 _ -20

1&J = -95,2; ?<XJ . -.-121,1?

D 546

(c - 0,64; clorofopnio) .

Esempio 12

(_)_!$ -et il-l^) -(2 ' -metossicarbonil-2-idrossiimmino-etil )-10-me tossi-1 ,2,3,4,6,7,12 , 12b o* -ottaidroindolo/~2, _3_-a . . ___

61 g (26,5 mmoli) di sodio metallico si portano

in sol uzione in 765 mi di metanolo asso luto, _ e s

dendo la presenza di acqua, in corrente di azoto.,.. _ _ _ _

p?l incarico Quando^ la dissol u zlone risulta compie ta , si aggi un p EUGENIO ROBBA gono 6 ,75 jml di dime ti li ? rmanmide. as soluta 1 ,.275- & _

(6,65 ampli) di ioduro rameoso preparato di. recente... _ _ e successivamente^ina soluzione di 0,_?5_ g__(2,24_ mmoli) _

di (+)-5(S) ,17(S)~ll-??roao-14~os30-15~idrossiiinaino~ _ _

E-oao-ebumano (descrizione di brevetto ungherese ? _

No. 178.102)in 6 mi di dimetilformammide assolata.

La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazio?

ne in atmosfera di azoto, a 110* G. per 3 ore. _ __

A ra ffreddamento avvenuto, la miscela di reazione_

viene versata su 25_ml^ di acqua ghia.ccia.ta, il pH

della soluzione viene regolato ad 8. con acido aceti?

co, si aggiungono 25 ml_di acetato etilico, la misce?

la viene sbattuta e la sostanza inorganica precipi?

tata viene_ separata mediante filtrazione. Dal filtra? _

to si separa mediante filtrazione la._fase,organica . .. .

e la fase acquosa viene estratta con tre aliquote da._

10 mi di acetato etilico. La fase combinata infaceta?

to etilico viene sbattuta con due aliquote da 15 mi

di acqua, fatta essiccare con solfato di magnesio a?

nidro, solido, filtrata e dal filtra to si elimina il_

solvente sotto vuoto. I 0,59.g residui di un prodot.? ?

to oleoso vengono fatti sciogliere in 2 mi di meta? _

nolo. Il pH della soluzione viene-regolato a 4 con . . . . acido cloridrico in metanolo,, la sostanza precipitata

per incarico viene separa ta mediante, filtrazione,-lavata con 0,5 mi EUGENIO ROBBA di metanolo e fatta essiccare. . . _ _ . .. _ Si ottengono 0,38 g del composto in questione sot? -to forma di cloridra to.

Resa: 38,7 > . _ _ _ _

Punto di fusione:. 221 - 222<? >C. (metanolo). _ _ Spettro IR (KBr): 3300 (NH, OH); 1720 (CO eetereo)

-1

1618 cm (aromatici).

i

Spettro di massa ?/e (#)v

399 (M<+>, C22H29N504, 100);

398 (57); 384 (15); 385 (20);.

382 (56); 372 (6,9); 370 (16); !

i

368 (9,2); 340 (25); 323 (13); !

i\

322 (24); 308 (8,9); 297 (36); ! <'>

267 (13).

Potere rotatorio ottico della base:

-121,1?

* -<95>?<2i 1 >^ 546 - |

i

| (c ? 0,64; cloroformio).

Esemplo 13

1$,?etil-lj? -(2<,>-metossicarbonil-2<,>-idrossiimminoietil)-10-bromo-l,2,3?4,6 ,7,12,12b0<.-ottaidroindolo-/<?>2,3-a _7chinolizina

0,20 g (0,48 mmoli) di (+)-3(S),17(S)-ll-bromo- ;

14-osso-15-idrossiimmino-E-omo-eburnano (descrizione

di brevetto ungherese No. 178.702) in 2 mi di metano*

pei incarico ,lo assoluto, in presenza di 60 mg di metllato sodico, EUGENIO ROBBA vengono sottoposti ad agitazione per un?ora, esclu*

dendo l'umidit?.

*

Il inetilato sodico viene decomposto con acido ace?_

tico (pH * 7), ed il solvente viene eliminato median?

! j

jte distillazione sotto vuoto._ Il residuo-oleosa-del?

1 A die t illazione Tiene p o r t a to ln_ SQIILZ io ne_in .5_ml \

?

di diclorometano e la soluzione viene estratta con i

I

1 mi di una soluzione acquosa al 5 96 di carbonato so?

j ^

dico. La fase organica viene, separata, fatta esslc?

j

care con solfato di magne aio . anidro, solido, filtra?

I

ta . e dal filtrato il solvente__viene_eliminato mediana

te distillazione sotto, .vuoto. Si ottengono 0,16 g

di un prodotto oleoso. Il prodotto grezzo viene fat?

to cristallizzare da 1 mi di metanolo.,. ottenendosi

.0,12 g del composto in questione. _

Resa: 56

Punto di fusione : 191 - 193? C.__ (metanolo) .

I

Spettro IR (KBr) : 3400 (NHf OH) ; 1698 cm<'1 >(CO e-

s te reo) .

Spettro di massa m/e (96) :

.447 (M\. 100, C21.H26N 305Br) ;

446 (41) v 430 (51 H 417 (12) ;

.415. (10.)_;__ 388. (18) ; 370 (14) ;

345 (?4.). ; 289 (12) ; . 275 (43) ; per incarico 248 (59) ; EUGENIO ROBBA

263_(27) ; 262 (41) L

247 (40) ; 234 .(12).. .

Esemplo 14 _ _

l oC-etil-1 ^ -(2<>>-meto33lcar?onll-2 <t>-idrosslimmino-

etil)-10-meto8si-1.2,3.4.6 ,7.12.12?o( -ottaldroindolo-

/ 2,3-a _7chlnollzina _ _ ?

84 ag (3,65 mmoll) di sodio metallico si portano

in soluzione in 1,0 mi di metanolo, in atmosfera di

azoto ed escludendo 1<1>umidit?. Quando la dlssolnzlo?

ne .risulta completa,_ ai aggiungono 1,8 mi di dimetiljiormammide. assoluta ,_0,175. g.. (0,9 mmoli) di ioduro

1rameoso e 0,14 g (0,31 mmoli) di ia(-etll-l? -(2*-me

tossicarbonll-2 <1>-idrossiimminoetil)_^l_Orbromo-l ,2 ,3,4,

6,7,12,12b c^-ottaidroindolo^<* >2,3-a_7chinolizina (Esem

pio 13) _e la miscela di reazione viene sottpposta ad;

agitazione a 110? C., in atmosfera di azoto, per 3?5;

ore.. _ _ _ _ _ _ Successivamente, la miscela viene versata su 10 mi

di acqua, il pH della soluzione viene regolato ad 8

> !c_on acido acetico, si aggiungoncL 5 mi di acetato eti?

_lico, si_sottopone a sbattimento e..la_sostanza inor= .

_ ganica precipitata viene separata mediante filtrazio? _

_ ne. Dal filtrato si separa la fase organica, la fa?s_

_ se org?nica viene estratta con tre aliquote da 2 mi _

_ di acetato etilico, le fasi organiche combinate ve??_ ._

per incarico _ gono sbattute con due aliquote da 1 mi di acqua, fat? EUGENIO RQBBA _ te essiccare su soliato di magnesio anidro, solido,_

- filtrate e_dal_.filtrato al elimina in solvente median?_

_ te distillazione sotto vuoto._ Si ottengono__7Q-mg_

_ ,di un prodotto oleoso. Il prodotto grezzo viene fata_

_ jto sciogliere _in_Q,5_ml?di_metanolo. il pH della eoa_

luzione viene regolato a 4 con acido cloridrico_ in

metanolo, la sostanza precipitata viene separata ne>

diante filtrazione, lavata con 0,2 mi di metanolo e _ successivamente con 1 mi di etere e fatta essiccare .

Si ottengono 40 mg del composto in questione sotto

1

forma di cloridrato. _ _ ^

Resa: 33 _ i_

Le caratteristiche fisiche e chimiche del prodot*.

to ottenuto risultano perfettamente identiche a quel?

le dei prodotti relativi agli Esempi 11 e 12. _

Esemplo 15

(?)-3(S) 17,(S) vincine e (+)-3(S) ,17( S)-apoylncina

0,24 g (0,55 mmoli) di cloridrato di (-)-l_P^ -etil-1 f)>_-j(2<1 >-metps3?carbpnil-_2 <1 >-idrossiimminoetil) -10-me?

4

tossi-1, 2,3 ,4,6 ,7 ,12 ,12bC( -o_ttaidr.o.indplp/<" >2 ,3?a_Z-_ chinolizina (Esempi 11, 12 e 14) vengono portati ili _

soluzione in 1 mi di acido acetico e 16 mi di una so?

luzione acquosa al 5 % di acido .solforico, _ La. soluti _

zione ottenuta viene mantenuta per 3 ore su un bagno _ _

per incarico a 110? C. _ _ . _ EUGENIO ROBRA _ Dopo raffreddamento con ghiaccio, il pH della so =; _ _ luzione viene regolato ad 8 con una soluzione acquo? _ _ sa di idrossid.o di ammonio e la soluzione basica ot =

tenuta viene estratta con tre aliquote da q ?? di _

diclorome tane . Le fasi organiche combinate vengono '

e dal filtrato il solvente viene eliminato medi?n

te. distillazione so_tto_ vuoto Il residuo, oleoso

l mi di metanolo per 2.4 ore I cristalli precipita

le medesime caratteristiche fisico-chimiche di un ?

campione autentico di origine. naturale.

Resa: 32 #

Punto di fusione : 212? C

Punto di fusione di un campione^ isolato da vegetali:

Punto di fusione di una miscela: 212? C

Spettro IR (Or) : 34QO (OH) ; 1730 (CO. e etereo)

1618 cu (aromatico).

Spettro di massa m/e (#)

384 (M

? per incarico 354 (9) EUGENIO ROBBA

323 (15) 297 ( 26)

295 (13)

254 (15) <?>227_(15)

L?acqua madre metanolica viene purificata median

te cromatografia prepara ti va__su. strato sottile., (ile ?

selgel una miscela 14 : X di benzene

metanolo ; eluizione con

Dalla zona che presenta il secondo.- valore maggiore

| di_Ef sijoossono isolare_45-?g- (2JL#)_ di_.(+)-apovin

i

| clna oleosa. Il prodotto oleoso viene identificato

nella. forma, del. suo D-tartrato^_ Il. tartrato viene.

? fatto cristallizzare da 0,5 ml_di una miscela ace to*=

j \

ne/acetato... etilico. .. Le caratteristiche-fisico-chinL

che del prodotto risultano. perfettamente identiche

r

a ?Quelle. del_.tartrato_ di apovincina isolato, dai. vej

g? tali. _

Punto AL? fusione.; . 111<?>.. C.?. (una miscela, di ace tona e

_ _ _ acetato etilico) .

Spettro IR (KBr) : .3400 (0HX;___17_18_(C0 estereo) :

XC-CX; 1605 - cm (aromatico) .

Spettro di massa a/e

366 (M , 48, C22H26N203 X; -

365 (7) ; 351 (P.6) : 337 (100) :

per inoarico 536 (16) ; 321 (6) ; 307 (4) ; EUGENIO ROBBA

+ 62 , 6

Dalla zona succeslva vengono ulteriornent e iso?

Iati 5 ?? di (+) -vincine.

Infine, dallo strato presentante il pi? basso va?

lore d -i E j. si isolano 10 mg di materiale di partenza

non reagito. _ _

Esemplo 16 _

, _ ( ?) -3_( S) , 17 (S)-apovlnc ina _ _ _

<? . >I

_ 4iL mg_ (0 , 10- mmoli) di_ cloridrati di (- )-l<2(_-e.til- _

, 1^3 -(2<,>-metossicarbonil-2 <1 >-idrossiimminoetil)-10-me to ssi^l ,2,3, 4, 6,7 , 12 , 12bCX -ottaidro indolo/<? >2

chinolizina (Esempi 11 e 13) ..si fanno_ sciogliere, in.! _

. una miscela cUL.3,75 ml_.di_.metanolo:-e L 1,35. mi di. aci^ _ __ .

do solforico concentrato e la soluzione viene ri se al- _ _ _

data a bagno -maria per un* ora. _ _ _ _

Dopo raffreddamento,., la. misceli viene, versata su - - _

10?ml di .acqua ghiacciata , il pH viene regolato a 8

con una soluzione acquo sa concentrata di ldrossldo

di ammonio , raffreddando esternamente, e la alacela

viene estratta con tre aliquote da 5 mi di dicloro-_ rn.eJkan.cu _ Le fasi organiche combinate vengono fatte

per incarico essiccare con solfato di magnesio anidro, solido, ! EUGENIO ROBBA !

filtrate e dal filtrato il solvente viene eliminato ^

mediante distillazione sotto vuoto. In olio residuo ?

del peso di 43 mg, viene purificato mediante cronaa

tografia preparativa sa strato sottile (Kleselgel

P 1 ? una miscela 14 : 3 di benzene e metanolo;

254+366

eluizione. eoa. acetone),._

Si ottengono 20 mg (15 #) di (+)-apovincina. Il

prodotto viene quindi convertito nel corrispondente

tartrato c?n 10 ng di acido D-tartarico. Le carattei

ristiche fisico-chimiche del sale_,risultan.o_ identiche

a quelle del tartrato_pre parato da (+)-apovincina_ di. origine,naturale ._ _

Punto di fusione: 111 - 113<? >C. (acetone/acetato

_ _ _ etilico)^ _

L tJ j,. ?70?1??..? ?_7^46. - 62.6? . .

_ (c ? .0#_60;__ pirldina). _ _

__ 10 ng di (+)-apovincina vengono disciol t JL in 1 ni

di diclorometano , il pH della soluzione viene rego?

lato a 5 con acido cloridrico in metanolo ._. ??_aolven?

te viene_elimina_tp. sotto vuoto.,,il.sale oleoso.resi*,

duo viene fatto sciogliere in 1 ni di acetato etili?

CO caldo, i?cri3_talli_del?cloridratp_ precipitati,. in_ _ _ seguito_ a raffreddamento vengono_s.eparati mediante. _ _ _ filtrazione, lavati con 0,4 ni di acetato etilico e ..

suecesalvamente con 1 ni di etere e fatti essiccare. _ __

par incarico Punto di fusione del cloridrato : 218 - 219? C._

(acetato etilico).

Esempio 17 _ _ _ _

(+ )-3(S),17Cs) -apovinc ina _ _ _ _ _ _ _

<?>_ 30.mg. (0,074 nmoli) di cloridrato di-(+)-5(S) r - - llT?S?-ll-metossiT^-ossp-lSTidrossiimfflino-E-omQ.-ebur

nano (Esempio 10) vengono fatti sciogliere in una mi

'scela di 0r9 mi di acido solforico concentrato e me-.tanolo, che viene preparata aggiungendo 1,35 ?1 di

acido solforico concentrato a 3*75 ?1 di metanolo a?*

soluto, goccia a goccia, a 0<? >C. la soluzione viene

quindi riscaldata su bagno-maria per 2*5 ore. Il pr?*

cedere della reazione viene controllato mediante cro!=

matografia su strato sottile (assorbente : gel di sij?

lice K6-&; una miscela 14 : 3 di benzene e metanolo;]

materiale di partenza < R^ prodotto finale) .

Dopo raffreddamento , la miscela viene versata su )

8 mi di acqua ghiacciata, il pH viene regolato ad 8 !

' i con una soluzione acquosa concentrata di idrossido j

I

di ammonio, raffreddando con ghiaccio, e la miscela ;

viene estratta con tre aliquot? da 4 mi di dicloro- ]

metano, le fasi organiche combinate vengono fatte

essiccare su solfato di magnesio anidro, solido, fil

i

trate e dal filtrato il solvente viene eliminato me*

j per inoarfoo diante distillazione sotto vuoto. Come residuo del** EUGENIO ROBBA |

la distillazione si ottengono 30 mg di un prodotto

oleoso. Il prodotto viene fatto sciogliere in 2 mi

di diclorome tano ed il pH della soluzione vie ne? re* _

golato a 5 con acido _cloridrieo in_me_tanolo. Il_ sol

vente vi ene_ e liminai a. mediante distillazione- sotto _

,? Il sale oleoso-residuo

zare da 2 mi di acetato etilico.

Si ottengono. 16 mg del clorldrato del composto in

;questione,

Resa: 53,5 #?

Punto di fusione: 218 - 219? G

Le ulteriori caratteristiche fisico-chimiche del

prodotto risultano identiche a quelle del cloridrati?^

di C-?)-apovinoina preparato secondo l'Esempio 16..

i Esemplo 18 ... _

1 ll-me.t.ossl-14--ossoTB-omo-e turnana 17 d )_

_Seguendo..la. procedura deacri_t_ta_nelU Esempio 9?

ma partendo dal.cloridrato di 1 o(-etil-1 ? -(2'-metos=

^ i

? <1>

sicarbo ni "leti "1)-10-metossi-c-i,-2,3-*4??6i?-*12,1-2b4? -otta<1>j--ldroindolo^<"">2 ,3-a^7chlPolizina come sojstanza di_par?:_

tenza, si ottiene il composto in questione^_ ?_

Esempio 19 !

|

_ ll-metossi-l4-Q3SQ-15-idros s??mm1nn-E-nm^-phn-p-na??_

.(3 ? , 17^ )_ <:>

N i per incarico __ Seguendo la procedura. deacritta nell'Esempio lo, ? EUGENIO ROBBA 1

ma partendo da 11-meto ssi-14~os so-E-omo?eburna no

.17 di) preparato secondo l<1>Esempio 18. si ottiene il

composto in questione._

Esempio 20

JA -etll_-l<.>|?_-X2<1>-metossicarbonil-Z-<1>-ierossllmmino^? ^etil)^-lQ-meto8si-l ,2,3, 4 ,6 , 7 ?12,12? |?.-ottaidro indolo- -j^<?>2f 3-a__7chino lisina _

Seguendo la procedura descritta nell'Esempio 11, ;

ma partendo da ll-meto8si-14-osso-15-idrossiimmiiio- i

E-omo-ebumano (3j? ? 17 d- )__ preparato secondo l'Esemaj

I

pio 19) ? si o t ti ene il c cappe to in questione . _ L

Esemplo 21

Trans-vincina (3 ? , 17 oC ) e trans-apovinclna (3 ? ?

? ii j

17_qO _ . _ _ _ _ .. J .

j i

i

_ Seguendo la procedura descritta nell'Esempio 15, !

ma partendo da lp( -etil-l|? -(2* -metoaalcarbonll-2<1>- ; idro.ssiimminoetil )-10-metossi-l ,2^3 ,_4 ,6, 7 ,12,12?|% - j ottaidroindolo/-2, 3-a_7chinolizina preparata secon^ _

0 ? i

?

do l 'Esempio 20, si ottiene il composto in^ ques tione^.

Esemplo 22 _ _ _ _

_ Trans-apo vino ina ( 3 , 17C* ) _ L

_ Se guendcL la procedura desc ritti nelll Esempio _l6 _ ?

ovvero nell'Esempio 17 , ma partendo da 11-me tossi -14;-^

o s so-lS-ldrossiimmlno-E-omo-ebumano (3 io . 17 CO ov?i

pai incarico vero da 10( -etil -l ^ - ( 2<1 >- metosslcarbonil f-2 * -ld rosai-; EUGENIO ROBBA imminoetil)-10-meto8si-l,2,3,4,6 ,7,12,12b|l? -ottaidroi ndqlo/<"">2 ,3-a_7 chinolizina (Esemplo 19 o 20) , si ot=

tiene il composto in questione, _

Partendo dalla corri spondente 9r__ o 8-met o.ss i - o t ta-<? >idroindolochinolizina preparata negli Esempi 1 e 8.

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI

   _ 1. - Procedimento per la preparazione di esteri

   _ dell?'acido^alce83?vincaminico_di.formula..(I)_

   e/o di esteri dell'acido alcoaslapoylncaminico di

   formula (il)

   R OO1

   in cui

   per incarico R1, R2 ed R3 indipendentemente rappresentano gruppi EUGENIO ROf?BA alcbilici contenenti da 1 a 6 atomi di

   carbonio,

   e relativi epimeri, raceaati, antipodi ottici e sa.li

   di addizione con_aeidi farmaceuticamente accettabili,

   che cons?ste

   nel fate reagire una alogenopttaidroindolochlno

   Ilzina racesilea od otticament e. attiva di formula (i::i)

   (III)

   R*OOC-CH?-CH.

   F

   oppure un alogenoomoeburnano di formula (IV)

   (IT)

   in cui ? quale precedentemente definito, .

   A

   R rappresenta un alchile contenente da 1 a

   6 atomi di carbonio, e ...

   X rappresenta un alogeno,

   od un relativo sale, con un alcanolatp di formula

   per incarico R^-OMe , EUGENIO ROBBA in cui R^ ? quale precedentemente definito, e 1

   Me rappresenta un metallo alcalino, !

   i.Lune, in presenza di un catalizzatore; ovvero._

   nel fare^ reagire un derivatoceli alcossiindolo ra?_. _

   cemico od otticamente attivo di formula (V)_

   ? H

   in cui R<1 >ed R? sono quali p recedente mente definii i

   Lo d_un_ relativo, sale c o_n_un _o.ss ial o ge n uro di f o sf o

   trattare. sale alcossiesaidroindolochi

   nolizinio di formula (Via)

   in cui R^ ed R^ sono quali precedentemente definiti;, e

   rappres ? nta_un_ re s iduo acido

   attenuto, con una base , e nel fare

   idro indolo chinollzina di formula (VTb)

   P<&r >incarico EUGENIO ROBRA

   in cui ??? ed R3 sono quali precedentemente definiti

   ottenuta, con un estere dell ^cido acrilico di tn-rm

   lamia CH -CH-COOR' in cui _R_?_ quale prece den temente _

   de finito . nel saturare un estere di al co saie anidro -

   indolochinolizinio di formula (VII)

   R OGG-CH- -CH,

   finiti, e . .

   2

   B e un residuo acido,

   ottenuto, e nel separare la miscela epinerica otte=

   nuta, _ _ _ _ _ .

   e successivamente nel trattare un estere di otta-

   ?V

   idroindolochinolizina di formula (YIII)

   (Vili)

   R O?C-C-CH

   - <; >- per mcanco ? EUGENIO ROBBA

   in cui Er ed R<3 >sono quali precedentemente definiti,;

   A _ ? un gruppo R^O-, _ in cui

   ? quale precedentemente definito, _

   ed rappresentano idrogeno, _ [

   ?

   od un relativo sale, preparato a partire dai compo? ?

   stl di formale (ili) , (17) o _C YII) con una base

   ; i

   1 <? >j

   forte, nel sottoporre ad ossidazione un alcoseiomo?

   i

   eburnano di formula (ix) _

   R-0

   in _cui _R_ 1_ed E.3 sono quali precedentemente definiti, _

   ed j'" e Y<2 >rappresentano idrogeno , ottenuto, od un _ _ relat.iy.o_.sale,. e_ nel fare reagire un alcossiomoebur? _

   nano di formula (IX) ottenuto, , in cui E ed r sono

   quali precedentemente definiti ed_ T^ _ e_ Y^_ insieme _

   formano un gruppo ?=HOHt _ _ _ _ _ con un alcanolo di formula R 2 -0Hf in cui R ? ? quale _ precedentemente definito, in presenza di un acido _

   forte concentrato, con i <1 >ottenimento .di comporti di _

   formula (il) , in cui R<1>, ed S? sono quali prece*^ _

   per incarico dentemente definiti; oppure _ EUGENIO ROBBA _ nel fare reagire un alcosslomoeburnetno di forma? _

   la.. (IX) in cui R^ ed R^ sono quali precedentemente _

   definiti ed T e Y insieme formano un gruppo -NOH, _ _ od un relativo sale , con un alcanolo di formala R 2 -OH, _ _

   2

   in cui R ? quale precedentemente definito, in pre-j _

   senza di un reagente_alcali.no; _ oppure^ _ _

   nel fare reagire una alogenoomoebumano esima ra?

   cemica od otticamente attiva di formula (x)

   in cui ? quale precedentemente definito? e

   I

   I X _ rappresenta un alogeno, .

   ; 1 2

   ^od^.uiL.relativp sale, se R ed R sono identici, di? ;

   j

   grettamente, o dopo averne effettuato la conversione {

   i <" . ' >!

   in un estere di ottaidroindolochinolizina di formu?? ;

   i <' >i

   ila (YIIl) , in cui R ed R _ sono, quali pr?cedentemen?

   Ite definiti, A rappresenta alogeno ed Y<1 >e Y<2 >insie?

   i i

   me formano un gruppo ?HOH, mediante reazione con

   ? j

   un alcanolo di formula R^-OH, in cui R^ ? quale pre*

   i : cedentemente definito, con un alcanolato di formula i

   i I

   R<x>-OMe, in cui R<x >ed Me sono quali precedentemente

   i i per incarico i ; EUGENIO ROBBA definiti, in presenza di un catalizzatore, (

   i I <? >i !

   e successivamente nel trattare un_ estere, di otta-*

   idroindolochinolizina di formula (YIIl)., in^cui R i

   ed R^ sono quali precedentemente definiti^ R^rappre*

   ; senta un grupjo R^. in ciii E<1 >?. ..qua le. precedente*

   mente definito, _ ed e Y^ insieme formano un g-mp?

   po MMOH, preparato a partire da un composto di for?<

   mula (IX) , in cui ed insieme formano un gruppo

   cNOH ed Bp<~ >e Ri sono quali precedentemente definiti

   mediante un agente alcalino, oppure a partire da un

   c ompp sto di formula (X) o CYIII) . in cui A rappresenta alogeno ed e insieme formano un gruppo ?NOI [_

   * p ?

   <1 >ed R e sono quali prdcedentemente definiti, nel ;

   > i

   1 I

   modo descritto in quanto precede, od un relativo sa?

   i

   I j

   le, con un acido forte concentrato, ottenendosi com4

   i ' !

   j posti di formula (II) , ovvero con un. acido diluito,,

   [ottenendosi, una miscela di _ composti. di_ formule (I).

   ?_ nel separare l composti di formula. (I) dalla,

   suddetta miscela,

   i

   .! _ e, se desiderato , nell 'effettuare una conversione

   scambievole fra i composti di formule (i) e/o (il) ,. <'>

   d<e>_l sottoporli ad esterificazione, a ri soluzione od ]

   a conversione nei relativi sali di. addizione con a?.

   cidi farmaceuticamente accettabili, a patto che la

   ri soluzione possa effettua rei in uno stadi o _ qua 1 a ia?

   I l per incarico aJL della reazione. _ _ _ i EUGENIO ROBBA 2. - Alcosslomoeburnani di formula (ix)

   in cui

   E<1 >ed R3 rappresentano indipendentemente alchile

   _ _ contenente da 1 a 6 atomi di carbonio , _

   I<1 >ed Y_ rappresentano idrogeno od insieme formano

   un gruppo =???,

   e relativi epimeri, racemati, antipodi ottici e sali.

   3 ? ? ?steri di^ ot ta idro indo 1 ochlno li zina di for?

   mula (Vili)

   (vili)

   R OOC-C-CHT.

   in cui _ _ _

   2 3

   R ed R rappresentano indipendentemente alchile

   contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, _ L

   A rappresenta un alogeno od un gruppo R^O- ,

   _ in cui R<1 >e_alnhile_con_tenente_ da._l_aJ _

   i

   6 atomi di carbonio !

   ; per incarico ? t<1 >ed Y^ rappresentano idrogeno od insieme formano EUGENIO ROBBA I

   _ un gruppo ?UQH { _

   e relativi eplmerl , raceaati ,_ antipodi ottic i e sali . _

   4. - Esteri di alcossiesaidroindolochinolizina

   di formula (VII)

   R^OOC-CH^-CH^

   in cui

   R<1 >, R5_ed _ rappresentano Indipendentemente alchis le contenente da 1 a 6 atomi di carbo? _ ???,_ e_ j_

   B _ e un residuo,acido

   5 Alcossiesaidroindolochinolizine di fora u> la (Via)

   (Via)

   In cui

   r?P? resentano. indipendent emente alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio ? un residuo acido