DD208805A5 - Verfahren zur herstellung von alkoxyvincaminsaeureestern und alkoxyapovincaminsaeureestern - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Alkoxyvincaminsaeureestern der allgemeinen Formel( I ) und Alkoxyapovincaminsaeureestern der allgemeinen Formel (II ). In den allgemeinen Formeln (I) und (II) stehen R hoch 1, R hoch 2 und R hoch 3 fuer Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Halogen-octahydroindolochinolizine oder Halogenhomoeburnane oder Alkoxyindol-Derivate werden in Gegenwart eines Katalysators mit einem Alkalimetall-Alkanolat umgesetzt. Die Verbindungen der Formeln(I) und (II) wirken psychostimulierend. Sie koennen ferner als Ausgangsstoffe fuer die Synthese von gefaesserweiternd wirkenden Verbindungen dienen.
Description
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Verfahren zur Herstellung von Alkoxyvincaminsäureestern und Alkoxyapovincaininsaureestern
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Alkoxyvincaminsäureestern der allgemeinen Formel (I), und/oder Alkoxyapovincaminsäureestern der allgemeinen Formel (II). In den Formeln I und II stehen R1, R2 und R-3 für Alky!gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, deren Epimeren, Racematen, optischen Antipoden und physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die Verbindungen der .allgemeinen Formeln (I) und (II) weisen wertvolle pharmazeutische Wirkungen auf, sie sind psychostimulierend. Darüber hinaus können sie als Ausgangs stoffe für die Synthese von gefäßerweiternd wirkenden Verbindungen, zum Beispiel Apovincinol-trimethoxy-benzoyl-
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ester (HU-PS 170 180) verwendet werden. Die verwandten Verbindungen (+)-11-Methoxyvincamin, .auch (+)-Vincin, und ( + )-11-Methoxyapovincamin, auch (+)-Apovincin, kommen in der Natur,auch in Pflanzen,vor. .
Die Isolierung des (+)-Vincins aus Pflanzen wurde 1961 beschrieben (Pharm. Acta HeIv. ^5, 96/1960/ und Coll. Czech Chem. Comm. 2_6, 867).
In do]- DE-OS 2 458 I64 sind im Α-Ring monosubstifuierte cis-Vincamin und cis-Apovincaminsäureester beschrieben. Die Verbindungen können auch alkoxy-substituiert sein, ein konkretes Ausführungsbeispiel ist jedoch nur für ein lO-Metboxyderivat vorbanden. Das Verfahren besteht aus zahlreichen Schritten, ist kompliziert in der Ausführung und erfordert schwer zugängliche Ausgangsstoffe.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, bei dem aus einfachen Ausgangsstoffen in leicht ausführbaren Reakti-onsschritten über verschiedene neue Intermediäre die Zielνerbindungen in guter Ausbeute erhalten werden.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein racemes oder optisch aktives Halogen-octahydroindolochinolizin der allgemeinen Formel (III) oder Halogenhomo eburnan der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von R^ die gleiche wie oben, R4 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für ein Halogenatom steht, oder Salze dieser Verbindungen in Gegenwart eines Katalysators mit einem Alkanolat der allgemeinen Formel
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-ι _
1 1
R -OMe, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und Me für Alkalimetall steht, umsetzt, oder
ein racemes oder optisch aktives Alkoxyindol-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von R und R die gleiche v/ie oben ist, oder dessen Salz mit einem Phosphoroxyhalogenid umsetzt, das erhaltene Alkoxy-hexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel (Via), worin
1 3 die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist und A für einen Säurerest steht, mit einer Base behandelt, das erhaltene Hexahydroindolochinolizin der allgemeinen For-
1 3 mel (VIb), worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, mit einem Acrylsäureester der allgemeinen Formel CHp=CH-COOR'', worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, umsetzt, den erhaltenen Alkoxyhexahydroindolodhinoliziniumester der allgemeinen Formel (VII), worin
13 4-die Bedeutung von R , RJ und R die gleiche v/ie oben ist und B für einen Säurerest steht, an der N-Doppelbindung sättigt, das erhaltene Epimerengemisch auftrennt,
und den auf die beschriebene Weise aus den Verbindungen (III), (IV) oder (VII) erhaltenen Alkoxy-octahydroindolochinolizinester der allgemeinen Formel (VIII), worin die
13 4-Bedeutung von R , R"^ und R die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz mit einer starken Base behandelt, das erhaltene Alkoxyhomoeburnan der allgemeinen Formel (IX), worin
1 3 die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz oximiert und das erhaltene Alkoxy-homoeburnanoxim der allgemeinen Formel (X), worin die Bedeutung von ·
13 R und R^ die gleiche v/ie oben ist, oder dessen Salz - zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart einer starken konzentrierten Säure - mit einem
Alkanol der allgemeinen Formel R -OH, worin die Bedeutung
von R die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder diese Umsetzung in Gegenwart eines alkalischen Mittels vornimmt,
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-A-
oder raceme oder optisch, aktive Halogen-homoeburnanoxirne der allgemeinen Formel (XI) , worin die Bedeutung von R^
die gleiche wie oben ist und X für Halogenatom steht, oder
1 2
dessen Salz für den Pail, daß im Endprodukt R und R identisch sein sollen, unmittelbar und in Gegenwart eines Katalysators mit einem Alkanolat der allgemeinen Formel R -OMe,
1 worin die Bedeutung von R und Me die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder aber die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) zuerst mit einem Alkanol der allgemeinen Formel R -OH,
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt und den erhaltenen Halogen-hydroxyimino-octahydroindolochinolizinester
2 der allgemeinen Formel (XII), worin die Bedeutung von R , R und X die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz in Gegenwart eines Katalysators mit dem Alkanolat der allgemeinen Formel R-OMe zur Reaktion bringt,
und den aus der Verbindung der allgemeinen Formel (X) durch Umsetzen mit einem alkalischen Mittel beziehungsweise aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) oder (XII) auf die beschriebene Weise erhaltenen Alkoxyhydroxyimino-octahydroindolochinolizinester der allgemeinen Formel (XIII),
12 3 worin die Bedeutung von R , R und R die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einer starken Säure behandelt, oder aber mit einer verdünnten wäßrigen Säure behandelt, das erhaltene Gemisch, aus Verbindung I und Verbindung II auftrennt, gewünschtenfalls aus der Verbindung I die Verbindung II oder umgekehrt herstellt, das Produkt umestert, in seine optischen Antipoden auftrennt, zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umsetzt, wobei die Auftrennung in die optischen Antipoden in jedem beliebigen Schritt des Verfahrens vorgenommen werden kann.
' 1 ? 3 4 In den allgemeinen Formeln stehen R , R , R^ und R für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für
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Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sec-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl- und i-Hexylgruppen. Als Halogenatom X kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage. Die Säurereste A und B können die Säurereste von beliebigen anorganischen oder organischen Säuren sein, bevorzugt sind die anorganischen Säurereste, zum Beispiel Chlorid, besonders bevorzugt sind die Perbalogenate, zum Beispiel der Säurerest der Perchlorsäure.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) aind in den HU-PA RI-675 und RI-677 beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind nach der GB-PS 2 O36 721, die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) gemäß Tetrahedron Letters 3J3> 1803/1977/ und die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) gemäß der HU-PA RI-678 herstellbar.
Die Zv/ischenverbindungen der allgemeinen Formeln (VIa) , (VIb), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII) und (XIII) sind neue Verbindungen.
Für die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (XI) und (XII) mit den Alkanolaten der allgemeinen Formel R -OMe werden als Katalysator zweckmäßig die Salze des einwertigen Kupfers verwendet, zum Beispiel Kupfer(I)jodid, Kupfer(I)rhodanid, Kupfer(I)chlorid, Kupfer(I)bromid usw., bevorzugt Kupfer(I)jodid. Als Reaktionsmedium kommen sowohl der dem Alkanolat entsprechende Alkohol R -OH wie auch Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2,4,6-Kollidin, 2,6-Lutidin oder Pyridin in Frage, bevorzugt Dimethylformamid. Die Reaktion wird bevorzugt bei 25-140 C ausgeführt. Auf die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (XI) und (XII) bezogen
-1 werden die Alkanolate der allgemeinen Formel R -OMe in einer Menge von 3-15 Äquivalenten, die Kupfer(I) salze in einer Menge von 0,5-4 Äquivalenten eingesetzt.
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Zur Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) wird als Phosphoroxyhalogenid bevorzugt Phosphoroxychlorid verwendet. Als Reaktionsmedium dient zweckmäßig ein Überschuß des Phosphoroxychlorids, die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig am Siedepunkt des Gemisches.
Zur Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIa) mit einer Base werden als Base anorganische Basen, zum Beispiel Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumbydroxyd verwendet. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten," mit Vifass er nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in gegebenenfalls chlorierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise in Dichlormethan. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb) können gegebenenfalls ohne zwischenzeitliche Isolierung direkt im Reaktionsgemisch mit dem Acrylsäureester der allgemeinen Formel CHp=CH-COOR umgesetzt werden.
Zum Sättigen der U-Doppelbindung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) verwendet man Reduktionsmittel, zum Beispiel Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder vorzugsweise TTatriumborhydrid, oder man hydriert die Doppelbindung katalytisch, zum Beispiel in Gegenwart von Palladiumaktivkohle. Die Sättigung der Doppelbindung wird in einem Inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, insbesondere in !'ethanol, bei Raumtemperatur vorgenommen. Bei der Sättigungsreaktion entsteht das Gemisch der 12b#,- und 12bjS-Epimeren. Das Gemisch kann unter anderem schichtchromatographisch aufgetrennt werden. Gewünächtenfalls können dann die anschließenden Stufen des Verfahrens mit reinem 12bck- beziehungsweise reinem 12bfr-Epimer vorgenommen werden.
Zur Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) mit einer starken Base wird als Base das Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols, zum Beispiel Natrium-tert.-
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butylat, verwendet. Als Reaktionsmedium dient ein inerter aromatischer Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) v/erden mit . tertULren Alkylnitriten, vorzugsweise mit tert.-Butylnitrit, in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise"eines Alkalitert.-alkoholates, inabesondere Kalium-tert.-butylat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Toluol) oximiert.
Sowohl die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wie auch die Oximierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erfolgen zweckmäßig unter Ausschluß der Feuchtigkeit und bei Zimmertemperatur.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit
dem Alkanol der allgemeinen Formel R -OH und auch die Umformung der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) v/erden in Gegenwart einer konzentrierten starken Säure vorgenommen. Als konzentrierte starke Säure kommen Schwefelsäure, organische Sulfonsäuren, zum Beispiel Benzolsulfonsäure und die Toluolsulfonsäuren, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, in Frage. Die Reaktion wird in einem Überschuß des Alkanols
der allgemeinen Formel R -OH oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, ausgeführt.
Werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (X) oder (XI) in einem alkalischen Medium mit dem Alkanol der allgemeinen Formel R -OH umgesetzt, so verwendet man als alkalisches Mittel zweckmäßig ein gegebenenfalls in situ im
Reaktionsgemisch entstehendes Alkalialkoholat R -OMe, vorzugsweise Natriummethylat. Die Reaktion wird am Siedepunkt des' Reaktionsgemisches vorgenommen.
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Die Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) mit verdünnten wäßrigen Säuren wird vorzugsweise mit 5 %iger wäßriger Schwefelsäure vorgenommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) können durch Kristallisieren aus geeignet gewählten Lösungsmitteln oder durch präparative Schichtchromatographie voneinander getrennt werden. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Wasserentzug die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), aus diesen durch Addition von Wasser die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
Das Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) sowie ihre Umsetzung zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, ferner die Auftrennung der Endprodukte oder Zwischenprodukte in ihre optischen Isomeren .werden nach an sich bekannten Methoden vorgenommen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden an Hand der Ausführungsbeispiele näher erläutert, ist .jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
( + )-1oi.-Äthyl-iß-(2 '-methoxycarbonyl-äth3'-l)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b«*r-octahydr ο indolo/^, 3-a7chinolizin
0,24 g (10,4 mMol) metallisches Natrium werden unter Stickstoff atmosphäre in 3 ml absolutem Methanol gelöst. Zu der Lösung werden 0,5 ml absolutes Dimethylformamid und 0,50 g (2,62 mMol) Kupfer(I)jodid und schließlich 0,40 g (0,95 mMol) ( + )-1oL-Äthyl-i(i-(2 ' -methoxycarbonyläthyl) -9-brom-
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1,2,3,4,6,7,12,12bo^-octahydroindolo/2,3-a7chinolizin (RI-675) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 110 0C zwei Stunden lang gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 15 ml Eiswasser gegossen, mit 10 ml Äthylacetat ausgeschüttelt, und die sich ausscheidenden anorganischen Substanzen werden abfiltriert. Die organische Phase wird abgetrennt und der wäßrige Teil mit 3x5 ml Äthylacetat erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml Wasser geschüttelt, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem PiI-trat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Als Eindampfrückstand werden 0,39 g eines Öles erhalten. Dieses wird in 1,5 ml Methanol gelöst, der pH-Wert wird mit salzsaurem Methanol auf 4 eingestellt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 0,5 ml Methanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise werden 0,20 g des Hydrochlorids der"im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 52 %. Schmelzpunkt: 234-236 0C (Methanol). IR (KBr): 3380 (Indol-NH), 1728 (Ester-CO), 1620 cm"1
(aromatisch)
MS m/e (%): 370 (M+, C22H30W2O3, 62), 369 (57), 355 (6,9),
340 (5,1), 339 (8,7), 311 (3), 310 (3), 297 (100), 283 (4,9), 267 (7,3), 241 (4,9), 228 (11), 227 (23), 215 (12), 214 (9,5), 200 (25), 199 (15), 186 (6,4).
1H-MR (GDCl3): = 7,68 (1H, Indol-NH), 7,23-6,74
(3H, aromatisch), 3,83 (3H, s, OGH3), 3,57
(3H, s, GO2CH3), 3,32 (1H, 12b-E)/i,12
(3H, t, CH2CH3).
1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-9-metboxy-1,2,3,4,6,7-bexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinolizin-5-ium-perchlorat
- 10 -
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Die Lösung von 0,5 g (1,3 mMol) 1-Ätbyl-9-metboxy-i,2,3,4, 6,7-hexahydro-12H-indolo/2, 3-a7chinolizin-5-iumperchlorat (Heterocycles §_, 321 /1977/) in 10 ml Dichlormethan wird zusammen mit 9,3 ml 2,5 %iger Natronlauge 5 Minuten lang gerührt.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Da,s Piltrat wird mit 0,8 ml I.Iethylacrylat versetzt und bei Zimmertemperatur einen Tag stehen gelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel aus dem Gemisch entfernt. Der Eindampfrückstand wird in 5 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 70 %iger Perchlorsäure auf pH 4 eingestellt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Methanol gewaschen und dann getrocknet. 0,52 g (85 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 173-174 °C (Methanol).
IR (KBr): 3400 (Indol-NH), 1716 (Ester-CO), 1628 (C=N), 1595 (aromatisch) cm~ .
Beispiel 3 ' '
( + )-1oi.-Äthyl-if!)-(2 '-methoxycarbonyl-äthyl)-9-methoxy-1,2,4,6,7,12,12böL-octahydroindolo/2", 3-a7chinolizin und ( + )-1(>— Äthyl-1$~(2 '-methoxycarbonyl-äthyl)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo/2,3-a7chinolizin
0,40 g (0,87 mMol). 1 -Xth.yl-1 -(2 ' -methoxycarbonyläthyl)-9-metboxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinolizin-5-ium-perchlorat (Beispiel 2) werden in 10 ml Methanol suspendiert. Zu der Suspension werden bei 0 0C unter ständigem Rühren 25 ml Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird noch 35 Minuten lang gerührt. Dann wird der pH-Wert der Lösang- mit Eisessig auf 7,5 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Eindampfrückstand erhaltene Öl wird in 15 ml Dichlormethan gelöst und die Lö-
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sung mit 5 ml 5 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Die als Eindampfrückstand erhaltenen 0,30 g Öl werden durch präparative Schichtchromatographie gereinigt (Kieselgel Ρρ?54+366' ΒΘηζο1:Ιν-Θ^^Βηο1 = 14:3s Elutionsmittel Aceton).
Aus der Schicht mit dem größeren R„-Wert werden 0,12 g eines öligen Produktes isoliert und aus 1 ml Methanol kristallisiert. 0,06 g der Trans-12b Η-Verbindung werden erhalten. Ausbeute: 18,6 %, Schmp.: 103-104 0C (Methanol).
IR (KBr): 3350 (Indol-ΝΉ), 1705 (Ester-CO), 1620 (arom.)cm"1 Ms m/e (%): 370 (M+, O22H30N2O3, 80), 369 (72), 355 (10),
339 (9,4), 311 (2,7), 297 (100). 295 (7,3), (5,1), 267 (7,3), 241 (4,5), 227 (27), 215 (15), 201 (9,0), 200 (27), 199 (16).
Aus der Schicht mit dem geringeren R„-Wert werden 0,17 g eines Öles eluiert. Dieses wird in 1 ml Methanol gelöst, der pH-Wert der Lösung wird mit salzsaurem Methanol auf 4 eingestellt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 0,5 ml Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen werden 0,12 g cis-12b H-Ester-hydrocblorid erhalten, das in seinen chemischen und physikalischen Eigenschaften dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt entspricht. Ausbeute: 34 %»
(-)-1cX.-Äthyl-ift-(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,1 2bo(,-octahydroindolo/2,3-a7chinolizin.HCl
0,24 g (10,4 mgA) werden unter Ausschluß der Feuchtigkeit und unter ständigem Stickstoffstrom in 3 ml absolutem Met- >
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hanol gelöst. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, werden zu der Lösung unter ständigem Rühren 5 ml absolutes Dimethylformamid und 0,50 g (2,6 mMol) frisch bereitetes Kupfer(I)3odid (G. Brauer: Handbuch der präparativen anorganischen Ohemie, 1954, S. 753) gegeben. Das Gemisch wird mit 0,40 g (1,02 mMol) (+)-3S,17S-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan (RI-676) versetzt und dann unter Stickstoffatmosphäre auf einem Bad mit einer Temperatur von 110 0C 2,5 Stunden lang gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 20 ml Eiswasser gegossen, mit 20 ml Äthylacetat geschüttelt und die ausge-· schiedene anorganische Substanz abfiltriert. Auf dem Filter wird die Substanz mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Das FiI-trat wird noch 3x mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit 15 ml Wasser gewaschen, über festem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. 0,40 g eines öligen Produktes werden erhalten. Dieses wird in 5 ml Acetonitril gelöst und die Lösung wird mit salζsaurem Methanol auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Das ausgeschiedene (-)-1oC-Äthyl-iß-(2'-methoxycarbonyl-äthyl) 10-methoxy-1 ,2,3,4,6,7,12,1 2boC-octahydro-indolo/"2,3-a7chinolizin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit 2 ml Acetonitril gewaschen. 235 mg (56. %) Produkt werden erhalten, das bei 225-226 C schmilzt (Acetonitril).
IR (KBr): 3400 (Indol-NH), 1742 (Ester-GO), arom. ME m/e (%): 37Ö (M+, C22H30N2O3^S), 369 (69), 355 (14),
339 (14), 311 (2,5), 297 (100), 283 (4,8), 267 (7,3), 228 (8), 227 (22), 215 (14), 200 (30), 199 (17), 186 (9,1),
1H-NMR (CDCI3): = 7,67 (1H, Indol-NH), 7,37-6,70 (3H, m, arom.), 3,84 (3H, s, 10-OCH3), 3,57 (3H, s, COOCH3), 3,32 (1H, 12b-H), 1,13 (3H, t,
CH0CHJ <- ~j
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d° =-7J,1°, ZÖ6.7 ^0 = -85,3° (c = 0,82, in Dichlor
methan:Methanol = 4:1).
l-Äthyl-10-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-/2,3-a7chinolizinium-perch.lorat
1,05 g (3,49 mMol) N-(6-Metboxy-indolyl-3-ätbyl)-cx. - äthyl-
-valerolactam (Tetrahedron 23, 1803 /1977/ v/erden in 25 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid 2 Stunden lang gekocht. Dann wird der Überschuß des Phosphoroxychlorides abdestilliert, der Rückstand'in 50 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 10 ml 5 %igem wäßrigem Ammoniak gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum eingedampft. Die als Sindampfrückstand erhaltene ölige Substanz wird in 3 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 70 %iger Perchlorsäure auf einen pH-Wert von 5-6 angesäuert. Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, mit 1 ml Methanol gewaschen und dann getrocknet. 850 g (63,5 %) Produkt werden erhalten, das:, bei 200-213 0C schmilzt. Das Rohprodukt wird aus 5 ml Methanol umkristallisiert. 605 mg (45,4 %) gelbes, kristallines Produkt v/erden erhalten, das bei 220-222 0G schmilzt.
IR (KBr): 325O, 1620, 1565, 1540, 1260 cm"1. Beispiel 6
l-Äthyl-1-(2'-metboxycarbonyl-äthyl)-1O-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinoliziniumperchlorat
121'mg (0,3 mMol) 1-Äthyl-1O-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -^H-indolo/^^-a/chinolizinium-percblorat (Beispiel 5) werden in einem Gemisch aus 7,5 ml Wasser, 0,5 ml 10 %iger
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wäßriger Natronlauge und 3 ml Dichlormethan bei Zimmertemperatur 10 Minuten lang gerührt. Dann wird die' organische Phase abgetrennt, mit festem, wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wird mit 0,2 ml Acrylsäuremethylester versetzt und dann 20 Stunden lang stehen gelassen. Überschüssiges Reagens und das Lösungsmittel v/erden im Vakuum abdestilliert. Die als Eindampfrückstand erhaltenen 125 mg Öl v/erden in 1 ml Methanol gelöst und mit 70 %iger wäßriger Perchlorsäure zum Perchlorat · umgesetzt. 52 mg (37 %) Produkt werden erhalten, das bei 125-127 0C schmilzt.
Ji; (KBr): 3280, 1720, 1620, 1580, 1520, 1345, 1080 cm"1. Beispiel 7
( + ) -iot-Athyl-1 ß-(2 · -methoxycarbonyl-äthyl)-10-methoxy-1 ,2,3, 4,6,7,12,12b&~octahydroindolo/?,3-a7chinolizln und ( + )-1ca-Äthyl-Iß-(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-1O-methoxy-1,2,3,4,6,7, 12,12bß~octahydroindolo/2~, 3-a7chinolizin
52 mg (0,11 mMol) 1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-10-methoxy-1 ,2,3,4,6,7-hexahydro-1 2H-indolo/2~, 3-a7chinolizinium-perchlorat (Beispiel 6) werden in 10 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden bei 0 0C 8 mg Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt, und nach Zusatz eines Tropfens Essigsäure wird das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen 355 ml Dichlormethan und 1 ml 10 %iger wäßriger Natriumcarbonatlö'aung verteilt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand besteht aus 50,3 mg Stoffgemisch, das mittels präparativer Schichtchromatographie in seine Komponenten aufgetrennt wird (Rfa ist größer als RJo, Benzol und Methanol im Verhältnis 8:2).
242710 7
Als Substanz a) werden 9,6 mg (23 %) ( + )-U-Äthyl-iS-(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-1O-methoxy-1, 2 , 3 ,4,6 ,7 ,1 2 ,1 2b octahydro indolo/^?, 3-§.7chinolizin erhalten, das bei 120-123 0C schmilzt.
IR (KBr): 1710, I63O, 146Q1 I44O, 1256, 1150, 1030 cm""1. MS m/e (#): 370 (M+, 59), 369 (61), 297 (100), 227 (23), 215 (10), 199 (20), 107 (16).
Als Substanz b) werden 13 mg (29 %) ( + )-1(>-äthyl-iß-(2 '-methoxycarbonyl-äthyl)-1O-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b octahydro-indolo/i?, 3-a7chinolizin-hydrochlorid erhalten,, das bei 195-196 °C schmilzt. Die Ir- und MS-Daten stimmen mit denen des Produktes gemäß Beispiel 4 überein.
(_)~1O(,-Äthyl-iß-(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b -octahydroindolo/?,3-a7chinolizin
0,30 g (13,0 mgA) metallisches Natrium werden unter dem Ausschluß der Feuchtigkeit im Stickstoffstrom in 3,7 ml absolutem Methanol gelöst. Wenn alles in Lösung gegangen ist, werden unter ständigem Rühren nacheinander 6,25 ml absolutes Dimethylformamid, 0,625 g (3,28 mMol) frisch bereitetes Kupfer(I)oodid und 0,50 g (1,3 mMol)(+)-3(S)-9-Brom-14-oxo-E-homo-eburnan (RI-676) zugesetzt. Daß Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 20 Minuten lang ten.
lang auf einem Bad mit einer Temperatur von 110 C gehal-
lach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch, auf 25 ml Eiswasser gegossen, das Gemisch, mit 15 ml Äthylacetat geschüttelt, die ausgeschiedene anorganische Substanz abfiltriert und auf dem Filter mit 10 ml Äthylacetat gewaschen.
242710 7
Das Piltrat wird mit 4x8 ml Äthylacetat erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. 0,54 g eines öligen Produktes werden erhalten. Dieses wird in 2,5 ml Acetonitril gelöst, die Lösung mit salzsaurem Methanol auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, die ausgeschiedene Substanz abfiltriert und mit 1 ml Acetonitril gewaschen. 0,25 g (48,7 %) Produkt werden erhalten,· das bei 241-242 0G schmilzt (Acetonitril).
Aus einem Teil des Hydrochlorides wird die Base in folgender Weise freigesetzt. Das Hydrochlorid wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die erhaltene ölige Substanz wird aus Methanol kristallisiert. Die Base schmilzt bei 160-162 0G. /oil ^0 = -111,8 °, |? = -133,6 ° (c = 1,01, Dichlormethan).
IR (KBr): 3500 (Indol-NH), 1725 (Ester-CO), 1608, 1580
— 1 (arom) cm
MS m/e (%): 370 (M+, C22H30N2O3, 72), 369 (76), 35.5 (9), 339 (9), 327 (0,8), 311 (1,5), 297 (100), 283 (3), 281 (3), 267 (3), 251 (1,5), 241.(3), 227 (22), 215 (11), 200 (29), 185 (9).
3(3) ,17(S)-11 -Methoxy-14-oxo-E-horno-eburnan
0,76 g (1,87 mlol) (-)-1ot-Äthyl-iß-(2l-methoxycarbonyläthyl)-1O-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b -octabydroindolo-/2,3-a7ch,inolizin-hydrochlorid (Beispiel 4) werden in 15 ml absolutem Toluol unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur mit 0,72 g (7,42 mMol) Natrium-tert.-butylat 5 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch. mit einer
24271O 7
Lösung von 0,8 g NH«C1 in 10 ml Wasser versetzt und 5 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 4x5 nil Dichlormethan erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der ölige Rückstand (0,60 g) wird aus 2 ml Methanol kristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 0,5 ml Methanol gewaschen und dann getrocknet. Es werden 267 mg Produkt erhalten.
Aus der Mutterlauge können durch präparative Sch.ich.tch.romatographie (Kieselgel PP2 ca, -igg ι -Benzol :Methanol = 14O5 R.p Ausgangsstoff ist kleiner als R„ Endprodukt, Elution mit Aceton) v/eitere 65 mg Predukt isoliert werden. Damit beträgt die Gesamtausbeute 332 mg (52,5 %). Schmp.: 138-140 °C (aus Methanol).
IR (KBr): 1685 (Amid-CO), 16OO (arom.) cm"1. MS m/e (%): 338 (M+, C21H26N2O2, 100) 337 (82), 323 (2),
310 (11), 309 (16), 296 (8), 295 (5), 282 (18),
281 (20), 267 (9), 168 (10).
(+)-3(S),17(S)-11-Methoxy-14-0X0-15-hydroximino-E-homoeburnan
Zu einer Lösung von 0,34 g (1,00 mMol) 3(S),17(S)-11-Methoxy-1 4-oxo-E-homo-eburnan (Beispiel 9) in 4,6 ml Toluol werden unter Stickstoffatmosphäre 0,92 ml tert.-Butylnitrit und 0,29 g Kalium-tert.-butyrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 20 Minuten lang gerührt.
2710 7
Dann werden zu dem Gemisch 0,77 g Ämmoniumchlorid in 5 ml Wasser gegeben. Nach. 3minütigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 3x5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand (0,34 g) wird in 3 ml Acetonitril gelöst, der pH-Wert der lösung mit salzsaurem Methanol auf 4 eingestellt und das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert. Das Produkt ,wird mit 1 ml Acetonitril gewaschen und dann getrocknet. 185 mg (46 %) Produkt werden erhalten, das bei 228-230 C schmilzt (aus Acetonitril, Zersetzung).
IR (KBr): 3400 (OH), 1700 (Amid-CO), I63O (G=N), I6IO (arom.) cm
MS m/e (%): 367 (M+, C21H35N2O3, 100), 366 (62), 351 (19), 350 (28), 338 (26), 337 (78), 323 (19), 322 (62), 310 (10), 295 (10), 295 (10), 293 (H), 281 (18), 267 (16), 200 (9,4), 199 (13).
1° = +125 °, /ÖC7 l°AG = +175,9 °(c = O,82,Dichlor-
methan).
ift-(2 '-methoxycarbonyl-2 '-hydroximino-äthyl)-1O-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bc*-octahydroindolo/2,3-a7cbinolizin
0,40g (1,08 mMol) (+)-3(S),17(S)~11-Methoxy-14-oxo-i5-hydroximino-E-homo-eburnan (Beispiel 10) werden in 5 ml absolutem Methanol in Gegenwart von 0,13 g Natriummethylat unter dem Ausschluß der Feuchtigkeit eine Stunde lang gekocht.
24 27 10 7
Nach dem Abkühlen wird das Natriummethylat mit Essigsäure, zersetzt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 ml Wasser versetzt und der pH-Wert der Lösung durch. Zusatz von im Verhältnis 1:1 verdünntem wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt. Die Lösung wird mit 3x5 ml Dichlormethan extrahiert. Die'organische Phase wird über festem wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und fil triert. Das Piltrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand (0,35 g) wird in 1 ml Methanol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit .salzsaurem Methanol auf 4 eingestellt. Das ausgeschiedene Hydrochloric!, wird abfiltriert, zuerst mit 0,5 ml Methanol, dann mit 1 ml Äther gewaschen und schließlich getrocknet. 225 mg (47,8 %) Produkt werden erhalten, das bei 221-222.0C schmilzt (Methanol).
IR (KBr): 33.00 (NH, OH) , 1720 (Ester-CO), 1618 (arom.) cm"1 MS m/e (%): 399 (M+, C22H29N3O4, 100), 398 (57),' 384 (15), 383 (30), 382 (56), 372 (6,9), 370 (16), 368 (9,2), 340 (25), 323 (13), 322 (24), 308 (8,9), 297 (36), 267 (13).
Optische Aktivität der Base: föLJ ^ = -95,2 /öL7 54g = -121,1 ° (c =0,64 Chloroform).
-iß-(2 •-Methoxycarbonyl-2 '-hydroximino-äthyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,1 2boCr-octahydroindolo/2, 3-a7chinolizin
61 g (26,5 mgA) metallisches Natrium werden unter Ausschluß der Feuchtigkeit im Stickstoffstrom in 765 ml absolutem Methanol gelöst. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, werden' zu der Lösung nacheinander 6,75 ml absolutes Dimethylformamid, 1,275 g (6,63 mliol) frisch bereitetes Kupfer(I)-jodid und eine Lösung von 0,93 g (2,24 mMol) (+)-3(S),17(S)-
..' - · - 20 -
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11-Brom-14-0X0-15-hydroximino-E-homo-eburnan (RI)-678) in 6 ml absolutem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch Wird unter Stickstoffatmosphäre bei 110 C drei Stunden lang gerührt.
Wach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 25 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert der Lösung wird mit Essigsäure auf 8 eingestellt. Die Lösung wird mit 25 ml Äthylacetat geschüttelt, die ausgefallenen anorganischen Substanzen werden durch Filtrieren entfernt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 3x10 ml iithylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2x15 ml Wasser gewaschen, über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (0,59 g) wird in 2 ml Methanol gelöst, der pH-Wert der Lösung auf 4 eingestellt (methanol. HCl), woraufhin die ausgeschiedene Substanz abfiltriert, mit 0,5 ml Methanol gewaschen und dann getrocknet wird. 0,38 g (38,7 %) Hydrochlorid werden erhalten, das bei.221-222 °C schmilzt (Methanol).
IR (KBr): 3300 (EH, OH), 1720 (Ester-CO), 1618 (arom.) cm"1.
MS m/e (%): 399 (M+, C22H29N3°4' 10°)' 398 (57), 384 (15), 383 (20), 382 (56), 372 (6,9), 370 (16), 368 (9,2) 340 (25), 323 (13), 322 (24), 308 (8,9), 297 (36), 267 (13).
löiJ p° = -95,2° /5l_7 5°6 = -121,1 ° (c = 0,64, Chloroform) .
1c*.-Äthyl-iß-(2 · -methoxycarbonyl-2 '-bydroximino-äthyl) tO-brom-1 ,2,3,4,6,7,12,12b(*.-octahydroindolo/:2, 3-a7chinolizin
0,20 g (0,48 mMol) (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydro-
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ximino-E-Homo-eburnan (RI-678) werden in 2 ml absolutem Methanol iji Gegenwart von 60 ml Nat riummethylatunter Aus Schluß,'der Feuchtigkeit eine Stunde lang gekocht.
Das Natriummethylat wird mit Essigsäure zersetzt(pH=7) und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Eindampfrückstand erhaltene Öl wird in 5 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 1 ml 5 %iger wäßriger Natriümcarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, .filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (0,16g) wird aus 1 ml Methanol kristallisiert. 0,12 g (56 %) Produkt werden erhalten, das bei 191-193 0C schmilzt (Methanol).
IR (KBr): 3400 (ΝΗ,ΌΗ), 1698 (Ester-CO) cm*1.
MS m/e (#): 447 (M+, C21H26W3O3Br, 100), 446 (41), 430 (51),
417 (12), 415 (10), 388 (18), 370 (14), 345 (24),
! 299 (12), 275 (43), 263 (27) t Zß2 Mt) ,248 (59),
247 (40). 234 (12).
Beispiel 14
;
1a-lthyl-iß-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroximino-äthyl)-10-me thoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bÄ-octahydroindolp2i2,3-a7chinolizin
84 mg (3,65 mgA) metallisches Natrium werden unter Ausschluß der Feuchtigkeit im Stickstoffstrom in 1 ml absolutem Methanol gelöst. Nachdem sich alles gelöst hat, werden zu der Lösung nacheinander 1,8 ml.absolutes Dimethylformamid, 0,175 g (0,91 mMol) Kupfer^I)jodid und 0,14 g (0,31 mMol) 1 -lthyl-1 -(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroximino-äthyl)-10- -brom-1,2,3,4,6,7,12,12b -octahydro-indolo/^^-a/chinolizin (Beispiel 13) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 110 0C 3,5 Stunden lang gerührt.
24 27 10 7
Dann wird das Gemisch auf 10 ml Wasser gegossen, der pH-Wert der Lösung wird mit Essigsäure auf 8 eingestellt und das Gemisch mit 5 ml Ätbylacetat versetzt. Die ausgefallene anorganische Substanz-wird durch Filtrieren entfernt. Vom Filtrat wird die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit 3x2 ml Äthylacetat erneut extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 ml V/asser gewaschen, über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl (70 mg) wird in 0,5 ml Methanol gelöst, der pH-Wert der Lösung mit salzsaurem Methanol auf 4 eingestellt, das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert, mit 0,2 ml Methanol, danach mit 1 ml Äther gewaschen und schließ lich getrocknet. 40 mg (33 %) Produkt werden erhalten. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften stimmen mit denen der gemäß den Beispielen 11 und 12 erhaltenen Produkte überein.
(+)-3(S),17(S)-Vincin und (+)-3(S),17(S)-Apovincin
Eine mit 1 ml Essigsäure und.16 ml 5 %iger wäßriger Schwefelsäure hergestellte Lösung von 0,24 g (0,55 mMol) (-)-1cA-Äthyl-1ß-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroximinö-ätbyl)-10-methoxy-1 ,2,3>4)657512,1 2bA~octahydroindolo/2~, 3-a7chinolizin-hydrochlorid (Beispiel 11, 12 oder 14) wird drei Stunden lang bei 110 C gehalten.
Unter Eiskühlung wird der pH-Wert der Lösung mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt, und die basische Lösung wird mit 3x5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen v/erden über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das als Rückstand er-
27 10 7
haltene Öl (0,23 g) läßt man aus 1 ml Methanol 24 Stunden lang kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 0,4 ml kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. 68 mg (32 %) (+)-Vincin werden erhalten, das in seinen chemischen und physikalischen Eigenschaften dem aus der Pflanze isolierten Etalon entspricht. Schmp.: 212 C. Der ebenfalls bei 212 0C schmelzende Etalon zeigt mit dem Produkt vermischt keine Schmelapunktdepression.
IR (KBr): 3400 (OH), 1730 (Ester-CO), 1618 (arom.) cm"1 MS m/e (%): 384 (M+, C22H28N2O4, 100), 383 (35), 369 (7), 354.(9), 337 (12), 325 (19), 324 (19), 323 (15), 314 (9), 297 (26), 295 (13), 282 (37), 267 (11), 254 (15), 227 (15).
IKJ d° = +38°, [öj 5°6 = +42 ° (c = 1,03, Pyridin).
Die methanolisc.be Mutterlauge wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Kieselgel ^pcA+ogg» Benzol: Methanol = 14:3, Elutionsmittel Aceton) gereinigt. Aus der Zone mit dem zweitgrößten R„-Wert werden 45 mg (21 %) (+)-Apovincin in Form einer öligen Substanz isoliert und in Form des D-Tartrates identifiziert. Das Tartrat wird aus 0,5 ml eines Gemisches von Aceton und Äthylacetat kristallisiert. Das Produkt stimmt in seinen physikalischen und chemischen Eigenschaften mit dem Apovincintartrat pflanzlichen Ursprungs überein. Schmelzpunkt: 111 0G (aus Aceton-Äthylacetat).
IR (KBr): 3400 (OH), 1718 (Ester-CO, Ί63Ο (C=O), 1605 (arom.) cm"
MS. m/e (%): 366 (M+, C22H26N2O3, 48), 365 (7), 351 (0,6),
337 (100), 336 (16), 321 (6), 307 (4), 296
(73), 294 (7), 281 U).
242710 7 .24-
ßj I0 = +70,1 °, ßj 1° = +62,6 ° (o =
Aus der folgenden Zone werden v/eitere 5 ml ( + )-Vincin isoliert. Aus der Zone mit dem'geringsten R„-Wert werden 10 mg nicht umgesetzte Ausgangssubstanz zurückgewonnen.
Beispiel 16 ( +)-3(S),17(S)-Apovincin
44 mg (0,10 rnMol) (-)-1oL-Äthyl-i(i-(2 '-methoxycarbonyl-2 '-hydroximino-äthyl) -10-methoxy-1 ,2,3,4,6,7,12,1 2bc*.-octabydroindolo/2,3-a7cbinolizin-bydrochlorid (Beispiel 11 oder 13) werden in dem vorher bereiteten Gemisch von 3,75 ml Methanol und 1,35 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird eine Stunde lang auf dem Wasserbad erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 10 ml Eiswasser gegossen, unter Außenkühlung mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak v/ird es bis zu einem pH-Wert von 8 alkalisch gemacht und dann mit 3x5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Piltrat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand (43 mg) v/ird mittels präparativer Schichtchromatographie (Kieselgel ^pc/.^ggj Benzol:Methanol = 14:3, Elutionsmittel Aceton) gereinigt.
Man erhält 20 mg (51 % (+)-Apovincin. Dieses wird mit 10 mg D-Weinsäure in Aceton zum Tartrat umgesetzt. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des erhaltenen Salzes stimmen mit denen des aus der natürlichen Substanz hergestellten Tartrates überein
Schmp.: 111-113 0C (Aceton-Äthylacetat) BJ 1° = +70,1 °, fdj ψΑβ = +62,6 ° ( c = 0,60, Pyridin).
- 25 -
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ΊΟ', mg ( + )-Apovinein werden in 1'ml Dichlormethan gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird mit salzsaurem Fethanoi auf 5 eingestellt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der ölige Rückstand wird in 1 ml Äthylacetat warm gelöst. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert, zuerst mit 0,4 ml Äthylacetat, dann mit 1 ml Äther gewaschen und schließlich getrocknet. Das Hydrochlorid schmilzt bei 218-219 0C (Äthylacetat).
1,35 ml konzentrierte Schwefelsäure werden bei.O C zu 3,75 ml absolutem Methanol getropft, und in 0,9 ml der erhaltenen Lösung v/erden 30 mg (0,074 mMol) (h-)-3(S) , 17(S)-11-Methoxy-14-oxo-15-hydroximino-B-homo-eburnan-hydrocblorid (Beispiel 10) gelöst. Die Lösung wird 2,5 Stunden lang auf dem Wasserbad erwärmt. Der Verlauf der Reaktion kann dünnschichtcbromatographisch verfolgt werden, wobei als Adsorbens KG-G-Silikagel und als Laufmittel ein Benzol:Methanol = 14:3 Gemisch verwendet wird. Der größere R„-Wert ist der des Endproduktes.
Nach, dem Abkühlen wird das Gemisch auf 8 ml Eiswasser gegossen. Dann wird es unter Außenkühlung mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 8 alkalisch gemacht und mit 3x4 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen v/erden über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Piltrat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand der Destillation (30 mg) wird in 2 ml Dichlormethan gelöst, der pH-Wert der Lösung wird mit salzsaurem Methanol auf 5 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. 16 mg (53,5 %) (+)-3(S),17(S)-Apovincinhydrochlorid werden erhalten, das bei 218-219 °C schmilzt. Auch in seinen übrigen chemischen und physikalischen Eigenschaften ist das Produkt mit dem gemäß Beispiel 16 erhaltenen identisch.
242710 7 -*-
11-IJe thoxy-14-oxo-Ε-homo-Eburnan (3fS,17cO
Man arbeitet nach der im Beispiel 9 beschriebenen Weise und verwendet als Ausgangssubstanz das entsprechende lot-Äthyliß-(2 ' -methoxycarbonyl-äthyl)-1O-methoxy-1 ,2,3,4,6,7,12,1 2bß
11-Hethoxy-14-0X0-1 5-bydroximino~E-homo-eburnan Oß,17<?0
Man arbeitet nach der im Beispiel 10 beschriebenen Weise und verwendet als Ausgangssubstanz das gemäß Beispiel 18 hergestellte 11-Methoxy-H-oxo-E-homo-eburnan (3ß, 1 7öC) ·
iß-(2 l-methoxycarbonyl-2 !-h.ydroximinoäthyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydro~indolo/2,3-a7chino-
Man arbeitet nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise, verwendet Jedoch als Ausgangssubstanz das gemäß Beispiel hergestellte 11-Methoxy-14-oxo-15-hydroximino-E-homo- -eburjian
Trans-Vincin (3ß, 17oO und Trans-Apovinein (3ß,17oÜ
Man arbeitet nach der im Beispiel 15 beschriebenen Weise, verwendet jedoch als Ausgangssubstanz das gemäß Beispiel 20 hergestellte 1oi-Äthyl-iß-(2 '-methoxycarbonyl-2 '-hydroximino-äthyl) -10-meth.oxy-1 ,2,3,4,6,7,12,12b& -octahydro- -indolo_/2, 3-a7chinolizin.
2427 10 7 -27-
Beispiel 22 .
Trans-Apovincin (3β,17σϋ
! fan arbeitet gemäß Beispiel 16 oder 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangssubstanz das gemäß Beispiel hergestellte 11 -Metboxy-14-oxo-1 5-hydroximino-E-bomo- -eburnan (3ß,17<jÜ oder das gemäß Beispiel 20 hergestellte 1O-Äthyl-iß-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroximino-äthyl)-1O-metboxy-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydro-indolo/2,3-a7chinolizin verwendet.
Ausgehend von dem gemäß Beispiel 1 bzw. Beispiel 8 hergestellten 9- beziehungsweise 8-LTetboxy-octahydro-indolo- -chinolisin können nach, der in den Beispielen 9-22 beschriebenen Art und V/eise die entsprechenden eis- oder trans-10-beziebungsweise 9-Methoxy-Derivate erhalten v/erden.
242710 7
R*OO
R"O
Ji2OOC
ία1
24271 O 7
(viii)
/VOH
242710 7
(λΐΐΐ)
Claims (1)
- 242710-7 ,-a.-Erfindungsans pruch:Verfahren zur Herstellung von Alkoxyvincaminsäureestern der allgemeinen Formel (I) und/oder Alkoxyapovlncamin-1 2 säureestern der allgemeinen'Formel (II), worin R , R und R für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, deren Epimeren, Racematen, optischen Antipoden und physiologisch, verträglichen Säureadditionssalzen, gekennzeichnet dadurch, daß man ein racemes oder optisch aktives Halogen-octahydro-indolochinolizin der allgemeinen Formel (III) oder Halogenhomoeburnan der allgemeinen Formel (IV), worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, R1" für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für ein HaIogenatom steht, oder Salze dieser Verbindungen in Gegenwart eines Katalysators mit einem Alkanolat der allgemeinen1 1Formel R-OMe, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und Me für ein Alkalimetall steht, umsetzt oderein racemes oder optisch aktives Alkoxyindol-Derivat der1 3 allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz mit einem Ph.os-r phoroxyhalogenid umsetzt, das erhaltene Alkoxy-hexahydro- -indolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel (VIa),1 3
worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist und A für einen Säurerest steht, mit einer Base behandelt, das erhaltene Hexahydro-indolochinolizin der all-1 3gemeinen Formel (VIb), worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, mit einem Acrylsäureester der allgemeinen Formel CH0=CH-COOR , worin die Bedeutung vonA
R die gleiche wie oben ist, umsetzt, den erhaltenen Alkoxyhexahydroindolochinoliziniumester der allgemeinen Formel (VII), worin die Bedeutung von R , R^ und R die gleiche wie oben ist und B für einen Säurerest steht, an der ^-Doppelbindung sättigt, das erhaltene Epimergemisch auftrennt,242710 7und den so aus den Verbindungen (III), (IV) oder (VII) erhaltenen Alkoxy-octahydroindolochinolizinester der allge-1 3 meinen Formel (VIII), worin die Bedeutung von R , RJ und R die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz mit einer starken Base behandelt, das erhaltene Alkoxyhomoeburan der1 3 allgemeinen Formel (IX), worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz oximiert und das erhaltene Alkoxy-homoeburnanoxim der allgemeinen For-1 3 mel (X), worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz - im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart einer starken konzentrierten Säure - mit einem Alkanol der all-2 ' 2gemeinen Formel R -OH, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder diese Umsetzung in Gegenwart eines alkalischen Mittels vornimmt, oderraceme oder optisch aktive Halogen-homoeburnanoxime der allgemeinen Formel (XI), worin die Bedeutung von R^ die gleiche wie oben ist und X für ein Halogenatom steht, oder1 2dessen Salz f.ür den Fall, daß im Endprodukt R und R iden tisch sein sollen, unmittelbar und in Gegenwart eines Katalysators mit einem Alkanolat der allgemeinen Formel1 1R -OMe, worin die Bedeutung von R und Me die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder aber die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) zuerst mit einem Alkanol der allgemeinen2 2Formel R -OH, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt und den erhaltenen Halogen-hydroximino-octahydroindolochinolizinester der allgemeinen Formel (XII), worin die2 3Bedeutung von R , R^ und X die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz in Gegenwart eines Katalysators mit dem Alkanolat der allgemeinen Formel R -OMe" zur Reaktion bringt,und den aus der Verbindung der allgemeinen Formel (X) durch Umsetzen mit einem alkalischen Mittelbeziebungsweise aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) oder242710 7(xil) auf die beschriebene Weise erhaltenen Alkoxy-hydroximino-octahydroindolochinolizinester der allgemeinen12 3 Formel (XIII), worin die Bedeutung von R , R und R die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einer starken konzentrierten Säure behandelt oder aber mit einer verdünnten wäßrigen Säure behandelt, das erhaltene Gemisch aus Verbindung I und Verbindung II auftrennt, gewünschten-^ falls aus der Verbindung I die Verbindung II oder umgekehrt herstellt, das Produkt umestert, zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umsetzt oder in seine optischen Antipoden auftrennt, wobei die.Auftrennung in die optischen Antipoden in jedem beliebigen Schritt des Verfahrens vorgenommen werden kann.- Hierzu 3 Pormelblätter -
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