IT8268024A1 - Carbapenem derivati, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti tali derivati come agenti antibatterici - Google Patents

Carbapenem derivati, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti tali derivati come agenti antibatterici

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IT8268024A1 ITTO1982A068024A IT6802482A IT8268024A1 IT 8268024 A1 IT8268024 A1 IT 8268024A1 IT TO1982A068024 A ITTO1982A068024 A IT TO1982A068024A IT 6802482 A IT6802482 A IT 6802482A IT 8268024 A1 IT8268024 A1 IT 8268024A1
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Description

D E S C R I Z I O N E
La presente invenzione concerne una serie di nuovi carbapenem-coraposti, un procedimento per preparare questi composti e composizioni contenenti i composti.
Le penicilline formano una classe ben nota di antibiotici, che hanno trovato uso notevole nel la terapia umana ed animale per molti anni. Chimica mente, le penicilline hanno in comune una struttura ? -lattarne, comunemente designata come "penam", che pu? essere rappresentata dalla formula seguente:
Tuttavia, sebbene le penicilline formino ancora un?arma preziosa nell?arsenale farmaceutico, lo sviluppo di nuovi ceppi di batteri patogeni, e sovente penicillin-resistenti, ha reso necessario in modo crescente la ricerca di nuovi tipi di anti biotici.
Recentemente, un certo interesse ? stato mostrato per composti aventi una struttura carbape nem, cio? composti aventi un atomo di carbonio in luogo dell'atomo di solfo in posizione 1 ed aventi un doppio legame tra gli atomi di carbonio nelle po sizioni 2- e 3- della struttura penem fondamentale. La struttura carbapenem pu? essere rappresentata dalla formula seguente :
Queste strutture penam e carbapenem formano la base per la nomenclatura semi-sistematica dei de rivati della penicillina e questa nomenclatura ? ge neralmente accettata dagli esperti nella tecnica in tutto il mondo ed ? usata nella presente. Il siste ma di numerazione impiegato nella presente ? quello illustrato nelle formule che precedono.
Dei carbapenem derivati noti, il meglio cono sciuto ? un composto chiamato "tienamicina" , che pu? essere rappresentato dalla formula seguente:
OH
S-CHnCH -NH
2 2
GOOH
Sebbene la tienamicina sia nota per avere una note vole potente ed ampia attivit? antibatterica, la sua stabilit? chimica nel corpo umano ? scarsa,fat to che limita il suo uso pratico. Sono perci? stati fatti vari tentativi per modificare la struttura chimica della tienamicina per migliorare la sua sta bilit? chimica pur mantenendo la sua attivit? supe ri ore
Una classe di composti che ? stata prepa rata nel tentativo di ovviare al problema della sta bilit? di tienamicina,ha un gruppo aterociclil-tio nella posizione 2- e composti di questo tipo sono descritti in Brevetti europei No. 1627 e No. 17992, mentre procedimenti per preparare composti di questo tipo sono descritti in Brevetti europei No. 38869 e No. 40408 e Brevetto giapponese Kokai (cio? pubblica to ma non esaminato) No. 156281/81.
La Richiedente ha ora scoperto una limita ta classe di composti che, mentre ? strutturalmente simile a quelle descritte nel Brevetto europeo No. 17992, hanno attivit? antibatterica molto migliorata, specialmente in vivo, in confronto ai composti descritti nel Brevetto europeo No. 17992.
I nuovi carbapenem-derivati secondo la presente invenzione sono quei composti di formula (I):
m cui
R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico, un gruppo alcossile o un gruppo di formula R4A- (in cui R4 rappresenta un gruppo ossidrile, un gruppo ossidrile protetto, un gruppo alcos sile, un gruppo mercapto, un gruppo mercapto protet to, un amino gruppo o un amino gruppo protetto, e A rappresenta un gruppo di idrocarburo saturo bivalen te aciclico che ? non sostituito o ha un sostituente scelto dai gruppi trifluorometile e fenile);
R rappresenta un gruppo di formula N -Y
in cui rappresenta un gruppo di
amina liciclica avente da 4 a 8 atomi nell?anello (comprendente l'atomo di azoto indicato) ed avente facoltativamente un doppio legame singolo, il quale gruppo aminico pu? contenere facoltativamente almeno un eteroatomo supplementare scelto tra azoto, ossigeno e atomi di solfo, e che pu? avere facoltativamente un osso-gruppo sull'anello eterociclico;
X rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alchilico, un gruppo cianalchilico, un grup po alogenoalchile, un gruppo alcossialchilico, un gruppo alchiltioalchilico, un gruppo alcossicarbo nilalchilico, un gruppo alcossilico, un gruppo al chiltio, un gruppo alchilsulfinilico, un gruppo alchilsulfonilico, un gruppo ossidrilico o un atomo di alogeno;
Y rappresenta un atomo d?idrogeno, o un gruppo alchil o alifatico acile facoltativamente avente un sostituente scelto dai gruppi ossidrile, amino, alcossile e carbossile, o un gruppo della formula -- G = N-R
in cui R5 e R6
RI5 '
sono uguali o differenti ed ognuno rappresenta un atomo d'idrogeno 0 un gruppo alchilico; e
R^ rappresenta un gruppo carbossilico 0 un gruppo carbossilico protetto;
e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
La presente invenzione provvede pure una composizione farmaceutica comprendente una quantit? efficace di un agente antibatterico in mi scela con un veicolo farmaceuticamente accettabile o diluente, in cui l?agente antibatterico ? almeno un composto di formula (I) o suo sale.
la presente invenzione provvede an cora inoltre un metodo di trattamento di infezioni batteriche mediante somministrazione di un agente antibatterico, in cui l?agente antibatterico ? alme no un composto di formula (i) o suo sale.
La presente invenzione provvede an cora inoltre un procedimento per preparare i compos ti di formula (l) e loro sali, il quale procedimeli to comprende sia far reagire un composto di formula (II):
7
(in cui R rappresenta uno qualsiasi dei gruppi de finiti per R1, in cui un gruppo ossidrile, mercapto g
o amino ? facoltativamente protetto, R rappresenta un gruppo carbossilico protetto, e R^ rappresenta un gruppo alchilsulfonilico, un gruppo arilsulfoni lico, un gruppo dialchilfosforilico o un gruppo di arilfosforilico ) con un mercaptano di formula (ili):
HS-R11 (III) X (in cui R rappresenta un gruppo di formula
m cui ? come definito in quanto
precede, il cui atomo d'azoto ? protetto) per dare
un composto di formula (IV):
(IV)
?
(in cui R , R e R sono come definiti in preceden
za) e, se necessario, eliminando un gruppo protettivo o gruppi dal composto di formula (IV) per dare
un composto di formula (i) in cui Y rappresenta un
atomo d'idrogeno e, se necessario, trasformando l'a
tomo d'idrogeno rappresentato da Y in detto composto di formula (i) in uno degli altri gruppi rappresenta ti da Y in detto composto; o
ove Y rappresenta un gruppo alchile o acile alifati
co avente facoltativamente un sostituente ossidrile, amino, carbossile o alcossile o un gruppo di formula
- C = N-R? , facendo reagire detto composto
R5 di formula (II) con un composto di formula (V ):
HS (V)
N-Y1
(in cui X e N sono come definiti in quanto precede e Y1 rappresenta un gruppo alchilico, un gruppo acilico alifatico o 6* 5 un gruppo di formula - C = N - R , in cui R ? come definito in pre R'
cedenza e R rappresenta uno qualsiasi dei gruppi g
definiti per R o un gruppo protettivo per 1*atomo di azoto) e, se necessario, eliminando i gruppi pr? tettivi dal composto risultante.
Nei composti di formula (i), quando R rappresenta un gruppo alchile, esso pu? essere un gruppo a catena lineare o ramificata ed ? preferibilmente un gruppo avente da 1 a 6 atomi di carbonio, ad esempio un gruppo metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile, sec-butile, t-butile, pentile, isopentile o esile.
Quando R^ rappresenta un gruppo alcossile, esso pu? essere un gruppo a catena linea re o ramificata ed ? preferibilmente un gruppo aven te da 1 a 4 atomi di carbonio, cio? gruppo metossi, etossi, propossi, isopropossi, butossi, isobutossi, sec-butossi o t-butossi.
Quando H rappresenta un gruppo di forrau la R4A- e R4 rappresenta un gruppo alcossile, ques to gruppo alcossile pu? essere un gruppo a catena lineare o ramificata ed ? preferibilmente un gruppo avente da 1 a 3 atomi di carbonio, cio? un gruppo metossi, etossi, propossi, o isopropossi.
4
Quando R rappresenta un gruppo ossidrili co protetto, questo ? preferibilmente un gruppo acil ossi, un gruppo alchinilsulfonilossi, un gruppo arii 4 sulfonilossi o un gruppo trialchilsililossi. Ove R rappresenta un gruppo mercapto protetto, questo ? 4 preferibilmente un gruppo alchiltio, e, ove R rappresenta un gruppo aminico protetto, questo ? prefe ribilmente un gruppo acilamino.
Gruppi acilossi preferiti che possono es 4
sere rappresentati da fl sono gruppi acilossi alifa tici aventi da 1 a 5 atomi di carbonio, ad esempio i gruppi formilossi, acetossi, propionilossi, buti rilossi, isobutirilossi, sec-butirilossi, t-butiril ossi, t-butirilossi, valerilossi o isovalerilossi, oppure gruppi arilalchilossicarbonilossi, particolar mente un gruppo benzilossicarbonilossi che pu? esse re non sostituito o pu? avere un sostituente nitro o metossi nella sua unit? fenilica (ad esempio i gruppi benzilossicarbonilossi, o-nitrobenzilossicar bonilossi, ?-nitrobenzilossicarbonilossi o ?-metos sibenzilossicarbonilossi ).
Gruppi alchilsulfonilossi prefer? A
ti che possono essere rappresentati da R sono i gruppi aventi da 1 a 3 atomi di carbonio, ad esempio i gruppi metansulfonilossi, etansulfonilossi e propansulfonilossi.
Gruppi arilsulfonilossi preferiti 4
che possono essere rappresentati da R sono il grup po benzenesulfonilossi, che pu? essere non sostitu? to o pu? avere un sostituente metile, in particola re i gruppi benzenesulfonilossi e ?-toluenesulfonil ossi.
Gruppi trialchilsililossi prefer? '4
ti che possono essere rappresentati da R sono quelli in cui ogni unit? alchilica ha da 1 a 4 atomi di carbonio, ad esempio i gruppi trimetilsililos si e t-butildimetilsililossi.
Gruppi alchiltio preferiti che
4
possono essere rappresentati da R sono gruppi che hanno da 1 a 5 atomi di carbonio, ad esempio i grup pi metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, t-butiltio, pen tiltio e isopentiltio.
Gruppi acilamino preferiti che possono essere rappresentati da R sono i gruppi acilamino alifatici aventi da 1 a 5 atomi di carbonio, ad esempio i gruppi formilamino, propionilamino , butirilamino , isobutirilamino e valerilamino.
Quando R"*" rappresenta un gruppo 4
di formula R A- , A rappresenta un gruppo di idrocar buro aciclico saturo, che pu? essere un gruppo a ca tena lineare o ramificata, facoltativamente avente un sostituente trifluorometile o fenile. Il gruppo idrocarburi co rappresentato da A ha preferibilmente da 1 a 5 atomi di carbonio. Esempi di tali gruppi comprendono gruppi metilene, etilene, etilidene, tri metilene, propilidene, isopropilidene, tetrametilene , butilidene, pentametilene, pentilidene, 2,2,2-trifluo roetilidene, 3?3,3-?trifl'uoropropilidene e benzilide ne.
Il gruppo di formula preferibilmente
rappresenta un gruppo 2-azetidinile, 3-azetidinile, 2-pirrolidinile , 3-pirrolidinile , 2-piperidile, 3-pi peridile, 4~piperidile, 2-morfolinile, 3?mori??linile ? 2-tiazolidinile, 4-tiazolidinile , 5-tiazolidinile , 2,3 ,516-tetraidro-4H-tiazin-2-il , 2,3,5,6-tetraidro-4H-tiazin-3-il o 3,4,5}6-tetraidropirimidin-5-il.
Quando X rappresenta un gruppo alchile, un gruppo cianoalchile, un gruppo alogenoalchile, un gruppo alcossialchile, un gruppo alch.il tioalchile, un gruppo alcossicarbonilalchile, un gruppo alcossile, un gruppo alchiltio, un gruppo alchilsulfinile o un gruppo alchilsulfonile, ogni unit? alchile, alcossile o alchiltio ha preferibil mente da 1 a 4 atomi di carbonio, ad esempio i grup pi metile, etile, propile, isopropile, butile, iso butile, sec-butile o t-butile o loro analoghi.
Quando X rappresenta un atomo di alogeno, esso ? preferibilmente un atomo di fluoro, cloro, bromo o iodio.
Quando Y rappresenta un gruppo al chilico avente facoltativamente.un sostituente ami no, ossidrile, alcossile o carbossile, il gruppo al chilico ha preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbo nio. Esempi di tali gruppi comprendono i gruppi me tile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile, aminometile, idrossimetile, carbossimetile, metossi metile, 2-aminoetile, 2-idrossietile, 2~carbossieti le, 2-aminopropile, 3-aminopropile, 4-aminopropile e 2-amino-l-metiletile.
Quando Y rappresenta un gruppo aci lico alifatico avente facoltativamente un sostituen te amino, ossidrile, alcossile o carbossile, il gruppo acile stesso preferibilmente ha da 1 a 5 ato mi di carbonio e pu? essere, ad esempio, un gruppo formile, acetile, propionile, butirile o isobutirile. Se il gruppo acile ha uno dei sostituenti sopracitati, esso ? preferibilmente un gruppo derivato da un amino acido (come glieina, alanina, serina, treo nina o acido aspartico), da un ossi-acido (come aci do glicolico) o da un acido dibasico (come acido succinico o acido fumarico).
Ove Y rappresenta un gruppo di g
formula - C = N-R
e ove R5 e/o R6 rappresenta un gruppo alchilico, il gruppo alchilico preferibilmente ha da 1 a 4 atomi di carbonio, ad esempio un gruppo metile, etile, pr? pile, isopropile, butile o isobutile.
Quando R^ rappresenta un gruppo carbossilico protetto, esso ? preferibilmente un gruppo di formula -COOR3*, ove R3? ? un gruppo protettivo del carbossile. Questo gruppo protettivo
3 *
del carbossile rappresentato da R ? preferibilmen te: un gruppo alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, ad esempio un gruppo metile, etile, propi le, isopropile, butile, isobutile o t-butile; un gruppo alogenoalchile avente 1 o 2 atomi di carbonio, ad esempio un gruppo 2-iodoetile, 2,2-dibromoetile o 2,2,2-tricloroetile; un gruppo alcossimetile aven te da 1 a 4 atomi di carbonio nell'unit? alcossilica, ad esempio un gruppo metossimetile, etossimetile, propossimetile, isopropossimetile, butossimetile, iso butossimetile , o t-butossimetile; un gruppo acilossi metile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nell'unit? acilossi, ad esempio un gruppo formilossimetile, acetossimetile, propionilossimetile, butirilossime tile, isobutirilossimetile, pivaloilossimetile, va lerilossimetile , o t-pentanoilossimetile; un gruppo 1-alcossicarbonilossietile avente da 1 a 5 atomi di carbonio nella sua unit? alcossilica, ad esempio un gruppo 1-metossicarbonilossietile, 1-etossicarbonil ossietile, 1-propossicarbonilossietile, l-isopropos sicarbonilossietile, 1-butossicarbonilossietile, 1-isobutossicarbonilossietile , l-pentilossicarbonilos sietile, o l-(l-etilpropossi)carbonilossietile;
un gruppo arilalchilico, particolarmente un gruppo benzilico che pu? essere non sostituito o avere un sostituente nitro o metossi nella sua unit? fenilica, ad esempio un gruppo benzile, ?-metossibenzile, o-ni trobenzile o ?-nitrobenzile; un gruppo benzidrile; un gruppo ftalidile; un gruppo alchenile avente da 3 a 5 atomi di carbonio, ad esempio un gruppo allile, metallile o butenile; o un gruppo (5-metil-l,3-di ossolen-2-one-4-il ) metile.
La Richiedente preferisce in par 1 ticolare quei composti di formula (i) in cui R rap presenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico avente 2 o 3 atomi di carbonio, un gruppo l-idrossi etile, un gruppo l-(acilossi alifatico )-etile aven te da 1 a 5 atomi di carbonio nella sua unit? acili ca o un gruppo 1-idrossi-l-metiletile, il pi? prefe ribilmente un gruppo 1-idrossietile.
Il gruppo rappresentato dalla formula
? pi? preferibilmente un gruppo 2-azetidinile, 3-aze tidinile, 2-p?rrolidinile , 3-pirrolidinile , 2-piperi dile, 3-piperidile , 4-piperidile , 2-morfolinile, 3-morfolinile, 2-tiazolidinile , 4-tiazolidinile , 5-tia zolidinile, 2 ,3,5,6-tetraidro-4H-tiazin-2-il, 2,3?5? 6-tetraidro-4H-tiazin-3-il o 3,4,5,6-tetraidropirimi dina-5-il? pi? preferibilmente un gruppo 3-pirrolidi nile.
Il gruppo rappresentato da X ? preferibilmente un atomo d'idrogeno, un gruppo alchi lico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un gruppo alcossialchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio in ognuna delle sue unit? alchiliche ed alcossile, un gruppo cianoalchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio nella sua unit? alchilica, un gruppo alchiltioal chile avente da 1 a 4 atomi di carbonio in ognuna delle sue unit? alchiliche, un gruppo alogenoalchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un gruppo alcossi carbonilalchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio in ognuno delle sue unit? alchiliche e alcossi, un grup po alcossile, alchiltio, alchilsulf inile o alchilsol fonile, ognuno avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un gruppo ossidrile o un atomo di alogeno. Atomi e grup pi il pi? preferiti rappresentati da X sono atomo di idrogeno o i gruppi citati in quanto precede alcossialchile, cianoalchile, alcossile, alchiltio ed alchil sulf inile, il pi? preferibilmente un atomo di idroge no o un gruppo metile, etile o metossimetile ,special mente un atomo d?idrogeno.
11 gruppo rappresentato da Y ? pre feribilmente un atomo d?idrogeno, un gruppo alchili co avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un gruppo aci lico alifatico avente da 1 a 5 atomi di carbonio o un gruppo di formula - C = N - R^ , in cui e R^
sono uguali o differenti ed ognuno rappresenta un atomo d'idrogeno o un gruppo alchilico avente 1 a 4 atomi di carbonio. Il gruppo rappresentato da Y ? pi? preferibilmente un atomo d'idrogeno, un gruppo di formula - C = N - R^ (in cui e R^ sono R5
come definiti in quanto precede) o un gruppo acilico alifatico avente da 1 a 5 atomi di carbonio, il pi? preferibilmente un gruppo di formula - C = N - R^ I5 specialmente un gruppo acetimidoile. R
Il gruppo rappresentato da R^ ? preferibilmente un gruppo carbossilico.
I composti secondo la presente invenzione possono esistere nella forma di vari isome ri ottici, a causa della presenza di vari atomi di carbonio asimmetrici, e possono pure esistere sotto forma di vari isomeri geometrici. Tutti gli isomeri sono rappresentati da una unica formula piana nella descrizione e rivendicazioni; tuttavia, la presente invenzione contempla l'uso sia di singoli isomeri che di miscele, ad esempio racemati di questi. Tutta via, composti preferiti sono quelli aventi la stessa configurazione come la tienamicina, cio? vale a dire la configurazione (5R, 63). Se il gruppo rappresentato da R"^ nei composti di formula (I) ha un ulterio re sostituente nella sua posizione ?C , ad esempio un gruppo ossidrile o acetossi nella posizione & di un gruppo etile, allora la configurazione preferita di questo ulteriore sostituente ? la configurazione R.
In questi composti di formula (i) ove g Y rappresenta un gruppo di formula - C = N - R
ra vi pu? essere un certo RI5
allo
carattere di doppio legame tra l?atomo di azoto del gruppo di formula , e l'atomo di car
bonio adiacente a questo del gruppo di formula
g
- C = N rjR . Ci? former? isomeri sin- e anti-,
I5
R che sono normalmente facilmente interconvertibili , come illustrato nelle formule seguenti :
N- R
N? .C N~ C
Entrambi questi isomeri sono contemplati dalla presente invenzione.
Composti di formula (I) in cui R rap presenta un gruppo carbossi possono essere facilmen te trasformati in sali farmaceuticamente accettabili mediante mezzi tradizionali. Esempi di tali sali com prendono sali metallici (ad esempio i sali di litio, sodio, potassio, calcio e magnesio), sali con ammoniaca ed amine organiche (ad esempio i sali d'ammonio, cicloesilammonio, diisopropilammonio e trietil ammonio) e sali con altri composti basici, comprendendo amino-acidi basici (ad esempio i sali di argi nina e lisina).
A causa della presenza di un atomo ?X di azoto basico nel gruppo di fonnula
O -' composti di formula (i) in cui rappresenta un gruppo carbossi protetto (ad esempio un gruppo piva loilossimetossicarbonile ) formeranno pure sali di ad dizione di acido e quei sali che sono farmaceuticamente accettabili formano pure parte della presente invenzione. Esempi di acidi che formeranno tali sa li comprendono acidi inorganici (ad esempio acidi cloridrico, bromidrico, solforico e fosforico) ed acidi organici (ad esempio acido formico, acetico, metansolfonico , ?-toluensolfonico e glutamico).
I composti possono pure formare ad dotti con acqua o con solventi organici e questi,pu re, formano parte della presente invenzione.
Esempi di composti della presente invenzione sono dati nell'elenco che segue; i compos ti sono designati nella presente in quanto segue me diante i numeri ad essi assegnati in questo elenco. 1. Acido 2-(Azetidin-3-iltio )-6-(l-idrossietil )-2-carba penem-3-carbo ssili co
2. acido 6-(l-idrossietil)-2-(pirrolidin-3-iltio )-2-car bapenem-3-carbossilico
3. 6-(l-idrossietil)~2-(piperidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilico
4. acido 6-(l-idrossietil)-2-(piperidin-4-iltio )~2-car bapenem-3-carbossilico
5. acido 2-(l-Formimidoilazetidin-3-iltio )-6-(l-idrossi etil)-2-carbapenem-3-carbossilico
6. acido 2-(l-Formimidoilpirrolidin-3-iltio )-6-(l-idrossi etil)-2-carbapenem-3-carbossilico
7. acido 2-(l-Formimidoilpiperidin-4-iltio )-6-(l-idros sietil)-2~carbapenem-3-carbossilico
8. acido 2-(l-Acetimidoilazetidin-3-iltio )-6-(l-idrossi etil)-2-carbapenem-3-carbossilico
9. acido 2-(l-Acetimidoilpirrolidin-3-iltio)-6-(l-idros sietil )-2-carbapenem-3-carbossilico
10. acido 2-(l-Acetimidoilpiperidin-3-iltio )~6-(l-idros sietil )-2-carbapenem<-3?ca-rbossilico
11. acido 2-(Pirrolidin-3-iltio)-2-carbapenem-3-carbossi lico
12. acido 6-Etil-2-(pirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3carbossilico
13. acido 6-(l-Idr03si-l-metiletil)-2-(pirrolidin-3-iltio)-2-carbapenem-3-carbossilico
14. acido 2-(l-Formimidoilpirrolidin-3-iltio)-6-(l-idros si-l-metiletil)-2-carbapenem-3-carbossilico
15. ?-Nitrobenzil 6-(l-idrossietil)-2-(l-?-nitrobenzilos sicarbonil-pirrolidin-3-iltio)-2-carbapenem-3-carbos silato
16. Pivaloilossimetil 6-(l-idrossietil)-2-(pirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilato cloridrato
17. Pivaloilossimetil 2-(azetidin-3-iltio)-6-(l-idrossi etil )-2-carbapenem-3-carbossilato cloridrato
18. Pivaloilossimetil 6-(l-idrossietil)~2-(piperidin-4-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilato cloridrato
19. acido 2-(l-Acetimidoil-4-metiltiopirrolidin-3-iltio)-6-(l-idrossietil )-2-carbapenem-3-carbossilico
20. acido 2~(l-Acetimidoil-4-metils-ulfinilpirrolidin-3~ iltio)-6-(l-idrossietil )-2-carbapenem-3-carbossilico 21. acido 2-(l-Acetimidoil-4-metilsulfonilpirrolidin-3-iltio)-6-(l-idrossietil )-2-carbapenem-3-carbossilico 22. acido 2-(l-Acetimidoil-4-raetilpirrolidin-3-iltio)-6-(l-idrossietil )-2-carbapenem-3-carbossilico
23. acido 2-(l-Acetimidoil-4-idrossipirrolidin-3-iltio)~ 6-(l-idrossietil )-2-carbapenem-3-carbossilico
24. acido 2-(l-Acetimidoil-4~fluoropirrolidin-3-iltio)-6-(l-idrossietil )-2-carbapenem-3-carbossilico
25. acido 2-(l-Acetimidoilpirrolidin-3-iltio)-6-(l-?cetos sietil )-2-carbapenem-3-c arrossili co
26. acido 2-(l-Acetimidoilpirrolidin-3-iltio )~6-(l-propio nilossietil)-2-carbapenem-3-carbossilico
27. acido 2-(l-Formilpirrolidin-3-iltio)-6-(l-idrossietil)-2-carbapenem-3-carbossilico
28. acido 2-(l-Acetilpirrolidin-3-iltio)-6~(l-idrossietil)-2-carbapenem-3-carbo ssili co
29. acido 6-(l-Idrossietil)-2-(l~-propionilpirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilico
30. acido 2-(l-Butirilpirrolidin-3-iltio )-6-(l-idrossi etil)-2-carbapenem~3-carbossilico
31. acido 6-(l-Idrossietil)-2-(l-metilpirrolidin-3-iltio)-2-carbapenem-3-carbossilico
32. acido 2-(l-Etilpirrolidin-3-iltio)-6-(l~idrossietil)-2-carbapenem-3-carbossilico
33. acido 6~(l-Idrossietil)-2-(l-propilpirrolidin-3-iltio ) -2-carbapenem-3-carbossilico
34. acido 2-(l-Butilpirrolidin-3~iltio)-6-(l-idrossietil)-2-carbapenem>-3-carbossilico
35. acido 6-(l-Idrossietil )-2-(l-isobutilpirrolidin-3-il tio)-2-carbapenem-3-carbo ssili co
36. acido 6-(l-Idrossietil)-2-(2-metossimetil-3 ,4,5 >6-te \
traidropirimidin-5-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilico 37. acido 2-(2-Etil-3,4,5?6-tetraidropirimidin-5-iltio)-6-(l-idrossietil)-2-carbapenem-3-carbossilico
38. acido 6-(l-Idrossietil )-2-(2-isopropil-3 >4,5? 6-tetra idropirimidin-5-il tio)-2-carbapenem-3-carbossili co 39. acido 6-(l-Idrossietil )-2-(2-metil-3 >4>5>6-tetraedro pirimidin-5-iltio )-2-carbapenem-3-carbo ssili co
40. acido 2-(l-01icilpirrolidin~3-iltio )-6-(l-idrossietil) -2-carbapenem-3-carbossilico
41 acido 2-(l-Alanilpirrolidin~3~iltio )-6-(l-idrossietil)-2-carbapenem-3-carbossilico
42. acido 2-(l- |?-Alanilpirrolidin-3-iltio )-6-(l~idrossi etil )-2-carbapenem-3-carbo ssilico
43 acido 2-(l-c>4-Idrossiacetilpirrolidin-3-iltio )-6-(lidrossietil)-2-carbapenern-3-carbossilico
44. acido 6-(l-Idrossietil)-2-(l-(? -idrossipropionilpirro lidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilico
45. acido 6-(l-Idrossietil)-2-(l- of-metossiacetilpirroli din-3-iltio )-2~carbapenem-3-carbos3ilico
46. acido 2-(l- |?-Carbossipropionilpirrolidin-3-iltio)?
6~(l-idrossietil)-2-carbapenem-3-carbossilico
47. acido 6-(l-Acetossietil)-2-(pirrolidin-3-iltio)-2-carbapenem-3-carbossilico
48. acido 6-(l-Idrossietil )-2-(4-metiltiopirrolidin-3-il tio)-2-carbapenem-3-carbossilico
49. acido 6-(l-Idrossietil )-2-(4-inetilsulf inilpirrolidin3-ilt?o )-2-carbapenem-3-carbossilico
50. acido 6-(l-Idrossietil)-2-(4-metossipirrolidin-3-iltio)-2-carbapenem-3-carbossilico
51. acido 6-(l-Idrossietil)-2~(3,4,5?6-tetraidropirimidin-5-iltio)-2-carbapenem-3-carbossilico
52. acido 2-(2-Cianometil-3,4,5,6-tetraidropirimidin-5-iltio)-6-(l-idrossietil)-2~carbapenem-3-carbossilico
Dei composti elencati in quanto pre cede, i composti preferiti sono i Composti No. 2, 9> 28, 36, 37 e 38, i Composti No. 2, 9, 28, e 36 esseri do i pi? preferiti.
I composti secondo la presente inven zione possono essere preparati mediante procedimenti riepilogati nel seguente schema di reazione:
Nelle formule che precedono, R1, R2 e R3
7
sono come definiti in precedenza. R rappresenta uno
dei gruppi rappresentati da R^"ma in cui i gruppi
reattivi sono stati preferitalmente protetti, cio?
vale a dire un atomo di idrogeno, un gruppo alchile, g
un gruppo alcossi o un gruppo di formula R A- , in 9
cui R rappresenta un gruppo alcossi, un gruppo ossi
drile protetto, un gruppo mercapto protetto o un
gruppo amino protetto e A rappresenta un gruppo di
idrocarburo aciclico saturo bivalente avente facolta
tivamente un sostituente trifluorometile o fenile. 8 10 R rappresenta un gruppo carbossile protetto. R
rappresenta un gruppo alchilsulfonile, un gruppo a-
rilsulfonile, un gruppo dialchilfosforile o un grup
po diarilfosforile. R"''1 rappresenta un gruppo di
formula _ ( ? il cui atomo di'azoto ? protetto ed in cui, se desiderato, i gruppi reat tivi rappresentati da o nel gruppo rappresentato da X sono pure protetti. Y' rappresenta un alchile o gruppo acilico alifatico avente facoltativamente un sostituente ossidrile, amino, carbossi o alcossi o un gruppo di formula -C = N- R (in cui R ? I
15 6' come definito in R precedenza e R eccetto che, ove R^ rappresenta un atomo di idroge 6?
no, R preferibilmente rappresenta un gruppo pro-
2?
tettivo per l?atomo di azoto). R rappresenta il
2
gruppo rappresentato da R , eccetto che ogni atomo o gruppo reattivo ? protetto.
Uno degli schemi di procedimento alternativo illustrato nello schema di reazione che precede comprende:
Stadio a
Fare reagire un composto di formula (VII) con un?anidride di acido alcansulfonico, un?anidri de di acido arensolfonico, un alogenuro di dialch?l fosforile o un alogenuro di diarilfosforile in pre senza di una base per produrre un composto di formu la (II);
Stadio b
far reagire il composto di formula (il), preferibilmente senza isolamento intermedio,con un mercaptano di formula (ili);
HS-R11 (III) per produrre un composto di-formula (IV); e
Stadio c
se necessario, sottoporre il composto di formula (IV) alle reazioni necessarie per eliminare i gruppi protettivi e, se necessario, trasformare il gruppo di formula
in un gruppo di formula
Gli stadi (a) e (b) di questo procedimento sono preferibilmente condotti entrambi in presen za di una base in un solvente inerte. La natura del solvente impiegato non ? critica, semprech? esso non abbia effetto contrario sulla reazione. Esempi di solventi adatti comprendono: idrocarburi alogena ti, come cloruro di metilene, dicloruro di etilene o cloroformio; nitrili, come acetonitrile; e amidi come ?,?-dimetilformamide o N,N-dimetilacetamide. Non vi ? alcuna particolare limitazione sulla natura della base impiegata in queste reazioni, sempre che essa non influenzi altre parti del composto, specialmente l?anello - lattamico; basi adatte per lo stadio (a) comprendono basi organiche come trietilamina, diisopropiletilamina e 4-dimetilaminopiri dina.
Esempi di reagenti impiegati in fase (a} comprendono: anidridi di acido alcansulfonico, preferibilmente avente da 1 a 5 atomi di carbonio, ad esempio anidride di acido metansulfonico o anidri de di acido etansulfonico; anidridi di acido arenesulfonico, preferibilmente anidridi di acido benzene sulfonico aventi facoltativamente un sostituente me tile, ad esempio anidride di acido benzensulfonico o anidride di acido p-toluenesulfonico; alogenuri di dialchilfosforile, aventi preferibilmente da 1 a 5 atomi di carbonio in ogni unit? alchilica, ad esempio cloruro di dimetilfosforile o cloruro di dietilfosforile; e alogenuri di diarilfosforile, preferibilmente alogenuri di difenilfosforile, ad esempio cloruro di difenilfosforile o bromuro di difenilfosforile. Di questi reagenti, l?anidride di acido ?-toluenesulfonico e cloruro di difenilfosforile sono particolarmente preferiti.
La temperatura di reazione nello sta dio (a) non ? particolarmente critica ma, per controllare reazioni secondarie, la Richiedente preferisce effet-tuare la reazione ad una temperatura re lativamente bassa, ad esempio -20?C a 40?C. Il tempo richiesto per la reazione dipender? principalmen te dalla temperatura di reazione e la natura dei ma teriali di partenza, ma ? generalmente da 10 minuti a 5 ore.
Il composto di formula (il) cos? ottenuto viene quindi, preferibilmente senza isolamento intermedio, fatto reagire con il mercaptano di formula (ili) in presenza di una base. Basi adat te comprendono basi organiche come trietilamina e diisopropiletilamina e basi inorganiche come carbonato di potassio e carbonato di sodio. Anche ove la fase (a) ? effettuata in presenza di una base e ove lo stadio (b) ? effettuato senza isolamento del pr? dotto di stadio (a), ? preferibilmente aggiunta ba se supplementare. Non vi ? alcuna limitazione parti colare alla temperatura di reazione, sebbene quanto allo stadio (a), la reazione sia preferibilmente ef fettuata ad una temperatura relativamente bassa, cio? da -20?C a temperatura ambiente. Il tempo richiesto per la reazione pu? variare da 30 minuti a 8 ore.
Dopo completamento della reazione, il composto desiderato di formula (IV) pu? essere ricuperato dalla miscela di reazione mediante meto di tradizionali. Ad esempio, in un procedimento adatto, un solvente organico non miscibile con acqua viene aggiunto alla miscela di reazione o al residuo ottenuto distillando il solvente dalla miscela di reazione, la miscela risultante viene lavata con acqua e quindi il solvente viene eliminato mediante distillazione, per dare il prodotto desiderato che pu?, se necessario, essere ulteriormente purificato mediante mezzi tradizionali, ad esempio mediante ri cristallizzazione, riprecipitazione, cromatografia o una combinazione di questi.
Infine, se necessario, il composto risultante di formula (IV) pu? essere trasformato nel composto di formula (i) mediante eliminazione di gruppi protettivi. La natura della reazione di e liminazione dipende dal particolare gruppo protetti vo coinvolto e, ove vi siano due o pi? gruppi protettivi nel composto di formula (IV), questi possono essere eliminati di seguito o, mediante appropriata scelta di gruppi protettivi e reazioni, due o pi? gruppi protettivi possono essere eliminati insieme.
Cos?, nel caso del gruppo rappre g
sentato da R , che ? un gruppo carbossi protetto, il gruppo protettivo pu? essere eliminato mediante vari metodi. Ad esempio, se il gruppo carbossi-pro tettivo ? un gruppo eliminabile mediante riduzione, (ad esempio un gruppo alchilico alogenato o un grup po arilalchilico, comprendente il gruppo benzidrili co), il composto di formula (IV) viene posto a contatto con un agente riducente. Ove il gruppo carbos si-protettivo ? un gruppo alchilico alogenato (ad esempio un gruppo 2,2-dibromoetile o un gruppo 2,2, 2-tricloroetile ), un agente riducente preferito ? una combinazione di zinco con acido acetico. Ove il gruppo protettivo ? un gruppo arilalchilico (ad esem pio un gruppo benzile, un gruppo ja-nitrobenzile o un gruppo benzidrile), la riduzione ? preferibilmen te una reazione di riduzione catalitica usando piati no o palladio su carbone di legna come catalizzatore o impiega un solfuro di metallo alcalino (come solfu ro di sodio o solfuro di potassio) come agente ridu cente. Queste reazioni sono effettuate normalmente in presenza di un solvente, la cui natura non ? cri tica, semprech? esso non abbia effetto avverso sulla reazione. Solventi preferiti comprendono alcoli (co me metanolo o etanolo), eteri (come tetraidrofurano o diossano) e miscele di uno o pi? di questi solven ti organici con acqua. Non vi ? alcuna limitazione sulla temperatura di reazione, sebbene essa sia usualmente da 0?C a circa temperatura ambiente. Il tempo richiesto per la reazione dipender? dalla natura dei materiali di partenza e gli agenti riducenti, tuttavia la reazione sar? usualmente completa entro 5 minuti a 12 ore.
Dopo completamento della reazione, il composto risultante pu? essere ricuperato dalla miscela di reazione mediante mezzi tradizionali:
ad esempio, gli insolubili sono eliminati mediante filtrazione, la soluzione risultante viene lavata con acqua ed essiccata, e quindi il solvente viene distillato per dare il prodotto desiderato. Questo prodotto pu?, se necessario, essere ulteriormente purificato mediante mezzi tradizionali, ad esempio mediante ricristallizzazione, cromatografia prepara tiva su strato sottile o cromatografia su colonna.
Quando il gruppo rappresentato da R( nel composto di formula (IV) ? un gruppo acilossi, un gruppo trialchilsililossi, un gruppo acilamino o un gruppo arilalchilamino o quando l'atomo di azoto 11
contenuto nel gruppo rappresentato da R ha un grup po protettivo (come un gruppo acile o un gruppo arii alchilossicarbonile ), il gruppo protettivo pu?, se cos? richiesto, essere eliminato mediante mezzi tra dizionali, ad esempio come illustrato in quanto se gue, per reintegrare un gruppo ossidrile o un amino gruppo. L?eliminazione di questi gruppi protettivi pu? essere effettuata prima, contemporaneamente o dopo eliminazione del gruppo carbossi-protettivo com g
preso nel gruppo rappresentato da B e questa reazione viene preferibilmente effettuata prima ,contemporaneamente all?eliminazione del gruppo carbossi-prote tivo.
Quando il gruppo rappresentato da 7
R contiene un gruppo acilossi alifatico inferiore (ad esempio un gruppo acetossi), questo gruppo pu? essere eliminato ed il gruppo ossidrile pu? essere IH-ristabilito trattando il composto di formula (IV) con una base in presenza di un solvente acquoso.
Non vi ? alcuna limitazione particolare alla natura del solvente da impiegare, e qualsiasi solvente usa to comunemente in una reazione di idrolisi di questo tipo pu? essere egualmente usato nella presente rea zione. Il solvente ? preferibilmente acqua o una mi scela di acqua con un solvente organico, come un al cobi (ad esempio metanolo, etanolo o propend o) o un etere (come tetraidrofurano o diossano). La base impiegata ? pure non critica, semprech? essa non ab bia alcun effetto su altre parti del composto, specialmente l?anello -lattamico. Basi preferite sono carbonati di metallo alcalino, come carbonato di so dio o carbonato di potassio. La temperatura di reazione ? pure non critica, tuttavia la Richiedente preferisce una temperatura relativamente bassa, ad esempio da 0?C a circa temperatura ambiente, per con frollare reazioni secondarie. Il tempo richiesto per la reazione varier?, a seconda della natura dei rea genti e della temperatura di reazione, ma la reazio ne sar? normalmente completa entro 1 a 6 ore.
Quando il gruppo rappresentato da 7
R contiene un gruppo arilalchilossicarbonilossi (come un gruppo benzilossicarbonilossi o p-nitroben zilossicarbonilossi ), esso pu? essere eliminato e il gruppo desiderato pu? essere ristabilito ponendo a contatto il composto di formula (IV) con un agente riducente. L'agente riducente impiegato e le condizio ni di reazione per questa reazione sono identiche a quelle in cui un gruppo arilalchilico che serve come gruppo carbossi-protettivo nel gruppo rappresentato g
da R , viene eliminato, e perci?, il gruppo carbossiprotettivo e il gruppo idrossi-protettivo possono es sere eliminati contemporaneamente mediante gli stessi mezzi. E' pure possibile mediante la sressa reazione, eliminare gruppi amino-protettivi nei gruppi rappre sentati da R7 e R11 nel composto di formula (IV), particolarmente gruppi arilalchilossicarbonile (come gruppi benzilossicarbonile o jD-nitrobenzilossicarbo nile) e gruppi arilalchile (come gruppi benzidrile) per trasformare il composto di formula (IV) nell1ami no composto corrispondente.
Quando il gruppo rappresentato 7
da R contiene un gruppo alchilsililossi inferiore (ad esempio un gruppo t-butildimetilsililossi), esso pu? essere eliminato ed il gruppo ossidrile pu? esse re ristabilito trattando il composto di formula (IV) con fluoruro di tetrabutilammonio. La reazione viene effettuata preferibilmente in presenza di un solven te, la cui natura non ? critica, sebbene la Richiedente preferisca usare eteri, come tetraidrofurano o diossano. La reazione ? preferibilmente effettuata circa a temperatura ambiente e, a questa temperatura, richieder? normalmente da 10 a 18 ore.
Quando i gruppi rappresentati da R7 e/o R11 nel composto di formula (IV) contengono gruppi acetile alogenati (come i gruppi trifluoroace tile o tricloroacetile), che sono gruppi amino-pro tettivi, essi possono essere eliminati ed il gruppo aminico libero pu? essere ristabilito trattando il composto di formula (IV) con una base in presenza di un solvente acquoso. La base ed il solvente impiega ti nonch? le condizioni di reazione sono le stesse come quelle descritte in quanto precede in relazio ne all'eliminazione di un gruppo acilico alifatico
7
inferiore rappresentato da R , che ? un gruppo idros si-protettivo.
Composti di formula (i) in cui Y rappresenta un gruppo di formula - Cl= N - R^
R'
5 6
in cui R e R sono come definiti in precedenza) possono essere preparati ponendo a contatto un com posto di formula (I) in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno con un'imido-estere di formula generale (Vili) :
R120- C = N - R6
(Vili ) R'
(in cui R e R sono come definiti in precedenza e 12
R rappresenta un gruppo alchile, preferibilmente un gruppo alchilico inferiore, come metile, etile, propile o isopropile). Questa reazione ? preferibil mente effettuata in presenza di un solvente, la cui natura non ? critica, sebbene la Richiedente prefe risca usare una soluzione di tampone fosfato per man tenere il pH ad un valore di circa 8. La reazione ? preferibilmente effettuata ad una temperatura rela tivamente bassa, ad esempio da 0?C a circa temperatu ra ambiente, e richieder? normalmente da 10 minuti a 2 ore.
Composti di formula (i) in cui Y rappresenta un gruppo acile alifatico possono essere preparati facendo reagire un composto di formula (i) in cui Y rappresenta un atomo d'idrogeno con un agen te acilante. La reazione pu? essere effettuata in con'; dizioni ben note per questo tipo di reazione. Ove un alogenuro acido (ad esempio cloruro di acetile o cloruro di propionile) ? usato come agente acilante, la reazione ? preferibilmente effettuata in presenza di una base (ad esempio trietilamina o piridina) o in una soluzione tampone regolata ad un pH leggermen te alcalino, ad esempio da 8,0 a 8,5. Questa reazione ? preferibilmente effettuata ad una temperatura rela tivamente bassa, ad esempio da -20?C a temperatura ambiente e richieder? normalmente da 5 minuti a 5 ore.
Ove l'agente acilante ? un'anidride acida (ad esempio anidride acetica o anidride propio nica) o un'anidride avida mista, come quella che pu? essere ottenuta dalla reazione di acido isovalerico o etil clorocarbonato con un'altro acido carbossilico, le condizioni di reazione (comprese temperatura di reazione e tempo di reazione) sono simili a quelle ove un alogenuro acido ? usato come agente acilante. In alternativa, un estere attivo pu? essere usato co me agente acilante. Esempi di tali esteri attivi com prendono il js-nitrob?nzil, 2,4,5-triclorofenil, eia nometil, N-ftaloilimide, N-idrossisuccinimide, N-idrossipiperazina, ?-ixrossichinolina, 2-idrossifeni le, 2-idrossipiridina e 2-piridiltiol esteri di aci di carbossilici. Ancora, le condizioni di reazione (comprendenti temperatura di reazione e tempo di re azione) sono simili a quelle ove si usa un alogenuro di acido. Altri tipi di agenti acilanti e metodi com prendono, ad esempio, dicicloesilcarbodiimide; azidi acide; carbonil diimidazolo; reattivo di Woodward "K"; 2-etil-7-idrossibenziisossazolio trifluorobora to; 1-etossicarbonil-2-etossi-l,2-diidrossichinolina; isocianati; fosfazo composti; fosfito esteri, anidri di N-carbossiliche; e metodo di ossidazione/riduzio ne, usualmente usando dipiridil disolfuro e trifenil fosfina (Chemistry Letters, 1972, 379)?
La sequenza di reazione alternati va illustrata dallo schema di reazione che precede comprende:
Stadio a
Come descritto in quanto precede, in cui il composto di formula (VII) viene fatto reagire con -un'anidride di acido alcansulfonico, un'anidride di acido arenesulfonico, un alogenuro di dialchilfosforile o un alogenuro di diarilfosforile in pre senza di una base per produrre il composto di formu la (II);
Stadio d
in cui il composto risultante di formu la (il) viene fatto reagire con un composto di for mula (V ) per preparare un composto di formula (VI); e
Stadio e
se adatto,gruppi protettivi vengono quindi eliminati per dare il composto desiderato di formula (i).
Le condizioni di reazione per gli sta di (d) ed (e) sono essenzialmente gli stessi gi? descritti per gli stadi (b) e (c), rispettivamente. Come gi? fatto rilevare, ove ? desiderato preparare un composto di formula (i) in cui Y rappresenta un gruppo di formula - C = N - R^
R'
e R rappresenta un'atomo di idrogeno, si preferisce impiegare un composto di formula (V) in cui Y' rap-.6? presenta un gruppo di formula - C = N - R
e R rappresenta un gruppo protettivo per l'atomo di azoto. Questo gruppo protettivo pu?, se richies to, essere liberato del gruppo protettivo impiegan do le tecniche descritte in relazione alla elimina zione di gruppi simili contenuti nei gruppi rappre g
sentati da R e R e, se desiderato, questa deprote zione pu? essere effettuata contemporaneamente o se paratamente dall'eliminazione di questi altri gruppi protettivi.
Dei composti di formula (V), ? noto l-etil-3-mercaptopirrolidina, tuttavia gli altri composti sono nuovi e possono essere preparati,ad esempio, mediante il procedimento illustrato dal se guente schema di reazione:
14C0SH
R CO
(XIII) Nelle formule che precedono, X, Y* ed il gruppo rap presentato da
V J sono come definiti in precedenza, mentre R^ rappresenta un gruppo residuo (ad esempio un atomo di alogeno, un gruppo al chilsulfonilossi , un gruppo trialogenoalchilsulfo , 14 nilossi 0 un gruppo arilsulfonilossi) e R rappre senta un gruppo alchile, un gruppo arilalchile o un gruppo arile.
L?introduzione del gruppo Y' nel gruppo aitino aliciciclico del composto di formula (IX) per dare il composto di formula (X) e la forma zione del gruppo residuo rappresentato da R^ dal gruppo idrossi del composto di formula (X) per dare il composto di formula (XI) pu? essere eseguita in condizioni ben note per questo tipo di reazione.
Il composto di formula (XIII) pu? quindi essere preparato facendo reagire il composto di formula (XI) con un acido tiocarbossilico, che pu? essere rappresentato dalla formula (XII):
R14COSH (XII) (in cui H^4 ? come definito in precedenza). Questa reazione ? effettuata preferibilmente in un solven te inerte ed in presenza di una base. La natura del solvente non ? critica, semprech? esso non abbia ef fetto avverso sulla reazione; solventi adatti comprendono ad esempio: eteri, come diet?l etere o tetraidrofurano; esteri, come etil acetato; amidi come ?,?-dimetilformamide o N,N-dimetilacetamide; idro carburi aromatici, come benzene o toluene; dimetil sulfossido; e nitrometano. Ovviamente ? possibile usare una miscela di due o pi? di questi solventi, come pure solventi singoli.
Esempi della base, che pu? esse re organica o inorganica, comprendono idruro di so dio, idruro di litio, idrossido di sodio, idrossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potas sio, bicarbonato di sodio, trietilamina o diazabici clononene.
La reazione ? effettuata normal mente ad una temperatura che pu? variare da tempera tura ambiente a 100?C e richieder? generalmente da parecchi minuti a 100 ore.
11 composto di formula (XIII) cos? ottenuto viene quindi sottoposto a idrolisi o sorvolisi per dare il composto desiderato di formu la (V) o un suo sale. Questa reazione ? preferibil mente effettuata in un solvente inerte ed in presen za di una base. Solventi adatti comprendono,ad esem pio: solventi polari, come acqua, metanolo o etano lo; solventi solubili in acqua, come diossano o te traidrofurano; e miscele di due o pi? d? questi sol venti. Esempi della base, che pu? essere organica o inorganica, comprendono idrossido di sodio, idros' sido di potassio, metossido di sodio, etossido di sodio, metossido di litio, etossido di litio, carbo nato di sodio, carbonato di potassio e bicarbonato di sodio. Non vi ? alcuna particolare limitazione sulla temperatura di reazione, sebbene la Richieden te preferisca che la reazione venga effettuata ad una temperatura relativamente bassa, ad esempio da -10?C a 100?C. La reazione richieder? normalmente da parecchi minuti a 10 ore.
A completamento della reazione,il composto di formula (V) pu? essere ricuperato mediante qualsiasi mezzo tradizionale. Ad esempio, se esso ? sotto forma di un sale di sodio o di potassio, esso pu? essere ottenuto semplicemente per eliminazione del solvente dalla miscela di reazione. Se es so ? nella forma del tiolo, un acido (ad esempio acido cloridrico o acido acetico) viene aggiunto al la miscela di reazione, seguito da un solvente non miscibile con acqua, dopo di che lo strato organico viene lavato con acqua ed il solvente viene elimina to, per dare il composto desiderato. Se necessario, il composto pu? essere ulteriormente purificato,ad esempio mediante ricristallizzazione, riprecipitazio ne o tecniche cromatografiche.
Alcuni dei composti di formula (i) hanno, in essi stessi, attivit? antibatterica straor dinaria, mentre altri, sebbene generalmente manifes tino una eerta attivit? antibatterica, sono di maggior valore come intermedi per la preparazione di altri composti aventi buona attivit? antibatterica. Questi composti aventi attivit? antibatterica manifestano questo effetto verso un?ampia gamma di micro organismi patogeni, comprendendo sia batteri grampositivi (come Staphylococcus aureus) che batteri gram-negativi (come Escherichia coli, Shigella fiexneri, Klebsiella pneumoniae, Protaus vulgaris, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidis e Pseudomonas aeruginosa) e sono quindi utili per il trattamento di malattie causate da tali micro organismi.
Le attivit? dei composti secondo la presente invenzione, identificati dai numeri asse gnati ad essi nell'elenco che precede, verso vari batteri sono illustrate nella Tabella che segue, in termini delle loro concentrazioni inibitrici minime ( jig/ml).
Composto No,
Microorgani sino tienamicina 36 Staphylococcus
aureus 209P <0,01 0,01 <0,01 0,01 Staphylococcus
aureus 56 <0,01 < 0,01 <0,01 < 0,01 Escherichia
coli NIHJ 0,02 0,05 0,05 0,1 Escherichia
coli 609 0,02 0,05 0,05 0,1 Shigella
flexneri 2a < 0,01 0,02 0,05 0,1 Pseudomonas
aerufiinosa 1,5 6,2 6,2 6,2 Klebsiella
pneumoniae 806 0,02 0,05 0,05 0,1 Klebsiella
pneumoniae 846 0,01 0,02 0,02 0,1 Proteus
vulvari s 1,5 1,5 1,5 3,1 Salmone 11a
enteritidis G. 0,05 0,05 0,05 0,2 Serratia
marcescens 0,05 0,1 0,1 Enterobacter
cloacae 0,4 0,4 0,8
come si pu? osservare dalla tabella che precedere attivit? dei composi secondo la presente invenzione, nella prova in vitro, sono confrontabili o migliori delle attivit? del composto noto, tienamicina.
Tuttavia, come gi? osservato, i composti secondo la presente invenzione mostrano una stabilit? molto maggiore nell?organismo di quanto non si verifichi per la tienamicina e quindi i composti secondo la presente invenzione manifestano attivit? molto migliori della tienamicina quando provati in vivo.
Inoltre, dei composti descritti nel Brevetto europeo No. 17991? il migliore ? detto essere N-formimi doil-tienamicina e la Richiedente ha trovato che i composti sopra-citati secondo la presente invenzio ne hanno attivit? migliore in vivo verso ceppi di Staphyloeoccus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus vulgaris, Serratia marcescens e Pseudomonas aeruginosa che quella manifestata da N-formimidoil-tienamicina. Ad esempio, quando sorci aventi infezioni sperimentali causate da ceppi di Staphyloeoccus aureus 0 Escherichia coli vennero a,cido
trattati con 2-(l-acetimidoilpirrolidin-3-iltio)-6-(l-idrossietil)-2-carbapenem- 3_canbossilico (Composto No.9)t i valori per la sua ED^ erano 0,05 e
50
1,7 mg/kg, rispettivamente.
E* ben noto nella tecnica che compos ti una concentrazione inibitrice minima bassa, e che sono attesi essere,come risultato, efficaci in tera pia, a volte non riescono a mostrare un buon effetto antibatterico quando essi vengono somministrati ad esseri umani o altri animali. Ci? pu? essere dovuto a varie cause, ad esempio instabilit? chimica o fisiologica dei composti, scarsa distribuzione dei com posti nel corpo o legame dei composti a siero di san gue. I composti secondo la presente invenzione,tut tavia, non sembrano mostrare tali problemi e quindi mostrano una notevole attivit? in vivo. Questo effetto ? particolarmente evidente per quei composti di formula (i) in cui Y rappresenta, inter alia, un gruppo di formula - C = N - R6
il pi? specialmente un gruppo acetimidoile, e cos? questo gruppo di composti secondo la presente inven zione ? di particolare interesse dal punto di vista pratico.
1 composti secondo la presente invenzione sono quindi sufficentemente stabili per ga rantire la loro applicazione in terapia e, inoltre, essi sono stati trovati possedere una bassa tossici t? per animali a sangue caldo. Ad esempio, il Compos to No. 9 verme somministrato per iniezione intrave nosa ad un gruppo di sorci ad una dose di 2g/kg di peso corporeo (parecchi ordini di grandezza maggio ri della dose terapeutica) - nessun sorcio mor?.
I composti secondo la presente invenzione possono essere somministrati sia oralmen te o parenteralmente per il trattamento di malattie in esseri umani e altri animali causate da microor ganismi patogeni. I composti possono essere formula ti in una qualsiasi forma tradizionale di somminis trazione. Ad esempio, per somministrazione orale, formulazioni adatte comprendono compresse, granuli, capsule, polveri e sciroppi, mentre formulazioni per somministrazione parenterale comprendono soluzio ni iniettabili per iniezione intramuscolare o,pi? preferibilmente intravenosa.
I composti secondo la presente invenzione sono preferibilmente somministrati paren feralmente, particolarmente sotto forma di iniezio ne intravenosa.
La dose del composto secondo la presente invenzione varier?, a seconda dell?et?, peso corporeo e condizione del paziente, nonch? dal la forma e tempi di somministrazione. Tuttavia,in generale, la dose giornaliera per adulti ? da 200 a 3000 mg del composto, che pu? essere somministrato in una singola dose o in dosi divise.
La presente invenzione viene ulteriormente illustrata dagli Esempi che seguono. E* pure illustrata la preparazione di alcuni dei materiali di partenza nelle Preparazioni seguenti.
ESEMPIO 1
p-Nitrobenzil (5R> 6S)-6-</ l-(R)-idrossietil 7-2-(l-p-nitrobenzilossi-carbonilpirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilato (Composto No. 15)
OH
N-C00CH,:
COOCH
Ad una soluzione di 2,24 g di ?-nitrobenzil (5R, 6S)-6-/ l-(R)-idrossietil_7-2-ossocarbapenam-3-carbossilato in 20 mi di acetonitrile si aggiunsero 1,35 mi di diisoprop?letilamina e 1,58 mi di cloruro di difenil-fosf orile, con raffreddamento in ghiaccio, in corrente di gas azoto. La miscela venne quindi agitata a questa temperatura per 30 minuti, dopo di che vennero aggiunti 1,23 mi di diisopropiletilamina e 2,00 g di N-?-nitrobenzilossicarbonil-3-mercapto pirrolidina. La miscela risultante venne quindi agi tata per una ulteriore ora. I cristalli che si sepa rarono vennero raccolti mediante filtrazione,lavati con una piccola quantit? di acetonitrile e quindi essiccati per dare 2,54 g del prodotto desiderato sotto forma grezza.
Nel frattempo il filtrato venne diluito con etil acetato, lavato, successivamente, con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, una soluzione acquosa al 5^ p/v di bicarbonato di so dio ed una soluzione acquosa satura di cloruro di so dio e quindi essiccata su solfato di magnesio anidro. Il solvente venne quindi eliminato mediante distilla zione ed una piccola quantit? di etil acetato venne aggiunta al residuo risultante. I cristalli precipi tati vennero raccolti mediante filtrazione per dare ulteriori 0,94 g del prodotto desiderato. Il filtra to venne quindi concentrato mediante evaporazione a pressione ridotta ed il residuo risultante venne pu rificato mediante cromatografia in colonna attraver so gel di silice eluita con etil acetato per dare ulteriori 27 mg del prodotto desiderato. La resa totale del prodotto desiderato era 89$.
-1 cm Spettro di assorbimento infrarosso (KBr)^
max
3560, 1780, 1705.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (CDCl^) ^ ppm: 1,35 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
1,8-2,9 (3H, multipletto);
3,1-4,6 (10H, multipletto);
5,23 (2H, singoletto);
5,23, 5,50 (2H, AB-quartetto , J=14 Hz);
7,53, 8,20 (4H, A^ , J=9,0 Hz);
7,65, 8,20 (4H, A^ , J=9,0 Hz).
ESEMPIO 2
Acido (5?, 6S)-6-^ l-(R)-Idrossietil 7~2-(pirrolidin-3-iltio)-2-carbapenem-3-carbossilico (Composto No. 2) 1,0 g di ossido di platino e 80 mi di acqua vennero posti in un pallone da 2 litri e agi tati per 15 minuti in atmosfera di idrogeno. L?acqua venne eliminata per decantazione e gettata. 5,0 g di ?-nitrobenzil (5R, 6s)-6-/ l-(R)-idrossietil_7-2-(l-?-nitrobenzilossicarbonil-pirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilato e 400 mi di tetraidrofura no vennero aggiunti e sciolta mediante agitazione l'intera miscela. 400 mi di soluzione di tampone fosfato (0,1 M, pH 7,0) vennero aggiunti e la misce la risultante venne agitata energicamente per 1,5 ore in atmosfera di idrogeno.
Al termine di questo tempo, il cataliz zatore venne eliminato mediante filtrazione e quindi il tetraidrofurano venne eliminato per filtrazione. Il filtrato venne estratto con etil acetato e lo strato acquoso residuo venne concentrato per evaporazione in un vuoto. Il residuo dallo strato acquoso venne purificato mediante cromatografia attraverso una colonna contenente Diaion HP-20AG (Mitsubishi Chemical Industries Co. Ltd.) , eluita con acetone acquoso al 5?" v/v, per dare 1,8 g (resa 74/0 del composto desiderato.
1 Smettro di assordimento infrarosso (KBr) cm max 3400, 1770, 1590.
Spettro d'assorbimento ultravioletto (ILO) \ nm (? ):
2 max
238 (7290).
Spettro di risonanza magnetica nucleare (D^O) ^ ppm:
1,27 (3H, doppietto, J=6,5 Hz);
1,8-2, 2 (IH, multipletto);
2, 3-2,7 (IH, multipletto);
3,19 (2H, doppietto, J=9,5 Hz);
3?3~3?8 (5H, multipletto);
3?9-4f4 (3H, multipletto).
ESEMPIO 3
p-Nitrobenzil (5R, 6s)-6-/ l-(R)-idrossiet il 7-2-(l-p-nitrobenzilossi-carbonilazetidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilato
OH
COOCH
Il procedimento descritto in Esempio 1 venne ripetuto, ma usando 60 mg di ?-nitrobenzil (5R, 6S)-(R)-idrossietil _j7-2-osso-carbapenam-3-carbossi lato , 66yul di diisopropiletilamina, 38 ju? di ci? ruro di difenilfosforile e 51 mg di N-jo-nitrobenzil ossi-carbonil-3-mercaptoazetidina, per dare 81 mg del composto in questione.
?j _i Spettro di assorbimento Infrarosso (KBr)v cm :
max 3450, 1780, 1730.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (dimetilfor mamide eptadeuterata) $ ppm:
1,22 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
3,0-4,8 (U H, multipletto);
5,28 (2H, singoletto);
5>35> 5,58 (2H, AB-quartetto, J=14,5 Hz);
7,68, 8,27 (4H, A^ , J=8,5 Hz);
7,81, 8,27 (4H, A^ , J=8,5 Hz).
ESEMPIO 4
Acido (5R, 6S)-2-(Azetidin-3-iltio)-&-(_ l-(R)-idros sietil_7-2-carbapenem-3-carbossilico (Composto No. 1)
OH
NH
COOH
Il procedimento descritto in Esempio 2 venne ripetuto, ma usando 20 mg di ossido di platino, 81 mg di jD-nitrobenzil (5R, 6S)-6-/~l-(R)-idrossi etil_7-2-(l-?.-nitrobenzilossicarbonilazetidin-3-il
tio)-2-carbapenem-3?*carbossilato , 4 mi di una solu zione tampone fosfato 0,1 M (pH=7,0), 6 mi di acqua e 10 mi di tetraidrofurano, per dare 17 mg del com posto in esame.
Spettro di assorbimento infrarosso (KBr) ^ cm ^ :
max
3400, 1760, 1605.
Spettro di assorbimento ultravioletto (H^O) ? nm (?):
2 max
299 (5970).
Spettro di risonanza magnetica nucleare (D^O) <7 ppm:
1,27 (3H, doppietto, J=6,5 Hz);
3,04 (2H, doppietto, J=10,0 Hz);
3,38 (IH, doppietto doppietto, J=3,0 & 6,0 Hz);
3,7-5,1 (7H, multipletto).
Esempio 5
p-Nitrobenzil (5R. 6S)-6=C kL(R)-idrossietil_7-2-(lp-nitrobenzilossicarbonilpiperidin-4-iltio )-2-carba penem-3-carbos silato
OH
N-C00 CH
0^
COOCH V \ ?NO2
Il procedimento descritto in Esempio 1 venne ripetuto, ma usando 30 mg di ?-nitrobenzil
(5R, SS)-6-/ l-(R)-idrossietil 7-2-osso-carbapenam-3-carbossilato , 34 /il di diisopropiletilamina, 19 ul di cloruro di difenilfosforile e 84 mg di N,pni trobenz ilossicarboni 1-4-mercaptopipe ri dina, per dare 45 mg del composto in evidenza.
Spettro di assorbimento infrarosso (KBr) cm
m^x
3450, 1780, 1710.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (dimetilfor mamide eptadeuterata) 3 ppm;
1,23 (3H, doppietto, J=6,5 Hz);
1,5-4, 5 (15H, multipletto );
5,25 (2H, singoletto);
5,26, 5,51 (2H, AB-quartetto, J=14,5 Hz); 7,63, 8,22 (4H, A^ , J=8,5 Hz);
7,76, 8,22 (4H, A^ , J=8,5 Hz).
ESEMPIO' 6
Acido (5R, 6S)-6~7 l-(R)-idrossietil_7-2-(piperidin-4-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilico (Composto No. 4)
OH
COOH
Il procedimento descritto nell'Esempio
4 venne ripetuto, ma usando 42 mg di ]D-nitrobenzil
(5R, 6S)-6-/ l-(R)-idrossietil_/-2-(l-?-nitrobenzil ossicarbonilpiperidin-4-iltio )-2-carbapenem-3-carbos
silato, per dare 9 mg del composto in questione.
Spettro di assorbimento Infrarosso (KBr) ^ cm
max
3430, 1765, 1595.
Spettro di assorbimento ultravioletto (H-0)
2 X nm (? ):
?max
299 (7450).
Spettro di risonanza magnetica nucleare (D^O) U ppm:
1,29 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
1,7-2,4 (4H, multipletto );
2,9-3, 6 (7H, multipletto);
4,0-4,4 (3H, multipletto).
ESEMPIO 7
Acido (5R, 6S)-2-(l-Formimidoilpirrolidin-3-iltio)-6-/~l-(f?)-idrossietil ^7-2~carbapenem-3-carbossilico (Composto No. 27)
N-CH=NH
0
COOH
80 mg di acido (5R, 6s)-6-/ l-(R)-idrossietil_7_ 2-(pirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbo ssilico vennero sciolti in 12 mi di una soluzione tampone
fosfato (pH=7?l)? ed il pH della soluzione risultan
te venne regolato ad un valore di 6,5 mediante la
aggiunta di una soluzione acquosa IN di idrossido di sodio, con raffreddamento in ghiaccio. 129 mg di me
til formimidato cloridrato vennero quindi aggiunti a questa soluzione e la miscela risultante venne quin
di regolata ad un pH di 8,5 mediante aggiunta di una ulteriore quantit? di una soluzione acquosa di idros
sido di sodio. La miscela venne agitata, con raffred damento in ghiaccio, per 10 minuti, dopo di che il
pK della soluzione risultante venne regolato a pH
7,0 mediante aggiunta di acido cloridrico IN.
La soluzione venne quindi sottoposta a cromatografia
su colonna attraverso Diaion HP-20 AG, eluita con soluzione di acetone acquoso 5$? v/v, per dare 64 mg
del composto in questione.
Spettro di assorbimento ultravioletto nm (? ):
max
297 (7920)
-1 Spettro di assorbimento infrarosso (KBr) V cm
max
3400, 1765, 1590.
Spettro di risonanza magnetica nucleare
1,30 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
1,8-2,8 (2H, multipletto);
3,21 (2H, doppietto-simile, J=9,0 Hz);
3,45 (IH, doppietto doppietto, J=3,0 & 6,0 Hz); 3,3-4,4 (7H, multipletto);
8,00 (IH, singoletto).
ESEMPIO 8
Acido (5R, 6S)-2-(l-Acetimidoilpirrolidin-3-iltio)-6-/ l-(R)-idrossietil 7-2-carbapenem-3-carbossilico (Composto No. 9)
CH
3
'COOH
63 mg di acido (5R, 6S)-6-/ l-(R)-idrossietil_7 -2-(pirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilico vennero sciolti in 9 mi di una soluzione tampone di fosfato (pH=7,l), e quindi il pH della soluzione ven ne regolato ad un valore di 8,5 mediante aggiunta, con raffreddamento in ghiaccio, di una soluzione acquosa IN di idrossido di sodio. 121 mg di etil ace timidato cloridrato vennero quindi aggiunti ed il pH della miscela venne nuovamente regolato ad un valore di 8,5 mediante l?aggiunta di una soluzione acquo sa IN di idrossido di sodio. La miscela venne agita ta, con raffreddamento in ghiaccio, per 10 minuti, dopo di che il suo pH venne.regolato a 7,0 mediante l?aggiunta di acido cloridrico IN. La miscela ven ne quindi purificata facendola passare attraverso
una colonna di Diaion HP-20 AG, ed eluendo la colon na con una soluzione acquosa al 5?a v/v di acetone.
L'eluente venne liofilizzato, dando 42 mg della so luzione in questione. Questo venne ulteriormente pu rificato mediante cromatografia liquida ad alto ren dimento (yu Bondapalc C^g, eluita con una miscela
1:100 in volume di tetraidrofuhano e acqua), per da re 38 mg di un prodotto ulteriormente purificato.
Spettro di assorbimento ultravioletto (H^OjX nm max (*) 298 (8960).
? ?1 Spettro di assorbimento infrarosso (KBr)^ cm ;
max
3400, 1760, 1675.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (?,-,?)cT -ppra:
1.29 (3H, doppietto, J=6,5 Hz);
1,8-2,7 (2H, multipletto);
2.29 (3H, singoletto);
3,23 (2H, doppietto-simile, J=9,5 Hz);
3,44 (IH, doppietto,doppietto, J=3?0 & 6,0 Hz);
3,3-4,4 (7H, multipletto).
ESEMPIO 9
Sodio (5R, 6S)-2-(l-acetilpirrolidin-3-iltio )-6-1/ 1-(R)-idrossietil y^ -carbapenem-^-carbo ssilato
OH
COONa
Una soluzione di 80 mg di acido (5R, 6S)-6-/ 1-(R)-idrossietil 7-2-(pirrolidin-3-iltio )-2-carbape nem-3-carbossilico in 7 mi di una soluzione tampone di fosfato 0,1 M (pH=7,0) venne raffreddata in ghiac ci? e quindi il suo pH venne regolato ad un valore di 8,5 mediante l?aggiunta di una soluzione acquosa di idrossido di sodio IN. 150 yul di anidride acetica vennero quindi aggiunti alla soluzione, il cui pH venne nuovamente regolato ad un valore di 8,5 median te aggiunta di una soluzione acquosa di idrossido di sodio IN. La miscela venne quindi agitata, con raf freddamento in ghiaccio, per 15 minuti, dopo di che essa venne neutralizzata a pH 7,0 mediante aggiunta di acido cloridrico 5/? p/v. La miscela venne quindi purificata mediante cromatografia attraverso una co lonna contenente Diaion HP-20 AG, eluita con una so luzione acquosa al 5/ v/v di acetone. L'eluente ven ne quindi liofilizzato, per dare 40 rag del composto in questione sotto forma di una polvere incolore.
Spettro di assorbimento ultravioletto (ILO)
2 X nm (? ):
max
300 (8500).
Spettro d'assorbimento Infrarosso (KBr) vy cri??i'-1
max :
3420, 1750, 1600
Spettro di risonanza magnetica nucleare (D^O) ^ ppm:
1,29 (3H, doppietto, J=6,5 Hz);
2,07 (3H, singoletto);
1,9-2,7 (2H, multipletto);
3,23 (2H, doppietto, J=9,5 Hz);
3,42 (IH, doppietto doppietto, J=3,0 & 6,0 Hz);
3,4-4,4 (7H, multipletto).
ESEMPIO 10
p-Nitrobenzil (5R, 6S)-6-/ l-(pL)~acetossiem 7-z-(l-p-nitrobenzilossicarbonilpirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3~carbossilato
0
OCIICH
?COQ GH
C00 CH
Ad una sospensione di 1,00 g di ?-ni trobenzil (5R, 6S)-6-/ l-(R)-idrossietil 7-2-(l-?-nitrobenzilossicarbonilpirrolidin-3-iltio )-2-carba penem-3-carbossilato in 22 mi di cloruro di metilene vennero aggiunti, con raffreddamento in ghiaccio e sotto una corrente di azoto, 20 mg di 4-dimetilami nopiridina, 684 yal di trietilamina e 348 yul di anidride acetica. La miscela venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora, dopo di che il cloruro di meti lene venne eliminato mediante distillazione ed il residuo venne estratto con etil acetato. L?estratto venne lavato, successivamente, con acido cloridrico 5# p/v, una soluzione acquosa al 5% p/v di bicarbonato di sodio, una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, dopo di che esso venne essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente venne quin di eliminato mediante distillazione a pressione ridotta ed il residuo venne lavato cpn dietil etere, per dare 994 mg del composto in questione sotto for ma di cristalli incolori.
Spettro di assorbimento infrarosso (Nujol-marca di fabbrica) ^ cm ^ :
max
1775, 1735, 1705, 1690.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (CDC1 ) ppm 1,39 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
2,03 (3H, singoletto);
1, 7-2,5 (2H, multipletto);
3 ,0-4,4 (10H, multipletto);
?
5,20 (2H, singoletto);
5,21, 5,46 (2H, AB-quartetto, J=14,0 Hz); 7,48, 8,18 (4H, A^ , J=9,0 Hz);
7,62, 8,18 (4H, A2B2, J=9,0 HZ).
ESEMPIO 11
Acido (5R, 6S)-6-/ l-(R)-Acetossietil 7-2-(pirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilico (Composto Ho. 47)
0
OCCH
COOH
Sostanzialmente venne ripetuto lo stesso procedimento come ? descritto in Esempio 2, eccetto che vennero impiegati 950 mg di ?-nitrobenzil (5R, 6s)-6- / l-(R)-acetossietil_7-2-(l-?-nitrobenzilossi carbonilpirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossi lato, per dare 111 mg del prodotto desiderato sotto forma di cristalli amorfi,incolori.
Spettro di assorbimento ultravioletto nm:
max
301
Spettro di risonanza magnetica nucleare (D^O) <3 ppm:
1,30 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
2,06 (3H, singoletto);
1,8-2, 9 (2H, multipletto ) ;
3,16 (2H, doppietto, J=9,0 Hz);
3,0-4, 4 (8H, multipletto).
ESEMPIO 12
Acido (5R, 6s)-2-(l-Acetimidoilpirrolidin-3-iltio )-
6-/ i-(R)-acetossietil j7-2-car'bapenem-3-carbos3?lico
(Composto No. 25)
0
OCGH NH S
N-C
\ CH.
COOH
Ad una soluzione di 109 mg di acido
(5R, 6S)-6-/ l-(R)-acetossietil 7?2-(pirrolidin-3-iltio )-
2-carbapenem-3-carbossilico in 15 mi di una soluzio
ne tampone di fosfato 0,1 M (pH=7,0), venne aggiun
ta, mentre si raffredda in ghiaccio, quantit? suffi
cente di una soluzione acquosa IN di idrossido di sodio per regolare il pH ad un valore di 8,5. 199
mg di etil acetimidato cloridrato vennero quindi aggiunti alla soluzione, il cui pH venne nuovamente regolato ad un valore di 8,5 mediante l'aggiunta
di una soluzione acquosa IN di idrossido di sodio.
Dopo agitazione della miscela, con raffreddamento
in ghiaccio per 10 minuti, il suo pH venne regolato
ad un valore di 7?0 mediante aggiunta di acido ci? ridrico 1N. La miscela venne quindi purificata mediante cromatografia in colonna attraverso Diaion
HP-20 AG, eluita con soluzione acquosa al di ace tone. L'eluato venne liofilizzato, per dare 80 mg
del prodotto desiderato sotto forma di cristalli
amorfi incolori.
Spettro di risonanza magnetica nucleare ppm: 1,36 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
2,14 (3H, singoletto);
2,29 (3H, singoletto);
2,1-2, 8 (2H, multipletto );
3,24- (2H, doppietto, J=9,0 Hz);
3,3-4, 4 (8H, multipletto).
ESEMPIO 13
p-Nitrobenzil (5R, 6s)-6-/ l-(R)-idrossietiI 7~2-(4-metiltio-l-p-nitrobenzilossicarbonilpirrolidin-3-il
tip)-2-carbapenem-3-carbossilato
OH
COO CH
Ad una soluzione di 60 mg di jo-nitroben zil (5R, 6S)-6-/ l-(R)-idrossietil /-2-ossocarbapenam-3-carbossilato in 3 mi di acetonitrile vennero aggiunti, con raffreddamento in ghiaccio e sotto una corrente d?azoto, 37 yul di diisopropiletilamina e 42 yul di cloruro di difenilfosf orile. La miscela ven ne quindi agitata, mentre s? raffredda con ghiaccio, per 30 minuti, dopo di che vennero aggiunti 40yul di diisopropiletilamina e 62 mg di 3-mercapto-4-metiltiol-?-nitrobenzilossicarbonilpirrolidina, e 'quindi la agitazione venne continuata per un?ulteriore ora.
La miscela di reazione venne quindi diluita con etil acetato e lavata, successivamente, con acqua e con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, dopo di che, essa venne essiccata su solfato di magnesio anidro. Il solvente venne eliminato mediante distillazione ed il residuo risultante venne purifi cato mediante cromatografia attraverso una colonna di Lobar, eluito con una miscela 3:1 in volume di etil acetato e cicloesano, per dare 67 mg del composto in questione (miscela di stereoisomeri), so to forma di un olio.
Spettro di assorbimento Infrarosso (CHC1,) ^ cm 3 max 1780, 1700.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (CDCl^) S PPm:
1,32 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
2,22 (3H, singoletto);
2,4-4, 5 (12H, multipletto);
5,25 (2H, singoletto);
5,22, 5*53 (2H, AB-quartetto, J=14,0 Hz);
7,55, 8,22 (4H, A^ , J=9,0 Hz);
7,67, 8,22 (4H, A^ , J=9,0 Hz),
ESEMPIO 14
p-Nitrobenzil (5R, 6S)-6-^~l-(R)-idrossietil 7-2-(4-metilsulfinil-l-p-nitrobenzilossicarbonilpirrolidin-3-iltio)-2-carbapenem-3-carbossilato
OH
N- COOCH
COO-CH J/ W
Essenzialmente venne ripetuto lo stesso procedimento descritto in Esempio 13, eccetto che vennero usati 60 mg di ?-nitrobenzil (5R, 6S)?6? / l-(R)-idrossietil /-2-ossocarbapenam-3-carbossila to, 79 ul di diisopropiletilamina, 42 ul di difenil fosforil cloruro e 120 mg di 3-mercapto-4-metilsulfi nil-l-?-nitrobenzilossicarbonilpirrolidina, per dare un prodotto grezzo. Questo venne quindi purificato mediante cromatografia su colonna attraverso gel di silice, eluito con una miscela 20:1 in volume di etil acetato e metanolo, per dare 75 mg del composto in questione come miscela di stereoisomeri.
Spettro di assorbimento Infrarosso (CHCl^) \? cm 3 max 3400, 1775, 1705.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (CDCl^)$^ ppm:
1,31 (3H, doppietto, J=6,5 Hz);
2,58 (3H, singoletto);
2,6-4,5 (12H, multipletto);
5,22 (2H, singoletto);
5,20, 5,45 (2H, AB-quartetto, J=14,0 Hz);
7,49, 8,16 (4H, A2B2, J=9,0 HZ);
7,61, 8,16 (4H, A^ , J=9,0 Hz).
ESEMPIO 15
p-Nitrobenzil (5R> 6S)-6-</ l-(R)-idrossietil _/?-2-(4-metossi-l-p-ni trobenzilo ssicarboni lpirrolidin-3-iltio ) -2-carbapenem-3-carbo ssilato
OH
N - C 00 CH
COO-CH
Essenzialmente venne ripetuto lo stesso procedimento descritto in Esempio 13, eccetto che vennero usati 60 mg di ?-nitrpbenzil (5R, 6S)-6-/ 1-(R)-idrossietil 7-2-ossocarbapenam-3-carbossilato , 73 jul di diisopropiletilamina, 38 yul di difenilfos foril cloruro e 60 mg di 3-mercapto-4-metossi-l-?-nitrobenzilossicarbonilpirrolidina, per dare 46 mg del composto desiderato (miscela di stereoisomeri ) sotto forma di un olio.
Spettro di assorbimento Infrarosso (CHCl^)
max 3400, 1780, 1705.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (CDCl^)^ ppm:
1,31 (3H, doppietto, J=6,5 Hz);
2,6-4,5 (12H, multipletto );
3>40 (3H, singoletto);
5,21, 5,50 (2H, AB-quartetto , J=14,0 Hz);
5,22 (2H, singoletto);
7,55, 8,22 (4H, A^ , J=9,0 Hz);
7,68, 8,22 (4H, ?^ , J=9,0 Hz).
ESEMPIO 16
Acido (5K, 6S)-6-/ l-(R)-idrossietil 7-2-(4-metiltio pirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilico (Composto No. 48)
Ad lina soluzione di 67 mg di p-nitroben zil (5R, 6S)-6-/ l-(R)-idrossietil_7?2-(4-metiltio-lp-nitrobenzilossicarbonilpirrolidin-3-iltio )-2-carba penem-3-carbossilato in 8 ini di tetraidrofurano ven nero aggiunti 8 mi di una soluzione tampone di fosfa fc to 0,1 M (pH=7?0) e 14 mg di un catalizzatore ossido di platino. La miscela venne quindi sottoposta ad idrogenazione per 1,5 ore in uno scuotitore Parr, sotto una pressione di idrogeno di 2,8 bars (40 psi). Al termine di questo tempo, il catalizzatore venne eliminato mediante filtrazione ed il tetrafurano ven ne eliminato mediante distillazione. Gli insolubili che erano cos? precipitati vennero eliminati median te filtrazione ed il filtrato venne lavato con etil acetato. Il residuo acquoso risultante venne concen trato per evaporazione a pressione ridotta.
Il residuo venne quindi fatto pas sare attraverso una colonna contenente Diaion HP-20
P (Mitsubishi Chemical Industries Co. Ltd,), eluito con soluzione acquosa di acetone 5?/o v/v, per dare
13 mg del composto desiderato sotto forma di cristal li amorfi, incolori.
Spettro di assorbimento Ultravioletto (H O) X nm ( ):
297 (7500).
Spettro di assorbimento Infrarosso (KBr)V* cm
max
3430, 1765, 1595.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (D^O) ppm:
1,32 (3H, doppietto, J=6,5 Hz);
2,25 (3H, singoletto);
3,23 (2H, doppietto, J=9,0 Hz);
3,45 (IH, doppietto doppietto, J=2,5 & 6,0 Hz); 3,1-4,4 (8H, multipletto).
ESEMPIO 17
Acido (5R, 6S)-6-^ l-(R)-idrossietil 7-2-(4-metilsul finilpirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilico (Composto No. 49)
Essenzialmente venne ripetuto lo stesso procedimento descritto in Esempio 16, eccet to che vennero usati 75 mg di ?~nitrobenzil (5R> 6S) -6-/ l-(R)-idrossietil 7''2~(4~metilsulf inil-l-?-ni trobenzilossicarbonilpirrolidin-3-iltio )-2-carbape nem-3-carbossilato, per dare 13 mg del prodotto de siderato (miscela di isomeri), sotto forma di cris talli amorfi, incolori.
Spettro di assorbimento Ultravioletto ):
297 (7100).
-1 Spettro di assorbimento Infrarosso (KBr) f cm
max
3420, 1750, 1595.
Spettro di risonanza magnetica nucleare
1,32 (3H, doppietto, J=6,5 Hz);
2,88 (3H, singoletto);
3,1-4>5 (10H, multipletto);
3,47 (IH, doppietto doppietto, J=3,0 & 6,0 Hz)
ESEMPIO 18
Acido (5R, 6S)-6-/ l~(R)-Idrossietil^7-2-(4-metossi pirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossilico (Composto No. 50)
COOH
Essenzialmente venne ripetuto lo stesso procedimento descritto in Esempio 16, eccetto che vennero usati 46 mg di ja-nitrobenzil (5R, 6S)-6-/ 1-(R)-idrossietil 7-2-(4-metossi-l-?-nitrobenzilossi carbonilpirrolidin-3-iltio )-2-carbapenem-3-carbossi lato, per dare 3 mg del composto in questione (misce la di stereoisomeri), sotto forma di cristalli amor fi incolori.
Spettro di assorbimento ultravioletto (H O)
2 X nm:
* max
297--1 Spettro di assorbimento infrarosso (KBr) 0 era :
max
3450, 1750, 1595.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (Dg0),U7ppm:
1,38 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
3,1-4,6 (11H, multipletto);
3,43 (3H, singoletto).
ESEMPIO 19
?-Nitrobenzil (5R, 6s)-6-^ l-(R)-idrossietil 7~2~7 1-(N-p-nitrobenzilossicarbonilacetimidoil)pirrolidin-3-iltio_7-2-carbapenem-3-carbossilato
N- C 0 OCH
00 CH
Ad una soluzione di 1,5 g di ?-ni trobenzil (5R, 6S)-6-/ l-(R)-idrossietil 7~2-ossocar bapenam-3-carbossilato in 70 mi di acetonitrile acquo so, vennero aggiunti, con raffreddamento a ghiaccio, e sotto una corrente di azoto,0,82 mi di diisopropil etilamina e 0,96 mi di cloruro di difenilfosforile. La miscela venne quindi agitata, con raffreddamento a ghiaccio, per 30 minuti, dopo di ch? vennero aggiunti ulteriori 0,82 mi di diisopropiletilamina, insieme a 1,5 g di l-(N-?-nitrobenzilossicarbonilace timidoil )-3-mercaptopirrolidina, e quindi la miscela risultante venne agitata per 1 ora. Al termine di questo tempo, la miscela venne diluita con etil ace tato e quindi lavata, successivamente, con una solu zione acquosa satura di cloruro di sodio, con una soluzione acquosa al 5/?>p/v di bicarbonato di sodio e con una soluzione acquosa satura di cloruro di so dio, dopo di che essa venne essiccata su solfato di magnesio anidro. 11 solvente venne quindi eliminato mediante distillazione a pressione ridotta ed una piccola quantit? di etil acetato venne aggiunta al residuo per precipitare cristalli.
? Questi cristalli vennero raccolti mediante filtrazione, per dare 1,6 g del composto in questione. Le acque madri vennero purificate me diante cromatografia attraverso una colonna di Lobar contenente gel di silice, eluita con etil acetato, per dare ulteriori 0,3 g del composto in questione.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (CDCl^) cT ppm 1,35 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
1,8-2,9 (3H, multipletto) ;
2,30 (3H, singoletto);
3,1-4, 8 (10H, multipletto);
5,25 (2H, singoletto);
5,2, 5,5 (2H, AB-quartetto , J=14 Hz);
7,5, 8,2 (4H, A2B2, J=9,0 Hz);
7,6, 8,2 (4H, A2B2, J=9,0 Hz).
ESEMPIO 20
Acido (?R, 6S)-2-(l-Acetimidoilpirrolidin-3-iltio )-6-^ l-(R)-idrossietil f7-2~carbapenem-3-carbossilico (Composto No. 9)
NH
N~ C
CH.
COOH
Ad ima soluzione di 1,9 g di ?-nitrobenzil (5R, 6s)-6-/ l-(R)-idrossietil l-(N*-?-nitroben zilossicarbonilacetimidoil )pirrolidin-3-iltio /-2-carbapenem-3-carbossilato in 200 mi di tetraidrofura no vennero aggiunti 200 mi di una soluzione tampone di un acido morfolinopropansulfonico (pH=7,0) e 350 mg di catalizzatore ossido di platino e la miscela venne idrogenata per 1 ora. 11 catalizzatore venne quindi eliminato mediante filtrazione ed il tetraidrofurano venne eliminato mediante distillazione a pressione ridotta. Gli insolubili che precipitarono vennero eliminati mediante filtrazione ed il filtra to venne lavato con etil acetato. Lo strato acquoso risultante venne concentrato per evaporazione a pres sione ridotta ed il concentrato venne purificato me diante cromatografia attraverso una colonna di Dia ion HP-20 AG, eluito con soluzione acquosa di aceto ne al 5^ v/v, per dare 0,4 g del composto in questio ne, le cui propriet? erano identiche a quelle ripor tate in Esempio 8.
ESEMPIO 21
Seguendo sostanzialmente gli stessi procedimenti descritti in Esempi 19 e 20, vennero pure ottenuti i seguenti composti:
Acido (5R, 6S)-6-/ l-(R)-Idrossietil_7-2-(3?4,5,6-tetraidropirimidin-5-iltio )-2-carbapenem-3-carbossi lico (Composto No. 51)
Spettro di assorbimento Infrarosso (KBr) cm max 3400, 1765, 1670, 1600.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (D^O) ^ ppm:
1,30 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
3,23 (2H, doppietto doppietto, J=9,0 & 4,0 Hz); 3,46 (IH, doppietto doppietto, J=7,0 & 2,0 Hz); 3,68-3,96 (5H, multipletto);
4,13-4,40 (2H, multipletto);
8,04 (IH, singoletto).
Acido (5R, 6S)-6-/ l-(R)-Idrossietil 7-2-(2-metil-
3,4 ,5,6-tetraidropirimidin-5-iltio )-2~carbapenem-3-
carbossilico (Composto No. 39)
-1 Spettro di assorbimento infrarosso (KBr) ^ cm :
max 3400, 1765, 1660, 1590.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (D^O)^ ppm:
1,29 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
2,23 (3H, singoletto);
3,22 (2H, doppietto doppietto, J=9,0 & 3,( Hz) ;
3,45 (IH, doppietto doppietto, J=6,0 & 3,( Hz) ;
3,6-3, 9 (5H, multipletto) ;
4, 1-4, 4 (2H, multipletto).
Acido (5R, 6S )-2-(2-Etil-3 ,4,5 ,6-tetraidropirimidin-
5 -ilti o )-6-/ l-(R)-idrossietil_7-2-carbapenem-3-car
bossilico (Composto No. 37)
Spettro d'assorbimento Infrarosso (KBr) Y cm :
max 3400, 1760, 1650, 1590.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (D^O) ppm:
1,24 (3H, tripletto, J=7,5 Hz);
1,29 (3H, doppietto, J=6,0 Hz);
2,52 (2H, quartetto, J=7,5 Hz);
3,23 (2H, doppietto doppietto, J=9,0 & 4,0 Hz);
3,34-3,60 (2H, multipletto );
3,62-3,94 (4H, multipletto);
4,09-4,40 (2H, multipletto).
Acido (5R, 6S)-6-/ l-(R)-Idrossietil_7-2-(2-metossi metil-3,4, 5 ;6-tetraidropirimidin-5-iltio )-2-carbape nem-3-carbossilico (Composto No. 36)
Spettro di assorbimento Ultravioletto (H,_O)X nm (? ):
H13.X
295,4 (8100).
Spettro di assorbimento Infrarosso (KBr) ^ cm ^ :
max
3350, 1755, 1660, 1580.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (D^O) ppm:
1,28 (3H, dop?ietto, J=6,0 Hz);
3,22 (2H, doppietto doppietto, J=9,0 & 4,0 Hz);
3,47 (3H, singoletto);
3,38-3,62 (2H, multipletto);
3,69-3,94 (4H, multipletto);
4,07-4,40 (2H, multipletto);
4,38 (2H, singoletto).
Acido (5R? 6S)-2-{2-Cianometil-3,4,5 ,6-tetraidropiri midin-5?iltio )?6-/ l-(R)-idrossietil ^-2-carbapenem-3-carbossilico (Composto No. 52)
Spettro di assorbimento Infrarosso (KBr) ^ cm ^ :
max 3400, 2300, 1760, 1660, 1600.
PREPARAZIONE 1
3-1drossi-l-(N-p-nitrobenzi lossicarboni lacetimidoil) pirrolidina
,?? COOCH
?- C
Ad una sospensione di 12,3 g di cloridra to di 3-idrossipirrolidina in 100 mi di etanolo ven nero aggiunti 14 mi di trietilamina, seguito da 12,3 g di etil acetimidato cloridrato; la miscela venne quindi agitata a temperatura ambiente per 1 ora.
Al termine di questo tempo, il solvente venne elimi nato mediante distillazione a pressione ridotta, e quindi 100 mi di cloruro di metilene vennero aggiun ti al residuo. La miscela venne raffreddata a ghiac ci?, e quindi 22 g di ?-nitrobenzilossicarbonil ci? ruro vennero aggiunti. 14 mi di trietilamina venne ro quindi aggiunti goccia a goccia alla miscela ri sultante e l'intera miscela venne agitata per 1 ora, con raffreddamento in ghiaccio. Al termine di questo tempo, acqua venne aggiunta e:la miscela venne quindi estratta con cloruro di metilene, lavata con acqua ed essiccata. Il solvente venne eliminato mediante distillazione a pressione ridotta ed il residuo ven ne purificato mediante cromatografia in colonna attraverso gel di silice, eluito con miscela di benze ? ne ed etil acetato 1:1 in volume, per dare il composto in questione.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (dimetilfor mamide eptadeuterata)^ ppm:
1.6-2,1 (2H, multipletto);
2,3 (3H, singoletto-);
3?2-3,7 (4H, multipletto);
4,2-4,5 (IH, multipletto);
5,2 (2H, singoletto);
7.7-8,2 (4H, A2B2, ?7=9,0 Hz).
PREPARAZIONE 2
PREPARAZIONE 2
j-Metansulf onilossi-l-(N-p-ni trohenzilossicarbonil
acetimidoil )-pirrolidina
CH^SO ^
N- C00CH2 ?N02
N-
Ad una soluzione di 32,2 g di 3-idrossi-
1- (N-?-nitrobenzilossi carboni lacet imidoi 1 )pirrolidi
na in 500 mi di cloruro di metilene, vennero aggiun
ti, con raffreddamento in ghiaccio, 9 >3 mi di cloru
ro di metansulfonile , seguito da 16,7 mi di trietil
amina. La miscela venne agitata per 30 minuti, con
raffreddamento a ghiaccio, eequindi venne aggiunta
acqua, dopo di che la miscela venne estratta con
cloruro di metilene e l?estratto venne lavato con
acqua ed essiccato, per dare 36 g del composto in
questione.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (CDC1 ) ppm:
* 2,3 (3H, singoletto);
2,0-2, 6 (2H, multipletto ) ;
3,1 (3H, singoletto);
3>3-3>9 (4H, multipletto);
5,2 (2H, singoletto);
7,55, 8,20 (4H, A^B2, J=9,0 HZ)
PREPARAZIONE 3
CH3COS
N-C00 CH
.N- '/ \
\ CH
A 300 ini li N ,N-dimetilformamide anidra vennero aggiunti 7,35 g di idruro di sodio sotto for ma di una dispersione al 55$ p/p in olio, seguita da 12,5 g di acido tioacetico. La miscela venne quindi agitata per 10 minuti, con raffreddamento a ghiaccio, dopo di che vennero aggiunti 40 g di 3-me tansulfonilossi-l-(N-?-nitrobenzilossicarhonilaceti midoil )-pirrolidina. La miscela venne quindi agita ta per 3 ore a 65?C. Poi la miscela di reazione do po essere stata lasciata raffreddare, acqua venne aggiunta e la miscela venne estratta con etil aceta to. L?estratto venne lavato con acqua ed essiccato e quindi il solvente venne eliminato mediante distillazione a pressione ridotta. Il residuo venne pu rificato mediante cromatografia attraverso una colonna di gel di silice, eluito con una miscela di benzene ed etil acetato 2:1 in volume, per dare 30 g del composto in questione.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (CDCl^)^ ppm 1,8-2,2 (2H, multipletto) ;
2,25 (3H, singoletto);
2,35 (3H, singoletto);
3,2-4,2 (5H, multipletto);
5,2 (2H, singoletto);
7,5, 8,2 (4H, A2B2, J-8,0 Hz).
PREPARAZIONE 4
3-Mercapto-l-(N-p-nitrobenzilossicarbonilacetimidoil) pirrolidina
^ N- C 00 CH2 '/ \ ?N0, N-
\
CH
Una soluzione di 30 g di 3-acetiltio-l-(N-^-nitrobenzilossicarbonil-acetimidoil )pirr?lidina in 1000 mi di metanolo venne raffreddata a -10?C.
Una soluzione di sodio metossido in metanolo (prepa rata da 1,8 g di sodio) venne quindi aggiunta goccia a goccia alla soluzione raffreddata, dopo di che la miscela venne agitata per 30 minuti, mentre nel frattempo la temperatura sale a 0?C. Al termine di questo tempo, 65,2 mi di acido cloridrico 10??>p/v vennero aggiunti alla miscela di reazione,che venne quindi concentrata a met? del suo volume originale mediante evaporazione in vuoto. Una soluzione acquo sa satura di cloruro di sodio venne aggiunta al con centrato e la miscela venne estratta con etil aceta to. L'estratto venne lavato con una soluzione acquo sa satura di cloruro di sodio e quindi essiccata, dopo di che il solvente venne eliminato mediante distillazione a pressione ridotta. Il residuo venne purificato mediante cromatografia attraverso una colonna di gel di silice, eluita con una miscela di benzene ed etil acetato 2:1 in volume, per dare 20 g del composto in questione.
Spettro di risonanza magnetica nucleare (CDC1 )3 ppm:
1,7-2,7 (3H, multipletto);
2,3 (3H, singoletto);
3,2-4,1 (5H, multipletto);
5,2 (2H, singoletto);
7,5,- 8,2 (4H, A2B2, J=8,0 Hz).

Claims (27)

R IV E N D I C A Z I O N I
1. Composti di formula (i):
(I)
in cui:
R"*" rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile, un gruppo alcossile o un gruppo di formula R4A- (in cui R4 rappresenta un gruppo ossidrile, un gruppo ossidrile protetto, un gruppo alcossile, un gruppo mercapto, un gruppo mercapto protetto, un ami no gruppo o ,un amino gruppo protetto, e A rappresen ta un gruppo di idrocarburo saturo aciclico bivalen te cne ? non sostituito o ha un sostituente trifluo rometile o fenile);
2
R rappresenta un gruppo di formula
in cui / ' rappresenta un gruppo di amina
aliciclica avente da 4 a 8 atomi nell'anello (comprendendo l'atomo di azoto indicato) ed avente facol tativamente un doppio legame singolo, il quale amino gruppo pu? contenere facoltativamente almeno un ete ro-atomo supplementare di azoto e/o ossigeno e/o solfo, e che pu? avere facoltativamente un osso-grup po sull'anello eterociclico;
X rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alchilico, un gruppo cianoalchile, un gruppo alogenoalchile, un gruppo alcossialchile, un gruppo alchiltioalchile , un gruppo alcossicarbonilalchile, un gruppo alcossi, un gruppo alchiltio, un gruppo alchilsulf inile, un gruppo ossidrile o un atomo di alogeno;
Y rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo acilico alifatico avente facoltativamente un sostituente ossidrile, alcossile o carbossile, o un 6 5 6 gruppo di formula - C = N - R in cui R3 e R
I5
sono uguali R o differenti e ciascuno rappresenta un atomo d'idrogeno o un gruppo alchilico; e
R^ rappresenta un gruppo carbossile o un gruppo carbossile protetto;
e loro sali farmaceuticamente accettabili.
2. Composti rivendicati nella Rivendicazione 1, in cui R?*? rappresenta un atomo d?idrogeno, un gruppo alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio, un gruppo alcossi avente da 1 a 4 atomi di carbonio o un grup po di formula R4A-, in cui R4 rappresenta un gruppo alcossi avente da 1 a 3 atomi di carbonio, un gruppo ossidrile, un gruppo acilossi alifatico avente da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppobenzilossicarbon?ios si avente facoltativamente un sostituente nitro o metossi nella sua unit? fenile, un gruppo alchilsul fonilossi avente da 1 a 3 atomi di carbonio, un grup pobenzenesulf onilossi avente facoltativamente un sostituente metile, un gruppo trialchilsililossi in cui ogni gruppo alchilico ha da 1 a 4 atomi di carbo nio, un gruppo mercapto, un gruppo alchiltio avente da 1 a 5 atomi di carbonio, un amino gruppo o un gruppo acilamino alifatico avente da 1 a 5 atomi di carbonio, ed A rappresenta un gruppo di idrocarburo aciclico saturo avente da 1 a 5 atomi di carbonio ed avente facoltativamente un sostituente trifluoro metile o fenile.
3. Composti rivendicati nella Rivendicazione 2, in cui rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile avente 2 o 3 atomi di carbonio, un gruppo 1-idrossietile , un gruppo l-(acilossi alifatico)etile avente da 1 a 5 atomi di carbonio nella sua unit? acilica o un gruppo l-idrossi-l-metiletile.
4. Composti rivendicati nella Rivendicazione 3? in cui R^ rappresenta un gruppo 1-idrossietile.
5. Composti rivendicati in una della Rivendicazio ni 1 a 4, in cui il gruppo rappresentato da rappresenta un gruppo 2-azetidinil, 3-azeti
dinil, 2-pirrolidinil, 3-pirrolidinil, 2-piperidil, 3-piperidil, 4-piperidil, 2-morfolinil, 3-morfolinil, 2-tiazolidinil , 4-tiazolidinil, 5-tiazolidinil,
2 ,315,6-tetraidro-4H-tiazin-2~il, 2,3?5?6-tetraidro-4H-tiazin-3-il o 3>4>5,6-tetraidropirimidin-5-il.
6. Composti rivendicati in Rivendicazione 5, in cui il gruppo rappresentato da rappre senta un gruppo 3-pirrolidinile o gruppo 3,4 ,5,6-tetraidropiriraidin-5-ile.
7. Composti rivendicati nella Rivendicazione 6, in cui il gruppo rappresentato da
? un gruppo 3-pirrolidinile
8. Composti rivendicati in una della Rivendicazio ni 1 a 7, in cui X rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un gruppo alcossialchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio in ognuna delle sue unit? alcossilica e alchilica, un gruppo cianoalchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio nella sua unit? alchilica, un gruppo alchiltioalchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio in ognuna delle sue unit? alchiliche, un gruppo alogenoalchile avente da 1 a 4 atomi di car bonio, un gruppo alcossicarbonilalchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio in ognuna delle sue unit? al coss?le e sue unit? alchile, un gruppo alcossi aven te da 1 a 4 atomi di carbonio, un gruppo alchiltio avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un gruppo alchil sulf inile avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un grup po alchilsulf onile avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un gruppo ossidrile o un atomo di alogeno.
9. Composti rivendicati nella Rivendicazione 8, in cui X rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alcossialchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio in ognuna delle sue unit? alcossile e sue unit? al chile, un gruppo cianoalchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio nella sua unit? alchile, un gruppo alcossile avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un grup po alchiltio avente da 1 a 4 atomi di carbonio o un gruppo alchilsulfinile avente da 1 a 4 atomi di car bonio.
10. Composti rivendicati nella Rivendicazione 9? in cui X rappresenta un atomo di idrogeno.
11. Composti come rivendicati in una delle Riven dicazioni 1 a 10, in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un gruppo acilico alifatico avente da 1 a 5 atomi di carbonio, detto gruppo alchile o det to gruppo acile avendo un sostituente ossidrile, amino, carbossi o alcossi, O un gruppo di formula - C = N - ?^ , in cui e sono uguali o diffe Rl5
renti ed ognuno rappresenta un ato mo d'idrogeno o un gruppo alchile avente da 1 a 4 atomi di.carbonio.
12. Composti rivendicati in Rivendicazione 11, in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo acilico alifatico avente da 1 a 5 atomi di carbonio 6 5 o un gruppo di formula - C = N - R , in cui R e &
R? sono uguali o RIc5 differenti ed ognu no rappresenta un atomo d'idrogeno o un gruppo alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio.
13. Composti come rivendicati in Rivendicazione 12, in cui Y rappresel a un gruppo di formula - C=N-R
5 6 ^5
in cui R e R sono uguali o differenti ed R ognuno rappresenta un atomo d?idrogeno o un gruppo alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio.
14. Composti come rivendicati nella Rivendicazione 13, in cui Y rappresenta un gruppo acetimidoile.
15. Composti come rivendicati nella Rivendicazione 12, in cui Y rappresenta un gruppo acilico alifatico avente da 1 a 15 atomi di carbonio.
16. Composti come rivendicati in una delle riven dicazioni 1 a 15? in cui R^ rappresenta un gruppo carbossi.
17. Composti come rivendicati in una delle Riven dicazioni 1 a 15, nella forma di un sale con sodio
0 potassio.
18. Composti come rivendicati nella Rivendicazio ne 1, aventi la configurazione (5R? 6S) ed in cui, quando R^ rappresenta un gruppo avente un sostituen te nella posizione , questo sostituente ? nella
coniigurazione R.
19 Acido 2-(l-Acetimidoilpirrolidin-3-iltio)-6-(l-idrossietil )-2-carbapenem-3-carbossilico.
20. Acido 2-(l-Acetilpirrolidin-3-iltio)-6-(lidrassietil )-2-carbapenem-3-carbossilico.
21. Acido 6-(l-Idrossietil)-2-(2-metossimetil-3,4, 5,6-tetraidropirimidin-5-iltio )-2-carbapenem-3-car bossilico.
22. Acido 2-(2-Etil-3?4,5?6-tetraidropirimidin-5-iltio)-6-(l-idrossietil )-2-carbapenem-3-carbossilico.
23. Acido 6-(l-Idrossietil)-2-(2-isopropil-3,4,5>6-tetraidropirimidin-5-iltio )-2-carbapenem-3-carbossi lico.
24. Composto come rivendicato nella Rivendicazione 1, che ? acido 6-(l-idrossietil)~2-(pirrolidin-3-iltio)-2-carbapenem-3-carbossilico.
25. Procedimento per preparare un composto come rivendicato in una della Rivendicazioni 1 a 24,il
quale procedimento comprende gli stadi: far reagire un composto di formula (il):
(II)
?
(in cui R rappresenta uno qualsiasi dei gruppi defi niti per R\ in cui il gruppo ossidrile, mercapto o g
amino ? facoltativamente protetto, R rappresenta un gruppo carbossi protetto, e R^ rappresenta un gruppo alchilsulf onile , un gruppo arilsulfonile, un gruppo dialchllf osforile o un gruppo diarilfosforile ) con un mercaptano di formula (ili):
11
HS-R (III) (in cui R
m cui ? come defi
nito in Rivendicazione 1, il cui atomo d?azoto ? pr? tetto) per dare un composto di formula (IV):
(IV)
*7 6 11
(in cui R , R e R sono come definiti in preceden za) e, se necessario, eliminando un gruppo protetti vo o gruppi dal composto di formula (IV) per dare un composto di formula (l) in cui Y rappresenta un atomo d?idrogeno e, se necessario, trasformando l'atomo d'idrogeno rappresentato da Y in detto coni posto di formula (l) ad uno degli altri gruppi rappresentati da Y in detto composto, e, se necessario, salificando il composto.
26. Procedimento per preparare un composto come rivendicato in una qualsiasi delle Rivendicazioni da 1 a 24, in cui Y rappresenta un gruppo alchile, un gruppo acile alifatico avente ' facoltativamente un sostituente scelto dai gruppi ossidrile, amino, alcossile, e carbossi, o un gruppo di formula -C=N-R' in cui R5 e R6 sono uguali o differenti ed R^5
ognuno rappresenta un atomo d'idrogeno o un gruppo alchilico, il quale procedimento comprende gli sta di: fare reagire un composto di formula (il) :
7
(in cui R rappresenta uno qualsiasi dei gruppi definiti per R\ in cui un gruppo ossidrile, mercapto o amino e ?facoltativamente protetto, R rappresenta un gruppo carbossilico protetto, e rappresenta un gruppo alchilsulfonile , un gruppo arilsulfonile , un gruppo dialchilfosf orile o un gruppo diarilfosfo rile) con un composto di formula (V ):
N-Y' (V)
(in cui X e sono come definiti in N
Rivendicazione 1 e Y* rappresenta un gruppo alchile, un gruppo acilico alifatico o un gruppo di formula -C=N-R^ , in cui R'? e R^ sono come definiti in pre ?1c
? cedenza) e, se necessario, eliminando i gruppi protettivi dal composto risultante, e, se ne cessarlo, salificando il composto.
27. Composizione farmaceutica comprendente una quantit? efficace di un agente antibatterico in mi scela con un veicolo 0 diluente farmaceuticamente accettabile, in cui l'agente antibatterico comprende almeno un composto come rivendicato in una delle Rivendicazioni 1 a 24.
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PH (1) PH20772A (it)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997936A (en) * 1977-10-19 1991-03-05 Merck & Co., Inc. 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US5071843A (en) * 1978-07-24 1991-12-10 Merck & Co., Inc. Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4710568A (en) * 1982-04-09 1987-12-01 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4642341A (en) * 1982-04-09 1987-02-10 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4665170A (en) * 1982-06-18 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4640799A (en) * 1982-06-18 1987-02-03 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4644061A (en) * 1982-09-28 1987-02-17 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
CA1269978A (en) * 1982-09-28 1990-06-05 Choung U. Kim Carbapenem antibiotics
US4746736A (en) * 1982-09-28 1988-05-24 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4732977A (en) * 1982-09-28 1988-03-22 Bristol Myers Company Carbapenem antibiotics
AR241016A1 (es) * 1983-03-08 1991-04-30 Bristol Myeres Squibb Company "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados".
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4772597A (en) * 1983-10-14 1988-09-20 Pfizer Inc. 2-azacycloalkylthiopenem derivatives
US4717728A (en) * 1983-11-21 1988-01-05 Merck & Co., Inc. Cyclic amidinyl and cyclic guanidinyl thio carbapenems
US4992542A (en) * 1984-01-24 1991-02-12 Merck & Co., Inc. 2-substituted-6-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
DK270685A (da) * 1984-06-29 1985-12-30 Hoffmann La Roche Carbapenemderivater
US4820817A (en) * 1984-09-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicycl(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
JPS61275279A (ja) * 1984-12-25 1986-12-05 Sankyo Co Ltd カルバペネム化合物
PH24782A (en) * 1985-10-24 1990-10-30 Sankyo Co Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
EP0243686B1 (en) * 1986-03-27 1992-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production
ES2053508T3 (es) * 1986-11-24 1994-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Compuestos de acidos 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciclo(3.2.0)hept-2-eno-2-carboxilicos.
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
JPS6425779A (en) * 1987-04-11 1989-01-27 Lederle Japan Ltd (1r,5s,6s)-2-substituted-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl -carbapenem-3-carboxylic acid derivative
US4866171A (en) * 1987-04-11 1989-09-12 Lederle (Japan), Ltd. (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate
GB8804058D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5242914A (en) * 1988-04-01 1993-09-07 Sankyo Company, Limited 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
ES2067534T3 (es) * 1988-04-01 1995-04-01 Sankyo Co Derivados de 2-(heterocicliltio)carbapenemo, su preparacion y su aplicacion como antibioticos.
GB8811237D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5102877A (en) * 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
NZ237191A (en) * 1990-02-23 1992-12-23 Sankyo Co 2-((substituted amide) substituted heterocyclylthio) carbpen-2-em derivatives and pharmaceutical compositions
CA2036960A1 (en) * 1990-02-26 1991-08-27 Thomas A. Rano Novel synthesis of carbapenem intermediates
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
US5286721A (en) * 1990-10-15 1994-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5116833A (en) * 1990-10-19 1992-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
JPH05236980A (ja) * 1991-12-17 1993-09-17 Sankyo Co Ltd トランス−４−ヒドロキシ−ｌ−プロリンの製造法
GB9210096D0 (en) * 1992-05-11 1992-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
US5641770A (en) * 1992-12-21 1997-06-24 Chong Kun Dang Corp. 2-(2-substituted pyrrolidin-4-yl) thio-carbapenem derivatives
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
AU4844896A (en) * 1995-03-02 1996-09-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Carbapenem compounds, their production and use
KR100599876B1 (ko) * 2004-08-31 2006-07-13 한국화학연구원 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
KR100975907B1 (ko) * 2008-03-12 2010-08-13 (주)하이텍팜 입체선택적 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체의 제조방법
KR101028689B1 (ko) * 2008-03-12 2011-04-14 (주)하이텍팜 신규한 결정성 3-머캅토-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체 및 그의 제조방법
EP2326648B1 (en) 2008-07-30 2012-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
KR100948403B1 (ko) * 2010-01-11 2010-03-19 (주) 대진유압기계 파이프 피팅 및 이에 이용되는 피팅용링 제조방법
CN101885727A (zh) * 2010-07-02 2010-11-17 深圳市海滨制药有限公司 一种制备帕尼培南的方法
WO2023235456A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 The Johns Hopkins University Penem antibacterials against mycobacterial pathogens and d,d- and l,d transpeptidases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4061378A (en) * 1977-10-19 1980-04-17 Merck & Co., Inc. 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes
US4189493A (en) * 1977-12-28 1980-02-19 Merck & Co., Inc. N-heterocyclic derivatives of thienamycin
EP0017992A1 (en) * 1979-04-19 1980-10-29 Merck & Co. Inc. 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates
EP0055990B1 (en) * 1979-08-10 1986-06-11 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
JPS56122379A (en) * 1980-03-03 1981-09-25 Sankyo Co Ltd 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivative
US4309346A (en) * 1980-03-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates
DE3169321D1 (en) * 1980-03-27 1985-04-25 Merck & Co Inc Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
JPS56156281A (en) * 1980-05-06 1981-12-02 Sanraku Inc Production of beta-lactam compound
JPS56161393A (en) * 1980-05-16 1981-12-11 Sanraku Inc Beta-lactam compound
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO167918B (no) 1991-09-16
EP0165384B1 (en) 1989-05-10
FI873303A0 (fi) 1987-07-29
CH657853A5 (de) 1986-09-30
IE53736B1 (en) 1989-02-01
NO159656C (no) 1989-01-25
ES8400444A1 (es) 1983-10-16
AU6513286A (en) 1987-02-19
PH20772A (en) 1987-04-10
DK40094A (da) 1994-04-07
IT1156491B (it) 1987-02-04
GB2163156B (en) 1986-07-16
NZ201633A (en) 1985-11-08
ATE42952T1 (de) 1989-05-15
FR2511678A1 (fr) 1983-02-25
NO875188D0 (no) 1987-12-14
CA1214462A (en) 1986-11-25
IE821990L (en) 1983-02-19
USRE34960E (en) 1995-05-30
AU8720782A (en) 1983-02-24
IT8268024A0 (it) 1982-08-19
US4552873A (en) 1985-11-12
FI873303A7 (fi) 1987-07-29
NO167918C (no) 1991-12-27
DK170073B1 (da) 1995-05-15
FI822864L (fi) 1983-02-20
DE3269183D1 (en) 1986-03-27
IE862673L (en) 1983-02-19
FI822864A0 (fi) 1982-08-18
EP0072710B1 (en) 1986-02-19
AU582480B2 (en) 1989-03-23
GB2163156A (en) 1986-02-19
KR890001426B1 (ko) 1989-05-03
ES515098A0 (es) 1983-10-16
ATE18048T1 (de) 1986-03-15
FI76339B (fi) 1988-06-30
FI84826B (fi) 1991-10-15
FI84826C (fi) 1992-01-27
IE53737B1 (en) 1989-02-01
DK370682A (da) 1983-02-20
NO159656B (no) 1988-10-17
FI76339C (fi) 1988-10-10
GB2104075B (en) 1986-05-29
EP0072710A1 (en) 1983-02-23
NO822793L (no) 1983-02-21
EP0165384A1 (en) 1985-12-27
DK169820B1 (da) 1995-03-06
DE3279683D1 (en) 1989-06-15
HU189171B (en) 1986-06-30
GB8518818D0 (en) 1985-08-29
KR840001174A (ko) 1984-03-28
NO875188L (no) 1983-02-21
AU563447B2 (en) 1987-07-09
FR2511678B1 (fr) 1986-04-25
GB2104075A (en) 1983-03-02

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