IT8268159A1 - Xantine con attivita' farmacologica processo di ottenimento di esse e composizione farmaceutiche che l contengono - Google Patents

Description

xantine con attivit? farmacologica, processo di ottenimento di esse e composizioni farmaceutiche che le contengono"

RIASSUNTO

Nuove xantine con attivit? farmacologica, della formula

A."Ufficiale Ri generale I seguente:

R

/CH2CH2N incarico OBBA

CH3

ove.R_^ idrogeno,o alogeno, nonch?,i.suoi sali farmaceuticamente accettabili, avendo intensa attivit? antiallergica, a^

tiasmatica e antistamica., e bassa tossicit?; processo di ottenimento e composizioni farmaceutiche contenenti tali compo

sti.

DESCRIZIONE

La presente invenzione ha quale oggetto le nuove xantine

con attivit? farmacologica della formula I:

/ \

CH0CH9N

I

essendo R = idrogeno 0 alogeno, preferibilmente cloro, nonch? i sali di esso, farmaceuticamente accettabili come cloridrato, solfato, bromidrato, maleato, ossalato, citrato, maionato, p-toluensulfonato 0 simili.

I nuovi prodotti dalla formula I, rivendicati nella presente invenzione, presentano una notevole attivit? antiallergica, antiasmatica e antistaminica, accompagnata da una bassa

tossicit?.

per incarico II processo di preparazione di tali composti ? un altro EUGENIO ROBBA oggetto della presente invenzione. Esso cons.iste nel far reagire un prodotto di part.enza_.de11a_formulai II.:.

iin cui X rappresenta alogeno, preferibilmente bromo, con la pi_

!

iperazina convenientemente sostituita di tipo III: !

essendo R = idrogeno o alogeno, preferibilmente cloro.

La reazione si svolge in seno ad un solvente adeguato,

che pu? essere del tipo alcolico come metanolo, etanolo o isopropanolo, o un idrocarburo aromatico come benzene, toluene o

tilene o un idrocarburo clorato come cloruro di metilene o ci?

roformio, ed in presenza di un catalizzatore basico adeguato i

che pu? essere,una base inorganica quale il carbonato sodico o

potassico anidro oppure una base organica quale la trietilammj_

na o piridina.

La reazione avviene sotto temperature comprese tra la tem

peratura ambiente e quella di ebollizione della miscela, essejn

per incarico do preferibile quest'ultima per accelerare la reazione, e in

EUGENIO ROBBA

un_periodo di tempo compreso,tra 1 e 24.ore.

_ IJLpr_odo_t_tQ__attenutQ_in^questo_inodo-.viene,isolato,facll

mente, sia.filtrando previamente i sali formati durante la rej?

zione, ?d eliminandone poi il solvente a pressione ridotta,

che diluendo il residuo di reazione con acqua ed estraendo il

prodotto con un solvente organico adeguato, il quale,effettua

:ti i relativi lavaggi, viene eliminato a pressione ridotta.

< In entrambi i casi,cristal1izzando il residuo cos? otte-L

jnuto, si riesce ad avere dei solidi cristallini di alta purezza.

Il trattamento con degli acidi vari,come cloridrico, so]_

forico, bromidrico,maleico, ossalico, citrico,maionico,acetico, p-toluensulfonico o simili in seno ad un solvente organi,

co adeguato, come acetone,metanolo, etanolo, isopropanolo,

cloroformio,acetato di etile,benzene e, in genere qualsiasi

solvente organico che solubilizzi bene il composto xantinico,

?

consente 1'ottenimento di derivati salini solidi che possono

essere pi? adeguati data la loro maggior idrosolubilit? per la:

ulteriore manipolazione e somministrazione di essi.

In seguito vengono descritti vari esempi dell1ottenimento

delle nuove xantine della "formula I e dei loro sali, potendo

variare tutti.quei particolari che non colpiscano 1'essenziale

t? della invenzione e senza che ci? comporti'alcuna limitazione di essa.

Esempio !..Ottenimento della 7-(/?-N-benzidril-N'-piperazi per incarico EUGENIO ROBBA

nil-etil).-1,..'3-dimetilxantina. (Designato anche con riferimento 11X 633).

! Una miscela di 7,0 g (0,0244 m) di ?-{? -bromoeti1)-l,3-d

1

(metiIxantina, 6,8 g (0,0270 m) di N-benzidrilpiperazina e 3,1

g (0,0293 m) di carbonato sodico anidro in 40 cc. di isopropa-[nolo anidro si mette a riflusso durante 5 h. Si lascia raffreni

dare la miscela, si diluisce con 50 cc. di cloruro di metilene!,

si filtra e si lava il solido con cloruro di metilene. Si riu-j

niscono il filtrato e i lavati e si elimina il solvente a pre^j

!sione ridotta, ottenendosi un solido leggermente rosato. Dopo

[due ricristallizzazioni successive con etanolo, si ottengono

\ !

(8,5 g (76%) di un solido bianco cristallino, p.f. (punto di fu^

!sione) 189,5 - 190?C.

CSS (cromotografia di strato sottile) (AcOEt/MeOH: 9:1) :

[macchia unica.

;

| IR (infrarosso) (KBr): bande intense a 1710 e 1650 (C=0) cjn

! , j

II RMN (risonanz?a magnetica nucleare) (DC1jC):/ = 7,50 (s, I[1,

!protone in C-8); 7,45 - 6,95 (m, 10,aromatici); 4,28 (t, 2,

-? CH2N < ); 4,13 (s, 1, CH); 3,50 (s, 3, 3-CH ); 3,22 (s, 3,

1-CH ); 2,68 (t, 2, -CH0CH0N' ); 2,40 (s, 8, piperazinici).

j Esempio 2. Ottenimento della 7-(/9-N-p-clorobenzidril-N

j

|piperazini1eti1)-1,3-dimetiIxantina (Designato anche con il H

I

Iferimento ITA 634)

Una miscela di 143,6 g (0,500 m) di 7-(/#-bromoeti1)-l,3-per incarico dimetiIxantina, 150,0 g (0,525 m) di N-p-clorobenzidri1 piper?

EUGENIO ROBfiA zina e 61,0 g (0,575 m) di carbonato sodico anidro in 1000 cc.

di_isopropanolo anidro si mette a riflusso,durante 11 Si

lasci raffreddare, si aggiungono 200 cc. di cloruro di metilen

Si riuniscono il filtrato e i lavati e si elimina il solvente

ja pressione ridotta, ottenendosi un residuo semicristai1ino co

jlorato. Per cristal1izzazione con cicloesano/i.sopropanolo 9:1 j

j

1si ottengono 200,0 g (81%) di un solido bianco cristallino. p.?F.:

! f

'126-130?C. |

; i

| CSS (AcOEt): macchia unica j

! -1 !

; IR (KBr): bande intense a 1708 e 1650 (C=0) cm j

ii RMN (DC1.C): ? = 7,35 (s, 1, protone in C-8); 7,03 (m, 9!;

! ;

jaromatici); 4,22 (t, 2, -CH^ NO ; 4,02 (s, 1, CH); 3,43 (s,j

|3,3-CH3); 3,22 (s, 3, 1-CH3); 2,66 (t, 2, CH^ N<); 2,37 (s,

8, piperazinici).

Preparazione del dicloridrato:

Si dissolvono 200,0 g di ITA 634 in 1000 cc. di acetone e

Isi aggiunge, agitando energicamente la soluzione, 75 cc. di i

i , i

!HC1 conc. A met? dell'addizione comincia a separarsi,un solido[

j

bianco cristallino. Si lascia un'ora con agitazione a t.a. (teln

I

|peratura ambiente) e alcune ore in ghiacciaia. Dopo aver fi1-i

|trato e lavato con acetone si ottengono 238,1 g di dicloridratb,

i

i

|che ? un solido bianco cristallino dal p.f. 240?C (d: fusione

|con decomposezione}..

j Adoperando un difetto di acido cloridrico,? possibile pre:

i per incarico jparare il monocloridrato, p.f. = 240-2?C (d),.ma quando si ado EUGENIO ROBBA i

pera un mole di;HCLper un mole.di ITA,634, s_i_forma gi? i.n..pa?.-. t.e..iJ_dJxl_o_r_idraLto, per cui.__?_p_iQ_adeguato preparare quest'u1

timo sale.

Agendo _in.mo_do_s.imile,,si.ottengono,altri sali di ITA 634|.

iSiccome i risultati sono molto simili,^negji esempi che seguonp

! I

iviene.indicato soltanto il punto.di.fusione dei.prodotti che sn

i

1

[ottengono:_ _ !

Esempio.3. Maleato (mono)j p.f. 171.-17Z?C (d)

Esempio 4.. Ossalato (mono): p.f. 159-166?C (d)

Esempi^ 5. Solfato (mono): p.f. 170-172?C (d)

ATTIVIT?' FARMACOLOGICA

| Qui dL seguito si fa un riassunto delle prove di tossicit?

I

!e.attivit? farmacologica delle nuove xantine, oggetto della i

[presente invenzione.

Tossic.it?

Si ? determinata la tossicit? acuta indicativa per via inji ? |

;traperitoneale..su__topi maschi del ceppo NMRI ITA 178 SPF. I va;

1

1

?lori ottenuti si mostrano sulla tabella n? 1. i

Tabella n? l._- Tossicit? acuta indicativa.

11 -f ??

Prodotto DL50 mg/kg i.p.

ITA 633 >3000

ITA 634 1300

Per il prodotto pi? interessante farmacologicamente, l'ITA

634, le rispettive sono state valorizzate su ratto e topo

per incarico per via orale e intraperitoneale, secondo il metodo statistico,

EUGENIO ROBBA

di S.T. Litchfield e. F. Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp..Jherap.

96. 9911949), utilizzando come rifer?mento la teofjlina somnri ..

nistrata sotto le,stesse condizioni (tabella n? 2). Sia su rat

,to_che.su topo,e per le due vie 11ITA 634 ? meno tossicc della

teofilina.

Tabella n? 2 - Tossicit? acuta de111ITA 634

Prodotto Specie Via sorrministrazione DL^Q e limiti in mg/kg

p.o. 3430 (2878-4088)

Ratto

i.p. 493 (424 - 573)

ITA 634

p.o. 1620 (1241-2114)

Topo

i.p. 353 (302 - 412)

p.o. 441.(376 - 517)

Ratto

i.p. 170 (160 - 180)

TEOFILINA

p.o. 715 (545 - 938)

Topo

i.p. 203 (191 - 216)

Attivit? antiallergica, antiasmatica e antistaminica

Nella tecnica di Konzett e Rossler (Konzett H. e Rossler j

R. Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 195, 71 (1940)), che valorizzi

il broncospasmo indotto da diversi agonisti su cavia, l'ITA 634

ha dimostrato,dinanzi.allaistamina, una potenza 5 volte supe

riore a quella della teofilina per via i.p. (tabella n? 3). In

questa prova VITA 633 ha dimostrato una piccola attivit? sott|>

la dose di 75 mg/kg, essendo la percentuale di inibizione del

per incarico 50? circa dopo 30 minuti. Di fronte alla acetiIcolina, VITA EUGENIO ROBBA 634 ?.inattivo,mentre,la.teofilina esercita una leggera attivit?.

Tabe]la. Attivit? aritiasmatica nella prova di.bron-

cospasmo per istamina.

Dose % di protezione DE5Q (dose efficace)mg/kg Prbdotto mg/kg al broncospasmo e Imiti di fiducia per

i.p?. dopo 30 minuti p ?0,05

50 92,6 18,965

TEOFILINA 25 60,2 / 20,381\

12,5 29,4 \17,646 /

9,4 92 ' 3,718

ITA 634 2,3 65,7 / 3,898\

0,6 -1 \ 3,548/

N? di animali per dose = 5

Nella prova della protezione sulla morte per aerosol a

istamina su cavia (Ounlop D. e Shanks R.G., Br.J. Pharmac.

Therap.3Z, 201 (1968)), l'ITA 634 ha dimostrato di essere, per

via orale, 20 volte pi? potente della difenidrammina,3 volte !

circa di pi? del salbutamolo e oltre 25 volte di pi? della cinarizina. La teofilina, per tale via, non ha dimostrato attivi

t? (tabella n? 4).

Si ? studiata l'attivit? inibitrice della morte indotta d?

shock anafilattico passivo sistemico su cavia per sensibilizza

zione con siero antiovoalbumina di coniglio (Halpern B.N.Compt

Rend. Acad. Scienc. Paris 253, 341 (1961)).

L'ITA 634 nelle dosi tra 10 e 12,5 mg/kg i.p.esercita una perincarico EUGENIO ROBBA

protezione sulla morte tra il 50 e 1'83%. La difenidrammina a

15__mg/kg_protegge_i.l_.100X e.J.1 cromoglicato disodi.co.a.^50.mg/kg. - _?_inattivo,(tabella..n? 5)._

Si ? valutata l'attivit?,antiserotonini.ca nella tecnica

dello stravasamento di un colorante nell'aumento della permeabilit? capi1lare per somministrazione i.d. di serotonina (Last.

M.Rl, Loeco E.R., J. Pharmacol. Exper.Therap.119, 81 (1947)).

???? 634 ha dimostrato un'attivit? simile a quella della ciproettadina e superiore a quella della cinarizina (tabella n?j6)

i

L'azione antistaminica "in vitro" si ? studiata sull'ileo

di cavia (Magnus, PflUgers, Arch. Ger. Physiol. 102, 123,

(1904))^ L'ITA 634 ha dimostrato una potenza come antistamini

co 150 volte superiore con riguardo alla cinarizina (tabella

n? 7). Come spasmolitico, possiede una notevole azione bench?

sia al disotto della papaverina (tabella n? 8). Di fronte alla

aceti1colina e alla bradichinina ? risultato inattivo.

Tabella n? 4 - Attivit?,antiasmatica. Protezione sulla

morte per aerosol d'istamina. Via di somministrazione p.o.

Num. di Nun. animali DE-Q e limiti Protezione

Prodotto dose per ogni diSfiducia (mg/, relativa

dose kg per p ? 0,05 (ITA 634=1)

ITA 634 4 12 0,041 1

(0,018-0,094)

TEOFILINA ?- Non attiva

dosi 100

CINARIZINA 3 6 1,081 0,04

(0,764-1,529

per incarico DIFENIDRAMMINA 3 6 0,942 0,04 1

(0,597-1,487)

SALBITTAMOLO 5 6 0,117 0,35

(0,058-0,238)

Tabella n? 5 - Attivit? .antiallergica. Test di Halpern

Trattamento Dose Nun. animali %

mg/kg di prova protezione

i.p.

Controllo (Tveen 80

1% CMC 0,2% SF) ? 10 0

Crcmoglicato

sodico 50 6 0

Difenidramnina 15 6 100

100 6 83-50 6 83

ITA 634.. 2C1H

25 6 50

12,5 6 83

Tabella n? 6 - Attivit? antiserotoninica. Permeabilit?

capillare. Ratto Wistar maschio (n = 10)

(n = numero animali di prova).

Prodotto Dose Densit? ottica % Inibizione

mg/kg

i.p.

Controllo 217,5 -

22,78

Citroettadina 15 33,9 84,4

4,38

per incarico Cinarizina 30 132,9 38,9

8,51

ITA 634 . 2C1H 15 61,5 71,7

12,94

?.

Tabella ns 7 - Attivit? antistaminica. Ileo isolato di cavia. Agonista: istamina IO"6 (n=3).

Tempo d'incubazione : 15 min.

? Prodotto Concentrazione % inibizione

micrcmolare DI50 '

j

i 2 78,2

I 2,2 . IO-7

I ITA 634 0,2 22,0

i

0,02 r = 0,88

20,3

2,4 42,3

3,6.10?^ CINARIZINA ?24 27,7

%

C?024 r = 0,80

TEOFILINA 2,4 - 19,3 -

TEOFUINA

CINARIZINA 2,4 42,0 -

Tabella n2 8 - Attivit? spasmolitica. Ileo_isolato di

cavia. Agonista: ClgBa 2.10 D (n = 3).

Tempo d'incubazione : 15 min.

Prodotto Concentrazione % inibizione

micrcmolare

ITA 634 2 41 ,7

TEOFUINA 2 5,3

CINARIZINA 2 13,3

per incarico TEOFILINA

CINARIZINA 2 13,3

PAPAVERINA 2,7 63,7

DQSIFICAZIONE

La dose,diaria del prodotto farmaceutico pu? variare su

|

.di un vasto margine compreso tra 20 e 500 mg, secondo 11appii

Reazione terapeutica e il modo in cui.viene somministrata,

j SOMMINISTRAZIONE

; I nuovi prodotti sopra descritti, oggetto della presente

?

invenzione, possono venire somministrati adoperando modi con- .

venzionali, quali sono, ad esempio, pasticche, confetti, capsu

le, sciroppo, iniettabili, pomate o aerosol, in funzione del

malessere che si cerca di combattere.

La specialit? farmaceutica che contiene il composto atti?

vo viene preparata convenientemente con uno o diversi veicoli

farmaceuticamente accettabili, nonch? con sostanze ausiliari

non tossiche, come agenti disintegratori, comprimenti, emulsi

ficanti, preservatori, umettanti e altri con azioni specifiche!,

particolarmente desiderabili.

Quali esempi rappresentativi, ma non limitativi, per pre?

parare adeguate specialit? farmaceutiche, contenenti il princ_i_

pio attivo ottenuto a partire dal processo oggetto del presen?

te Brevetto d'invenzione, vi sono i seguenti:

Esempio 6. Capsule

Capsule con 80 mg di principio attivo

per incarico 1 capsula n? 1 EUGENIO ROBBA ?-{? -N-p-clorobenzidri1-N'-piperazinileti1)-l,3-dimetil-

xantina^ _ _ _ _ _ . . 8Q_mg._

Lattosio USP (United States Pharmacopeia) 18 "

Stearato di magnesio 2

100 mg

; Esempio.7- Pasticche

J

i Pasticche con 40 mg di principio attivo

! 7-M -N-p-clorobenzidril-N1-piperazinileti1)-]

:-1,3-dimetilxantina 40 mg

i Amido USP 5 "

I Talco USP 4 "

i

Stearato di magnesio 1

50 mg.

APPLICAZIONI.TERAREUTICHE

! L'uso dei prodotti,oggetto dell'invenzione viene raccoman!

Idato negli stati patologici del tipo allergico, quali rinite e

jcongiuntivite allergiche, poiinosi, orticaria e altre irrita-!

[zioni.cutanee di.svariata origine (dermatite per contatto,,mor

sicature d1insetti,_ecc,.)_._

Esso ? anche utile nelle,allergie generali, quali la,mala

i

?tia del siero, le reazioni per trasfusione del sangue, allergia

! ?.

:gastrointestinali, reazioni medicamentose ed alimentari. I

i !

| Questi prodotti si adoperano,anche nella .terapia di stati per incarico EUGENIO ROBBA

asmatici di varia_.orig.ine. . _ _

Al.t.r_i.._us_i_aoncLL_come_arLtiemeticQ_nel1a cinetosi. nausee>__

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI !

   ? i

   _ ??.Nuove xantine.con attivit? farmacologica della formula!

   ! !

   _[strutturale I seguente: j

   essendo R = idrogeno o alogeno, preferibilmente cloro, nonch?

   i suoi sali farmaceuticamente accettabili, come sarebbero: clo|

   j

   ridrato, solfato, bromidrato,.maleato,.ossalato, citrato, m?loj

   [nato,.p-toluensulfonato.o .slmili.. ... j

   .2. Processo.,per_1[ottenimento di nuove xantine.con attivi!

   t? farmacologica della formula generale.I, come quelle defini-[

   te secondo la rivendicazione 1), caratterizzato dalla reazione

   di un prodotto di partenza dalla,formula II:

   per incarico II EUGENIO ROBBA ove.X rappresenta alogeno, preferibilmente bromo, con la piperazina convenientemente sostituita del tipo III:

   Hf\J III

   NCH

   essendo R = idrogeno o alogeno, preferibilmente cloro in seno

   ad un solvente adeguato, in presenza di un catalizzatore basico e sotto temperature comprese tra la temperatura ambiente e

   quella di ebollizione della,miscela, essendo preferibile questp

   ultima per accelerare la reazione e in un periodo di tempo com

   |preso tra 1 e 24 ore, quindi'dall'isolamento del prodotto cosi

   [ottenuto, sia filtrando previamente r sali formati durante la

   reazione, ed elimitiandone poi'il solvente a pressione ridotta,!

   I

   che diluendo il residuo di reazione con acqua ed estraendo il [

   !

   prodotto con un solvente organico adeguato, il quale viene eli_[

   minato a.pressione ridotta dopo i relativi lavaggi, fino all'o

   tenimento di un residuo solido che, per cristallizzazione, coji

   duce all'ottenimento di cristallini ad elevata purezza.

   3. Processo di ottenimento di nuove xantine con attivit?

   farmacologica della formula I, secondo la rivendicazione 2),

   caratterizzato dal fatto che il solvente adeguato per effettuaf !, *

   K f EUGENIO ROBBA ne la reazione ? del tipo alcoolico come metanolo, etanolo o

   isopropanolo,_oppure_.un idrocarburo aromatico come benzene.,_

   toluene, o xilene, o un idrocarburo clorato come cloruro di me

   tilene o cloroformio.

   I 4. Processo di ottenimento di nuove xantine con attivit?

   Sfarmacologica della formula I, secondo le rivendicazioni 2) o

   i

   i

   |3), caratterizzato dal fatto che il catalizzatore basico adojperato ? una base inorganica quale il carbonato sodico o potasji

   jsico anidro oppure una base organica quale la trietilammina o

   i

   !piridina.

   i

   !

   ; 5. Processo di ottenimento di nuove xantine con attivit?

   i

   |farmacologica della formulai, secondo una qualsiasi delle ri-1

   !vendicazioni da 2) a 4), caratterizzato dalla trasformazione

   I

   i

   idei solido cristallino ottenuto su derivati salini, mediante

   |trattamento con diversi acidi, come cloridrico, solforico, bro

   i

   jmidrico, maleico, ossalico, citrico, maionico, acetico, p-toluliri

   ?

   :sulfonico o simili, in seno ad un solvente organico adeguato,

   i

   !come acetone, metanolo, etanolo, isopropanolo, cloroformio,

   ?

   Iacetato di etile, benzene e, in genere, qualsiasi solvente organico che solubilizzi bene il composto xantinico.

   6. Composizione farmaceutica caratterizzata dal fatto di

   comprendere quale ingrediente attivo una delle nuove xantine

   con attivit? farmacologica della formula generale I, definite

   nella rivendicazione 1).

   7. Composizione farmaceutica caratterizzata dal fatto di per incarico EUGENIO ROBBA

   comprendere quale ingrediente_a_ttivo una delle nuove xantine

   con attivit? farmacologica della formula generale I, ottenute

   dalla messa in pratica del processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2) a 5).