IT8320705A1 - Nuovi composti fluorurati ad attivita' analgesica e antiinfiammatoria - Google Patents

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Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo
?'COMPOSTI FLUORURATI AD ATTIVIT?? ANALGESICA E
ANTI INFIAMMATORIA?
R I A S S U N T O
'Composti di formula generale I
in cui R rappresenta e i loro sali farmaceuticamente accettabili, sono dotati di attivit? anal gesica e antiinfiammatoria .
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi derivati fluorurati dell'acido acetico, di formula generale I
in cui R pu? essere un gruppo ossidrilico, metossilico, etossilico o un atomo di cloro e sali farmaceuticamente accettabj. li di detti derivati, in particolare i sali dei metalli alcalini o alcalino-terrosi o i sali con aminoacidi basici quali lisina e arginina.
I composti dell'invenzione sono dotati di interessanti e utili propriet? farmacologiche, in particolare analgesiche e antiinfiammatorie , che li rendono utili in terapia. Un altro aspetto della presente invenzione ? quindi costituito da composizioni farmaceutiche contenenti in qualit? di princi_ pio attivo uno o pi? dei composti di formula I o dei loro sali fisiologicamente accettabili, eventualmente in associazione con opportuni eccipienti di comune impiego in tecnica farmaceutica .
I composti dell'invenzione si sono dimostrati meno tossici e sensibilmente pi? attivi rispetto ad altri noti agenti anti^ infiammatori e analgesici, quali ad esempio Naproxen e Diflunisal. Quest 'ultimo, di recente e largo impiego clinico, condivide con i composti dell'invenzione il gruppo 2,4-difluorobifenilico. Il Diflunisal ? peraltro un derivato dell'acido salicilico ed ? pertanto dotato di caratteristiche strut turali, chimico-fisiche e, presumibilmente, di meccanismo d'azione, completamente distinte da quelle proprie dei composti oggetto della presente invenzione, l'attivit?
dei quali deve quindi essere ritenuta del tutto inaspettata e sorprendente .
I composti di formula I possono essere convenientemente preparati per reazione del 2,4-difluorodifenile con derivati dell'acido ossalico o gliossilico. In particolare, il cloruro del monoetilestere dell'acido ossalico pu? essere fatto reagire con il 2,4-difluorodif enile in presenza di acidi di Lewis: dopo riduzione del prodotto dicarboni 1ico ottenuto e saponificazione del gruppo estere, si ottiene l'acido 2- dal quale ? possibile ottenere gli altri composti oggetto della invenzione per sostituzione del gruppo ossidrilico con metodi noti, secondo lo schema seguente:
Lo schema sopra riportato non deve .essere inteso in senso limitativo in quanto ? evidente che numerose varianti possono essere realizzate da un esperto del ramo: ad esempio i composti le e Id possono essere preparati per eterificazione diretta dell?estere dell'acido la, diversi solventi, reagenti e cataliz zatori possono essere utilizzati per effettuare alcune delle trasformazioni indicate , eventualmente anche ricorrendo a tecni che di trasferimento di fase.
I sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I possono essere quindi ottenuti impiegando tecniche convenzionali quali precipitazione da solventi, cristallizzazioni o liofilizzazione di soluzioni acquose.
I seguenti esempi non limitativi illustrano ulteriormente l'invenzione senza peraltro limitarla in alcun modo.
ESEMPIO 1
(MR 864)
(a) In 750 mi di 1,1,2,2-tetracloroetano si sospendono 32 g di AlCl3 e si gocciolano, agitando vigorosamente, 33 g di etilossalilcloruro , mantenendo una temperatura tra 16? e
22?C .
Si ottiene una soluzione limpida.
Si gocciola quindi in 5-6 ore una soluzione in tetracloroetano di 45,4 g di 2,4-difluorodifenile , sempre mantenendo si a tale temperatura.
Si agita ancora per 2 ore, si lascia a temperatura ambiente per tutta la notte. La reazione ? seguita mediante TLC (eluente diclorometano ).
Si raffredda quindi a 0?C e si gocciola lentamente acqua per distruggere il complesso rosso di alluminio, senza superare la temperatura di 20?C.
Si agita, si separano le fasi, si lava con acqua fino a neu tralit? e si essicca su Na2SO4 anidro.
Si evapora il solvente e si distilla il residuo raccogliendolo a 200?C. Si ottengono 42 g di solido giallo ancora leggermente impuro (resa 64,4%).
(b) . Si scioglie il prodotto della prima reazione in 500 ml di alcol 95?C; si aggiunge agitando KBH4 in frazioni e si agi_ ta per 4 ore. Si aggiungono 10 mi di acido acetico, si lava, si essicca e si evapora. Con acetonitrile bollente si ottiene un precipitato che viene scartato in quanto trattasi del diolo corrispondente derivato anche dalla riduzione del gruppo estereo. Si evapora il filtrato e si ottengono 38 g di un so lido giallo. Resa 89,8?.
(c) Da saponificazione con KOH 10%, acidificazione, filtrazione, essiccamento, ricristallizzazione da toluene si ottiene un solido bianco, solubile in acqua, cicloesano e etere di pe trolio; poco solubile in toluene, cloroformio, tetracloruro di carbonio. ?
P.f . 173-174? C.
T.L.C. - eluenti: cloroformio, cicloesano, acido acetico 5-4-1.
ESEMPIO 2
(MR 881)
10 Grammi di acido 2-idrossi-2-[p- (2",4"-difluoro- fenil )-fenil] acetico sono sospesi in 60 mi di toluene anidro.
Alla sospensione si aggiungono sotto agitazione magnetica 7 mi di SOCI .
Si lascia reagire a temperatura ambiente per due ore e poi s-i pone la miscela a ricadere per un'ora.
Al fermine si lava con acqua e si estrae.
La fase organica ? seccata su sodio solfato anidro, filtra ta ed evaporata a pressione ridotta.
11 prodotto cristallizza da toluene stesso, come solido bianco cristallino che ha p.f. = 107-108?C.
Il prodotto ? insolubile in acqua, solubile nei comuni solventi organici, solubile in soluzioni di bicarbonato.
ESEMPIO 3
(MR 883)
7 Grammi di 2-cloro-2-[p- (2,4-difluorofenil )-fenil]acetato di etile sono sciolti in 30 ml di metanolo; alla soluzione si aggiunge sotto agitazione 1,34 g di metilato sodico sciolto in 20 mi di metanolo.
La reazione ? posta a ricadere per due ore, si controlla l'andamento della reazione mediante T.L.C., eluerite diclorometano .
Al termine si evapora il solvente a pressione ridotta fino a secchezza, si riprende il residuo grezzo con 100 mi di acido acetico glaciale e 50 mi di HC1 al 37?.
La miscela cos? ottenuta ? posta a ricadere, fino a completa idrolisi; si evapora a pressione ridotta fino a secchezza, si tratta con toluene bollente e si filtra il residuo insolubile, La soluzione in toluene viene seccata su solfato di sodio anidro, filtrata ed evaporata a pressione ridotta; il residuo grezzo viene cristallizzato due voite da cicloesano.
Si ottengono 3,6 g di prodotto bianco cristallino con p.f.= 119-121?C.
Il prodotto ? solubile nei comuni solventi organici.
La struttura del composto MR 883 ? confermata dai dati spettroscopici .
SPETTRO I .R. (registrato in nujol muli, i valori delle bande di assorbimento sono espressi in cm ):
SPETTRO N.M.R. (registrato in CDC1 , riferimento interno TMS , i valori degli spostamenti chimici dei protoni sono espressi in ? ):
ESEMPIO 4
(MR 936)
Si procede nello stesso modo della preparazione del prodotto MR 883, usando 7 g di 2-cloro-2-[p- (2,4-difluoro-fenil )-fenil]acetato di etile in 30 ml di etanolo e aggiungendo alla soluzione sotto agitazione 1,7 g di etilato di sodio, sciolti in 20 mi di etanolo.
Dopo aver idrolizzato in HC137% come visto, ed avere lava to pi? volte con toluene, si cristallizza il prodotto grezzo con cicloesano a caldo; si ottiene cos? un solido bianco cristallino, con p.f. = 92?C.
Il prodotto ? solubile in soluzione di bicarbonato e nei comuni solventi organici.
La struttura del composto MR 936 ? confermata dai dati spettroscopici .
SPETTRO I,R. (registrato in nujol muli, i valori delle bande di assorbimento sono espressi in cm ):
SPETTRO N.M.R. (registrato in CDCl3, riferimento interno TMS , i valori degli spostamenti chimici dei protoni sono espressi in ? ):
Le propriet? farmacologiche dei composti dell 'invenzione , indicati per brevit? con le rispettive sigle gi? riportate negli Esempi, sono descritte in seguito.
TOSSICOLOGIA ACUTA
Di tutti e quattro i composti ? stato effettuato uno stu dio della DL indicativa nel ratto ed il test di Irwin.
I valori delle DL indicative sono riportati nella tabella seguente:
Risulta chiaro come tutti e quattro i composti, ma soprattutto MR 883, siano meno tossici nel ratto del Diflunisal, il quale possiede una DL50 per os di circa 750 mg/kg.
ATTIVIT?' FARMACOLOGICA
Attivit? antiinfiammatoria
L'attivit? antiinfiammatoria dei composti in oggetto ? stata valutata mediante il test dell'edema da carragenina nel ratto in confronto a dosi equiponderal i di Diflunisal (Rissly, Ness.; Proc. Soc. Exp. Biol. Med ., 111, 544-547, 1962 ).
Le attivit? inibenti l'edema da carragenina iniettata nella zampa dell?animale sono riportate nella tabella n. 1.
MR 883 ? risultato il composto pi? attivo della serie, con un'attivit? antiinf iammatoria paragonabile a quella del Diflu nisal .
Nello stesso test, si sono infine determinate le ED di MR 883 e di diflunisal . I composti sono stat i somministrati per via orale alle dosi di 25 , 50 e 100 mg/kg in gruppi di 10 ratti .
MR 883 s i ? rivelato nettamente pi? attivo, con una ED pa ri a 145 mg/kg con dei limiti di 143,6 e 146,5 mg/kg contro una
Attivit? analgesica
L'attivit? analgesica dei composti in oggetto ? stata valuta ta mediante il test di inibizione delle contorsioni da fenilchinone nel topo Swiss (Siegmund e coll., Proc. Soc. Exp . Biol. Med. 95, 729, 1957).
L'attivit? analgesica ? stata valutata in confronto a quella del Diflunisal e del Naproxen.
I risultati sono riportati nella tabella n. 2.
Dalla tabella si nota come tutti e quattro i composti possie dano una buona attivit? analgesica e che anche in questo caso MR 883 ? risultato il composto pi? attivo, ed in modo sensibile rispetto al Naproxen e al Diflunisal .
TABELLA N. 1 - Attivit? antiinfiammatoria- Edema da carragenina nel ratto
TABELLA N. 2,- Attivit? analgesica - Contorsioni da fenilch?none nel topo
ED nell'attivit? analgesica
E' stata studiata la ED nell'attivit? analgesica di MR 883 con il test di inibizione delle contorsioni da aci do acetico nel topo, in confronto a quella del Diflunisal, del D-propossifene , del fenilbutazone e dell'acido acetilsalicilico (Sofia et al., J. Pharmacol. Expt. Therap . 186, 646 , 1973).
Essa ? risultata essere di 25 mg/kg p.o., nettamente infe riore, quindi, a quella evidenziata con i composti di rifer? mento .
I risultati sono riportati nella tabella n. 3.
TABELLA N. 3 - Determinazione ED nel topo.
La presente invenzione si riferisce anche a tutti gli aspetti industrialmente applicabili connessi all'impiego dei composti di formula I e loro sali come agenti antiinfiammato ri e analgesici.
Un- aspetto essenziale dell'invenzione ? pertanto costitu?

Claims (11)

RIVENDICAZIONI
1. Composti di formula generale I
in cui R rappresenta ossidrile, metossile, etossile o cloro e sali farmaceuticamente accettabili .
2. Sali alcalini, alcalin o-terrosi, di lisina o di arginina dei composti della rivendicazione 1.
3. Acido 2-idrossi- 2-[p- (2 ",4"-difluorofenil )fenil]acetico .
4. Acido 2-cloro- 2-[p-(2 ',4"-difluorofenil )fenil ]acetico .
5. Acido 2-metoss i-2-[p- (2",4"-difluorofenil )fenil]acetico .
6. Acido 2-etossi-2- [p- (2 ",4"-difluorofenil )fenil ]acetico .
7. Composizioni farmaceutiche ad attivit? analgesica e anti infiammatoria caratterizzate dal fatto che contengono in qua lit? di principio attivo uno o pi? composti delle rivendicazioni 1-6.
8. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 7 sotto forma di capsule, compresse, sciroppi, supposte, creme, pomate, lozioni, fiale per iniezione.
9. Procedimento per la preparazione dei composti di formula I caratterizzato dal fatto che:
a) il 2,4-difluorobifenile ? fatto reagire con il cloruro di un monoestere dell'acido ossalico in presenza di acidi di Lewis ;
b) il prodotto cos? ottenuto ? ridotto ad alcol per mezzo di opportuni riducenti quali idruri o boroidruri di metalli alcalini e il gruppo estereo ? saponificato.
10. Procedimento per la preparazione di acido 2-cloro-2- caratterizzato dal fat: to che
acetico ? trattato con cloruro di tionile in toluene anidro.
11. Procedimento per la preparazione, .dei composti delle rivendicazioni 5 o 6 caratterizzato dal fatto che si sottopo ne
a reazione con Rietilato o etilato sodico in metanolo o etano lo, rispettivamente.
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