IT8322255A1 - Amino derivati di benziliden-pirrolo[2,1-b]chinazoline e benziliden-pirido[2,1-b]chinazoline e procedimento per la loro preparazione - Google Patents
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-
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
Descrizione dell'invenzione avente per titolo "Amino derivati di benziliden-pirrolo[2,l-b]chinazoline e benziliden-pirido[2,1-b]chinazoline e procedimento per la loro preparazione"
RIASSUNTO
L'invenzione ha per oggetto composti aventi la seguente formula generale (I)
(I)
dove
m rappresenta zero oppure 1;
n rappresenta 1 oppure 2;
rappresenta :
a ) idrogeno ; C -C alchenile ; oppure C -C alchile, non sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti nel gruppo consistente di alogeno, idrossi e fenile; oppure
b) formile; oppure C -C alcanoile, non sostitu?to o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti nel gruppo consistente di alogeno; C -C
alcossi e fenile;
X completa un legame singolo o rappresenta:
a') una catena C1-C12 alchilenica o C2-C12 alcheni?-lenicalineare o ramificata,non sostituita o sostituita da uno o pi? sostituenti scelti fra
alogeno e fenile;
b') fenilene, non sostituito o sostituito da 1 a
4 atomi di alogeno;
c') cicloesilene o cicloesenilene ;
rappresenta:
a") un gruppo -CH2Z, dove Z rappresenta cloro,
bromo o iodio;
b") un gruppo 9, dove R7 ed R8 pu? essere indipendentemente idrogeno o C -C. alchile
oppure R7 ed R8 .presi assieme con l 'atomo di ?
azoto, formano un anello N-pirrolidinile ,
morfolino o piperidino non sostituiti , oppure un anello
N-piperazinile , che ? non sostituito o sostituito da C -C alchile o da fenile -O- da C -C alcossicarbonile ; c") carbossi o C? -C alcossicarbonile non sostituito o sostituito da un gruppo dove R7 ed R8
*
sono come definiti sopra;
R3 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo
C1~C6 alchile;
ciascuno di R4, R5 ed R6,indipendentemente, rappresenta un atomo di idrogeno o un atomo di alogeno, C1-C6 alchile, alo-C1-C4 alchile, idrossi, C1-C6 alcossi, C -C alchenilossi , formilossi, C -C alcanoilossi , carbossi, C -C alcossicarbonile.dove il gruppo alcossi ? non sostituito o sostituito da dove
R7 ed R8 sono come definiti sopra, nitro oppure un gruppo dove ciascuno di R7 ed R10 indipendentemente, rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo C -C alchile, formile e C -C alcanoile;oppure ogni due gruppi adiacenti R4, R5 ed R6 presi assieme, formano un gruppo C1-C3 alchilendiossi. I composti dell'invenzione sono dotati di attivit? antiallergica.
TESTO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione concerne nuovi aminoderivati di benziliden-pirrolo[2,1-b]chinazoline e benziliden -pirido[2 ,1-b]chinazoline , un procedimento per la
loro preparazione e composizioni farmaceutiche che
li contengono.
L?invenzione ha per oggetto composti aventi la seguente formula enerale l
(I)
I
dove
m rappresenta zero oppure 1;
n rappresenta 1 oppure 2;
rappresenta:
a) idrogeno; C3-C4 alchenile; oppure C1-C6 alchile, n?n sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti nel gruppo consistente di alogeno, idrossi e fenile; oppure
b) formile; oppure C2-C8 alcanoile,_non .sostituito o sostituito da uno...o.pi? sostituenti scelti,nel gruppo consistente di alogeno; C1-C2 alcossi e fenile;
X completa un legame singolo o rappresenta:
a?) una catena C1-C12 alch?lenica o C2-C12 alchenilenicalineare o ramificata,non sostituita o sostituita da uno o pi? sostituenti scelti fra alogeno e fenile;
b') fenilene, non sostituito o sostituito da 1 a
A atomi di alogeno;
c ') cicloesilene o cicloesenilene ;
R2_ r"a.ppresenta:
a") un gruppo -CH Z,-.dove_Z ..rappresenta,cloro, ;
bromo o iodio; .
b") un gruppo , dove R7 ed R8 pu? esse-:
re indipendentemente idrogeno o C1-C6 alchil?
oppure R7 ed R8>presi assieme con l'atomo di
azoto, formano un anello N-pirrolidinile ,
morfolino o piperidino,non sostituiti,oppure un anello
N-piperazinile , che ? non sostituito o sostituito da C1-C4, alchile o da fenile o da .C1-C2 alcossicarbonile;! c") carbossi o G -C alcossicarbonile non sostituito o sostituito da un gruppo ,-dove R7 ed R.8
sono come definiti sopra: l
R3 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo
C1-C6 alchile;
ciiascuno diR4, R5 ed R6 indipendentemente, rappresenta un atomo di idrogeno o un atomo di alogeno,
C1-C6 alchile, alo-C1-C4 alchile, idrossi, C1-C6
alcossi, C3-C4 alchenilossi, formilossi, C2-C8' alcanoilossi , carbossi, c -C 'alcossicarbonile,dove il greppo lcossi ? non sostituito o sostituito da dove
R7 ed R8 sono come definiti sopra, nitro oppure
un gruppo , dove ciascuno di R9 ed R indipendentemente ,rappresenta un atomo di idrogeno,
un gruppo C1-C6.- alchile, formileo C2-C8? alcanoile;oppure ogni due gruppi adiacenti ec^ ^5? Pre_ si assieme, formano un gruppo C^-C^ alchilendiossi. I composti dell?invenzione comprendono anche i sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (i) come pure tutti i possibili isomeri (e.g. isomeri Z ed E ed isomeri ottici) e le loro miscele e i metaboliti e i precursori metabolici dei composti di formula (I). I gruppi alchile, alchenile, alchilene, alchenilene, alo-alchile,alcossicarbonile,alchenilossi,alcossi,alcanoile ed alcanoilossi possono essere gruppi a catena lineare o ramificata.
La numerazione usata per identificare le posizioni nei composti di formula (I) ? quella convenzionale, ; come ? dimostrato nei seguenti Esempi:
A) quando n = 1: _
B) quando n =2 :
Un gruppo C -C-alchenile -? -per esempio allile o 2-metil-allile .
Un gruppo C1-C6 alchile ? preferibilmente un gruppo C1-C4 alchile, in .particolare.metile, etile, propile ed isopropile.
Un .atomo di alogeno ?, per esempio, fluoro, cloro : o bromo, preferibilmente esso ? fluoro o cloro.
Un gruppoC1-C7 alcossicarbonile ? preferibilmente un gruppo C1-C5 alcossi-carbonile , in particolare, metossicarbonile ed etossicarbonile.
Un gruppo C2-C8 alcanoile ? per-esempio-acetile, propionile, butirile, valerile ed isovalerile, preferibilmente acetile.-Un gruppo alo-C1-C4 alchile ? per esempio un gruppo C1-C4 alchile sostituito da uno a tre atomi di alogeno, e.g. cloro, fluoro e bromo, in particolare esso ? trifluorometile.
Un grupno C1-C6, alcossi e per esempio un gruppo
C1-C4 alcossi, in particolare metossi ed etossi.
Un gruppo C1-C3 alchilendiossi ? per esempio metilen-.diossi ed etilendiossi.
Una catena C1-C12 alchilenica lineare o ramificata ? , :pref eribilmente , una catena C.-C., alchilenica lineare n ramificata, in particolare, per esempio, -CH2- ?
..
Una catena C2-C12 alchenilenica lineare , o ramificata ? , preferibilmente , una catena C2-C6 alchenilenica . line a*} re o ramificata, in particolare, per.esempio.,-CH=CH-
oppure .
Un gruppo C2-C8 alcanoilossi ?,
per esempio, acetossi,_propionilossi e butirilossi, preferibilmente essoi acetossi..
Quando uno o pi? di R1 , ed R8 ?_un ^gruppo C1-C6 alchile , il gruppo alchile ? preferibilmente un gruppo C1-C4 alchile, in particolare metile, etile, propile ed isopropile. -Quando uno o pi? di R3, R4 ed R6 ? un gruppo
C1-C6 alchile, il gruppo alchile ?.preferibilmente metile od etile.
Quando uno o pi? di R4, R5 ed R6 ? un gruppo C1-C6 alcossi, il gruppo alcossi ? preferibilmente metossi, etossi, propossi ed isopropossi.
Composti particolarmente preferiti dell 'invenzione , sono i composti -di -formula ( I) , dove _
m ? 1; n ? 1;r
R1? ? idrogeno o C1-C4 -alchile non sostituito o sostituito da fenile;
X completa un legame -singolo; oppure esso ? C1-C6 ; alchilene oppure C2-C6 alchenilene , essendo ambe-- due non sostituiti o sostituiti da .1 a 3 atomi di -cloro;
R2 ? piperidinometile , morfolinometile , (l-pirrolidinil)--metil o (l-piperazinil)-metil, dove l 'anello piperazinile ? non sostituito o sostituito da C1-C4 alchile, fenile o da C1-C2 alcossicarbonile; oppure R2 ? carbossi o C1-C5 alcossicarbonile.non sos intuito o sosci'cuito da ?,?-dimetilamino o N,N? dietilamino;
? idrogeno o metile;
ciascuno di R4, R5 e R6 , indipendentemente, ? idrogeno, fluoro, cloro, C -C alchile, idrossi,
C1-C3 alcossi, acetossi, carbossi oppure ogni due greppi adiacenti R4, R5 ed R6 presi assieme, formano un gruppo metilendiossi; ed i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili sono sia quelli con basi inorganiche, come idrati di sodio, potassio, calcio ed alluminio sia con basi organiche
come lisina, trietilamina, trietanolamina, dibenzilamina, metilbenzilenamina, 'tris-(idrossimetil)-aminometano, piperidina, N-etilpiperidina, N,N-dietilaminoetilamina, N-etilmorfolina, ?-fenetilamina, N-benzil--?-fenetilamina, N-benzil-N,N-dimetilamina e le altre amine organiche accettabili, come pure i sali con acidi inorganici, e.g. acidi cloridrico, bromidrico, nitrico e solforico e con acidi organici, e.g. acidi citrico, tartarico , maleico, malico, fumarico, me? tansolfonico ed etansolfonico.
Esempi di composti particolarmente preferiti dell' invenzione sono:
I composti di formula (I) possono essere ottenuti mediante un procedimento comprendente:
a) la reazione di un composto di formula (II)
(II)
dove
n, R1 , R3, R4 , R5 ed R6 sono come definiti sopra, con un composto di formula (III)
_ (III) 'dove
X ed R2 sono come definiti sopra ed.Y rappresenta -un atomo di alogeno, idrossi o un gruppo -OCOOR , dove R9 rappresenta benzile , fenile o C1-C6 alchile , ottenendo cos? un composto di formula (I) dove m ? 1 ; oppure
b) la reazione di un composto di formula (II),come definito sopra, con un composto di formula (IV)
(IV) dove
X ? come definito sopra tranne un legame singolo, ottenendo cos? un composto di formula (i), dove m l _ ,? 1, R ?.carbossi,..ed X.? come..definito sopra ec-; . cetto.un legame singolo; oppure
..rc).la reazione di un composto.di formula (II) come ;
sopra definito, con un composto di formula (V)
(V) dove.
X, Z e?d R2 sono com.e def.initi sopra, ottene.nd..o cosi un composto di.formula (I) dove m ? zero; oppure d) .la.reazione.di un .composto di formula.(VI). .
(VI)
dove
m, n, X,R1, R2 ed R3 sono come definiti sopra o un suo sale, con un'aldeide di formula (VII)
(VII)
dove
R4, R5 ed R6 sono come definiti sopra; e se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (i) e/o, se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (I) in un sale farmaceuticamente accettabile e/o, se desiderato, la trasformazione di un sale in un composto libero e/o, se desiderato, la separazione di una miscela di isomeri nei singoli isomeri.
In un composto di formula (III) Y ? preferibilmente . cloro, bromo, idrossi o un gruppo -OCOOC2H5, pi? preferibilmente esso ? cloro o bromo.
La reazione fra un composto di formula (II) ed un composto di formula (III), dove X ed R^ sono come ; definiti sopra ed .Y ? alogeno,?preferibilmente ci?ro o bromo, o un gruppo -OCOOR 9, -dove R9 ?- come definito sopra,'pu? essere eseguita, per-esempio, in? un solvente organico come dicloroetano , dicloromet?no , cloroformio , dimetilf ormamide , dimetilacetamide in presenza di una base come piridina, trietilamina , N-metil-piperidina , ?,?-dimetilanilina ad una tem-' peratura variabile fra 0?C e circa 100?C/preferibilmente fra 0?E e circa 40?C.
La reazione fra un composto di formula (II) ed un composto di formula (III), dove X ed R sono come definiti-sopra-ed Y-?-idrossi ,-pu?-essere-eseguita , per esempio , -in presenza- di -un -agente disidratante come N,N. -carbonildiimidazolo , _N,N 1-dicicloesilcarbrodiimide,_N-idrossi-piperidina, N-idrossi-succinimidein .un .solvente organico come,dimetilformamide , di-? metilacetamide , -diclorometano , diossano, tetraidro-r furano,.acetonitrile , ad una temperatura-variabile ? ira 0?C e circa 120?C, preferibilmente fra-temperatura ambiente e circa 80?C. -La reazione fra un-composto,di. formula (II) ed un composto di formula (IV) pu? -essere eseguita, per -esempio, in un solvente come diclorometano, dicloroetano, cloroformio,-tetraidrofurano , dimetilformami- -de, dimetilacetamide , ad una temperatura compresa fra temperatura ambiente e circa 100?C, preferibilmente fra temperatura ambiente e circa 70?C.
La reazione fra un composto di formula (II) ed un composto di formula (V) pu? essere eseguita, per esempio, in presenza di una base come Na2CO3, K2CO3, NaH, NaNH2 in un solvente come dimetilformamide, dimetilacetamide, diossano, tetraidrofurano e loro miscele, ad una temperatura variabile fra temperatura ambiente e circa 100?C.
Sali preferiti di un composto di formula (Vi) sono quelli con basi inorganiche,come sali di sodio e potassio^come pure i sali con acidi inorganici e.g. acido cloridrico, bromidrico, iodidrico e solforico. La reazione di un composto di formula (VI) o di un suo sale con un'aldeide di formula (VII) ? preferibilmente eseguita in presenza di un agente basico di condensazione come sodio etossido, sodio metossi? do , sodio idruro, sodio amide o sodio idrato, in un solvente scelto, e.g., nel gruppo consistente di metanolo, etanolo, isopropanolo, diossano, acqua e loro miscele, ad una temperatura preferibilmente compresa fra circa 0?C e 120?C.
Un composto di formula (I) pu? essere trasformato, come detto sopra, in un altro composto di formula (I) mediante metodi,noti; per esempio,__un gruppo _ C1-C7 alcossicarbonile pu? . essere trasformato, in un_grup- , po carbossi libero mediante idrolisi, e.g. idrolisi, basica, usando, per esempio, idrato di sodio o potassio, in un solvente, come acqua, diossano,.dimetilformamide od un alcole alifatico inferiore,e loro miscele, ed operando ad una temperatura compresa fra temperatura ambiente e circa 100?C; la stessa reazione pu? anche essere eseguita e.g. mediante trattamento con litio bromuro in dimetilformamide ad una temperatura superiore a 50?C o mediante trattamento con acido cloridrico o bromidrico o iodidrico o solforico -in acido-acetico a temperatura su-?eriore-a -50^C.
Un gruppo .carbossi libero,pu? essere trasformato in un gruppo C -C alcossicarbonilenon sostituito o sosti?^ tuito da un gruppo , dove^R7 ed R8 sono come! definiti..sopra, mediante metodi convenzionali,,per; esempio, mediante,reazione dell'acido con un opporftuno .C1-C7 alchil alcole in presenza_di un.acido di Lewis come acido cloridrico gassoso,.acido solfori--co 98%, boro trifluoruro eterato ad una temperatura.... variabile fra temperatura,ambiente e.temperatura di riflusso.
Alternativamente l'esterificazione di un gruppo arbossi libero in un composto di formula (I) pu? ssere effettuata mediante trasformazione dell'acio carbossilico nel corrispondente alocarbonile, referibilmente clorocarbonilderivato , mediante reaione, e.g. con l'alogenuro acido desiderato, per sempio ossalile cloruro, tionile cloruro, PCl3, PC15 o P0C13, sia in assenza di solventi che in un solvente organico inerte come benzene, toluene, xilene, diossano, dicloroetano, metilene cloruro o tetraidrofurano , ad una temperatura compresa preferibilmente fra circa 0?C e circa 120?C, e poi facendo reagire 1'alocarbonile derivato ottenuto con un opportuno C1-C7 alchil alcole in un solvente inerte come benzene, toluene, xilene, diossano, dicloroetano, metilene cloruro o tetraidrofurano, a temperature variabili fra circa 0?C e circa 120?C, preferibilmente in presenza di una base come trietilamina o piridina .
Inoltre un composto di formula (I) dove R1 ? idrogeno pu? essere trasformato in un composto di formula (I) dove R1 ? C -C alchenile o C1-C6 alchile, non . sostituito o sostituito come definito sopra, per e-! sempio, mediante reazione con un opportuno C -C alchenil alogenuro o C1-C6 alchil alogenuro, non sostituito o sostituito come definito sopra, in presenza di una base come Na2CO3, K2CO3,.NaH, NaNH2, in un solvente come dimetilformamide , dimetilac?ta-r mide, diossano, tetraidrofurano e-loro.miscele, ad| una temperatura variabile fra temperatura ambiente e circa 100?C.
Un .composto di formula.(I) dove R1 ? idrogeno pu? essere trasformato in un composto di formula (l) dove R1 ? formile mediante riscaldamento con acido formico ad una temperatura variabile fra circa 50?C e circa 10C?C.
Un composto di formula (I) dove ? idrogeno pu? essere trasformato in un composto di formula (I) dove R1 ?- C -C alcanoile, non ..sostituito,o sostitu--ito come -definito sopra , mediante reazione , .per esempio ,-con un?opportuno C -C -alcanoil alogenuro o anidride in presenza di una base come piridina o j . trietilamina^ in un solvente come dimetilformamide, . diossano, tetraidrofurano o m assenza di solvente., ad xina -temperatura- variabile fra? circa ,50?C e circa 150?C. .
Un composto di formula (i) dove m ? zero ed ? f ormile- o C -C alcanoile , . non .sostituito. o sostitu ? ?to -come -definito sopra , - pu? essere trasformato in . mn composto -di formula (I) dove m ? zero ed R1 ? idrogeno, e.g., mediante-idrolisi acida, usando, er esempio, acido cloridrico, bromidrico o iodidrico in soluzione acquosa in presenza, se necessario, di un cosolvente organico come diossano o acido acetico, operando ad una temperatura variabile fra temperatura ambiente e temperatura di riflusso oppure mediante idrolisi basica, usando, per esempio, sodio idrossido o potassio idrossido in soluzione acquosa in presenza, se necessario, di un cosolvente organico come diossano o un alcole alchilico inferiore, operando ad una temperatura variabile fra temperatura ambiente e temperatura di riflusso.
Un composto di formula (I) dove R ? un gruppo
dove Z ? come definito sopra, pu? essere trasformato in un composto di formula (I) dove R ? un gruppo dove R7 ed R8 sono come definiti sopra, mediante reazione con un composto di formula
, dove R7 ed R8 sono come definiti sopra, in un solvente organico inerte come diossano, dimetilformamide , dimetilacetamide , ad una temperatura va? riabile fra temperatura ambiente e temperatura di riflusso, preferibilmente fra temperatura ambiente e circa 100?C.
Anche la salificazione opzionale di un composto di formula (I) come pure la trasforinazione di un sale nel composto libero e la separazione di una miscela di isomeri nei singoli,isomeri pu? essere.eseguitaj mediante metodi . convenzionali . .
Per esempio la separazione, di una . mis.cela di. isomeri ottici nei singoli .isomeri pu? -essere -eseguita, me- _ diante salificazione con una base otticamente attiva e successiva cristallizzazione frazionata.
Cos?, la separazione di una miscela di isomeri geometrici pu? essere eseguita, per esempio, mediante cristallizzazione frazionata.
I composti di formula (II), dove R1 ? idrogeno, possono essere preparati, per esempio, mediante riduzione di un composto di formula (Vili)
(VIII)
dove
n, R3,R4 ed sono come definiti sopra con un opportuno riducente come,cloruro stannoso o sodio ;, boroidruro . La riduzione -di un .composto? di._formula (VIII)-con .cloruro-stannoso.pu? -essere-eseguita*-per esempio,-in-acido cloridrico concentrato, usan do,- se necessario,-un cosolvente organico come aci;-do acetico, diossano, tetraidrofurano, ad una temperatura variabile fra temperatura ambiente e temperatura di riflusso, preferibilmente fra temperatura ambiente e circa 60?C.
La riduzione di un composto di formula (VIII) con sodio boroidruro pu? essere eseguita, per esempio, in alcoli C1-C4 alifatici, preferibilmente alcole isopropilico , tetraidrofurano, dirnetilformamide,dimetilacetamide,acqua e loro miscele,operando ad una temperatura variabile tra la temperatura ambiente e circa 60?C.
I composti di formula (II) dove ? formile od un gruppo C2-C8 alcanoile, non sostituito o sostituito come definito sopra, pussono essere preparati, per esempio, mediante reazione di un composto di formula (II) dove ? idrogeno,_rispettivamente con acido formico ad una temperatura variabile fra circa 50?C e circa 100?C e con un opportuno C2-C8 alcanoil alogenuro o anidride in presenza di una. base come piridina o trietilamina sia in un solvente come dimetilformamide, diossano, tetraidrofurano o in assenza di solvente, ad una temperatura variabile fra circa 50?C e circa 150?C.
I composti di formula (II) dove ? un gruppo C -C alchenile o C1-C6 alchile, non sostituito o sostituito come definito sopra, possono essere preparati, per esempio, mediante reazione di un composto di formula (II), dove ? formile o C -C alcanoile, .. non sostituito o sostituito come definito sopra, con un opportuno C -C alchenil alogenuro o C1-C6 alchil alogenuro, in presenza di una base come Na2CO3, K2CO3, NaH, NaNH2 in un solvente come dimetilformamide , dimetilacetamide , diossano , tetraidrofurano , e loro miscele , ad una temperatura variabile fra tempera tura ambiente e circa 100?C e quindi idrolizzaredo la funzione formile o C -C alcanoile per esenpio per trattamento con un acido minerale come acido cloridrico, bromidrico od iodidrico in mezzo acquoso-ad una temperatura compresa fra temperatura ambiente e circa 100?C.'
composti-di-formula--(Vi) possono essere preparati,
per-esempio, -mediante reazione di un composto di for?
nula (IX)?
(ix)
dove
n,_R1 ed sono come-definiti sopra, con un composto .di-formula_(III), -(IV) .(V)-,.ottenendo,cos? rispettivamente composti di -formula (Vi) dove m ?1; oppure dove m ?-1 ,-R ? -carbossi ed X ? come definito . sopra ,
tranne un legame singolo;oppure dove m ? zero.
La reazione fra un composto di formula (IX) ed un
composto di formula (III), (IV) o (v) pu? essere
eseguita, per esempio, usando le stesse condizioni sperimentali descritte sopra per la reazione fra un composto di forniula (II) ed un composto di formula
(III), (IV) o (V).
Alternativamente i composti di formula (Vi), dove
R. ? C -C alchenile o C1-C6 alchile, non sostituito o sostituito come definito sopra, possono essere preparati, per esempio, mediante reazione di un composto di formula (VI) dove R ? idrogeno con un op
portuno alchenil alogenuro o C1-C6 alchil alogenuro, in presenza di una base come Na2CO3, K2CO3, NaH, NaNH2 in un solvente come dimetilformamide , diossano, tetraidrofurano e loro miscele, ad una temperatura compresa fra temperatura ambiente e circa 100?C.
I composti di formula (VIII) possono essere preparati, per esempio, mediante reazione di un composto di formula (X)
(X)
dove
n ed sono come definiti-sopra, con un'aldeide di formula (VII), usando-le stesse -condizioni sperimentali descritte sopra per -la reazione fra un composto di formula (VI) ed un?aldeide di formula (VII). - . -I composti di formula (lX)...dove R1 ? idrogeno possono essere preparati, per esempio, mediante trattamento di un composto di formula (x ) con un riducente come cloruro stannoso o sodio boroidruro come descritto sopra per la riduzione dei composti di formula (Vili).
I composti di formula (IX) dove ? diverso da idrogeno possono essere .preparati, per esempio, dai coniposti di .formula . (IX )__ dove R1 ? idrogeno, usando gii stessi procedimenti chimici descritti sopra per.la. preparazione dei composti di.formulag li).,dove.R1. e. diverso da idrogeno. _
I composti di formula (X) possono essere preparati ; mediante metodi noti, per ..esempio.,_secondo__i .metodi descritti nella domanda-di-Brevetto inglese pub- .. b?icata con il n/2103207A. _
? composti di formula?(III), (IV), _(V)..e-(VII)?sono composti noti e possono -essere preparati- mediante -metodi convenzionali : in alcuni- casi essi - sono pro-? dotti commerciali .
I composti di formula (I) hanno attivit? antiallergica e sono perci? utili nella prevenzione e trattamento di tutte le affezioni di origine allergica, e . g.asma bronchiale, riniti allergiche, febbre da fieno, orticaria e dermatosi. L'attivit? antiallergica dei composti dell'invenzione ? dimostrata, e.g., dal fatto che essi sono attivi nei.seguenti test biologici :
in vitro
1 ) test della produzione di SRS da cellule peritoneali di ratto indotta da A 23187, secondo M.K.Bach e J.R.Brashler ' (J. Imnunol., U3, 2040, 1974);
2) test della produzione di SRS, da frammenti di polmone di ca!via, indotta da antigene, secondo W.E. Brocklehurst_ (J. Physiol., 151, 416, 1960); e
in vivo
3) test dell1anafilassi peritoneale passiva mediata_ da IgG nel ratto, secondo H.C. Morse, K.J. Block e K.F. Austen (Journal Immunology, 101, 658, 1968);'e 4) test dell'anafilassi cutanea passiva _(PCA) mediata da IgE nel ratto, secondo A.M.J.N.JBlair [Immunology, 16, 749, 1969).
I risultati di questi test biologici mostrano che_ i composti dell'invenzione sono attivi, per esempio, come inibitori del rilascio immunologico di mediatori, e.g. istamina, dai mastociti e_come_ inibitori della produzione e/o rilascio di mediatori anafilattici, come "slow reacting substances" (SRS) nel sistema peritoneale e polmonare, indotti per stimolazione con un ionoforo o con un antigene.
Una caratteristica importante dei composti della presente invenzione ? che essi sono attivi come agenti antiallergici anche per somministrazione orale.
Quale esempio preferito di composto avente attivit? ^ antiallergica, pu? essere menzionato il seguente: acido N-(3-benziliden-9-oxo-1,2,3,9-tetraidro-pirrolo/2,l-b/chinazolin-6-il )-amino-oxoacetico .
In vista del loro elevato indice terapeutico, i composti dell ' invenzione possono essere impiegati senza rischio .in medicina.
Per esempio, la tossicit? acuta approssimata (DL ) del composto:
acido N-(3-benziliden-9-oxo-l,2 ,3,9-tetraidro-pirrolo/2 ,l-b/chinazolin-6-il)-amino-oxoacetico , nel topo, determinata per somministrazione singola di dosi crescenti e misurata al settimo giorno .. di trattamento, ? maggiore di 800 mg/kg per os.
Analoghi dati di tossicit? sono stati trovati per gli altri composti dell'invenzione.
I composti dell'invenzione possono essere somministrati nell'uomo in maniera convenzionale, per esempio per via orale o parenterale ad un dosaggio giornaliero preferibilmente da circa
0,5 a circa 15 mg/kg, oppure per inalazione, preferibilmente ad un dosaggio giornaliero da circa 0,5 a circa 100 mg, preferibilmente da 0,5 a
25 mg o per applicazione topica (per esempio nel trattamento di orticarie e dermatosi), e.g.
sotto forma di crema contenente circa da 0,5 a ' 5 mg, preferibilmente 1 - 2 mg di principio attivo per 100 mg di crema.
II tipo di composizione farmaceutica contenente i composti della presente invenzione associati a veicolanti o diluenti farmaceuticamente accettabili, dipende. ovviamente _dall'a via d "i somminist "razione scelta.
Le composizioni possono essere formulate in maniera' convenzionale con gli ingredienti usuali .
Per esempio , i composti dell ' invenzione possono essere somministrati sotto_ forma di soluzioni ? o sospensioni acquose od oleose, aerosol, come pure di polveri, compresse, pillole, capsule di gelatina, sciroppi , gocce , supposte , o di creme , o di lozioni per uso topico.
Cos?, per la somministrazione orale, le composi- , zioni farmaceutiche contenenti i composti della presente invenzione sono preferibilmente compresse pillole o capsule di gelatina che contengono il : principio attivo insieme con diluenti, come lat- ? tosio, destrosio, saccarosio, mannitolo, sorbitolo, cellulosa; lubrificanti, per esempio, silice, talco, acido stearico, magnesio o calcio stearato, e/o glicoli polietilenici; oppure
essi possono anche contenere leganti, come
amidi, gelatina, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gomma arabica, gomma adragante, polivinilpirrolidone; disaggreganti, come amidi, acido alginico , _alginati ,. amidoglicolato ..di _ sodio ; ?miscele effervescenti; coloranti;..dolcificanti; bagnant come lecitina , polisorbatbi, _laurilsolfati ;_e , -in g e nerale , sostanze non tossiche, e -farmaceuticamente inattive usate, nelle, formulazioni farmaceutiche.. : Dette.formulazioni farmaceutiche possono essere eseguite in maniera-nota , per .esempio, mediante procedimenti di. miscelazione , granulazione , comprimitur? , confettatura o rivestimento.
Per il trattamento dell'asma allergica, i composti dell'invenzione sono anche somministrati per inalazione. A tale scopo,.opportune composizioni.possono omprendere una sospensione o soluzione del .pr.inciio attivo, preferibilmente .sotto_forma di .un sale,-come il sale di sodio o il_sale-di .trietanolamina i o .di tris-(idrossimetil)-aminometano, .in acqua,da .somministrare. mediante un nebulizzatore opportuno. In alternativa, le composizioni possono comprendere una sospensione od una soluzione del principio at- . tivo in un propellente liquefatto convenzionale, come diclorodifluorometano o diclorotetrafluoroetano -da somministrare con un contenitore pressurizzato , _ cio? una bomboletta aerosol .
Se il medicamento non ? solubile nel propellente , . _ pu? essere necessario aggiungere un cosolvente , come etanolo, glicole dipropilenico, isopropile miristato e/o agenti tensioattivi alla composizinne, . allo scopo di sospendere il medicamento nel mezzo propellente e tali agenti tensioattivi possono essere tutti quelli comunemente usati a questo proposito, come gli agenti tensioattivi non ionici, e.g. lecitina.
I composti dell'invenzione possono anche essere somministrati sotto forma di polveri mediante un opportuno dispositivo di insufflaggio ed in tal caso le polveri micronizzate dei principi attivi possono essere mescolate ad un diluente come lattosio.
Inoltre, i composti della presente invenzione possono anche essere somministrati per iniezione intra- . dermica od endovenosa in maniera convenzionale.
In aggiunta alla somministrazione per via interna, i composti della presente invenzione possono trovare applicazione in preparati per uso topico, e.g. creme, lozioni o paste per trattamenti dermatologici. In dette composizioni il principio attivo pu? essere miscelato ad eccipienti oleosi od emulsionanti convenzionali .
I seguenti esempi illustrano ma non limitano la presente invenzione.
Esempio 1 .
6-amino-3-benziliden-1,2,3 ,9-tetraidro-pirrolo
[2 ,1-b]chinazolin-9-one, p.f. 268-270?C (3?1 g)i fu, fatto reagire con etil ossalile cloruro (3?2 g) in ! dimetilacetamide (30 mi) in presenza di piridina (3 mi) a temperatura ambiente per 16 ore.
La miscela di reazione fu poi diluita con acqua e ghiaccio ed il precipitato fu filtrato e lavato con ( acqua: per cristallizzazione da dimetilformamide si ottennero 3 g di acido N-(3-benziliden-9-oxo-1,2,3,9--tetraidro-pirrolo[2 ,1-b]7chinazolin-6-il)-amino-oxoacetico, etil estere, p.f. 248-250?C,,che fu disciolto in dimetilformamide (150 mi) e trattato con soluzione acquosa al 5$ di NaOH (150 mi) a temperatura ! ambiente per 5 ore.
II precipitato, acido N-(3-benziliden-9-oxo-1,2,3>9--tetraidro-pirrolo[2 ,1-b] ch.inazolin-6-il)-amino-oxoacetico, sale sodico, p.f.> 300?C, fu filtrato e lavato con acqua, p?i fu disciolto in acido formico e ' la soluzione fu diluita con acqua ottenendo un pre- , cipitato che fu filtrato e lavato con acqua sino a neutralit?.
Per cristallizzazione da acido formico si ottennero
Procedendo analogamente vennero preparati i seguenti alchil esteri ed acidi:
Esempio 2
6-amino-3-benziliden-1 ,2,3,9-tetraidro-pirrolo
[2,1-b] chinazolin-9-one (2,5 g) fu fatto reagire con 3-me~ tossic?rlxaTi-iprapioriil cloruro (1,95 g) in dimetilacetamide (110 mi) in presenza di piridina (2 mi) a .temperatura ambiente per 18 ore. La miscela di reazione fu poi diluita con acqua e ghiaccio ed il precipitato fu filtrato.e lavato con acqua ottenendo l'acido
3-/N-(3-benziliden-9-oxo-1 ,2,3,9-tetraidro-pirrolo
[2,1-b] chinazolin-6-il)-aminocarbonil7-propanoico metil estere, p.f. 288-291?C (3,3 g) che fu disciolto in dimetilformamide (120 mi) e trattato con soluzione acquosa al di NaOH (32,5 mi) a temperatura* ambiente per 3 ore. Il precipitato, acido 3~TN-(3--benziliden-9-oxo-1,2,3,9-t etraidro-pirrolo72 ,1-b/ chinazolin-6?il)-aminocarbonil -propanoico, sale sodico, p.f.> 300?C, fu filtrato e lavato con acqua, poi fu disciolto in-acido formico e la soluzione fu diluita con acqua ottenendo un precipitato che fu filtrato e lavato con acqua sino a neutralit? ottenen?
Procedendo analogamente vennero preparati i seguenti alchil esteri ed acidi:
acido N-(3-benziliden-9-oxo-1,2,3?9-tetraidro-pirrol|o [2,1-b]chinazolin-G-ilJ-aminocarbonil-acetico , etil estere, p.f. 227-229?C;
acido N-(3-benziliden-9-oxo-1 ,2,3,9-tetraidro-pirrolo [2,1-b]chinazolin-6-il)-aminocarbonil-acetico , P.f. ; 307-310?C;
acido (E)-3-/N-(3_bensiliden-9-oxo-1,2,3,9-tetraidro? -pirrolo[2 ,1-b]chinazolin-6-il)-aminocarbonil/-2- : -propenoico, p.f. 315-320?C;
acido (E)-3-/N-(3-benziliden-9-oxo-1,2,3,9-tetraidro--pirrolo[2 ,1-b]chinazolin-6-il)-aminocarbonil7-2-
.
Esempio 3
II 6-amino-3-benziliden-1,2,3,9-tetraidro-pirrolo [2,1-b]chinazolin-9-one (2 g) fu fatto reagire con anidride ftalica (4,6 g) in tetraidrofurano (150 mi) sotto agitazione a temperatura di riflusso per 14 ore. Dopo raffreddamento il precipitato fu filtrato e lavato con tetraidrofurano e poi con acqua ottenendo 1,6-g di acido 2-/N-(3-benziliden~9-oxo-1,2,3,9-tetraidro--pirrolo[2,1-b] chinazolin-6-il)-aminocarbonile-benzoico, p.f. 302-308?C,
.
Procedendo analogamente vennero preparati i seguenti composti:
acido cis-2-[N-(3-benziliden-9-oxo-1,2,3,9-tetraidro? -pirrolo[2 ,1-b]chinazolin-6-il)-aminocarbonil7? 1? -cicloes-4-en-carbossilico , p .f . 245-248?C;
acido 2-/N-(3-benziliden-9-oxo-1 , 2 , 3 , 9-tetraidro-? pirrolo/2 , 1 -b/ch.inazolin-6-il ) -amino carbonili? ci ci?es-1-en-carbossilico;_
acido cis-2-ZNr(3-benziliden-9-oxo-1 ,2,3,9-tetraidrq- . -pirrolo[2 ,1-b]chinazolin-6Til)-aminocarbonil7'-cicloesan-carbossilico ; e _
acido 2-/N-(3-benziliden-9-oxo-1 ,2,3?9-tetraidro--pirrolo/2 ,1-b7chinazqlin-6-il)-aminocarbonil7-3> 4? 5 ,6-tetracloro-benzoico. _ Esempio 4
6-amino-3-benziliden-1 ,2,3,9-tetraidro-pirrolo _ [2,1-b]chinazolin-9-one ..(3 g).fu fatto reagire _con anidride maleica (4,55 g) in tetraidrofurano ^(220_ml). sotto agitazione a temperatura di riflusso per 14 ore. Dopo raffreddamento il precipitato fu .filtrato e lavato con tetraidrofurano e poi con acqua: per cristallizzazione da dimetilformamide di ottennero_2,8 jg di acido (Z)-3-/4N-(3-benziliden-9-oxq-1,2,3,9-tetra4? idro-pirrolo/2 ,1-b/ch.inazolin-6-il)-aminocarboni?/- ; -2-propenoico, p.f. 210-230?C,
Procedendo analogamente vennero preparati i seguenti composti :
Esempio 5
6-amino-3-benziliden-1 , 2 , 3?9-tetraidro-pirrolo [2,1-b]cliinazolin-9-one (2 g) fu fatto reagire con * anidride 2 , 3-dicloro-maleica (3 > 46 g) in tetraidrofurano (130 mi) sotto agitazione a temperatura di riflusso per 3 ore. Dopo raffreddamento/la soluzione fu evaporata sotto vuoto a secco: il residuo fu sospeso in etile acetato caldo e filtrato. Per cristallizzazione da CH2Cl2-etile acetato si ottenne 1 g di acido (Z)-3-/N-(3-benziliden-9-oxo-1>2,3,9-tetraidro--pirrolo[2,1-b]chinazolin-6-il)-aminocarbonil7?-2, 3--dicloro-2-propenoico, p .f . 160-165?C (dee . ) ,
_
Esempio 6
Procedendo secondo l?Esempio 1, usando gli opportuni 5-amino-3-benzilidene sostituiti-1,2,3,9-tetraidro-pirrolo
[2,l-b]chinazolin-9-oni , vennero preparati
i seguenti composti:
. . _
. _ _ ,
_
.
. . .
-
3-(2,6-dicloro-benziliden)-6-N-(3-raorfolino-propanoil)r_ -amino-1,2,3?9-tetraidror-pirrolo/2.,1-b7chinazolin--9-one;
3-(4-meti1-benziliden)-6-N-1(3-morfolino-propanoil)--amino-1,2,3?9-tetraidro-pirrolo/2,3-b7chinazolin--9-one;
3-( 4-cloro-benziliden)-6-N-(3-morfolino-propanoi1)--amino-1,2,3?9-tetraidro-pirrqlo/2,l-b/chinazolin-?9-one;
3-(3-metossi-benziliden)-6-N-(3?morfolino.-propanoil) -amino-1,2,3?9-tetraidro-pirrolo72,1-b7chinazolin-._ '-9-one;
3-(4-metossi-benziliden)-6-N-(3-morfolino-propanoil)? -amino-1,2,3,9-tetraidro-pirrolo/2,l-b/chinazolin--9-one;
3-(3-etossi-benziliden)-6-N-(3-morfolin-propanoil)^--amino-1,2,3,9-tetraidro-pi_rrqlo/2,1-b7chinazolin-?9-one;
3-(4-etossi-benziliden)-6-N-(3-morfolino-propanoil)--amino-1,2,3?9-tetraidro-pirrolo/2,1-b7chinazolin--9-one;
3-(2-metil-benziliden)-6-N-/I"4-metil-1-piperazinil)-t -acetil7-amino-1,2,3?9-tetraidro-pirrolo/2,1-b7chi-: nazolin-9-one;
3-(3~etossi-benziliden -6-N- (4-metil-1- i erazinil)
..
.
Claims (6)
1) Un composto di formula generale (I)
(i) dove
in rappresenta zero oppure 1;
n rappresenta 1 oppure 2;
R1 rappresenta:
a) idrogeno: C -C alchenile; oppure C1-C6. alchile non sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti nel gruppo consistente di alogeno, idrossi e fenile; oppure
b) formile ; oppure C2-C8 alcanoile , non sostitu?to o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti nel gruppo consistente di alogeno, alcossi e fenile;
X completa un legame singolo o rappresenta:
a' ) una catena C1-C12 alchilenica' o g
lenica lineare o ramificata non sostituita o so-. stituita da uno o pi? sostituenti scelti fra alogeno e fenile;
b') fenilene, non sostituito o?sostituito da 1 a 4 atomi di alogeno;
c') cicloesilene o cicloesenilene;
R2 rappresenta:
a" ) un gruppo -CH2Z , dove Z rappresenta cloro , .bromo o iodio ;
b" ) un gruppo , dove R7 ed R8 possono- essere
/ o
indipendentemente idrogeno p C1-C6 alenile oppure R7 ed R8 presi insieme_con l'atomo di azoto, formano,un anello .N-pirrolidinile,
morfolino,o piperidino ,non sostituiti,oppure un anello N-piper.azinile, che ? non sostituito o sostituii.o _da alchile o da fenile o da C1-C2 alcossi-car?:,onile?. c")carbossi_.o_C1-C7?lcossicaroonile.non sostituito
_ o_sostituito .da _un_grupp.o_= _,?dpye_R ed .
'
R8 sono come definiti sopra; _
R3 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo C1-C6
alchile;
ciascuno di R4, R5 ed R6 indipendentemente rappresen-,
ta_un atomo..di idrogeno o di alogeno, C1-C6 alchile, alo-C1-C4 alchile, idro.ssi,_C1-C6 alcossi.,
C -C alchenilossi, formilossi., C2-C8 alcanoilossi, c.arboss?,C -C alcossicarbonile,dove il gruppo alcossi e non sostituito o sostituito,da , dove R7 ed R8 sono
come definiti sopra, nitro oppure.un gruppo.
? dove ciascuno di R ed R indipendentemente rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppoC1-C6 alchile, formile e C2-C8 alcanoile; oppure ogni due adiacenti R4, R5 ed R6 presi assieme, formano un gruppo C1-C3 alchilendiossi, ed i
suoi sali farmaceuticamente accettabili.
2) Un composto avente la formula (i) riportato,sopra
in rivendicazione 1), dove:
m? e. ,1; n e. ?1; -R1 ? idrogeno o C1-C4 alchile non sostituito o sostituito da fenile;
X completa un legame singolo; oppure x ? C1-C6alchilene o alchenilene, entranibi non sostituiti o sostituiti da 1 a 3 atomi di cloro; . ? piperidinometile,morfolinometile, (1-pirrolidinile)-metile o
(l-piperazinile)-metile,dove l'anello piperazinile ? non sosti- | tuito o sostituito da C1-C4alchile,fenile o da C1-C2alcossicarbonile;oppure R2 ? carbossi o C1-C5alcossicarbonile,non sosti- .._ tuito o sostituito da ?,?-dimetilamino o N,N-dietilamino;
R3 ? idrogeno o metile; . ciascuno di R4, R5 ed R6 indipendentemente ? idrogeno, fluoro, cloro, C1-C2 alchile, idrossi, C1-C3 . alcossi, acetossi, carbossi oppure ogni due adiacenti R4, R5 ed R6 presi assiemeyformano un gruppo metilendiossi; ed i suoi sali farmaceuticamente accettabili.
3) Acido N-(3-benziliden-9-oxo-l,2,3,9-tetraidro-pirrolo/2,l-b7
chinazolin-6-il)-amino?oxoacetico,'i suoi sali farmaceuticamente accettabili e i suoi C1-C6alchilesteri.
4) Un composto scelto nel grippo consistente di:
.
dro-pirrolo/2,l-b7chinazolin-9-one ;
e i loro sali farmaceuticamente accettabili e i loro C1-C6 alchil esteri.
5) Un processo per la preparazione di composti di^formula.(I), secondo la rivendicazione 1 , detto processo conprendente : a) la reazione di un composto di formula (il)
(II)
dove
n , R1 , R3 , R 4 , R5 2d R6 sono come definiti in rivendicazione I con un . composto,. di .formulatili ) _
(III ) cove
X ed sono come definiti in rivendicazione 1 ed Y rappresenta un atomo di alogeno, idrossi o un gruppo -OCOOR9 -, dove R9 rappresenta-benzile, fenile o C1-C6 alcliile , ottenendo cos? un composto di formula (i ) dove m ? 1 ; oppure
b) la reazione di un composto di formula (il) come definito sopra, con un composto di formula (IV) (IV) dove
X. ? come definito in rivendicazione 1 , ad eccezione del legame singolo.,. ottenendo cos? un. composto di . fonnula _(l )_, dove m ? 1 , R2. ? carbossi , ed X ? come definito._in rivendicazione 1..ad eccezione del legam? ! singolo; oppure .
c) la reazione di un composto,di formula (Il)_|,come' sopra definito, con un composto di formula (V)
(v).
dove
X, Z ed R sono come definiti in rivendicazione 1 , ottenendo cos? un .composto di formula (I) dove m ? zero; oppure
d) la reazione di un composto di formula (VI)
(VI )
dove
m, n, X, R1 , R2 ed R3 sono come definiti in rivendi cazione 1, o un suo sale, con un?aldeide di formula (VII)
(VII)
dove
R4, R5 ed R6 sono come definiti in rivendicazione 1 ; e, se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (i) in un altro composto di formula (I) e/o se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (i) in un sale farmaceuticamente accettabile e/o, se desiderato, la trasformazione di un sale in un composto libero e/o, se desiderato, la separazione di una miscela di isoemri nei singoli.isomeri.
6)Una composizione farmaceutica contenente un adatto veicolante e/o diluente e, cerne principio attivo, un composto di formula (I), secondo la rivendicazione 1, o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
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