IT8323663A1 - "nuovo chemioterapico ad azione protratta" - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE La presente invenzione ha per oggetto un nuovo derivato dell'acido l-etil-6-fluoro-7-(1-piperazinil )-4-oxo-1,4-diidro-chinolin- 3-carbossi1ico, pi? precisamente il suo estere benzoilossimetilico di formula (I)
L'invenzione riguarda inoltre composizioni farmaceutiche contenenti il composto di formula I come principio atti vo e un procedimento per la sua preparazione. L'acido 1-etil-6-fluoro-7- (1-piperazinil)-4-oxo-l,4-diidro-chinolin-3-carbossilico, noto anche con il nome di norfloxacina, ? un antibatterico impiegato in particolare in medicina umana nel trattamento di infezioni delle vie urinarie.
Le propriet? farmacocinetiche della norfloxacina sono ca ratterizzate tuttavia da un assorbimento gastro-intestinale che varia con l'assunzione di cibo e da concentrazioni seri che relativamente basse, dovute ad una rapida distribuzione ai compartimenti periferici ed all?elevata eliminazione renale, con un'emivita serica pari a circa 3 ore in sogget ti sani.
In complesso, quindi, la norfloxacina non gode di una buona biodisponibilit?.
Si ? invece sorprendentemente trovato che il composto oggetto dell1invenzione, d'ora in poi denominato per brevit? anche con la sigla PU 195, presenta rispetto alla norfloxacina, dei considerevoli vantaggi di ordine farmacocinetico, quali una miglior biodisponibilit?, con un picco superiore dei livelli serici medi di farmaco e con una emivita serica sensibilmente aumentata.
PU 195 ? preparato a partire dall'acido 6-fluoro-7-cloro-l-etil-4-oxo-l, 4-diidro-chinolin-3-carbossilico (II), per reazione con N-monotritilpiperazina (III),successiva esterificazione del sale potassico dell'acido 6-fluoro-let?1-4-OXO-7- (4-tritil-piperazino)-l,4-diidro-chinolin-3-carbossilico (IV) con benzoato di clorometile e detritilazione finale in ambiente acido, secondo il seguente schema:
Il seguente esempio illustra ulteriormente il procedimento sec?ndo l'invenzione, senza tuttavia limitarla. Cos?, ad esempio, possono essere impiegati altri solventi opportuni, reagenti, tempi e temperature di reazione senza per questo uscire dall'ambito dell'invenzione.
ESEMPIO
a ) Preparazione del monotrifenilmetil derivato della piperazina (III)
A 150 mi di cloroformio anidro, contenente 8,2 g di piperazina anidra (95,6 mmoli ) si aggiungono 12,71 g di trifenilmetilcloruro (45,6 mmoli), progressivamente.
Le aggiunte vengono fatte ogni 20' circa, sotto agitazio ne, a temperatura ambiente. Con il procedere della reazione, si osserva la formazione di un precipitato bianco, costituito dal cloridrato di piperazina. Al termine delle aggiunte la soluzione viene lasciata agitare per mezz'ora, e quindi si procede alla separazione del cloridrato di piperazina per filtrazione.
La soluzione viene lavata con H O trietilammina (2-100 mi) e poi con sola H^O (2*100 mi). Dopo essiccamento su Na^SO^, si filtra e si concentra la fase cloroformica a secchezza in evaporatore rotante.
Resa = 14,30 g (95%).
Il prodotto ? bianco cristallino (p.f.= 168?-172?C).
La struttura del prodotto viene confermata per spettroscopia I.R. E' solubile in solventi clorurati, in benzene ed in toluene. Non ? solubile in H^O, alcoli, diossano, formammide, etere, n-eptano.
Analisi elementare:
cale. % C = 84,11; H = 7,37; N = 8,53;
trov. % C = 83,90; H = 7,45; N = 8,37.
b) Preparazione di 6-fluoro-l-etil-4-oxo-7-(4-tritil-piperazino)-1,4-diidro-chinolin-3-carbossilato di potassio (IV) 30 Grammi (0,1 Moli) di acido 6-fluoro-7-cloro-l-etil-4-oxo-l,4-diidro-chinolin-3-carbossilico (II), 36 g (0,11 moli) di monotritilpiperazina (III) e 300 mi di piridina anidra vengono scaldati a riflusso per 12 ore.Si distilla la piridina a pressione ridotta e si tratta il residuo con
500 mi di metanolo saturo di KOH.
Si filtra il precipitato alla pompa., lo si sospende in metanolo anidro e lo si rifiltra lavandolo sul filtro con isopropanolo.
Si ottengono in tal modo 53 g di sale potassico (85%) che viene essiccato in stufa sotto vuoto mantenendolo a 120?C per 4-5 ore.
,Il prodotto, puro in T.L.C., viene utilizzato direttamente nel passaggio successivo.
c ) Preparazione di 6-fluoro-l-etil-4-oxo-7-(4-tritil-piperazino )-1,4-diidro-chinolin-3-carbossilato di benzilossi metile (V)
6,6 Grammi di sale potassico (IV) vengono sospesi in 50 mi di acetone anidro e trattati con 25,5 g di benzoat? di clorometile. La miscela di reazione viene agitata meccanicamente e scaldata a riflusso per 2 ore, si raffredda, si filtra l'abbondante precipitato che viene lavato con acqua distillata e cristallizzato con isopropanolo. Si ottiene una polvere microcristallina color crema.
Resa: 65%. Il prodotto, puro in T.L.C., viene utilizzato direttamente nel passaggio successivo.
d) Preparazione di 6-fluoro-l-etil-4-oxo-7-(1-piperazinil )-1,4-diidro-chinolin-3-carbossilato di benzoilossimetile (I) 3 Grammi di triti! derivato (V) preparato secondo la meto dica descritta nel passaggio precedente vengono sciolti in 15 mi di diossano; si aggiungono sotto agitazione 5 mi di HC1 2N e si agita a temperatura ambiente per 2 ore.
Si aggiunge acqua (20 mi), si filtra il trifeni.l carbinolo precipitato e si porta il filtrato a pH 8 con bicarbonato di sodio.
Si forma cos? un precipitato bianco crema che viene filtrato e cristallizzato da etanolo/acqua 50:50. Resa: 69%. P.f. = 172?-173?C.
SPETTRO N.M.R. (registrato in CDCl^, riferimento interno TMS, i valori degli spostamenti chimici dei protoni sono espressi in 6 ):
1,47 (3H, tripletto, CH^-CH^);
3,1 (8H, singoletto, piperazina);
4,20 (2H, quartetto, CH^-CH^);
6,10 (2H, singoletto, CO-CH^-O);
6,70 (IH, doppietto, H );
7,2-8,2 (5H, multipletto, H e benzoile):
9,5 (IH, singoletto, H^).
La presente invenzione si riferisce anche a tutti gli aspetti industrialmente applicabili connessi all'impiego del composto dell'invenzione come agente terapeutico. Un aspetto essenziale dell'invenzione ? pertanto costituito da composizioni farmaceutiche atte alla somministrazione orale contenenti, come principio attivo, quantit? predeter
Claims (5)
1. Benzoilossimetil estere dell'acido l-etil-6-fluoro-7-(1-piperazinil )-4-oxo-l,4-diidro-chinolin-3-carbossilico
2. Procedimento per la preparazione del composto della rivendicazione 1 comprendente gli stadi di
a) far reagire l'acido 6-fluoro-7-cloro-l-etil-4-oxo-l,4-diidro-chinolin-3-carbossilico con N-tritilpiperazina in presenza di accettori di acidit? e trattare il prodotto ottenuto con soluzione alcolica o idroalcolica di idrossi do di potassio;
b) far reagire il sale di potassio dell'acido 6-fluoro-letil-4-oxo-7- (4-tritil-piperazino)-1,4-diidro-chinolin-3-carbossilico con benzoato di clorometile in solventi inerti anidri;
c) rimuovere il gruppo N-tritilico dell'estere benzil?ssimetilico dell 'acido 6-fluoro-l-etil-4-oxo-7 - {4-tritil-pipe?^ razino )-1,4-diidro-chinolin-3-carbossilico in ambiente acido .
3. Composizioni farmaceutiche ad attivit? antibatterica . contenenti come principio attivo il composto della rivendicazione 1.
4. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3 caratterizzate dal fatto che contengono da 50 a 600 mg del" composto della rivendicazione 1 come principio attivo.
5. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 3 o 4 sotto forma di capsule, compresse, confetti., sciroppi, granulati.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19931129 |