IT8349058A1

IT8349058A1 - Su una nuova forma cristallina del bendazac sale di listna.

Info

Publication number: IT8349058A1
Application number: ITRM1983A049058A
Authority: IT
Original assignee: Acraf
Priority date: 1983-09-28
Filing date: 1983-09-28
Publication date: 1985-03-28
Also published as: IT8349058A0; IT1197725B

Description

49058*83

Descrizione di un'invenzione avente per titolo:

SU UNA NUOVA FORMA CRISTALLINA DEL BENDAZAC SALE DI LISINA<?>

A nome AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO

A.C.R.A.F. S.p.A., di nazionalit? Italiana, con sede in Roma, Viale Amelia 70.

RIASSUNTO

Il sale del bendazac con la L.lisina presenta un fenomeno di polimorfismo. Si ? ritrovato l'esistenza di una forma cristallina con p.f. 194?C, particolarmente adatta alla preparazione di alcune particolari forme farmaceutiche.

* * * * *

STATUS DELL'ARTE

Il sale del bendazac (acido l-fenilmetil-indazolil-3-ossiacetico) con A<AAl>IOVAIOGNNI la L.lisina ? descritto in due recenti domande di brevetto <LLZZIR>MR<GL>D<t>eare<g>aenar<pp>e<s;>-.

(n. 23768 A/80 e 49790 A/81) che rivendicano sia il sale stesso che il suo uso in terapia umana.

Nella prima delle suddette domande ? altres? fatta menzione del fatto che il sale stesso pu? esistere sia in forma idrata (contenente cio? due molecole di acqua di cristallizzazione) sia in forma anidra, qui convenzionalmente indicati come BD.I e BD.A1 rispettivamente. In entrambi i casi il prodotto presenta p.f. 178-81?C. E' altres? indicato che entrambe le forme sono utilizzabili per la preparazione di forme farmaceutiche.

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE

Premesso che il prodotto anidro (BD.A1) viene ottenuto per semplice riscaldamento per alcune ore di quello idrato (BD.I) a temperatura intorno ai 100?C e che la forma anidra e la forma idrata descritte

per il sale in questione non solo presentano lo stesso punto di j fusione, ma anche lo stesso comportamento alla calorimetria differen- ? ziale (DSC) con l'ovvia unica differenza che la forma idrata __^S1 presenta, rispetto a quella anidra, un effetto termico intorno ai

100?C dovuto alla perdita delle due molecole di acqua, e che la forma anidra lasciata a s? stessa a condizioni ambiente riacquista I rapidamente le due molecole di acqua, risultando cio? igroscopica le 1 \ metastabile in condizioni normali, si ? ora ritrovato che il sale^^^y^ \ l anidro del bendazac con la L.lisina pu? esistere in una forma \ cristallina diversa con p.f. 194?C e mostra densit?, spettro IR, spettro ai raggi X, comportamento alla calorimetria differenziale differenti dai due sali gi? descritti sia in forma idrata che anidra. v La caratteristica pi? saliente di questa nuova forma cristallina, che

viene qui di seguito indicata convenzionalmente come BD.A2, ? quella

di non essere igroscopica, di non avere cio? tendenza a riacquistare

le molecole di acqua di cristallizzazione. Questa caratteristica la

rende particolarmente adatta all'ottenimento di quelle forme farmaceutiche in cui la presenza di acqua risulta dannosa. Cos?, ad esempio, nella preparazione di compresse o polveri effervescenti la presenza di acqua va assolutamente evitata in quanto provoca reazione

tra i due componenti (acido e bicarbonato sodico) caratteristici appunto delle miscele effervescenti. D'altra parte per l'ottenimento

di questo tipo di forme farmaceutiche l'uso del sale BD.Al ? teoricamente possibile, ma comporta lavorazioni complesse e soffre dello svantaggio della presenza di un componente igroscopico (appunto il BD.A1) in una composizione che teme oltremodo l'umidit? (The Pharmaceutical Journal 230, 289 (1983)).

Il seguente esempio non limitativo illustra una maniera pratica per ottenere il BD.A2.

ESEMPIO

500 g di sale di L.lisina diidrato vengono sospesi in 21 di xilene anidro in un pallone da 31 munito di refrigerante e di un separatore di Deari-Stark per l?allontanamento dell'acqua. La miscela viene riscaldata all'ebollizione e l'acqua che distilla con l'azeotrop allontanata. Quando ? cessata la formazione di acqua si lascia anc ra la miscela all'ebollizione a ricadere per 2 ore, dopodich? la raffredda, si filtra il solido che viene lavato a fondo con esano e il residuo solvente viene lasciato evaporare all'aria. Si ottengono circa 450 g di prodotto le cui caratteristiche chimico-fisiche sono confrontate con quelle del BD.I e del BD.A1 qui di seguito.

BD.I: p.f. 178-81?C (Mettler); d = 1,318 + 0,015; DSC: perdita d'acqua tra 47 e 90?C, fusione a 182?C, decomposizione oltre i 190?C. BD.Al: p.f. 178-81?C (Mettler);d = 1,353 _+ 0,015; DSC: fusione a 182<D>C, decomposizione sopra i 190?C.

BD.A2: p.f. 194?C (Mettler); d = 1,292 0,015; DSC: fusione a 194?C, decomposizione oltre i 196?C.

Claims

Spettri IR (nujol): le 9 bande pi? intense che cadono tra 1350 e 600 cm sono riportate in dettaglio (A CITI<-1>, T%) qui di seguitomax <&>

BD.I: 1324 (30,4); 1255 (54,7); 1195 (56,4); 1152 (50,8); 1108

(62,2); 1038 (60,5); 945 (69,9); 872 (76,3); 724 (37,4).

BD.A1 1184 (47,7); 1103 (58,4); 1043 (53,3); 1017 (61,3); 966

(68,3); 918 (66,3); 818 (75,3); 744 (48,2); 671 (50,1).

BD.A2 1107 <(>45,0); 1048 (47,9); 1003 (51,0); 962 (57.0); 913 (60,6);

861,5(57,2); 802 (66,3); 771 (64,0); 628 (42,2).

RIVEND ICAZION I

1- Sale dell'acido 1-fenilmetil-indazolil-3-ossiacetico con la L-lisina,

caratterizzato dal fatto che fonde a 194+3?C e che presenta,tra le altre, una banda di assorbimento debole nello spettro IR eseguito in nujol ad 861,5+2 cm

2- Procedimento per preparare il sale dell'acido 1-fenilmetil-indazolilossiacetico con la L-l?sina che fonde a 194+3?C caratterizzato dal fatto che una miscela della forma diidrata che fonde a 178-81?C in un solvente organico con punto di ebollizione superiore a 100?C e inferiore a 170?C viene riscaldata all'ebollizione in una apparecchiatura dotata di un dispositivo che consente di allontanare l?acqua che si libera.

3- Procedimento secondo la rivendicazione 2 caratterizzato dal.fatto che il solvente alto bollente ? lo xilene.

4- Forme farmaceutiche caratterizzate dal fatto di contenere una quantit? terapeuticamente attiva di sale dell'acido 1-fenilmetil-indazolil-ossiacetico con la L-lisina,il quale sale fonde a 194+3?C,assieme ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente compatibili.

0Iffi Dr. MARIO GIOVANNI GALLAZZI - LegaleNRappr R.A.,RS?.l

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