IT8349105A1 - "composizioni galeniche a base di calcitonina" - Google Patents

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

SAND0Z A?

491U5 ?83 Caso 100-5898 DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:

"Composizioni galeniche a base di calcitonina".

Inventori: Moise AZRIA e Thomas CAVANAK

/

SANDOZ A.G., di nazionalit? svizzera

con sede in CH-4002 BASILEA (Svizzera)

Depositata il al No.

RIASSUNTO DELL?INVENZIONE

L'invenzione riguarda composizioni farmaceutiche per la somministrazione per via nasale comprendenti i) una calcitonina e ii) cloruro di benzalconio, e/o iv) un tensioattivo, appropriato per l'applicazione sulla mucosa nasale, in iii) un diluente o veicolo liquido, appropriato per l?applicazione sulla mucosa nasale. Queste composizioni vengono vantaggiosamente somministrate sotto forma di uno spray nasale.

La presente invenzione ha per oggetto composizioni galeniche comprendenti la calcitonina come sostanza attiva.

Le calcitonine costituiscono una classe nota di polipeptidi a lunga catena farmaeoiogicamente attivi la cui utilit? ? stata ben descritta nella letteratura. Diverse calcitonine, compresa per esempio la calcitoni

na di salmone e d'anguilla, vengono correntemente impiegate per il trattamento, per esempio, della malattia di Paget, del11ipercalcernia e del11osteoporosi.

Tuttavia, come ? spesso il caso con i polipeptidi, la preparazione d'un mezzo di somministrazione delle calcitonine che sia appropriato e efficace ha causato numerose difficolt?. Le calcitonine essendo dei polipeptidi, esse possono degradarsi facilmente durante la somministrazione e passone difficilmente nei liquidi del corpo. E1 per questa ragione che la somministrazione per via parenterale ? stata finora la sola correntemente impiegata, poich? permetteva un trattamento efficace. In modo generale, la somministrazione viene effettuata per iniezione. Un tale modo di somministrazione presenta sempre inconvenienti e nel caso d'una somministrazione a intervalli regolari, pu? provocare forti dolori nel paziente. L'oggettivo principale da numerosi anni ? dunque stato la scoperta di altri mezzi di somministrazione provocanti meno fastidio ai pazienti e permettenti preferibilmente un'automedicazione facile raggiungendo nello stesso tempo livelli sufficienti di biodisponibilit? per un trattamento clinico efficace. La richiedente ha ora trovato che un trattamento clinico efficace pu? venire ottenuto con le calcitonine per somministrazione per via nasale, per esempio per applicazione sulla mucosa nasale.

3 SANDOZ A(i

Pi? in particolare, la richiedente ha trovato conformemente agli insegnamenti particolare della presente invenzione, che livelli di biodisponibilit? in calcotonina equivalenti a quelli ottenuti somministrando le dosi usuali per via intramuscolare, possono venire ottenuti per somministrazione per via nasale a dosi che sono entro i limiti di tolleranza e di praticabilit?.

La richiedente ha inoltre trovato che le calcitonine di pesci e i loro derivati, per esempio la calcitonina di salmone e il derivato della calcitonina dell'anguilla, 1' 1,7-Asu-calcito.nina d'anguilla, denominata qui di seguito Elcatonina, e in particolare la calcitonina di salmone, sono specialmente appropriate per un'applicazione per via nasale conformemente agli insegnamenti dell'invenzione.

La via nasale costituisce un modo di somministrazione semplice e indolore che pu? facilmente venire impiegato dal paziente lui stesso, per esempio sotto forma di uno spray o di gocce nasali con l'ausilio di un applicatore nasale. Questo modo di somministrazione presenta certamente un grande vantaggio sulla somministrazione per via parenterale che richiede in generale un'assistenza medica.

Mentre la somministrazione per via nasale verr? nettamente preferita alla somministrazione paren

tale, per esempio all'iniezione, correntemente praticata fino, la preparazione d'una composizione appropriata per una somministrazione per via nasale presenta numerose difficolta. Una di esse, particolarmente delicata in relazione con la somministrazione per via nasale di principi attivi complessi come le calcitonine, ? di fornire un mezzo totalmente compatibile e efficace per evitare la contaminazione dovuta, per esempio, a micro-organismi patogeni o ad altri micro-organismi indesiderabili. La scelta d'un agente di conservazione appropriato, efficace e compatibile con la sostanza attiva, per proteggere contro la * contaminazione ? particolarmente critica per una composizione farmaceutica somministrabile per via nasale dove il rischio di contaminazione ? particolarmente elevato. L'agente di conservazione deve permettere non soltanto di evitare la contaminazione iniziale, per esempio durante la formulazione e il riempimento della composizione nel suo recipiente, ma ugualmente di evitare la contaminazione durante l'impiego, in particolare nel caso di dosi molteplici a partire da un solo recipiente/applicatore. Dei problemi si presentano particolarmente quando, per esempio, un applicatore nasale viene in seguito immagazzinato per parecchi mesi prima del suo impiego, come ? spesso il caso. Durante questo periodo, l'agente di conservazione pu? diventare inefficace,'per esempio per assorbimento SANDOZ AG

sulle superfici interne dell'applicatore, per degradazione dovuta al calore, o, quando l'agente di conservazione ? un po' troppo volatile, dovuto ad una fuga nello applicatore. Inoltre, durante la fase reale d'impiego, e quando si prevede un dose molteplice a partire da un solo applicatore, questo pu? estendersi su parecchi giorni o parecchie settimane, 1'appiicatore rischia di colare o di lasciare entrare dei micro-organismi indesiderabili e altri organismi di contaminazione provenienti dall'atmosfera esteriore, o dalle narici. Inoltre, la composizione pu? essere sensibile a brevi periodi di temperatura elevata, per esempio durante il trasporto o lo stoccaggio.

Oltre alle difficolt? summenzionate, una composizione farmaceutica messa a punto per un'applicazione nasale deve anche essere ben tollerata, in particolare nel luogo di applicazione stesso. Per esempio, essa non deve causare n? un'irritazione della mucosa nasale (essa non deve, per esempio, provocare una forte sensazione di formicolio) n? causare una riduzione della frequenza dei battiti ciliari.

Numerosi agenti di conservazione noti possono venire impiegati nelle composizioni farmaceutiche contenenti ca1citonina, Tuttavia, l'esperienza ha mostrato che non tutti sono appropriati per un impiego pratico in uno SANDOZ AG

spray nasale contenente calcitonina. Cosi, il clorbutanolo dosato allo 0,6% nelle composizioni farmaceutiche nasali contenenti calcitonina ha esercitato un'azione insufficiente contro Pen. stechii che serviva da micete di prova, pi? di 3 giorni essendo necessari per ridurre il numero delle cellule a meno dello 0,1%. Inoltre, si ? trovato che il clorbutanolo attaccava i tappi di gomma e altri giunti impiegati negli applicatori per via nasale e situati tra la pompa di polverizzazione e il flacone.

Inoltre, il clorbutanolo ad una concentrazione dello 0,6% inibisce la frequenza dei battiti ciliari della trachea del ratto di pi? del 50% dopo 20 minuti come determinato per microfoto-oscillografia secondo il metodo descritto da L. Chevance e collaboratori in Acta Otolaryng.

70, 16-28 (1970). Questi sono solo alcuni esempi degli effetti sfavorevoli che si possono incontrare.

La richiedente ha ora trovato in modo sorprendente che ? possibile ottenere composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina come sostanza attiva, che corrispondono alle norme di stabilit? e di tolleranza richieste per una somministrazione per via nasale e che convengono perfettamente, per esempio, per un impiego in applicatori che forniscono dosi molteplici sotto forma di uno spray, per esempio gli applicatori capaci di fornire una / OrtlNUUZ.AU

serie di dosi unitarie su un periodo di pi? giorni o settimane, impiegando il cloruro di benz?lconio come coingrediente e agente di conservazione. La richiedente ha ugualmente trovato in modo sorprendente che l'impiego del cloruro di benz?lconio, persino alla concentrazione molto debole richiesta per il suo impiego come agente di conservazione, pu? presentare vantaggi benefici per ci? che riguarda le propriet? di riassorbimento nasale delle composizioni contenenti calcitonina e pu? cos? aumentare i tassi di biodisponibilit? in calcitonina per applicazione per via nasale.

Conformemente a ci? che precede, la presente invenzione ha dapprima per oggetto una composizione farmaceutica somministrabile per via nasale e comprendente:

i) una calcitonina, e

ii) cloruro di benz?lconio, in

iii) un diluente o veicolo liquido, appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale. L'espressione "calcitonina", come impiegata nella presente descrizione, comprende in un senso largo non soltanto le calcitonine naturali, ma anche i loro derivati e analoghi farmacologicamente attivi, per esempio nei quali uno o pi? resti peptidici presenti nel prodotto naturale ? rimpiazzato, o nei quali 1' N o il C terminale ? modificato.

8 SANDOZ AG

Le calcitonine preferite per le composizioni dell'invenzione sono le calcitonine di salmone, la calcitonina umana, la caleitonina di porco e l'Elcatonina. Tutti questi composti sono disponibili sul mercato e sono descritti nella letteratura nonch? loro propriet? farmacologiche.

Come indicato precedentemente, la richiedente ha trovato che risultati eccezionalmente buoni, per esempio in termini di livelli di biodisponibilit? e di durata di presenza nel plasma sanguigno, sono ottenuti somministrando calcitonina di salmone per via nasale. La calcitonina di salmon ? dunque la calcitonina preferita per un impiego conforme alla presente invenzione.

Si noter? che le calcitonine impiegate secondo l'invenzione possono presentarsi sotto forma libera o sotto forma di sale o di complesso accettabile dal punto di vista farmaceutico, per esempio sotto forma di sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile. Tali sali o complessi sono noti e possiedono un grado equivalente di attivit? e di tolleranza a quello delle forme liberi. I sali di addizione con acidi appropriati per l'impiego secondo l'invenzione comprendono, per esempio, i cloridrati e gli acetati.

Il cloruro di benzalconio ? il nome comunemente impiegato per le miscele note di sali d'ammonio quaternari SANDOZ AG

di formula generale CgH5-CH2-NR(CH J^Cl, in cui R rappresenta CgH^ a C-|gH.^ . Una concentrazione preferita di cloruro di benzalconio nelle composizione dell'invenzione ? compresa tra circa 0,002 e circa 0,02, essa rappresenta preferibilmente circa lo 0,01% (p/v) di tutta la composizione.

Conformemente all'invenzione, le composizioni summenzionate possono venire applicate sulla mucosa nasale, per esempio sotto forma di gocce o di spray. Tuttavia, come descritto qui di seguito, esse vengono pi? preferibilmente applicate sotto forma di spray, per esempio sotto forma di goccioline finemente divise.

Le composizioni dell'invenzione possono naturalmente comprendere altre sostanze, per esempio composti appartenenti al gruppo dei tensioattivi classici appiicabli dal punto di vista farmaceutico. A questo riguardo, la richiedente ha trovato che l'impiego di tensioattivi per la somministrazione per via nasale delle calcitonine, in particolare della calcitonina di salmone, pu? aumentare il riassorbimento via la mucosa nasale e pu? cos? aumentare i tassi di biodisponibilit?. Per conseguenza, la presente invenzione ha ugualmente per oggetto una composizione adattata alla somministrazione per via nasale sotto forma di uno spray liquido comprendente

i) una calcitonina, e

iv) un tensioattivo appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale,eventualmente con ii) cloruro di benzalconio, in iii) un diluente o veicolo liquido, appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale. Il diluente o veicolo liquido (iii) impiegato nelle composizioni dell'invenzione, cio? comprendente il cloruro di benzalconio ii) e/o il tensioattivo iv) come componente necessario, ? preferibilmente l?acqua (per uso farmaceutico). Pi? preferibi1mente, si tratta d'una soluzione acquosa salina. Le composizioni dell'invenzione sono formulate per permettere la somministrazione per via nasale. Per questa ragione, esse possono anche contenere, per esempio, quantit? minime di qualsiasi sostanza o eccipiente supplementare desiderato, per esempio agenti di conservazione e per esempio stimolanti ciliari come la caffeina. In modo generale, un pH debolmente acido ? preferito per una somministrazione per via nasale. Il pH delle composizioni dell'invenzione ? preferibilmente compreso tra 3 e 5, pi? preferibilmente tra circa 3,5 e circa 4,5. Si pu? regolare il pH aggiungendo un acido appropriato come l'acido cloridrico.

Le composizione dell'invenzione possiedono ugualmente un'isotonia e una viscosit? appropriate. La loro pressione osmotica ? preferibi1mente compresa tra circa 260 e circa 380 mOsm/litro. La viscosit? preferita per le composizioni dell'invenzione dipender? dalla forma particolare di somministrazione, cio? gocce nasali o uno spray nasale. Per le gocce nasali, la viscosit? _3 appropriata ? compresa tra circa 2 e circa 40 x 10

_3

Pa.S., per esempio tra 4 e 2 x 10 Pa.S. Per uno spray nasale, la viscosit? sar? vantaggiosamente inferiore -3

a 2 x 10 Pa.S., e sar? per esempio compresa tra i e 2 x IO"3 Pa.S.

Quando le composizioni dell'invenzione comprendono un tensioattivo classico, che contengano anche cloruro di benzalconio o no, si tratter? preferibi1mente d'un tensioattivo non ionico. Gli eteri poliossialchilenici di alcooli superiori sono specialmente preferiti, in particolare quelli che corrispondono alla formula generale (I)

RO f (CH2)n-0 ^?? (i)

in cui R0 rappresenta il resto d'un alcool superiore, specialmente un alcanolo superiore o un alchilfenolo come l'alcool laurico.o cetilico, o un resto sterolico, in particolare lanosterolo, diidrocolesterolo o colesterolo, come anche miscele di due o pi? di questi eteri. Gli eteri ai poliossialchil?ne preferiti per un impiego secondo l'invenzione sono gli eteri di poliossietilene e di poiiossipropi1ene, cio? nei quali n significa 2 o 3 nella formula sopraindicata, in particolare gli eteri laurilico, cetilico o colesterico di poliossietilene o di poliossipropilene nonch? miscele di due o pi? di questi eteri.

Il gruppo idrossi alla fine della catena di tali eteri pu? essere acilato parzialmente o completamente per esempio con resti acile di acidi carbossilici alitatici come l'acido acetico.

Gli eteri preferiti sono quelli aventi un valore HLB (equilibrio idrofi1o-1ipofi1o) compreso tra circa 10 e circa 20, specialmente tra circa 12 e circa 16.

Gli eteri particolarmente appropriati sono quelli nei quali il numero medio delle sequenze del resto poliossialchi lene, rappresentato da x nella formula sopraindicata, ? compreso tra 4 e 75, vantaggiosamente tra 8 e 30, pi? specialmente tra 16 e 26. Questi eteri possono venire ottenuti secondo metodi noti. Un grande numero di questi prodotti ? disponibile sul mercato e venduto, per esempio, dalla ditta Amerchol sotto il marchio Solulan(J?), dalle ditte KAO Soap, ICI e Atlas sotto i marchi Emalex1^, Brij^ e LauretlrCB*)e dalla ditta Croda sotto il marchio CetomacrogolfR).

Come esempi di eteri poliossialchilenici appropriati si possono citare:

( POE = etere po1iossieti1enico; POP = etere po1iossipropilenico; x = numero medio di sequenze nel resto POP/POE ).

1. Eteri del colesterolo:

1.1 Solulan? C-24 - POE , ? = 24.

2. Eteri di alcooli lanolinici:

2.1 Solulan? 16 - POE , x = 16.

2.2 Solulan8325 - POE , x = 25.

2.3 Solulan8375 -POE , x = 75.

2.4 Solulan'8-PB-10 -POE , ? = 10.

2.5 Solulan'8 98 -POE , x = 10 - parzialmente acilato 2.6 Solulan^ 97 - POE t x = 9 - completamente acilato. 3. Eteri dell 'alcool laurilico:

3.1 Emalex8 709/Laureth8 9 - POE, ? = 9.

3.2 Laureth8 4/Brij8 30 - POE , x = 4,

3.3 LaurethR 23/BrijR 35 -POE , x = 23.

4. Eteri dell 'alcool cetili co:

4.1 CetomacrogolR -POE , x = 20 y 24.

Gli alcooli lanolinici sono anche noti come alcooli grassi della lana e sono una miscela di colesterolo, di diidrocolesterolo e di lanosterolo.

Gli eteri che si preferiscono impiegare nelle composizioni dell'invenzione sono gli eteri poliossietilenici del colesterolo, cio? di formula I sopraindicata in cui n significa 2 e RO rappresenta un resto di colesterolo, specialmente gli eteri in cui il numero di sequenze nel resto poliossietilenico ? compreso tra 16 e e 26, ed ? pi? preferibilmente circa 24.

Pi? prefe.ribi1mente, questi eteri non contengono impurezze provenienti in particolare da altri eteri poiiossial ehi1enici. Essi contengono preferibilmente almeno il 75%, pi? preferibi1mente almeno l'85%, e molto in particolare almeno il 90% in peso di etere poliossietilenico del colesterolo allo stato puro.

Quando un tensioattivo ? impiegato, per esempio un etere poliossialchilenico, la quantit? presente nelle composizioni dell'invenzione varia in funzione del tensioattivo particolare scelto, del modo di somministrazione scelto, per esempio gocce o uno spray, e dell'effetto desiderato. Tuttavia, la quantit? presente ? in generale compresa tra circa 2,0 e circa 200 (preferibi1mente fino a circa 100, pi? preferibilmente fino a circa 20), vantaggiosamente compresa tra circa 5 e circa 30 (preferibilmente fino a circa 15), ed ? molto in particolare di circa 10 mg/ml.

La quantit? di caleitonina presente nelle composizioni dell'invenzione dipender? naturalmente dal tipo di caleitonina scelto, dalla malattia da trattare, dalla frequenza desiderata di somministrazione e dall'effetto desiderato.

Come indicato nell'esempio 2 che segue, si ? trovato in modo sorprendente che la biodisponibilit? del11'WV?.Ad

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la calcitonina, in particolare della calcitonina di salmone, come determinata in termini di concentrazione nel plasma sanguigno dopo una somministrazione per via nasale, era elevata e corrispondeva in generale a circa il 50% dei livelli raggiunti per iniezione intramuscolare. Per conseguenza essa verr? somministrata a dosi che sono 2 volte o pi?, per esempio circa 2 a 4 volte la dose necessaria per un trattamento per somministrazione intraparietale, per esempio intramuscolare.

Finora ogni trattamento con calcitonina, per esempio la calcitonina di salmone, veniva effettuato per iniezione intramuscolare, e a dosi unitarie di circa 50 a 100 MRC (unit? del Medicai Research Council), applicate circa 1 volta al giorno a circa 3 volte alla settimana. Per la somministrazione per via nasale, il trattamento appropriato comprende la somministrazione di dosi comprese tra circa 50 e circa 400 MRC, pi? prefer?bi1mente 'tra Circa 100 e circa 200 MRC, la frequenza variando tra 1 volta al giorno e circa 3 volte alla settimana. Come indicato pi? in alto, le dosi verranno somministrate in una sola applicazione, cio? il trattamento consister? nel somministrare una sola dose per via nasale comprendente da circa 50 a circa 400 MRC, preferibilmente da circa 100 a circa 200 MRC di calcitonina. Tali dosi possono anche venire prese in pi? volte, per

Ortl\UU*-

esempio in 2 a 4 applicazioni al giorno, la dose contenuta in ogni applicazione essendo allora compresa tra circa 10 e circa 200 MRC, preferibi1mente tra circa 25 e circa 100 MRC.

La quantit? totale di composizione somministrata per ogni applicazione per via nasale ? vantaggiosamente compresa tra circa 0,05 e 0,15 mi, specialmente circa 0,1 mi, in particolare 0,09 mi. Le composizioni impiegate secondo l'invenzione comprendono dunque vantaggiosamente da circa 150 a circa 8000, preferibi1mente da circa 500 a circa 4000, pi? preferibilmente da circa 500 a circa 2000 MRC di calcitonina per mi, per esempio di calcitonina di saimone.

Per una somministrazione per via nasale, le composizioni dell'invenzione vengono preferibi1mente messe in un recipiente munito di mezzi permettenti l'applicazione sulla mucosa nasale della composizione che contengono, per esempio un dispositivo per l'applicazione nasale. I dispostivi appropriati sono noti dai specialisti e comprendono quelli adattati per la somministrazione di composizioni liquide sulla mucosa nasale sotto forma di gocce o di spray. Poich? la dose fornita di calcitonina deve venire controllata il pi? accuratamente possibile, si deve in generale preferire l'impiego di dispositivi che forniscono uno spray per i quali la quantit? somministrata ? sottoposta ad un regolamento preciso. Tali dispositivi comprendono, per esempio, i dispositivi di polverizzazione, per esempio i polverizzatori a pompe e le bombe aerosol. In quest'ultimo caso, il recipiente contiene una composizione dell'invenzione nonch? un propulsore appropriato per l'applicazione per via nasale. Il dispositivo di polverizzazione comprende un bottone a pressione appropriato permettente la liberazione della composizione sulla mucosa nasale; tali dispositivi sono ben noti dagli specialisti.

Il recipiente, per esempio il dispositivo per l'applicazione per via nasale, pu? contenere abbastanza composizione per una dose nasale unitaria o per fornire dosi molteplici, per esempio per pi? giorni o settimane. Le dosi fornite sono preferibi1mente quelle indicate pi? in alto.

Conformemente a ci? che precede, la presente invenzione ha ugualmente per oggetto:

A) Un recipiente contenente una composizione farmaceutica destinata alla somministrazione per via nasale comprendente

i) una calcitonina, e

ii) cloruro di benzalconio, in

iii) un diluente o veicolo liquido, appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale,

detto recipiente contenendo mezzi permettenti un'applicazione della composizione che contiene sulla mucosa nasale, preferibilmente sotto forma di spray;

B) Un dispositivo d'applicazione contenente una composizione farmaceutica e mezzi permettenti l'applicazione di detta composizione sulla mucosa nasale sotto forma di spray, detta composizione comprendendo

i) una calcitonina, e

iv) un tensioattivo appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale, eventualmente con

ii) cloruro di benzalconio, in

iii) un diluente o veicolo liquido, appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale.

I recipienti e dispositivi d'applicazione come definiti sotto A e B convengono per dispositivi d'applicazione di sprays per via nasale. Essi permettono preferibilmente un'applicazione della composizione che contengono in una quantit? individuale fissa compresa tra circa 0,05 e circa 0,15 mi, per esempio di circa 0,1 mi. Le composizioni appropriate come anche i diversi composti (i), (ii), (iii) o (iv) impiegati in relazione con i recipienti/dispositivi d'applicazione definiti sotto A e B sono descritti pi? in alto.

La presente invenzione comprende ugualmente un procedimento per la preparazione d'una composizione farI9 SANDOZ AG

maceutica liquida destinata ad una somministrazione per via nasale comprendente

i) una calcitonina, e

ii) cloruro di benzalconio, e/o

iv) un tensioattivo appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale, in iii)un diluente o veicolo liquido, appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale, detto procedimento consistendo nel mescolare intimamente un composto (i) e un composto (ii) e/o un composto (iv), per esempio in soluzione in un composto (ili), e se necessario nel1'introdurre la composizione ottenuta in un recipiente munito di mezzi permettenti l'applicazione di detta composizione sulla mucosa nasale, sotto forma di spray.

La stabilit? delle composizioni dell'invenzione pu? venire determinata secondo metodi usuali.

Il tenore in calcitonina della composizione dell'invenzione sotto atmosfera d'azoto inerte si degrada di meno del 10% in 2 anni a 20?C, come le prove standard d'analisi lo hanno mostrato.

Cosi, per esempio, la composizione di spray nasale dell'esempio 1 che segue ? stata immagazzinata per 2 mesi a 5?C, 20?C e 30?C sotto azoto in un recipiente di vetro. Alcuna degradazione rivelabile (meno dell'1%) della calcitonina ? stata osservata a 5?C e 20?C, A 30?C si ? osservato una degradazione del 4%, ci? non oltrepassando il valore aspettato per una soluzione acquosa pura. Questi risultati indicano una stabilit? sufficiente, la degradazione essendo inferiore al 10% nello spazio di 2 anni sotto azoto e in un recipiente sigillato.

Le composizioni dell'invenzione contenenti cloruro di benzalconio sono anche stabili verso la contaminazione mediante microbi, come risulta dalle prove classiche,. per esempio secondo il procedimento messo a punto da S. Urban e collaboratori in Zbl. Bakt. Hyg. I Abt, Orig. B. 1972, pagine 478-484 (1981) e S- Urban in Acta Pharm. Technol. 2_2, pagine 247-253 (1976). Per esempio, il numero di cellule di batteri classici, cio? E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strepi, pyogenes ATCC 8668, e i miceti classici come Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 e Pen. steckii ATCC 10499, ? ridotto allo 0,1% o meno nelle 24 ore che seguono l'inoculazione, come lo hanno mostrato le prove classiche.

In occasione d'una prova di stabilit?, la composizione di spray nasale dell'esem?io 1 che segue ? stata immagazzinata a 30?C per 3 mesi sotto atmosfera d'azoto in un recipiente di vetro. Si sono aggiunti batteri OANDOZ AG

come per esempio Pseud, aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 e i miceti Cand. a?bicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 e Pen. steckii ATCC 5 10499 per ottenere un numero di cellule di circa 2 x 10 organismi nel liquido inoculato. Nello spazio di 2 ore, il numero delle cellule era passato a meno dello 0,1% e 4 settimane pi? tardi, si ? potuto rilevare nessuna cellula.

Inoltre, le composizioni sono ben tollerate come risulta dalle prove classiche dove si osserva una inibizione della frequenza dei battiti ciliari inferiore al 50% fino a 20 minuti dopo la somministrazione, come determinato per mierofoto-osei11ografia secondo il metodo descritto da L. Chevance e collaboratori in Acta 01olaryng. 7_0, pagine 26-28 (1970).

Le prove cliniche classiche hanno ugualmente indicato che non c'era nessuna o poca sensazione di formicolio e che la stabilit? contro la contaminazione durante l'impiego era buona.

Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione senza limitarne la portata in alcun modo, ESEMPIO 1^

Composizione contenente calcitonina di salmone appropriata per?una somministrazione per via nasale

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Comporti Quantit? (per mi) 1) calcitonina di salmone (sostanza 0,1375 mg

atti va)

eccesso del 10% 0,01375 mg

0,15125 mg

2) NaCl 7,5 mg

3) cloruro di benzalconio 0,1 mg

4) HC1 (IN) aggiunto fino a pH 3,7 5) acqua distillata p .s.p. 1,0 mi.

I composti 1 3 vengono combinati sotto protezione d'azoto (su una bilancia a fine di ottenere un volume finale di 2500 mi) secondo metodi usuali, e si aggiunge il 10% di calcitonina di salmone per compensare la perdita dovuta alla filtrazione. Si aggiunge in seguito il composto 4) per portare il pH a 3,7 e acqua distillata per ottenere un volume finale di 2500 mi. Si filtra la soluzione ottenuta (per esempio impiegando un filtro da 0,2yum) per ottenere una composizione appropriata per l'applicazione per via nasale e per il riempimento in un dispositivo d'applicazione di spray per yia nasale con 2 mi di soluzione.

La composizione contiene circa 550 MRC di sostanza attiva per mi, e 1*applicatone libera 55 unit? per applicazione, ESEMPIO 2

Studio di biodisponibilit? relativa: somministrazione per via nasale/ iniezione intramuscolare di calcitonina di-salmone

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Lo studio viene effettuato con 12 volontari in buona salute, 6 uomini e 6 donne, d'un peso compreso tra 50 e 85 kg. Ogni soggetto riceve 4 somministrazioni di calcitonina di salmone, 1 per via intramuscolare e 3 per via nasale, la somministrazione venendo effettuata alle dosi seguenti:

A) per via nasale: Al. 55 MRC

A2. 110 MRC

A3. 220 MRC

B) per via intramuscolare: 50 MRC.

La somministrazione per via nasale viene effettuata impiegando la composizione dell'esempio 1 e un dispositivo d'applicazione liberante un aerosol di 55 MRC per dose. Per la somministrazione il soggetto viene messo sul dorso con la testa inclinata indietro per 5 minuti e deve soffiarsi il naso immediatamente prima.

La somministrazione intramuscoiare viene effettuata per iniezione nel muscolo medio gluteo d'una sola dose di 1 mi d'una composizione simile a quella dell'esempio 1, per? senza cloruro di benzalconio e contenente 50 MRC.

Ogni soggetto riceve le 4 somministrazioni secondo una lista di randomizzazione e si lascia almeno un intervallo di 3 giorni tra le somministrazioni consecutive. Ogni somministrazione viene effettuata il mat

o/UNUUZ AQ

tino dopo una colazione leggera, senza latte, burro e formaggio. Ogni soggetto riceve in seguito 100 mi di acqua o di succo d'arancia di ora in ora a fine di mantenere l'eliminazione urinaria, ma ogni nutrimento gli ? vietato per almeno 4 ore dopo il trattamento.

Dei prelevamenti di sangue vengono fatti prima della somministrazione (controllo) e a intervalli di 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360 e 480 minuti dopo. Per il controllo, si prelevano 20 mi di sangue, mentre 2 mi bastano per ogni altro prelevamento di sangue.

La concentrazione di calcitonina di salmone in ogni siero viene misurata secondo il metodo radio-immunologico di dosaggio. Si controlla la pressione sanguigna durante la prova e si analizza 1'urina per rivelare le reazioni sfavorevoli possibili. Si nota la comparsa di effetti secondari, per esempio sintomi di nausea.

L'area sotto la curva (ASC) per la concentrazione nel plasma di calcitonina di salmone viene calcolata statisticamente, una volta impiegando tutti i valori, compresi quelli situati al di sotto del limite di rivelazione di 26 pg/ml, una volta con i valori situati al di sotto del limite di rivelazione, letto 0, Si determina ugualmente la concentrazione massima di plasma e il momento in cui la si raggiunge. La biodisponibilit? relativa per una somministrazione per via nasale viene determinata a partire dalla dose relativa standardizzata ASC (cio? basata su 50 MRC) dopo una somministrazione per via nasale e per via intramuscolare.

I risultati ottenuti indicano che i valori

ASC dopo la somministrazione di 110 e 220 MRC per via nasale, sono comparabili a quelli ottenuti dopo la somministrazione di 50 MRC per via intramuscolare, i livelli di siero per la calcitonina di salmone rimanendo al di sopra del limite di rivelazione 8 ore dopo l'applicazione per via nasale di 110 MRC e 6 ore dopo la somministrazione per via intramuscolare di 50 MRC. Nessun effetto secondario sfavorevole ? stato sonstatato dopo le somministrazioni per via nasale, persino alla dose la pi? elevata (220 MRC).

ESEMPIO 3

Composizioni contenenti calcitonina di salmone appropriate per una somministrazione per via nasale

Composizione n? Quantit? di calcitonina di salmone impiegata

3a 0,06875 mg/ml

3b 0,275 mg/ml

3c 0,55 mg/ml

3d 1,1 mg/ml

Le composizioni vengono preparate in modo analogo a quello descritto nell'esempio 1 impiegando le medesime quantit? di composti 2) e 3) (rispettivamente 7,5 mg c. a

SANDOZ AG

o 0,1 rng/ml), regolando il pH a 3,7 con il composto 4) e aggiungendo il composto 5) fino a raggiungere il volume finale richiesto. La composizione ottenuta contiene circa 250 (composizione 3a), 1000 (3b), 2000 (3c) e 4000 MRC (3d) di sostanza attiva/ml che si versa in un dispositivo d'applicazione di spray per via nasale liberante 0,2 mi di composizione per polverizzazione, sia 25, 100, 200 e 400 MRC/polverizzazione per le composizioni 3a, 3b, 3c e 3d rispettivamente. Si noter? certamente che quando preparazioni di calcitonina di salmone di diverse attivit? vengono impiegate, quantit? differenti possono essere richieste per raggiungere la concentrazione desiderata espressa in MRC.

ESEMPIO 4

Composizioni contenenti calcitonina di salmone e un tensioattivo non ionico conveniente per una somministrazione per via nasale

Le composizioni vengono preparate in modo analogo a quelle doscritto nell'esempio 1, aggiungendo per? i composti seguenti:

Compos izione-n? Composto supplementare ?Quantvt? 4a etere poiiossietilenico

del colesterolo: x = 24 30 mg/ml 4b etere po1iossieti1enico

del colestero!o: x = 24 10 mg/ml 4c etere poliossietilenico

dell ?alcoolceti!ico: x = 20 a 24100 mg/ml SA/MDOZ AG

Le composizioni vengono versate in un dispostivo d'applicazione per via nasale come descritto nell'esempio 1. ESEMPIO 5

Studio comparativo di biodisponibilit? per 1e composizioni degli esempi 1 e 4a

Si somministrano per via nasale a scimmie Rhesus 0,2 mi della composizione 1 o 4a con l'ausilio d'un dispositivo d'applicazione di spray per via nasale (0,1 mi per narice), ci? che corrisponde ad una dose di circa 100 MRC di calcitonina di salmone per scimmia, e si misurano i livelli di calcitonina di salmone nel plasma durante le 6 ore che seguono. 3 prove vengono effettuate per composizione, e i risultati combinati sono riporati su un grafico. I risultati (vedi il grafico che segue) indicano che la biodisponibilit? delle due composizioni (aera sotto la curva) ? praticamente equivalente, il livello massimo essendo raggiunto un po' pi? presto con la composizione dell'esempio 4a.

CALCITONINA DI SALMONE

Livelli di calcitonina nel plasma dopo somministrazione per via nasale di 100 MRC alla scimmia Rhesus (n=3) 0 ro MRC/ML

l \

Ii

i 100 MRC (composizione dell 'esempio 1 )

I l

! \ * 100 MRC (composizione dell 'esempio 4a)

1 I 'i

t I no (1 MRC 1 IU) co

\

I

\

I.

?V i?~~

a.? 1.0 ?..0 3,0 4.0 S.0 6.0

ORE

R i v e n d i c a z io n i

1) Una composizione farmaceutica liquida per la somministrazione per via nasale, caratterizzata dal fatto che comprende

i) una calcitonina, e

ii) cloruro di benzalconio, in

ili) un diluente o veicolo liquido, appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale. 2) Una composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il cloruro di benzalconio ? presente ad una concentrazione compresa tra lo 0,002 e circa lo 0,02% (p/v).

3) Una composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto che la composizione contiene anche un tensioattivo appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale.

4) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzata dal fatto che ? adattata per una somministrazione sotto forma di uno spray nasale.

5) Una composizione farmaceutica liquida adattata per una somministrazione sotto forma di uno spray nasale liquido, caratterizzata dal fatto che comprende

i) una calcitonina, e

iv) un tensioattivo appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale, eventualmente con

ii) cloruro di benzaIconio, in iii) un diluente o veicolo liquido, appropriato per un'applicazione sulla mucosa nasale.

6) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzata dal fatto che la calcitonina ? scelta tra la calcitonina di salmone, la calcitonina umana, la calcitonina di porco e l'Elcatonina.

7) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzata dal fatto che il diluente o veicolo liquido ? l'acqua.

8) Una composizione secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto che il diluente o veicolo liquido ? una soluzione acquosa salina.

9) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da la 8, caratterizzata dal fatto che la quantit? di calcitonina ? compresa tra circa 100 e circa 8000 unit? MRC per mi.

10) Una composizione secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto che la calcitonina ? la calcitonina di salmone.

11) Una composizione secondo la rivendicazione 3 o 5, caratterizzato dal fatto che il tensioattivo ? non ionico.

12) Una composizione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che il tensioattivo ? un etere poiiossi??Ichi1enico d'alcool superiore.

13) Una composizione secondo la rivendicazione 12, caratterizzata dal fatto che il tensioattivo ? un etere poiiossietilenico o poliossipropilenico.

14) Una composizione secondo la rivendicazione 12 o 13, caratterizzata dal fatto che il tensioattivo ? un etere po1iossialchi1enico d'un alcanolo superiore o d'uno stero1o.

15) Una composizione secondo la rivendicazione 14, caratterizzata dal fatto che il tensioattivo ? un etere poiiossiaIchi1enico dell'alcool laurilico, dell'alcool cetilico, del lanosterolo, del diidrocolesterolo o del colesterolo.

16) Una composizione secondo la rivendicazione 15, caratterizzata dal fatto che il tensioattivo ? un etere poliossietilenico del colesterolo nel quale il numero delle sequenze del resto po1iossieti1ene ? compreso tra 16 e 26.

17) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3, 5 e da 11 a 16, caratterizzata dal fatto che la quantit? di tensioattivo ? compresa tra circa 2,0 e 200 mg/mi.

18) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 17, caratterizzata dal fatto che il pH ? compreso tra circa 3 e circa 5.

19) Una composizione secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che contiene acido cloridrico per regolare il pH al valore desiderato.

20) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 19, caratterizzata dal fatto che la pressione osmotica ? compresa tra circa 260 e 380 mOsm per litro.

21) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 20, caratterizzata dal fatto che per la somministrazione sotto forma di aerosol,

-3

la viscosit? ? inferiore a 2 x Pa.S.

22) Un recipiente contenente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da la 4 e da 6 a 21, caratterizzato dal fatto che contiene mezzi permettenti l'applicazione della composizione che racchiude sulla mucosa nasale sotto forma di uno spray.

23) Un dispositivo d'applicazione contenente una composizione farmaceutica e comprendente mezzi permettenti l'applicazione della composizione che racchiude sulla mucosa nasale sotto forma di uno spray, detta composizione essendo come definita in una qualsiasi del le rivendicazioni d

SANDOZ A

5^

'?

UFFICIO BREVETTI

25 Southampton Building L O N D R A

z^los'/? II? Il sofcttoscritto, funzionario debitamente autorizzato ai

sesnsi della Sezione 62 (3) della Legge del 1907 sui Brevetti ed i Disegni Industriali, a firmare ed a rilasciare certificati per conto del Controllore Generale, con il pre

sente atto certifica che i documenti qui allegati sono la

copia autentica di quelli originariamente depositati relativamente alla Domanda di Brevetto in essi identificata.

Secondo quanto previsto dalle Norme sui Brevetti (Registrazione di Societ?) del 1982, se una societ? nominata in questo certificato e in un qualsiasi documento di accompagnamen to si^ ? ri-registrata in virt? della Legge sulle Societ? (Companies Act) del 1980 con lo stesso nome con il quale si

era registrata immediatamente prima della nuova registrazione, fatta eccezione per la sostituzione o l'inclusione, come ultima parte del nome, delle parole "public limited company" .

(societ? per azioni costituita tramite pubblica sottoscrizio-, k ne) o del loro equivalente in galliese, i riferimenti al no<^'

. ? ? me della societ? in questo certificato e in qualsiasi documen to di accompagnamento verranno trattati come riferimenti al

nome con il quale si ? registrata.

Secondo quanto previsto dalle norme, i tennini " public Limited company" potranno essere sostituiti da p.l.c., pie, P.L.C.

o PLC. , La ri-registrazione in virt? della Companies Act nDh costitu?- * sce una nuova entit? legale ma sottopone semplicemente la societ? a delle ulteriori norme della legge sulle societ?, In fede di quanto sopra

( firma)

(timbro) 26 settembre 1983

Modulo Brevetti N . 1 /7 7

(Norme 6 , 1 6 , 1 9) 30 dicembre 1982

Il Controllore

1982

Ufficio Brevetti

25 Southampton Buildings 36928

Londra WC2A 1AY

RICHIESTA DI CONCESSIONE DI UN BREVETTO

IL SOTTOSCRITTO RICHIEDE LA CONCESSIONE DI UN 3REVETTO IN

BASE ALLA PRESENTE DOMANDA

I Riferimento del richiedente o del Rappresentante (Inserirlo nel caso sia disponibile)

II Titolo dell ' Invenzione : . MIGLIORAMENTI SUI 0 RELATIVI

AI COMPOSTI ORGANICI .

III Richiedente o Richiedenti (vedi nota 2 )

Nome (primo o unico richiedente)

paese :Svizzera - 35 Lichtstrasse , CH-4002 Basilea *

Nere del secondo inventore (se pi? di uno)

Paese i i Nazionalit?: ?.

? IV Inventore ( vedi la nota 3) b) si fornir? una dichiarazione sul Mod?iLo Brevetti n. 7/77

V Autorizzazione del Rappresentante ( vedi nota 4)?

BA. YORKE & CO.

VI indirizzo per notifich? (vedi nota 5)i 98 The Centr? Feltham, Midcilesex TW 134 EP

* VII Dichiarazione di priorit? (vedi la nota 6)t -Paese : Data di registrazione : N.registrazione

Vili Ai sensi delle Sezione 8(3), 12(6), 15(4) o 37(4), la domanda rivendica una data precedente (vedi la nota 7);

Domanda o numero di brevetto preced?nte:

? data di registrazione :

TX Elenco di controllo (da compilarsi a cura del richiedente o del rappresentante);

A. La domanda contiene il seguente numero di fogli:

1 . Richiesta 1 foglio

2. Descrizione . .? fogli

3. Rivendicazioni ? 2 fogli0?

4. Disegni

5. Riassunto ?

B . Al momento della registrazione la domanda,? accompagnata da :

1. Documento di priorit? h?

2. Traduzione del documento di priorit? no

3. Richiesta di indagini no

4. Dichiarazione del diritto di Invenzione

o del diritto a presentare domanda no 5. Autorizzazione separata di no

X Si consiglia di allegare la Figura n. ... dei disegni

* (eventuali) al riassunto al momento della sua pubblicasitane.

XI Firma (vedi la nota 8) SANDOZ LTD

NOTE i

1. Questo modulo, debitamente compilato, dovr? essere portato o inviato all'Ufficio Brevetti assieme al tributo fissato e a due copie della descrizione dell'invenzione*

2. Il nome, l'indirizzo e la nazionalit? di ogni richiedente devono eaeere dichiarati negli spazi di cui al punto Iti* ? homi delle persone fisiche devono essere indicati per esteso. Le persone giuridiche saranno designate dal loro nome sociale. Nell'eventualit? cha vi siano pi?-di due ri^ chiedenti, le informazioni relative al terzo richiedente ' ( e tutti i successivi) dovranno essere fornite su un foglio a parte.

. Nel caso in cui il richiedente o i richiedenti sia/siano

1'inventotore unico o gli inventori associati, si dovr? compilare la dichiarazione (a) del punto IV in tal senso, cancellando la dichiarazione alternativa (b). In caso contrario, si dovr? invece cancellare la dichiarazione (a) e si dovr? compilare la dichiarazione del caso sul Modulo Brevetti n. 7/77.

4. Se il richiedente desidera nominare un rappresentante,dovr? indicare negli spazi disponibili ai punti V e VI il

BUO nome coll?indirizzo del suo posto di lavoro, tale indicazione verr? considerata come l'autorizzazione al rap-, presentante a seguire la domanda fino alla concessione di

Ufi brevetto e a notificare qualsiasi brevetto che sia stato in tal modo concesso. ;

5. Nell'eventualit? che non sia stato nominato un rappresen- ' tante autorizzato, si dovr? inserire al punto XV un indirizzo per notifiche nel Regno Unito presso il quale potran- , no essere inviati tutti i documenti e le notifiohe? Si raccomanda inoltre di indicare un recapito telefonico in caso ' sia disponibile. ?' ??'

6. La dichiarazione di priorit? di cui al punto Vii.dovrebbe . indicare la data della prec?dente regiatrazioni ed il pde?? in cui ? stata fatta, nonch?, in caso sia disponibile

il numer? di registrazione.

7. Qualora si presenta domanda in virt? delle Sezioni 8(3), ^ 12(6), 15(4), 37(4) si dovr? identificare al punto Viti

la Sezione appropriata ed il numero della precedente domanda o di qualsiasi brevetto concesso che vi siano identificati.

8. Un rappresentante pu? firmare solo nel caso che sia stato precedentemente autorizzato. Prima che scadano tre mesi

dalla data di registrazione, l'Ufficio Brevetti dovr? aver ricevuto una esplicita autorizzazione firmata dal richiedente ( o dai richiedenti).

9. Si richiama l'attenzione dei richiedenti sull'opinabilit?

di evitare la pubblicazione di invenzioni relative ad un qualsiasi articolo, materiale o dispositivo concepito o adattato per uso bellico (Leggi sui segreti Ufficiali del

1911 e del 1920), Inoltre, dopo la registrazione presso lo

l>

Ufficio Brevetti di una domanda di brevetto, il Controllore considerer? se si debba proibire o limitare la pubblicaziorv '? ne o la divulgazione dell'invenzione ai sensi della Sezione

22 della Legge ed informer? il richiedente nel caso.,riten.- "* ga tale proibizione necessaria!

! <: 10. Si fa inoltre presente ai richiedenti residenti nel Regn? :

Unito che, in virt? della clausola della Sezion? 23, le domande non potranno ?ssere registrate all'estero s?nza permesso scritto in tal senso, a meno che una domanda non eia stata registrata con un anticipo di almeno sei Settimane

nel Regno Unito per un brevetto relativo alla stessa inyenzion? e non sia stata data alcuna notifica che ne proibisse la pubblicazione 0 la divulgazione o che non sia stata ricevuta alcuna notifica in tal senso.

Case 100-5949

MIGLIORAMENTI SUI. O RELATIVI ?I COMPOSTI ORGANICI

La presente invenzione si riferisce alle nuove composizioni galeniche, in particolare ai nuovi composti galenici comprendente la calcitonina come ingrediente attivo.

Le calcit?nine comprendono una classe ben nota di polipeptidi farmaceuticamente attivi di diversa, ben documentata utilit? farmaceutica. Essendo polipeptidi questi composti sono facilmente sensibili alla degradazione all'atto della somministrazione. Per questa ragione la somministrazione parenterale ? stata fijno.ad oggi la sola via normalmente possibile che permette un trattamento effettivo. Generalmente i composti vengono somministrati per iniezione. Questi mezzi di somministrazione sono sempre iriadeguati e se la somministrazione deve essere effettuat ad intervalli regolari possono causare notevoli dolori al paziente. Pertanto, la ricerca di un modo alternativo per somministrare questa classe di composti e^permettere una immediata aut?-applicazione ? rimasta come un obiettivo importante da raggiungere.?

In base all'invenzione attuale si ? riscontrato in modo sorprendente Che il trattamento effettivo con questo tipo di composto si pu? otten?re attraverso la somministrazione nasale, cio? per applicazione alle mucose nasali. In particolare si ? trovato che la somministrazione per via nasale delle calcit?nine a livelli di dosaggio che rientrino completamente nei limiti della tollerabilit? ? possibile raggiungere livelli di biodisponibilit? che sono equivalenti a quelli ottenuti all'atto della somministrazione di dosaggi intra-muscolari standard. Dal momento

che la via nasale rappresenta una via semplice ed indolore

di somministrazione che pu? essere ripetuta con regolarit?

senza alcun grosso inconveniente per il paziente, l'attuale invenzione supera le difficolt? precedentemente incontrate

in questo campo come dalla discussione suesposta.

Sulla base di quanto precede questa invenzione assicura un metodo di somministrazione della calcitonina ad un paziente

che richiede il trattamento a base di calcitonina, metodo

che prevede la somministrazione di detta calcitonina attraverso la via nasale, cio? la somministrazione di. detta calcitonina per applicazione alle mucose nasali.

Oltre a quanto precede, questa invenzione assicura altres? un composto liquido comprendente una calcitonina come ingrediente attivoj unitamente ad un diluente farm?ceuticamen te accettabile, sicch? detto composto ? formulato in modo da permettere la somministrazione per via nasale.

I.'invenzione prevede altres? un applicatone contenente un composto, farmac?utico liquido come sopra definito, e che risulta adatto a permettere, cio? munito di mezzi che consentono l'applicazione del composto contenuto alle mucose nasali, l

Ti termine "calcitonina? viene usato in tutta questa specifica e pretende in senso lato di includere non solo le calcitonine che si manifestano normalmente, ma anche i derivati farmacologicamente attivi e quelli analoghi, ad esempio quelli in cui uno o pi? residui di peptidi presenti nel prodotto che si produce naturalmente viene sostituito id in cui il terminale N- o

-C viene modificato. Le calcitonine preferite per l'uso secondo questa invenzione sono le calcitonine di salmone, umane, porcine e delle anguille. Tutti questi composti sono commercialmente disponibili sia in forma naturale che in forma sintetica e sono state ampiamente descritte con le loro propriet? farmaceutiche nella letteratura.

In base a questa invenzione si ? riscontrato ohe nella somministrazione nasale della calcitonina di salmone si ottengono risultati particolarmente validi, ad esempio in termini di biodisponibilit? e durata della presenza nel plasma sanguigno. La calcitonina di salmone ? pertanto la preferita per l'uso in

r>

base al metodo o per i composti oggetto del brevetto.

Come si valuter? le calcitonine da impiegare nel metodo e nei composti del brevetto possono avere f?rma libera o forma complessa o di sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio forma di sale con aggiunta di acido farmaceuticamente accettabile. Tali sali e complesse sono conosciuti e possiedono un grado equivalente di attivit? e di tollerabilit? pelle forme libere. Tra le forme di sale con aggiunta di acido da impiegare secondo la invenzione ad esempio gli idrocloruri e gli acetati.

I composti dell'invenzione sono formulati in modo da permettere la somministrazione attraverso la via nasale. Per questo gruppo oltre al solvente Cad es. acqua (grado o variet? farmaceutica) conterranno opportunamente altri ingredienti od eccipienti in particolare agenti stabilizzanti, agenti preservanti e/

anti-ossidant i . Un agente preservante particolarmente

adatto all'uso al riguardo ? il cloruro di benzalknio.

T composti dell'invenzione contengono pure agenti tamponi

e per la somministrazione nasale un acido pH , ad esempio,

da 3 a 5, preferibilmente da circac3,5 a circa 4,0 sar? preferito.

T composti dell'invenzione possono inoltre comprendere un surfattante non ionico. Sebbene l'impiego di un surfattante non ionico non sia essenziale, ? trovato che questi possono aumentare il riassormibime ,to e migliorare la biodisponibilit?. T surfat.tanti non ionici preferiti da usare in base al presente brevetto sono eteri di alcol superiori di poliossialchilene farmaceuticamente accettabili ? ad esempio della formula generale (1).

RO ?-? fCH ) II

fi)

in cui RO ? il residu? di un alcool superiore specie un alcanolo o alchifeno?o superiore, come il laurile o l'alcool cetili?o, od un residuo di sterolo, in particolare, un residuo di lanostero lo, diidrocolesterolo o colesterolo, nonch? miscele di due o pi? di questi eteri. Gli eteri di poliossialchilene preferiti da impiegare in questa invenzione sono gli eteri di poiiossiet ilene e di poiiossi popilene (ad ad. ih cui h della formula suddetta ? 2 o 3) in particolare gli esteri di polietilene e lautile di poliossipropilene, gli eteri di cetile e colestehi le nonch? miscele di due o pi? di questi eteri.

I] gruppo idrossi alla fine dell'unit? di alchilene di questi eteri come precedentemente detti possono essere parzialmente o completamente acilati, per mezzo ad esempio

dei residui di acile degli acidi carbossilici alifatici ,

come l'acido acetico.

Gli eteri, preferiti da impiegare ai fini di questa invenzione hanno un equilibrio i.drofi1i.co-1ipoFi1 ico inumer? di gruppo

??,,?) d? 10 a circa 20, specie da circa 12 a circa 16.

Eteri particolarmente adatti all'uso in questa invenzione sono quelli in cui il numero medio delle unit? che si ripetono nella met? di poiiossialchi lene (x nella formula suindicata) ? da 4 a 75, pi? conveniente da 8 a 30, pi? specificatamente da 16 a 26. G^i eteri si possono ottenere in base alle note tecniche.

Una vasta gamma di questi prodotti si trovano in commercio ed ad esempio sono in vendita presso la Societ? Amerchol con il marchio di fabbrica Solulan, le societ? KAO Soap, ICI e Atlas con i m?rchi di. fabbrica Emalex, Bri/j e Laureth e presso la societ? Cr*oda con il marchio di fabbrica Cetomacrogol .

Esempi di eteri di poiiossialchilene adatti all'uso in base a questa invenzione sono i seguenti :

(POE = etere di poliossit ilene : POP 1 etere di poiiossipropi lene : x : Numero medi? delle unit? che si ripetono nella met? POP/POE).

1. Eteri di colesterile

fR)

1.1. Solulan C-24 - POE, x = 24

2. Eteri di alcool di lanolina :

2.1. Solulan iR)

16 - POE, X = 16

2.2. Solulan in)

25 - POE, x = 25

2.3. Solulan in)

16 - POE, X ? 75

2.4 Solulan in)

PB-10 - PPE x = 10

(R)

2.5. Soluian 98 - POE, x = 10 - parzialmente acetilati

2.6. Solulan in) - POE, x = 9 - completamente acetilati

3 . Eteri di lauri le :

( R ) ? R )

3. 1 . Emalex - 709/Laureth , 9 - POE , x = 9

f R ) , ( R )

3. 2. Laureth 4/Bri/j 30 - POE , x - 4

< R ) ( R )

3. 3. Laureth Brij 35 - POE , x = 23

4 . Eteri ri i ceti le

< R )

4. 1 . Cetomacrogol - POE , x = 20 a 24

Gli alcools di lanolina sono noti pur? come alcools grassi di lana e sono una miscela di colesterolo ,didrocolesterolo e lanosterolo .

Gli esteri preferiti da impiegare ai fini dell'invenzione sono gli eteri di poliossietilene e di colesterile, cio?'della suddetta formula I , in cui n = 2 ed R0 ? un residuo di colesterolo, specie quegli eteri in cui il numero delle unit? Che si ripetono nella met? di poliossietilene va da 16 a 26, preferibilmente circa 24. Di preferenza questi eteri sono sostanzialmente esenti da contaminanti in particolare da altri eteri di poliossialchilene .

Preferibilmente comprendono almeno il 75?, aiacor meglio l'85?, ed al m?glio il 90? in peso di etere co?esterile di poliossietilene puro.

Per la somministrazione nasale i composti oggetto del brevetto sono necessariamente in forma liquida. Se il surfattante non ionico prescelto ? di per se non liquido, ad esempio nel caso di diversi eteri di poli?ssialchilehe specifici sopra ricordati , ih particolare quelli in cui x 10 e che sono generalmente le cere, ? necessario 1'impiento di un solvente c?me l'acqua.

Se si impiega un surfattante, ad esempio un etere di poliossialchi lene, la quantit? presente nei composti oggetto dell'invenzione varia a seconda del particolare surfattante prescelto, del modo specifico di somministrazione fad es.

a goccie o spray) e dell'effetto desiderato. In generale, tuttavia, la quantit? presente sar? dell'ordine di circa

2,0 a 20, preferibilmente da circa 5 a 15, ancor meglio circa

IO mg/mi.

I-a vischiosit? desiderata per i composti oggetto dell?invenzione dipender? dalla forma particolare di somministrazione, ad esempio se la somministrazione deve essere fatta con spray o

a goccie per via nasale. Per le goccie nasali la vischiosit?

-3 -3 adatta va da circa 2 a 40 x 10 Pa.s. , ad esempio da 4 a 2 x 10 Pa.s?

La quantit? di calcitonina da somministrare in base al metodo che ? oggetto di questa invenzione e quindi la quantit? di ingrediente attivo del composto oggetto del brevetto dipender? naturalmente dalla particolare calcit?niha prescelta, la condizione da trattare, la frequenza desiderata di somministrazione e l'effetto vo- ? luto. Generalmente la quantit? di ingrediente attivo sar? prescelta per garantire un trattamento valido somministrando da 1 a 5 goccie o con singole dosi spray per ogni trattamento, che si ripe;- ' te da 2 a 4 o pi? volte al gi?rno.

Come indicato nell'esempio 2 che segue, la biodisponibilit? per le calcitonine somministrate per via nasale come stabilito ih termini di concentrazione del plasma sanguigno arriva fino al 50? circa della quantit? ottenuta con l'iniezione intramuscolare.

Pertanto la somministrazione in base al metodo del brevetto

? convenientemente effettuata' on modo da dare un dosaggio quotidiano dell'ordine di 2 x o pi?, ad esempio da circa 2 a 4 x il dosaggio giornaliero richiesto per il trattamento via intra? parietale, ad esempio la somministrazione intra-musco lare.

Opportunamente, la somministrazione in base al metodo dell'invenzione viene effettuata ad una dose di circa 100 a circa 400, specie da circa 100 a circa 300 MRC unit? per trattamento, il che assicura un dosaggio quotidiano per il trattamento da 1 a 4 volte al giorno da 200 circa a 1.600 circa, specialmente da 250 circa a 1.200 unit? MRC.

Le singole dosi a goccie o spray somministrate per ogni trattamento opportunamente comprendono circa 0,05 a 0,15 mi, ad es. circa 0,1 mi di composto conforme a quello oggetto del brevetto, ed ogni dose a goccie o spray contiene convenientemente da 20 a 400, possibilmente da 20 a 300 unit? MRC, Di conseguenza, i composti per la somministrazione nasale contengono adeguatamente da circa 100 a circa 8.000, preferibilmente da circa 100 a circa 6.000 unit? MRC di calcitonina/ml .

L 'appiicatore previsto dall'invenzione piu? essere adattato per garantire una somministrazione in g?ccie o spray. Gli apparecchi adatti p?p la somministrazione contemplano ad esempio gli ?tomiz^ zdtori , gli atomizzatori a pompa e gli apparecchi di aerosol.

In quest'ultimo caso, 1'appi icatore conterr? sia la Composizione prevista dal brevetto come pure uh ' mezzo propellente adatto e farmaceuticamente accettabile. L'atomizzatore sar? dotato di adeguato adattatore nasale. Questi apparecchi sono noti e sono forniti opportunamente con i mezzi che assicurano l'erogazione di una determinata quantit? di composto per ogni operazione.

ESEMPIO 1

COMPOSTO CONTENENTE CALCITONINA DI SALMONE ADATTA ALLA SOMMINISTRAZIONE PER VIA NASALE

INGREDIENTE QUANTIT?

l) Calcitonina di salmone (ingrediente attivo) 0,1375 mg

10? in eccesso 0,Q1375mg

0,15125mg

2) NaCl 7,5 mg

3) Benzalkonium (cloruro di benzalconio) 0,1 mg

4) HC1 ( 1 N) aggiunto a pH 3.7 5) Acqua distillata 1.0 mi.

I componenti da 1 a 3 sono associati in modo convenzionale, con il 10*? di calcitonina di salmone che viene aggiunto per consentire la perdita all'atto della filtrazione . 4) viene quindi aggiunto per portare il pH ? 3,7 e l'acqua distillata aggiunta ad urt volume terminale di 1 mi. L? soluzi?ne ottenuta viene filtrata (ad es. usando un filtro di 0,2 /\) per dare un composto adatto all'applicazione nasale e per riempire un distributore nasale spray* Il composto comprende circa 550 unit? MRC di ingrediente attivo per mi e 1'appiicatore eroga una quantit? di 55 unit? per volta.

ESEMPIO 2

STUDIO SULLA BIODISPONIBILITA * RELATIVA : SOMMINISTRAZIONE NASALE INIEZIONE INTRAMUSCOLARE DI CALCITONINA

Lo studio viene condotto con 12 volontari sani, 6 m?schi e 6 femmine, con Un peso Corporeo tra i 50 e gli 85 kg. Ogni soggetto riceve 4 somministrazi?ni di calcitonina di salmone, una per via intramuscolare e 3 per via nasale. La somministrazione viene effettuata alle seguenti dosi :

A. Nasale Al. 55 unit? MRC

A2. 110 unit? MRC

A3. 220 unit? MRC

B. Intramuscolare: 50 unit? BMC

La somministrazione nasale viene effettuata usando un composto in base all'esempio 1 e ad un applicatone a spray che eroga 55 unit? MRC per ogni dose spray singola. Ai fini della somministrazi?ne al paziente, il soggetto viene posto sul dorso con la testa china all'indietro per 5 minuti. Le narici vengono pulite per soffiatura poco prima della somministrazione.

La somministrazione intra-muscolare viene effettuata per iniezione di una sola dose di 1 mi di un composto simile a quello dell'esempio 1, ma omettendo il cloruro di benzalconio e con 50 unit? RMC nel muscolo del gluteg? medio.

Ogni paziente riceve 4 somministrazioni con sequenza randomizzata , ed almeno 3 giorni vengono concessi tra le somministrazioni consecutive. Ciascuna somministrazione viehe effettuata di mattina prima di.una leggera prima colazione da 'cui si escludono latte, burro e formaggio. 100 mi di succo d 'arahcia ? d'act|ua vengono assunti ogni ora a seguito di questo trattamento per mantenere la produzione urinaria. Altri alimenti sono permessi non prima di 4 ore dopo il trattamento.

I campioni di sangue sono prelevati immediatamente prima della somministrazione (controllo), e ad intervalli di 5, 15, 30, 60, 90, 12?, 180, 240, 360 e 480 minuti successivi alla somministrazione. Per il controllo, un campione di 20 mi viene appositamente prelevato. Tutti i campioni successivi sono campioni di 2 mi.

La concentrazione di calcitonina di salmone in ogni campione di siero viene determinata con sistema radio-immuno . La pressione del sangue viene controllata durante le prove mentre i campioni di urina sono controllati ai fini di una eventuale reazione negativa.

La "zona sotto la curva" (AUC) per l? concentrazione del

plasma di calcitonina di salmone ? calcolata statisticamente, una volta impiegando tutti i 'valori, compresi quelli al di sotto del limite di identificazione di 26 pg/ml, una volta

con i valori al di sotto del limite di identificazione letto come zero. La concentrazione massima del plasma ed il tempo in cui questa si raggiunge vengono pure regolarmente determinati. La biodisponibilit? relativa per la somministrazione nasale ? determinata dall 'AUC (zona sotto la curva" relativa con dosaggio standardizzata in seguito a somministrazione nasale ed intramuscolare.

I risultati ottenuti indicano che i valori di AUC a seguito della somministrazione di 110 e 220 unit? MRC per via nasale sono comparabili con i valori AUC ottenuti in seguito alla somministrazione di 50 unit? MRC i.m. con livelli di siero per la calcitonina di salmone al di sopra del limite di identificazione di 0 ore in seguito all'applicazione nasale di 110 unit? MRC rispetto alle 6 ore in seguito all'applicazione intramuscolare di 50 unit? MRC. Non sori? stati registrati effetti collaterali a seguito delle sommi nisirazioni nasali, perfino alla d?se massima di 220 unit? MRC

CIO? CHE RIVENDICHIAMO ?' :

1. Un metodo di somministrazione di una calciotonina ad un soggetto che richiede il trattamento di calciotonina, metodo che comprende la somministrazione di detta calciotonina attraverso le vie nasali.

2. .Un metodo come dal punto 1, in cui la calciotonina sia rappresentata da calciotonina di salmone ? di anguilla, preferibilmente calciotonina di salmone.

3. Uh metodo come dal punto 1 o 2, in cui la somministrazione viene effettuata per avere una dose quotidiana di circa 2 a 4 x la dose giornaliera richiesta per il trattamento via intraparietale, ad es. intramuscolare.

4. Un metodo come ai punti 1 e 2, in cui la somministrazione viene effettuata ad una dose di ?OO fino a circa 400, specie da circa ino a circa 300 unit? MftC per trattamento.

5. Un metodo come al punto 4, ih cui la somm.inistra?ione viene effettuata ad una dose giornaliera che va da circa 200 a circa 1600j specie da circa 200 a circa 1.200 unit? MRC.

6. Un comp?sto farmaceutico liquido comprendente una calciotonina come ingrediente attivo, unitamente ad un diluente o veicolo, e detto composto ? formulato in modo da consentire la somministrazione per via nasale.

7. Un composto come al punto 6, in cui la calcitoniha sia calcitonina di anguilla o salmone, preferibilmente di salmone.

8. Un Composto secondo i punti 6 e 7, contenente cloruro di benz?lcOhio C?me agente preservante.

9. Un composto come a qualsiasi punto dal 6 al118, comprendente da 100 a 8.000, preferibilmente da 100 a 6.000 unit? MRC.

10. Un composto come al punto 6, sostanzialmente come qui precedentemente descritto con .riferimento all'esempio 1.

11. Un applicatone , contenente un composto farmaceutico liquido come affermato in uno dei punti da 6 a 8, e detto applicatone ? adattato in modo da consentire l?applicazione del composto contenuto alle mucose nasali.

12. Un applicatone come al punto 11, adattato in modo da consentire l'applicazione sotto forma di spray.

13. Un applicatone come al punto 11, adattato in modo da consentire l'applicazione in forma a goccie.

14. Un applicatone come ai punti 126 13, adattato in modo da consentire l'applicazione di circa 0,05 fino a 0,15 mi di composto per singola goccia o dose spray.

15. Un metodo come a qualsiasi punto da 1 a 7v? che comprende la somministrazione di un composto indicato ih uno dei punti da 8 a 10.

16. Un metodo come dai punti. 1 a 7 o 15 suindicati, in cui la sommi nistrazione viene effettuata per mezzo di un applicatone come indicato in uno qualsiasi dei punti da 11 a 14.

D O Z ?.?.

7

UFFICIO BREVETTI ?~

25 Southampton Building L O N D R A

Il soiKttoscritto, funzionario debitamente autorizzato ai

sesnsi della Sezione 62 (3) della Legge del 1907 sui Brevetti ed i Disegni Industriali, a firmare ed a rilasciare certificati per conto del Controllore Generale, con il presente atto certifica che i documenti qui allegati sono la

copia autentica di quelli originariamente depositati relativamente alla Domanda di Brevetto in essi identificata.

Secondo quanto previsto dalle Norme sui Brevetti (Registrazione di Societ?) del 1982, se una societ? nominata in questo certificato e ih un qualsiasi documento di accompagnamen to si ? ri-registrata in virt? della Legge sulle Societ? .

(Companies Act) del I960 con lo stesso nome con il quale ai era registrata immediatamente prima della nuova registrazione, fatta eccezione per la sostituzione o l'inclusione, come ultima parte del nome, delle parole "public limited company" (societ? per azioni costituita tramite pubblica sottoscrizi?- * ne) o del loro equivalente in galllese, i riferimenti al no- V me della societ? in questo certificato e in qualsiasi documen .

? . V to di accompagnamento verranno trattati come riferimenti al nome con il quale si ?: registrata.

Secondo quanto previsto dalle norme, i termini " public Limited company" potranno essere sostituiti da p.l.c., pie, P.L.C. o PLC.

La ri-registrazione in virt? della Companies Act non costitui? sce una nuova entit? legale ma sottopone semplicemente la societ? a delle ulteriori norme della legge sulle societ?.

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In fede di quanto sopra

(firma)

(timbro) 30 settembre 1983

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, Modulo Brevetti N. 1/77

(Norme 6,16,19) 3 agosto 1983

Il Controllore

1982

Ufficio Brevetti

25 Southampton Buildings 20865

Londra WC2A 1AY

RICHIESTA DI CONCESSIONE DI UN BREVETTO

IL SOTTOSCRITTO RICHIEDE LA CONCESSIONE DI UN BREVETTO IN BASE ALLA PRESENTE DOMANDA

I Riferimento del richiedente o del Rappresentante (Inserirlo nel caso sia disponibile)

IrIr ?T?i4t-olio ?d?el?'l? Invenzione ?: .MIGLIORAMENTI DEI 0 RIGUARDANTI |?.

COMPOSTI ORGANICI

III Richiedente o Richiedenti (vedi nota 2)

n Nome (primo a unico richiedente)

paese i Sv?zzera - 35 Lichtstrasse CH-4002 Basilea

Nome del secondo inventare (se pi? di uno)

Paese t .V V??:S- i -?.

Nazionalit? s . !..

IV Inventore ( vedi la nota 3) b) si fornir? una dichiarazione sul ModiLo Brevetr* ti ni 7/77

Autorizzazione del ^Rappresentante (vedi not-a 4) ?:?i? ;?1 ? -BA .?YORKE & CO.

" S

VI Indirizzo per notifiche (vedi nota 5){ 98 The Centra Peltham, Middlesex TW 134 EP : i . ' ?.

VII Dichiarazione di priorit? (vedi la nota 6)'i:

Paese i Data di registrazione ? N;registrazione *

V C I I Ai sensi delle Sezione 6(3), 12(6), 15(4) o 37(4), A la domanda rivendica una data precedente (vedi.la nota 7)l . ?1 / .

. A Domanda o numero di brevetto preced?nte!

0 data di registrazione i

IX Elenco di controllo (da compilarsi a cura del richiedente o del rappresentante):

A. La domanda contiene il seguente numero di fogli:

1. Richiesta 1 foglio

2. Descrizione V3 fogli

3. Rivendicazioni 2 foglio

4. Disegni

5. Riassunto

B Al momento della registrazione la domanda ? accompa gnata da : ,

1. Documento di priorit? no _

Traduzione del documento di priorit? no ?, Richiesta di indagini no Dichiarazione del diritto di Invenzione

o del diritto a presentare domanda no , 5. Autorizzazione separata di no

Si consiglia di allegare la Figura n. ... dei disegni (eventuali) al riassunto al momento della sua pubblicazione. ??

SANDOZ LTD XI Firma (vedi la nota -8)

'S* /

NOTE I > ;V

1. Questo modul?, debitamente compilato/ dovr? essere portato o inviato all'Ufficio Brevetti assiema ai tributo fissato ?f a due copie della descrizione dell1invenzione. ?r:-2. 11 nome, l'indirizzo e la nazionalit? di ogni richiedente/ ' devono essere dichiarati negli spazi di cui al punto Z?i.V?i 1 nomi dalle persone fisiche devono essere indicati per esteso. Le persone giuridiche saranno designate dal loro .r nome sociale. Nell'eventualit? che vi siano pi? di due ri~. chiedenti, le informazioni relative al terzo richiedente ( e tutti i successivi) dovranno essere fornite su un foglio a parte. i

J ? ':.,? .

\ 3. Nel caso in cui il richiedente o i richiedenti sia/siano 1 'inventotore unico o gli inventori associati, si dovr? compilare la dichiarazione (a) del punto IV in tal senso, cancellando la dichiarazione alternativa (b). In caso contrario, si dovr? invece cancellare la dichiarazione (a) e si dovr? compilare la dichiarazione del caso sul Modulo Brevetti n. 7/77.

4. Se il richiedente desidera nominare un rappresentante,dovr? indicare negli spazi disponibili ai punti V e VI il suo nome coll'indirizzo del suo posto di lavoro, tale indicazione verr? considerata come l'autorizzazione al rappresentante a seguire la domanda fino alla concessione di Uji brevetto e a notificare qualsiasi brevetto che sia stato in tal modo boncesso.

5. Nell'eventualit? che non sia stato nominato un rappresentante autorizzato, si dovr? inserire al punto IV un indirizzo per notifiche nel Regno Unito presso il quale potranno essere inviati tutti i documenti e le notifiche. Si raccomanda inoltre di indicare un recapito telefonico in caso sia disponibile.

6. La dichiarazione di priorit? di cui al punto VII dovrebbe indicare la data della precedente registrazione ed il paese in cui ? stata fatta, nonch?, in caso sia disponibile il numero di registrazione.

7. Qualora si presenta domanda in virt? delle Sezioni 8{3), 12(6), 15(4), 37(4) si dovr? identificare al punto Vili la Sezione appropriata ed il numero della precedente domanda o di qualsiasi brevetto concesso che vi siano identificati. ?

8. Un rappresentante pu? firmare solo nel caso che sia stato precedentemente autorizzato. Prima che scadano tre mesi dalla data di registrazione, l'Ufficio Brevetti dovr? aver ricevuto una esplicita autorizzazione firmata dal richiedente ( o dai richiedenti).

9. Si richiama l'attenzione dei richiedenti sull'opinabilit? di evitare la pubblicazione di invenzioni relative ad un qualsiasi articolo, materiale o dispositivo concepito o adattato per uso bellico (Leggi sui segreti Ufficiali del 1911 e del 1920). Inoltre, dopo la registrazione presso lo Ufficio Brevetti di una domanda di brevetto, il Controllore considerer? se si debba proibire o limitare la pubblicazior? ne o la divulgazione dell'invenzione ai sensi della Sezione 22 della L?gge ed informer? il richiedente nel caso ritenga tale proibizi?ne necessaria.

10. Si fa inoltre presente ai richiedenti residenti nel Regno Unito che, in virt? della clausola della Sezione 23, le domande non potranno essere registrate all'estero senza permesso scritto in tal senso, a meno che una domanda iion sia stata registrata con un anticipo di almeno sei settimane nel Regno Unito per un brevetto relativo alla stessa invenzione e non sia stata data alcuna notifica che ne proibisse la pubblicazione o la divulgazione o che non sia stata ricevuta alcuna notifica in tal senso.

MIGLIORAMENTI DEI 0 RIGUARDANTI I COMPOSTI ORGANICI

Questa invenzione si riferisce ai nuovi composti galenici, in particolare ai nuovi composti galenici che comprendono una calcitonina come ingrediente attiv?.

Le calcitonine comprendono un tipo noto di polipeptidi farmaceuticamente attivi di varia e ben documentata utilit? farmaceutica. Essendo polipeptidi questi composti sono facilmente sensibili alla degradazione all'atto della somministrazione. Per questa ragione la somministrazione parenterale ? stata fino ad oggi la sola

? via comunemente seguita che consente un trattamento efficace. In generale i composti vengono somministrati per iniezione. Tali metodi di somministrazione sono sempre scomodi e laddove la somministrazfbne deve essere effettuata con intervalli regolari pu? provocare notevole dolore al paziente. La ricerca di un metodo alterna tivo per la somministrazione di questo tipo di composto che consente 11autoapplicazione resta pertanto un obiettivo primario. .

In base alla presente invenzione ? stato sorprendementemente riscon trato che con questo tipo di composto si pu? ottenere un efficace trattamento per via nasale* Cio? per applicazione alle mucose nasali. Tn particolare, ? stat? trovato che la somministrazione per via nasale delle calcitonine a livelli di posologia che rientrano pienamente nei limiti della tollerabilit?) si possono raggiungere livelli di biodisponibilit? che sono equivalenti a quelli Ottenuti con la somministrazione di dosi intramuscolari standard. Poich? la via nasale assicura un modo s?mplice ed indolore di somministrazione che si pu? ripetere su una base regolare senza alcun notevole inconveniente per il paziente, questo brevetto incontra le difficolt? precedentemente incontrate in questo campo come gi? discusso.

Sulla base di quanto precede questo brevetto assicura un metodo di somministrazione della calcitonina ad un soggetto che necessita di un trattamento a base di calcitonina, metodo che contempla la somministrazione di detta calcitonina attraverso la via nasale, cio? la somministrazione della calcitonina stessa per applicazione alle mucose nasali.

Oltre a quanto precede, questa invenzione assicura inoltre un composto farmaceutico liquido che comprende una calcitonina come ingrediente attivo, unitamente ad un diluente o veicolo farmaceutic camente accettabile, dal momento che detto composto ? formulato in modo da consentire la somministrazione per via nasale.

Il brevetto fornisce altres? un applicatone che contiene un composto farmaceutico liquido come sopra definito, detto applicatone ? *

adattato in modo da consentire, sempre che i mezzi lo permettano, l'applicazione del composto stesso alle mucose nasali.

Il termine "calcitonina" viene usato in questo testo della specifica e delle richieste in senso lato ?d in modo da comprendere non solo le calcit?nine che si manifestano in natura, ma anche i loro derivati farmaceuticamente attivi ed analoghi, ad esempio, ad es. quelli Lin cui uno o pi? residui di peptidi presenti nel prodotto naturale vengono sostituiti od in cui il terminale N o C Viene modificato. I,e calcit?nine preferite da impiegare irt base all'invenzi?ne sono le calcit?nine di salmone, umane, porcine e di anguilla. Tutti questi composti sono disponibili in commerci? sia in forma sintetica che naturale e sono stati ampiamente descritti unitamente alle loro rispettive qualit? farmaceutiche nella relativa letteratura.

Secondo questo brevetto ? stato riscontrato con la somministrazione nasale della calcitonina di salmone si ottengono risultati partici larmente favorevoli in termini ad esempio

di livelli di biodisponibilit? e durata di presenza nel plasma sanguigno. La calcitonina di salmone ? di conseguenza la calcitonina preferita per l'impiego nel metodo o nei composti oggetto di questa invenzione.

Come si potr? valutare le calcitonine da usare nel metodo e nei composti dell'invenzione si possono presentare in forma libera od in forma complessa o di sale farmaceuticamente accettabile.

Questi sali e complessi sono noti e possiedono un grado equivalente di attivit? ? di tollerabilit? alle forme libere. Adeguate forme di sale con aggiunta di acido da usare in questo brevetto sono

*

anche gli idrocloruri e gli acetati.

T Comp?sti oggetto .del1'invenzione sono formulati in modo da consentire la somministrazione per vi? nasale. Per questo scopo in aggiunta al Solvente, ad esempio l'acqua < grado o variet? farmaceutica) ?ssi c?nterrano convenientemente altri ingredienti o eccipienti in particolare agenti stabilizzanti, conservanti e/o antiossidanti. Un agente conservante particolarmente adatto alto liso in questo campo ? il cloruro di benzalc?hio. t composti del brevetto conterranno altres? agenti tampone ? per la somministrazione nasale un acido pH da circa 3 a circa 5, preferibilmente da circa 3,5 a circa 4,0 sar? certamente quello preferito.

I composti oggetto dell'invenzione possono anche comprendere un surfattante. Sebbene l'uso di un surfattante non sia essenziale, ? stato trovato che questi possono aumentare l'assorbimento e migliorare la biodisponibilit?.

? surfattanti preferiti da impiegare in base a questo brevetto sono eteri di alcool superiori farmaceuticamente accettabili di poliossialchilene, ad esempio della formula generale m

fi)

in cui RO ? il residuo di un alcool superiore in particolare un alchifenolo od alcanolo superiore, come un residuo di sterolo, l'alcol cetilico o laurilico, specialmente un lanosterolo, diidrocolesterolo o colesterolo, nonch? miscela di due o pi? eteri. Gli eteri di poiiossialchi lene preferito da impiegare in base a questa invenzione sono gli eteri di poiiossitilene e poliossipropilene ( ad esempio, quelli in cui ne nella suddetta formula ? 2 o 3 ),in particolare gli eteri di colesterile, di cetile, laurile di poliossipropi lene e po1iossietilene come pure le miscele di due o pi? di questi eteri.

Il gruppo idrossi alla fine dell'unit? terminale di alchilene di questi eteri pu? essere parzialmente o completamente aci lato da ad esempio residui pcilici di acidi carbossilici alifatici come l'acido acetico.

Gli eteri preferiti da impiegare ih base a questo brevetto hanno . un equilibrio idrof ilib?-lip?f ilico inumer? del gruppo HLB) di circa 10 - circa 20, specie di Circa 12 - circa 16.

Gli eteri particolarmente idonei da usare in base a questa invenzione sono quelli in cui il numero medio delle unit? che si ripetono nella met? di poliossialchilene (x nella formula suindicata varia da 4 a 75, magari da B a 30, in particolare da 16 a 26.

Gli eteri si possono ottenere secondo le tecniche conosciute. Una ampia gamma di questi prodotti sono disponibili in commercio e ad esempio offerti per la vendita dalla compagnia Amerchol con

(R )

il marchio di fabbrica Solulan , d?lie societ? KAO Soap, ICI e Atlas con i manchi commerciali Emalex , Bri,] e Laureth e dalla societ? froda con il marchio Cetomacrogol.

Esempi di eteri di poiiossialchi lene adatti all'uso in base all'invenzione sono i seguenti :

( POE = etere di poiioss ietilene : POP = etere di poiiossipropi lene x = Numero medio delle unit? che si ripetono nella met? POP/POE).

1. Eteri di colesterile

( R)

1.1. Solulan 0-24 - POE, x = 24

2. Eteri di. alcools di lanolina

( R )

2.1. Solulan 16 - POE, x = 16

?R)

2.2. Solulan 25 - POE, x = 25

2.3. Solulan in) 16 - POE, x = 75

2.4. Solul?n in) PB-10 - PPE, x = 10

2.5. Solulan in) 98 - POE, x = 10 - parzialmente acetilato

?R)

2.6. Sbliilan 97 - POE, x = 9 compl?tamente acetilato

2 , Eteri di latini le i

iR) iR)

3.1. Emal?x 709/Laubeth 9 - POE, X == 9

fR) (R )

3.2. Laureth 4/Brij 30 - POE, x = 4

iR) , (R)

2.3. Laureth 23/Bri j 35 - POE, x = 23.

4. Eteri cetilici : ?

fR)

4.1. Cetomacrogol - POE; x = 20 a 24 *

Gli alcools di lanolina sono noti pure come alcools grassi e sono una miscela di colesterolo, diridrocolesterolo e lanosterolo.

Gli ?eteri preferiti: da usare in questa invenzione sono gli eteri colesteri 1ici di poliossiptilene , cio? della suddetta formula T, in Cui n = 2 ed RO ? un residuo di colesterolo, specie per qu?gli ?teri in cui il numero delle unit? che si ripetono nella met? di poliossietil ene varia da 16 a 26, preferibilmente intorno a 24.

Pref eribi lmente questi eteri sono sostanzialmente esenti da contaminanti in particolare di altri eteri di po1iossialchi lene . Preferibilmente comprendono almeno il 75?, ancor meglio almeno 1 '85? ed il 90% in peso dell'etere colesteri] ico di poliossietilene puro .

Per la somministrazione nasale e composti oeiLt.to dell'invenzione sono necessariamente in forma liquida. Se il surfattante non ionico prescelto non ? di per se liquido, come nel caso d?i vari eteri di poliossialchil ene specifici di cui si ? parlato sopra, in. particolare quelli in cui x IO ? che in genere sono cere, ? necessario usare un solvente come l'acqua.

Se si usa un surfattante come l'etere di poiinssialchi lene, la quantit? presente nei composti oggetto dell'invenzione varier? a seconda del particolare surfattante prescelto, del modo particolare di somministrazione fad esempio a goccie o sspray) e dell'effetto desiderato. Tn generale, tuttavia, la quantit? presente sar? dell'ordine di 2,0 - 20, preferihilmente circa 5 - 15, ancor meglio di lo mg/ml circa.

La vischiosit? desiderata per i composti dcui al pt??ente brevetto dipenderanno dalla particolare forma di somministrazione, ad esempio se la somministrazione deve essere effettuata con goccie o spray per via nasale. Per le goccie da applicare per via nfea- .

?3

s?ie la vischiosit? adatta va da circa 2 a circa 40 x IO Pa.s.

?3 Per lo spray nasale tale vischiosit? sar? inferiore a 2 x IO Pa.

?3

s. ad esempio da.4 a 2 x 10 Pa.s.

L.a quantit? di calcitonina da somministrare in base al metodo previsto dal brevetto e quindi la quantit? di ingrediente attivo del composto di cui al brevetto dipender? naturalmente dalla particolare calcitohona prescelta, dalle condizioni in cui viene trattata, dalla frequenza richiesta di somministrazione e dallo effetto voluto, in generale, la quantit? di ingrediente attivo sar? scelta i, modo da assicurare un efficace trattamento all'atto della somministrazione di 1-5 goccie o dosi spray singole per ogni trattamento, che si effettua da 2 a 4 volte o pi? al giorno.

Come indicato nell'esempio che segue, la biodisponibilit? per le calcitonine da somministrare per via nasale come determinato in termini di concentrazione di plasma sanguigno arriva fino a 50# circa di quella ottenuta per iniezione intramuscolare. Pertanto, la somministrazione in base al metodo oggetto dell'invenzione viene adeguatamente in modo da avere un dosaggio quotidiano dell'ordine di 2 x o pi?, ad esempio da circa 2 a 4 x il do; saggio giornaliero necessario per il trattamento via intra?parietale, somministrazione intramuscolare. La somministrazione in base al metodo previsto dal brevetto ? effettuata con un dosaggio di circa 100-4?0 circa, specie da 100 circa a 300 unit? MRC circa per trattamento, il che d? una quantit? di dose giornaliera per trattamento da 1 a 4 volte al giorno di circa 200 1.600, in particolare da 250 a 1.200 unit? MRC circa.

Le singole goccie o le dosi spray somministrate per ogni trattamento opportunamente comprendono ci rca 0,05-0*15 mi, ad esempio 0,1 mi di composto come dal brevetto, con ciascuna dose a goccie o spray che contiene da 20 a 400 , preferibilmente da 20 a 300 unit? MRCi Pertanto, i composti per la somministrazione nasale convenientemente contengono circa 100-8,000, preferibilmente circa 100-6.000 unit? MRC di calcitocina/ml .

L 1appiicatore previsto dal brevetto pu? essere adattato per garantire la somministrazione in goggi? o spray. Tra i somministratori pi? adatti gli atomizzatori, gli. atomizzatori o spruzzatori a pompa e i distributori aerosol. In quest'ultimo caso, ?'appi icat?re contiene tanto il composto previsto dal brevett? che un mezzo phopellent? farmaceuticamente accettabile. LO spruzzatore sar?' munito di adeguato adattatore nasale. Questi apparecchi sono noti. Essi sono dotati opportunamente di Sistemi che assicurano l'erogazione di una quantit? fissa di composto per ciascun trattamento.

ESEMPIO 1

COMPOSTO CONTENENTE CALCITONINA DI SALMONE ADATTA ALLA SOMMINI-STRAZIONE PER VIA NASA!.E

INGREDIENTI QUANTIT? 1

Il Calcitonina di salmone < ingrediente attivo) 0,1375 mg

1Q? eccesso 0.01375 mg

O,15125 mg

2) NaCl 5 mg

3) Cloruro di benzalconio 0,1 mg

4) HC1 11 N) aggiunto al pH 3,7 5) Acqua distillata ad un volume finale di 1,0 mi.

I componenti da 1 a 3 sono associati in modo convenzionale, con il l0? do calcitonina di salmone aggiunta proprio per consentire la perdita alla filtrazione. Il punto 4) viene quindi aggiunto per portare il pH a 3,7 e l'acqua distillata viene aggiunta al volume finale di 1 mi. L? soluzione ottenuta viene filtrata (ad esempio usando un filtro di 0,2 u) p?r avere un composto adatto all'applicazione nasale e per riempire un distributore spray nasale. Il composto comprende circa 530 unit? MRC di ingrediente attivo/ml , e 1'appiicatore eroga una quantit? che comprende 55 unit? per trattamento.

ES?MPIO 2

STUDIO SULLA ??0??S PONTB11.ITA ' REIATTVA : SOMMINISTRAZIONE NASALE/ INIEZIQHEK INTRAMUSCOLARE DI CALOITONTNA DI SALMONE

Lo studio ? condotto con .12 volontari sani, 6 maschi e 6 donne, il cui peso corporeo varia dai 50 agli 85 kg. Ogni soggetto riceve 4 somministrazioni di calcitonina di salmone, una intramuscolare e 3 per via nasale. La somministrazione viene effettuata alle seguenti dosi :

A. Nasale : Al. 55 unit? MRC

A2. 110 unit? MRC

A3. 220 unit? MRC

B. Intramuscolare : 50 unit? MRC

La somministrazione per via nasale viene effettuata usando un composto adatto all?esempio 1 ed un applicatone spray che eroghi 55 unit? MRC per ogni dose spray singola. Ai fini della somministrazione il paziente viene dist?so spalle ed il capo all? indietro per 5 minuti. Le narici sono pulite soffiando il naso immediatamente prima della somministrazione.

La somministrazione intra-musco! are viene effettuata per iniezione di un sola dose da 1 mi di un composto simile a quello di cui all'esempio 1, ma omettendo il cloruro di benzalconio e con 55 unit.fi MRC nel muscolo medio del gluteo.

Ogni paziente ricev? 4 somministrazioni con sequenza randomizzata, ed almeno 3 giorni vengono concessi tra le somministrazioni consecutive. Ciascuna somministrazione viene effettuata di mattina dopo una legg?ra prima colazione che deve escludere latte, burro e formaggio, ino mi di acqua o succo di ar?ncia vengono ingeriti ogni ora a seguito del trattamento per mantenere la produzione urinaria. Altri alimenti si possono prendere non prima di 4 ore dopo il trattamento.

I campioni di sangue sono prelevati immediatamente prima della somministrazione ('controllo) e ad intervalli di 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180, .240, 360 e 400 minuti dopo la somministrazione.

Per il controllo si preleva un campione di 20 mi. Tutti i campioni successivi sono campioni da 2 mi.

La concentrazione della calcitonina di salmone per ogni campione di siero viene determinata con un sistema radioimmiinolo.gico. La pressione del sangue ? controllata durante i*esperimento ed il campione di urine sottoposti a test ai fini di una possibile reazione negativa. Si riscontra il manifestarsi di effetti collaterali, ad esempio sintomi di nausea.

L'AUC ("Area sotto la curva") per la concentrazione del

plasma della calcitonina di salmone viene calcolata statisticamente, una volta utilizzando tutti i valori, com

presi quelli al di sotto delle 26 pg/ml del limite di ideati ficabi1 ita , una volta con valori al di sotto del limite

di identif icabi1 it? letto come zero. La concentrazione di plasma massima eri il tempo in cui questa si ottiene sono pure oggetto di determinazioni. La.biodisponibilit? relativa ai

fini della somministrazione per via nasale ? determinata dall'AUC con dosaggio standard relativo (cio? basato su 50 unit? MRC ) a seguito di una somministrazione nasale ed intramuscolare.

T risultati ottenuti indicano che i valori AIJC in seguito alla somministrazione di 1.1? e 220 unit? MRC intramuscolare, con livelli di siero per la calcitonina di salmone che resta al di sopra del limite di identificabi 1it? per otte ore successive ? ? all'applicazione nasale di 1.10 unit? MRC rispetto alle 6 ore successive all'applicazione per via intramuscolare di 50 unit? ,

9 MRC, Non si st?n? verificati effetti collaterali a Seguito delle ? somministrazioni per via nasale, pur al massimo dosaggio di 220 unit? MRC.. 1

ESEMPIO 3 J

COMPOSTQ CONTENENTE CALCITONINA DI SALM?NE ADATTA ALLA SOMMIN.I- *? STRATTONE NASALE

Il composto ? costituito in modo analogo a quello indicato nell?esempio 1. che contiene anche un surfattante prescelto tra : a) etere colesterilieo d.i poiiossieti lene x = 24 30mg/ml

o b) etere di colesterile di poii.ossietilene x = 24 lOmg/ml o c) etere cetllico o POE x 20 - 20 ?OO mg/ml

Gli esperimenti effettuati con i1 composto a) sulle scimmie hanno indicato una biodisponibilit? (AUC) simile a quella del composto di cui all'esempio 1, ma con due punte massime.

Il primo punto massimo ? st?to di circa 0,25 ore dopo la somministrazione. La seconda punta massima si verifica

dopo 1,5 - 2 ore e corrisponde al massimo riscontrato con il composto di cui all'ESEMPIO 1.

I risultati ottenuti sono riportati nel grafico in allegato.

COSA SI RIVENDICA :

1. Un metodo di somministrazione di una calcitonina ad un paziente che necessita di trattamento a base di calcito? nina, metodo che comprende la somministrazione di detta calcitonina per via nasale.

2. Un metodo di cui. al punto 1, nel quale la calcitonina ? la la calcitonina di salmone o di anguilla, o preferibilmente quella di salmone.

3. Un metodo come al punto 1 o 2, in cui la somministrazi?ne viene effettuata in modo da avere un dosaggio giornaliero di 2-4 * per dose giornaiiera fichiest? per il trattamento attraverso la somministrazione iritraparietale , ad esempio intramuscolare.

4. Un metodo come al punto 10 2, in cui la somministrazione viene effettuata ad una dose di circa 100-400, specie circa lOO-circa 300 unit? MRC per trattamento.

5. Un metodo come al punto 4, in cui l? somministrazione viene effettuata con Una dose giornaliera di circa 200-cirea 1.600, specie circa 200-circa 1.200 unit? MRC.

6. Un composto farmaceutico liquido che comprende Una calcitonina come ingrediente attivo, unitamente ad un diluente o veicolo farmaceuticamente accettabile, e con il composto formulato in modo tale da consentire la somministrazione per via nasale.

7. Un composto come al punto 6, in cui la calcitonina ?

la calcitonina di salmone o d'anguolla, preferibilmente quella di salmone.

8. Un composto come al punto 6 o 7, contenente cloruro di benzalconio come agente preservante.

9. Un composto come uno dei punti da 6 a 8 suindicati, comprendente da lOO a 8.000, possibilmente da 100 a 6.000

unit? MRC.

10. Un composto come al punto 6, sostanzialmente come qui descritto won riferimento all'esempio 1.

11. Un applicatore, che contiene un composto farmaceutico; liquido come richiesto in uno dei punti da 6 a 8, e con 1'ap-T?

pl?catore adattato per consentire l'applicazione del composto contenuto alle mucose nasali.

12. Uri applicatore come al punto 11, adattato in m?do da permettere ?'appiicazi one ih forma spray.

13. Un applicatore come al punto 11, adattao a permettere l'appli-, cazionesotto forma di goccie.

14. Un applicatore come ai punti 12 o 13, adatto a permettere la applicazione di circa 0,05-0,15 mi di Composto per dose spray singola o per goccie.

15. Un metodo secondo uno dei punti da 1 a 7, che comprende la somministrazione di un composto come richiesto da unc dei punti da 8 a IO.

16. Un metodo come previsto da uno dei punti da 1 a 7 o 15, in cui la somministrazione viene effettuata per mezzo di un applicatore come richiesto da uno dei punti da 11 a 14.

17. Un composto come al punto 6 che contiene un surfattapte*

25 Southampton Building L O N D RA \?

Il sofcttoscritto, funzionario debitamente autorizzato ai

sesnsi della Sezione 62 (3) della Legge del 1907 sui Brevetti ed i Disegni Industriali, a firmare ed a rilasciare certificati per conto del Controllore Generale, con il presente atto certifica che i documenti qui allegati sono la

copia autentica di quelli originariamente depositati relativamente alla Domanda di Brevetto in essi identificata.

Secondo quanto previsto dalle Norme sui Brevetti (Registrat

zione di Societ?) del 19?2, se una societ? nominata in questo certificato e in un qualsiasi documento di accompagnaiuen

to si ? ri-registrata in virt? della Legge Bulle Societ? (Compahies Act) del I960 con lo stesso nome con il quale si

era registrata immediatamente prima della nuova registrazione, fatta eccezione per la sostituzione o 1'inclusione, come ultima parte del nome, delle parole "publia limited company" (societ? per azioni costituita tramite pubblica sottoscrizione) o del loro equivalente in galllese, 1 riferimenti al nome della societ? in questo certificato e in qualsiasi documen f: to di accompagnamento verranno trattati come riferimenti al

nome con il quale si ? registrata.

Secondo quanto previsto dalle norme, i termini " public Limited company? potranno essere sostituiti da p.l.c., pie, P.L.C? o PLC.

La ri-registrazione in virt? della Companies ?ct non costitu?

sce una nuova entit? legale ma sottopone semplicemente la societ? a delle ulteriori norme della legge sulle societ?. In fede di quanto sopra

(firma)

(timbro) 29 settembre 1983

?

IX Elenco di controllo (da compilarsi a cura del richie dente o del rappresentante):

A. La domanda contiene il seguente numero di fogli:

1. Richiesta 1 foglio

2. Descrizione . 19 fogli

3. Rivendicazioni * 1 foglio

4. Disegni

J

5. Riassunto

B. Al momento della registrazione la domanda ? accompagnata da :

1. Documento di priorit? no

2. Traduzione del documento di priorit? no

3. Richiesta di indagini no

4. Dichiarazione del diritto di Invenzione

o del diritto a presentare domanda no 5. Autorizzazione separata di no

X Si consiglici di allegare la Figura n. ... dei disegni

* (eventuali) al riassunto al momento della sua pubblical>

zione.

XI Firma (vedi la nota 8) SANDQZ LTD

NOTE ?

1. Questo modulo* debitamente compilato, dovr? essere portato 0 inviato all'ufficio Brevetti assieme al tributo fissato e a due copie della descrizione dell'invenzione?

2. Il nome, l'indirizzo e la nazionalit? di ogni richi?dente devono essere dichiarati negli spazi di cui al punto III. 1 nomi delle persone fisiche devono essere indicati per esteso. Le persone giuridiche saranno designate dal loro nome sociale. Nell'eventualit? che vi siano pi?'di due richiedenti , le informazioni relative al terzo richiedente ( e tutti i successivi) dovranno essere fornite su un foglio a parte.

3. Nel caso in cui il richiedente o i richiedenti sia/siano 1 'inventotore unico o gli inventori associati, si dovr? compilare la dichiarazione (a) del punto IV in tal senso, cancellando la dichiarazione alternativa (b). In caso contrario, si dovr? invece cancellare la dichiarazione (a) e s? dovr? compilare la dichiarazione del caso sul Modulo Brevetti n. 7/77.

4. Be il richiedente desidera nominare un rappresentante,dovr? indicare negli spazi disponibili ai punti V e VI il suo nome coll'indirizzo del suo posto di lavoro, tale indicazione verr? considerata come l'autorizzazione al rappresentante a seguire la domanda fino alla concessione di u/? brevetto e a notificare qualsiasi brevetto che sia stato in tal modo concesso,

5. Nell'eventualit? che non s?a stato nominato un rappresene tante autorizzato, si dovr? inserire al punto IV un indi-? rizz? per not?f?cho nel Regno unito preeso il quale potranno essere inviati tutti i documenti e le notifiche. Si raccomanda inoltre di indicare un recapito telefonico in caso sia dispon?bile. ?

6. La dichiarazione di priorit? di cui al punto VII dovrebbe indicare la data della precedente registrazione ed il pae<-se in cui ? stata fatta, nonch?, in caso eia disponibile il numero di registrazione.

7. Qualora si presenta domanda in virt? delle Sezioni 8(3)f 12(6), 15(4), 37(4) si dovr? identificare al punto Vili la Sezione appropriata ed il numero della precedente domanda o di qualsiasi brevetto concesso che vi siano identificati.

8. Un rappresentante pu? firmare solo nel caso che sia stato precedentemente autorizzato. Prima che scadano tre mesi dalla data di registrazione, l'Ufficio Brevetti dovr? aver, ricevuto una esplicita autorizzazione firmata dal richiedente ( o dai richiedenti).

9. Si richiama l'attenzione dei richiedenti sull'opinabilit?

di evitare la pubblicazione di invenzioni relative ad un qualsiasi articolo, materiale o dispositivo concepito o adattato per uso bellico (Leggi sui segreti Ufficiali:del 1911 e del 192C), Inoltre, dopo la registrazione presso lo ^

Ufficio Brevetti di una domanda di brevetto, il Controllore . considerer? ?? si debba proibire ? limitare la pubblicazio<r n? o la divulgazione dell'Invenzione al sensi della Sezione , 22.della .Legge ed informer? il richiedente nel'caso riten- !*; ga tale proibizione necessaria. v

Si fa inoltre presente ai richiedenti residenti nel Regno Unito che, in virt? della clausola della Sezione 23, le domande non potranno essere registrate all'estero senza per- . messo ecritto in tal senso, a meno che una domanda non sia stata registrata con un anticipo di almeno sei settimane . nel Regno Unito per un brevetto relativo alla stessa inven?? ? zione e non sia stata data alcuna notifica che na proibisse la pubblicazione o la divulgazione o che non eia stata ricevuta alcuna notifica in tal senso.

MIGLIORAMENTI DET O.RELATIVI AI COMPOSTI ORGANICI

Questa invenzione si riferisce ai nuovi composti galeni-?

ci, in particolare ai nuovi composti galenici che comprendono una calcitonina come ingrediente attivo.

Le calcitonine comprendono un noto tipo di polipetidi farmaceuticamente attivi, di diversa e ben documentata utilit? farmaceutica, compreso il morbo di Paget, 1?ipercalcernia'

e 11osteoporosi . Essendo polipeptidi questi composti sono facilmente sensibili alla degradazione all'atto della somministrazione. Per questa ragione la somministrazione parenterale ? stata fino ad oggi la sola via possibile che permette

un trattamento efficace. Tn generale, i composti sono somministrati per iniezione. Questi metodi di somministrazione ?sono sempre scomodi e quando la somministrazione deve essere effettuata1,ad intervalli regolari questa pu? provocare notevole

dolore al paziente. La scoperta di metodi di somministrazione ?alternativi per questo tipo di composto capace di una pronta

auto-applicazione ? rimasta pertanto da molti anni come un obiettivo primario,

Abbiamo scoperto che un efficace trattamento clinico con qu?sto tipo di composto si pu? Ottenere con la somministra?ione p?r via nasale, cio? p?r applicazione alle mucose nasali, ?? particolare, ? stato riscontrato ch? l? somministrazione per via nasale della

' ' calcitonina a liv?lli di dosi dh? rientrano completamente nei limiti della tollerabilit? perm?tte di ottenere livelli di biodisponibilit? che Bono equivalenti a quelli ottenuti con la somministrazione delle dosi intramuscolari standard.

La via nasale garantisce un modo semplice ed indolore1di somministrazione che pu? essere applicato facilmente dal paziente stesso, ad esempio Somministrando una soluzione spray o a goccie per via nasale con un applicatone. Questo metodo ? chiaramente di grande vantaggio rispetto .alla somministrazione parenterale che generalmente viene praticata sotto controllo medico.

Tuttavia, le calcitonine , peptidi complessi notevolmente

attivi che devono essere attentamente dosati e, specie

a temperature elevate ed in presenza di ossigeno, possono degradare rapidamente. La formulazione di composti farmaceutici nasali stabili presenta molti problemi. La stabilit? deve essere garantita d? agenti conservanti che impediscono la contaminazione da germi. Questo ? particolarmente importante nel caso di un composto farmaceutico nasale in cui il rischio di contaminazione ? alto. L'agente conservante deve essere sufficiente ad assicurare non solo la possibilit? di evitare la contaminazione iniziale, ma di impedire costantemente, questa contaminazione.

Questo ? particolarmente difficile nel caso in cui 1'appiicatore nasale chiuso, come spesso c?pi.ta,? depositato in magazzino per mesi o*addirittura anni prima di essere impiegato. Durante questa fase gli agenti che preservano la calcitonina od altri eccipienti possono diventare inutili, ad esempio per assorbimento delle superfici interne delliapplicatore , della degradazione causata dal calore o se una quantit? sufficiente di sostanze volatili dovesse fuoruscire dall 'appiicatore stesso. Inoltre, durante il periodo che intercorre tra la prima fase e l'ultima fase di Utilizzazione, che pu? essere di diversi giorni o settimane, 1'appiicatone pu? avere delle perdite che liberano ossigeno o g?rmi dalle narici o dal1'aria .

Inoltre, il composto pu? essere soggetto a brevi periodi di temperature elevate ad es. durante il trasporto od il deposito.

Ed oltre a tutte le difficolt? sopra citate devono essere ben tollerate, non provocare significative sensazioni di formicolio o prurito nelle narici o ridurre sensibilmente la frequenza del battito cigliare.

Moltissimi e ben noti adenti conservanti sono disponibili

ai fini di un possibile impiego nei composti farmaceutici V di calcitonina. Tuttavia, 1'esperiemtno ha dimostrato che

non tutti sono adatti all'impiego pratico in relazione ad

uno spray nasale a base di calcitonina. Cos?, il clorbutanolo allo 0,6 % nei composti farmaceutici nasali a base di calcitonina hanno dimostrato una attivit? insufficiente contro il fungo Pen. steckii. Sono stati necessari pi? di tre giorni per ridurre il numeri delle cellule a meno dello 0,1?. Inoltre, il clorbutanolo hd attaccato gli stoppers di gomma ed altre guarnizioni impiegati negli applicatori spray nasali tra la pompa Spray ed una bottiglia.

Inoltre il clorbutanolo ha provocato a?oo,6? pi? del 50? di ! in i?izione della frequenza d?i battito cigliare della trachea del ratto in 20 minuti secondo il metodo microfotograficoosci llograf ico di L. Chevance et al, Acta Otolaring. 70-16:28 < 1970). Questi sono appunto alcuni degli effetti negativi che si possono avere.

Secondo qu?sto brevetto, ? stato riscontrato che i composti farmaceutici nasali che contengono calcitonine ed agenti conservanti possono essere prodotti con notevoli livelli di stabilit? e di tollerabilit? ed essenzialmente adatti all?impiego con gli .applicatori spray nasali con molteplici dosi.

In uh Certo senso questo brevett? assicura un comp?sto farmaceutic? nasale st?bile che contiene molteplici. d?si di calei?tonina . Opportjanamente , il composto farmaceutico si trova in.un applicatone nasale, fabbricato per garantire diverse dosi del composto.

In particolare abbiamo riscontrato che l'uso del cloruro di benzalconio come agente conservante da impiegare nei composti spray nasali a base di calcitonina ? particolarmente vantaggio-

!

so e permette di superare le difficolt? e gli inconvenienti incontrati nell?impiego di altri agenti conservanti. Ancor pi? sorprendente ? l?uso del cloruro di benzalconio anche alle bassissime concentrazioni richieste per l'impiego come agente conservante che pu? conferire benefici effetti al composto in part icolare riguardo alle caratteristiche di riassorbimento nasale ed alla conseguente biodisponibilit?.

Per un altro aspetto, questa invenzione garantisce un composto farmaceutico che comprende (ad esempio, molteplici dosi di) calcitonipa e cloruro di benzalconio.

In un altro aspetto questa invenzione fornisce un applicatone nasale per dosi multiple dun composto farmaceutico nasale contenente una calcitonina e cloruro di benzalcobio.

Questo brevetto peraltro fornisce un metodo per il trattamento del morbo di Pagets, 1'ipercalc?mia o 1'osteoporosi odri*p abbassamento d?i livelli di calcio. Questo metodo prevede rj.^ tutamente la somministrazione per via nasale di composti cpme .previsti da questa invenzione. ? ?

Per dosi multiple s'int?ndono le dosi contenute nel composti che sono sufficienti per almeno tre somministrazioni. Possibilmente, il composto comprende la calcitonina per un massimo di 10 o specialmente 30 dosi.

Sicch? il composto pu? comprendere circa 300-1000 unit? J^IRC di calcitonina. Il composto pu? avere un volume di almeno 1 mi, magari fino a 3 mi.

Come si sa il cloruro di benzalconio comprende una miscela di sali di ammonio quaternari che hanno la formula C^H .CH .NRfCH ) CI.

6 5 2 3 2 ih cui R ? C u

1?" C18H37 ? Da deferire per l ' uso in base a questa invenzione sono le miscele in cui R comprende prevalentemente 12 e pi? atomi di carbonio. Una concentrazione preferita ? quella che va da 0,002 a 0,02, in particolare, 0,1? in peso del composto.

Il termine "calcitonina" ? usato in tutta questa specifica e in generale comprende non soltanto le calcitonine naturali, ma anche i derivati farmaceuticamente attivi ed analoghi, ad es. quelli in cui uno o pi? residui di peptidi presenti nel prodotto naturale viene sostituito o in cui ? modificato II terminale N o C.

Le calcitonine preferite ai fini dell'impiego secondo questo breve vettjp sono le calcitonine di salmone, umane,jporcin? e di anguilla. Tutti Questi composti si trovano in commercio sia in forma sintetica che natrale e sono stati ampiamente descritti con le relatipropriet? farmaceutiche nella letteratura.

Tri base a questo brevetto, ? stato riscontrato che si ottengono risultati particilarm?nte buoni, ad es?mpio in termini di biodispo nibilit? e di durata della presenza nel plasma sanguigr?o con la calcit?nina di Salmone. Pertanto, la calcitonina di salmone ? la: preferita per l'impiego nel metodo o nei comp?sti oggetto di questa invenzi?ne.

Come si valuter? le calcitonine da impiegare con questo metodo ed. i composti dell'invenzione possono presentarsi in forma libera od in forma complessa o di sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio in forma di sale con aggiunta di acido farmaceuticamente accettabile. Questi sali e complesse sono conosciuti e possiedono un grado equivalente di attivit? e di tollerabilit? alle forme libere. Forme adeguate di s?ie con aggiunta di acido da impiegare relativamente ? questo brevetto comprendono ad esempio gli idrocl?ruri e gli acetati.

I composti deli'invenzione sono formulati in modo da consentire la somministrazione attraverso la via nasale. Per questo motivo si aggiungono al solvente facqua di tipo farmaceutico), e contengono le quantit? minime di ingredienti supplementari

0 i necessari eccipienti. I composti oggetto dell'invenzione possono anche contenere agenti tampone. Per la somministrazione nasale si preferir? un pH acido di circa 3-5, preferibilmente 3,5-4,2.

Possibilmente i composti farmaceutici nasali dell'invenzione devono avere una adeguata isotonicit?, ad es. da 260 a 380 mOsm/litro.

1 composti oggetto dell?invenzione possono inoltre comprendere un surfatante adeguato in quantit? adeguate. Sebbene l'impiego di un surfattante non sia essenziale, ? stato riscontrato che questi

y

possono aumentare l'assorbimento e migliorare la biodisponi.bilit? .

1 surfattanti preferiti da impiegare in base a ques \ta i 'C'in>v?ernzione sono eteri di alcool superiori di poliossialchilene farmaceuticamente accettabili, ad esempio della formula generale fi) ^

?* RO-?d fH ) - o+ ?er tn r1 1ori H fi)

2 n J

s igni *i< -f.n 1fi ,?* in cui RO ? il residuo di un alcool superiore specie un alcanolo ' ? o alchifenol? superiore, come l'alcool iaurilico!o cetilico, od un residu? di sterolo, Specialmente un ?anoster?lo, diidroc?lesterolo o residuo di colest?r?lo, come pure miscele di due o pi? eteri. Gli eteri di poliossialchilene preferiti da impiegare secondo questo brevetto son? gli eteri di polioss'ietilene e di poliossipropilene fad esempio quelli in cui n della formula suindicata ? 2 o 3) in particolare gii eteri di colesterile e cetile, laurile di poliossietilene e poiiossipropi lene nonch? le miscele di due o pi? di questi eteri. ' '

Il gruppo idrossi all'unit? di alchilene terminale di questi eteri precedentemente indicati pu? essere parzialmente o completamente acilato, ad esempio residui acilici di ad dici carbossilici alifati^i come l'acido acetico.

Gli eteri preferiti, per 1'impietro in questo brevetto hanno un equilibrio idrof i1ico-1 ipof i1ico (numero del gruppo HLB) di 10?20 circa,specie di. 12-16 circa.

Eteri particolarmente adatti all'uso per questa invenzione sono quelli in cui il numero medio delle unit? che si ripetono nella met? di polipssialchi lene (x nella suddetta formula) varia da 4 a 75, meglio da 8 a 30 ed ancor meglio da 16 a 26. Gli eteri si possono ottenere secondo tecniche ben conosciute. Una vasta gamma di questi prodotti si trovano in commercio e sono fferti per la vendita ad esempio dalla societ? Amerchol con il marchio di fabbrica Solulan^ ^, dalle societ? KAO Soap ,

? i (Ri (R) (R'T ICI e Atlas con i marchi Emalex , Bri.j e Laureth e dalla societ? froda con il marchio commerciale Cetomacrogol .

Esempi di eteri di poiiossialchi lene adatti all'uso in qu?sta invenzione sono i seguenti :

(POE = etere di poiiossieti lene : POP = etere di poiiossipropi lene ; x = numero medio delle unit? che si ripetono nella met? POP/ POE).

1 . Eteri di colesterile i

1.1. SolulanfR* ?-24 - POEt - X = 24

2 . Eteri di alc?ols di lan?.lina.,.i

(R)

2.1. So1Ulan 16 - POE, x = 16

2.2. cSo,lul,anfR) 25 - POE, x = g?

2.3. Soluian 'R 75 - POE, x = 75

(R)

2.4. Solulan PB-10 - PPE, x = IO

(R)

2.5. Solulan 98 - POE, x = IO - parzialmente acetilati

(R)

2.6. Solulan 97 - POE, x = 9 - completamente aceti lati

3. Eteri di laurile

3.1. Emalex 709/Laure th ^R^ g - POE, x = 9

3.2. Laureth ^ 4/Brij 30 - POE, ? = 4

3.3. Laureti/ R^ 23/BrijiR^ 35-POE, x = 23

4 ? Eteri di cetile:

4.1. Cetomacorogol^ ^ - POE, x = da 20 a 24

Gli alcools di lanolina sono noti come alcools grassi di lana e sono costituiti d? una miscela di colesterolo, diidrocolesterolo e lanosterolo/

Gli eteri preferiti per l'impiego in questo brevetto sono gli eteri di colesterile di poliossietilene , ad esempio della suddet-I

t? formula ?, in cui n = 2 ed RO ? un residuo di colesterolo, specie quegli eteri in cui il numero delle unit? che:si ripetono nella met? di poliossietilene varia da 16 a 26, preferibilmente circa 24.

Prefeir.ibilmente questi eteri sono sostanzialmente esenti da contaminanti in particolare di altri eteri di poliossialchilene . Essi comprendono almeno il 75? o l'85?-90? in peso di etere di colesteril? di poiiSsieti l?ne puro.

Per la somminiStrazi One nasale i composti dell'invenzione s?ho necessariamente in forma liquida od in polvere. S? il surfattante prescelto non ? di per se liquido, come nel caso dei diversi eteri di poliossialchil?n? specifici cui si ? fatto cenno in precedenza, quelli in particolare in cui x = 10 che sono generalmente delle cer?, si render? necessario l'impiego di un solvente come l'acqua.

Quando si utilizza un surfattante come l'etere di poliossialchilene, la quantit? presente nei composti oggetto dell'invenzione varier? a seconda del tipo di surfattante prescelto, del modo partico lare di somministrazione ( ad es; a goccie o in spray) e dell'effetto desiderato, tn genere, tuttavia, la quantit? presente sar? dell'ordine di 2,0-20, preferibilmente 5-15, meglio I0mg/ml .

ha vischiosit? voluta per i composti oggetto dell'invenzione, dipenderanno dalla forma particolare di somministrazione, ad esempio se la somministrazione deve essere a goccie o spray per via nasale. Per le goccie da applicare per via nasale la vischiosit? adatta va -3 , ,

da circa 12 a 40 ? IO Pa.s. Per lo spray nasale la visciosi--3

t? adatta sar? inferiore a 2.x 10 Pa.s., ad esempio da 4 a 2 -3

x 1O Pa .s.

Preferibilmente, i composti farmaceutici nasali oggetto della invenzione sono in forma liquida per l'applicazione sotto forma di spray,

I.,a quantit? di calciotonina da somministrare in base al metodo dell'invenzione e quindi la quantit? di ingrediente attivo nel composto dell'invenzione naturalmente dipender? dalla particolare calcitonina prescelta, dalla condizione in cui si tratta e dal ritmo desiderato di somministrazione nonch? dagli effetti voluti. In generale, la quantit? di ingrediente sar? scelta in modo da 'ri assicurare un trattamento efficace alla somministrazione di 1-5 ? !?

goccia ? singole dosi spray per ciascun trattamento, da ripetere-2-4 o pi? v?lte al giorno.

Come indicato nel seguente esempio 2, la biodisponibilit? per le calcitenine all'atto della somministrazione nasale come determi- ? nato in termini di concentrazione dei-plasma sanguigno ? di cir-, ca il 50? di quella ottenuta con iniezione intramuscolare. Pertanto, la somministrazione in base al metodo dell'invenzione ? effettuato in modo conveniente in modo da avere una dose giornaliera dell'ordine di 2 X o pi?, ad esempio da circa 2 a 4 x la dose giornaliera necessaria per il trattamento per via it?trapariet?le, ad es. somministrazione intramuscolare . Pertanto, la somministrazione in base al metodo oggetto dell'invenzione viene effettuata sulla base di una dose di circa 100-400, specie 100-300 unit? MRC per trattamento, il che d? una dose giornaliera per tr?t tamento da 1 a 4 volte al giorno di 200-1600 circa, spedie da circa 250 a 1.200 unit? MRC.

Le singole goccie o le dosi spray somministrate per ciascun trattamento comprendono circa 0,05-0,15 mi, ad esempio circa 0,09 0,1 mi di composto in base al brevetto, e ciascuna dose spray o a croccia contiene da 20 a 400, possibilmente da 20 a 300

unit? MRC. Pertanto, i composti per la somministrazione

nasale contengono da circa 10O a circa 8.000, preferibilmente 100-6.000 unit? MRC di caledton ina/ml.

L 'appiicatore previsto da questo brevetto pu? essere adattato in modo tale da assicurare una somministrazione a goccie o in spray. Adeguate somministrazioni prevedono l'impiego di atomizzatori, atomizzatori a pompa e distributori aerosol.

In quest'ultimo caso, 1'appiicatore conterr? sia il composto previsto dal brevetto che un mezzo propellente farmaceuticamente adeguato. L'atomizzatore o spruzzatore sar? munito di adattatore nasale. Tali mezzi sono noti di fatto in questo campo. Sono muniti opportunamente di mezzi che garantiscono l'erogazione di una quantit? fissa di composto per ciascuna operazione. Preferibilmente, gli applicatori nasali contengono i composti farmaceutici nasali in un recipiente di vetro, tali composti non sono ? contatto con l'aria, e vengono introdotti a mezzo di un gas inerte Come l'azoto.

La stabilit? dei comp?sti Oggetto dell'invenzione Si pu? determinare ih modo convenzionale.

Il contenuto di calcitonin? dei composti stabili dell'invenzione o un'atmosfera di azoto inerte si degrader? in misura inferiore al 10% in 2 anni a 20?C come indicato dai tests analitici standard.

Ad esempio il composto spray nasale di cui all'Esempio 1 qui di seguito ? stato depositato per 2 mesi a 5?C, 20?C e 30?C sotto azoto in un contenit?re di vetro. Nessuna degradazione rilevabi? le ( :inferiore a 1% ) di. calcitonina fu riscontrata a 5T,e 20??. A 30of l? degradazione fu del 4? , il che non ? pi? di quanto previsto per una soluzi?ne acquosa pura. Questi risultati, indicano una adeguata stabilit?, Cio? meno del 10? di degradazione in 2 anni sotto azoto in un Contenitore di vetro.

Inoltre i composti oggetto dell'invenzione sono stabili verso la contaminazione da germi, almeno secondo i tests standard, secondo le norme stabilite da S. Urban et al Zbl. Bakt.Hyg.I.

Abt. Orig. B. 1972, 47R-484 ^1981) e S. Urban, Acta Pharm .

Technol. 22, 247-253 (1976).

Ad esempio, il numero dei batteri standard, cio? E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6358, Strept. pyogenes ATCC 8668 e standard fungi Cand .albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 e Pen . steckii ATCC 10499 Ohe inoculano il composto sar? ridotto a 0,1? o meno entro 24 ore come indicato dai tests standard.

In un test sulla stabilit? il composto spray nasale dell'Esempio 1 qui di seguito ? stato depositato a 30?C per 3 mesi sotto atmo,-sferq di azoto in un contenit?re di vetro. Psaud. pyrogenes ATCC 9027, Staph aureus ATCC 6538, Strept. pyrogenes ATCC 8668 e il fungi Cand.' rflbicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergilles niger ATCC 16404 e Pen. stechii ATCC 10499 si aggiungono

5

per ottenere un numero di circa 2 x 10 organismi nel liquido inoculato. Entro 2 ore il numero delle cellule ? diminuito a meno ; dello 0,l?. In 4 settimane non si riusc? ad identificare alcuna cellula.

Inoltre i composti sono ben tollerati come indicato nei tests standard, in quanto meh? del 50? di inibizi?ne d?lia frequ?nza del battito cigliare ? stat? riscontrato in meno di 20 minuti secondo il metodo microfotograf ict?-oscill?grafico di h. Chevanc? et al. Acta Otolaryng. 70 16-28, 1970.

Sensazioni non significative e nessun senso di prurito oltre che una buona stabilit? alla contaminazione durante l'uso si possono dimostrare nei tests di consumo.

I seguenti esempi illustrano l'invenzione.

ESEMPIO 1

COMPOSTO CONTENENTE CALCITONINA PI SALMONE ADATTO PER LA SOMMINISTRAZIONE NASALE

INGREDIENTE QUANTIT?* (per mi)

1) Calcitonina di salmone fingredi ente attivo) O ,1375 mg

10? in eccesso 0,01375 m.g

0 ,15125 m.g

2) NaCl 7?5 m.g

3) Cloruro di benzalconio 0 ,1 mg

4) Hacl il N) aggiunto a pH3, 5) Acqua distillata ad un volume fi ?> nale di 1,0 mi

I componenti da Q a 3 sono combinati sotto la protezione del. gas azoto itale da produrre un volume finale di 2500 mi) in modo Convenzionale, con il 10? di calcitonina. di salm?ne da aggiungere per? Consentire una perdita alla filtrazione, il punto 4) viene quindi aggiunto per portare il pH ? 3,7 e l'acqua distillata si aggiunge al volume finale di 2500 ni1, La soluzione ottenuta viene filtrata fad es, usando un filtro di 0,2 ybm) per avere un composto adatto all'applicazione nasale e per riempire un distributore spray nasale con un volume di soluzi?ne di 2 mi. Il composto comprende circa 550 unit? MRC di ingrediente attivo/ml , e l'appli catore eroga. una quantit? che comprende 55 unit? per trattamento.

ESEMPIO 2

STUDIO DELLA BIODISPONIBILITA * RELATIVA : SOMMINISTRAZIONE NASALE INIEZIONE INTRAMUSCOLARE DI CALCITONINA DI SALMONE

Lo studio viene condotto con 12 volontari sani, 6 uomini e 6 donn con un peso corporeo di 50-85 kg. Ogni soggetto riceve 4 somministrazioni di calcitonina di salmone, una per via intramuscolare e 3 per via nasale. La somministrazione viene effettuata alle A . Nasale : Al. 55 unit? MRC

A2. 110.unit? MRC

A3. 220 unit? MRC

B. Intra-muscolare : 50 unit? MRC

La somministrazione per via nasale viene effettuata usando un composto come previsto dall'esempio 1 ed un applicatore spray che eroga 55 unit? MRC per singola dose spray. Ai fini della '?: somministrazione il soggetto viene disteso sul dorso con il capo chino all'indietro per 5 minuti. Le narici vengono pulite soffiando il naso immediatamente prima della somministrazione.

La somministrazione intramuscolare viene effettuata per iniezi?ne di una singola dose da 1 mi di composto simile a quella di cui all'esempio 1, ma om?ttendo il cloruro di benzalconio e contenente 50 unit? MRC del muscolo medio del gluteo. * Ogni soggetto riceve le 4 somministrazioni in sequenza a caso ed almeno 3 giorni sono concessi tra le somministrazi?ni consecutive. Ogni somministrazione viene effettuata di mattino dopo una legge- j ra prima colazione dalla quale sono esclusi latte, burro e for-\ maggio. 100 mi d'acqua o di succo di arancia vengono assorbiti a seguito del trattamento per mantenere la produzione urin?ria.

Altri alimenti sono ammessi non prima di 4 ?re dopo il trattamento.

I campioni di sangue sono prelevati immediatamente prima della somministrazione fcontrollo) e ad intervalli di 5, 15, 30, 60, 90 120, 180, 240, 360 e 480 minuti a Seguit? della somministrazione. Per il controllo si preleva un campione di 20 mi. Tutti i Campioni successivi sono campioni di 2 mi.

!,a concentrazione di calcitonina di salmone in ogni campione di siero viene determinata con sistema radioimmunologico . La pressione del sangue ? controllata durante l'esperimento ed

i campioni di urina sono saggiati ai fini di una possibile reazione negativa. Si riscontra il manifestarsi di effetti collaterali, ad esempio, sintomi di nausea.

L?AUC ("l'area sotto la curva") per la concentrazione di plasma della calcitonina di salmone viene calcolata statisticamente, una \ volta utilizzando tutti i valori, compresi quelli al di sotto del limite di identificazione di 26pg/ml . La concentrazione massima di plasma ed il tempo in cui questa si raggiunge sono pure oggetto di determinazioni. La biodisponibilit? relativa per la somministrazione nasale ? determinata dall'AUC con dose standard relativo (cio? sulla base di 50 unit? MRC) a seguito della somministrazione nasale ed intramuscolare.

che

T risultati ottenuti indican?/i valori AUC a seguito della somministra2ione si1 Ilo e 220 unit? MRC per via intranasale sono comparabili con i valori AUC ottenuti dopo la somministrazione di 50 unit? MRC per via intramusco lare con livelli di Siero per la calcitonina di salm?ne che restiho al di. sopra del limite di ident ificabi 1it? per 8 ore dopo l'applicazione nasale di H O unit? MRC rispetto alle 6 ore dopo l'applicazione per via intramuscolare di 50 unit? MRC. Non sono stati riscontrati effetti collaterali a seguito delle somministrazioni nasali, anche alla massima dose di 220 unit? MRC.

ESEMPIO 3 i

COMPOSTO CONTENENTE CALCITONINA DI SALMONE ADATTA ALLA SOMMINI-STRAZIONE NASALE

E' creato Un composto in modo analogo a quello indicato nell'esempio 1 contenente anche un surfattante prescelto da :

a) etera di colesterile di poli?ssietilene x = 24 30 mg/mi o b) etere di colesterile di. poliossietilene x = 24 10 mg/ml o c) etere di cetile o POE x 20 - 24 10? mg/ml ? Le prove con il composto a) nelle scimmie hanno indicato una biodisponibilit? simile (AUC) a quella del composto dell'ESEMPTO 1.

ESEMPIO 4

Analogamente a quello descritto nell?Esempio 1 ed Esempio 3 i composti spray sono formulati usando concentrazioni adeguate di calcitonina di salmone per garantire le seguenti dosi per spray di 0,1 mi di composto :

a) ?OO unit? MRC

b) 200 unit? MRC

c) 25 unit? MRC '

d) 50 unit? MRC

COSA SI RIVENDICA :

1. A un composto nasale stabile contenente una calcitonina come agente attivo.

2. Un composto farmaceutico nasale che Compr?nde la calcitonina ed il Cloruro di benzalconio.

3. Un applicatone nasale per il dosaggio multiplo di un composto farmaceutico nasale che comprenda una calcitonina ed il cloruro di benzalconio.

4. Un metodo per trattare il morbo di Pagete, 11ipercalcemia o la osteoporosi o l'abbassamento d?i livelli di calcio Ohe comprende la ripetutata somministrazione per via nasale di un composto nasale come dal brevetto.

25 Southampton Building LON DRA

/? ???> ?

Il sofcttoscritto, funzionario debitamente autorizzato ai

sesnsi della Sezione 62 (3) della Legge del 1907 sui Brevetti ed i Disegni Industriali, a firmare ed a rilasciare certificati per conto del Controllore Generale, con il pre

sente atto certifica che i documenti qui allegati^sono la

copia autentica di quelli originariamente depositati relativamente alla Domanda di Brevetto in essi identificata.

Secondo quanto previsto dalle Norme sui provetti (Registrazione di Societ?) del 1982, se una societ? nominata in questo certificato e in un qualsiasi documento di sccompagnamen to si^?;ri-registrata in virt? della Legge sulle.Societ? (Confcanies Act) del 1980 con lo etesso nome con il quale si

era registrata immediatamente prima della nuova registrazio-. '? - -V'??' : '' . ne, fatta occasione per la sostituzione o l'inclusione, come ultima parte del nome, delle parole "publia 1imited company" . , (societ? per azioni costituita tramite pubblica s?ttosarisiO-ne) o del loro equivalente in galllese, i riferimenti?al no-' ?>? me della Societ? in questo certificato e in qualsiasi documen to di accompagnamento verranno trattati come riferimenti al ~ nome con il quale si ? registrata.

Secondo quanto previsto dalle n?rme, ? termini " publia Limi- *

. . , ted company" potranno essere sostituiti da p.1.c., pie, P.L.C, o PLC.

La ri-registrazione in virt? della Ccmpanies Act non coetituisce una nuova entit? legale ma sottopone semplicemente la societ? a delle ulteriori norme della legge sulle societ?. In fede di quanto sopra

(firma)

(timbro) 27 settembre 1983

l?

Modulo Brevetti N. 1/77

5 ottobre ?982

(Norme 6,16,19)

Il Controllore

1982

Ufficio Brevetti

25 Southampton Buildings 28390

Londra WC2A 1AY

RICHIESTA DI CONCESSIONE DI UN BREVETTO

IL SOTTOSCRITTO RICHIEDE LA CONCESSIONE.DI UN BREVETTO IN

.v

BASE ALLA PRESENTE DOMANDA

I Riferimento del richiedente o del Rappresentante (Inserirlo nel caso sia disponibile) '

II Titolo dell ? invenzione : MIGLIORAMENTI DEI (1 ?ELATIVI AI COMPOSTI ORGANICI

? V?*- ?. ^

III Richiedente o Richiedenti (vedi nota 2)

? Nome (primo o unico richiedente) , SANDOZ LTD ; ?, ' > /:

. ,17 paese t Svizzera ? Lichtstrssss, CH-40Q2 Besi?ea, ?.r*

?'

Nera del secondo inventore (Se pi? di uno) ?

Paese 1 ? ???./>?.?< ?* *? Nazionalit?? ;? ?*?.??.-??

IV Inventore ( vedi la nota.3) b) si fornir? una dichiara-*;

2ione sul Mod&ilo Brevet-% ti n. 7/77 f ? . ?

7.:: . "<,??.:? 7. V Autorizzazione del Rappresentante ( vedi nota 4)1 '

BA. YORKE & CO. ?'

VI Indirizzo per notifiche (vedi nota 5)198 The Centra ?^

Peltham, Middlesex TW 134 EP . ?f

VII Dichiarazione di priorit? (vedi la nota 6)1? .

Paese 1 Data di registrazione t N.registrazione':?? Vili Al sensi delie Sezione 8(3), 12(6), 15(4) o 37(4), la domanda rivendica Una data precedente (vedi la nota 7)1 Domanda o mimero di brevetto precedente??' . v????? o data di registrazione ?

IX Elenco di controllo (da compilarsi a cura dei riouj.?= dente o del rappresentante):

A. La domanda contiene il seguente numero di fogli:

1 . Richiesta 1 foglio

2. Descrizione 7 fogli

3. Rivendicazioni 2 foglio

4. Disegni

5. Riassunto

B. Al momento della registrazione la domanda ? accompagnata da :

1. Documento di priorit? no

2. Traduzione del documento di priorit? no

3. Richiesta di indagini no.

4. Dichiarazione del diritto di Invenzione

o del diritto a presentare domanda no

5. Autorizzazione separata di ' no

X Si consiglia di allegare la Figura n. ... dei disegni

* (eventuali) al riassunto al momento della sua pubblicazione.

XI Firma (vedi la nota 8) SAND0Z- LTD i' -

NOTE i

1. Questo modulo, debitamente compilato, dovr? essere portato o inviato all'Ufficio Brevetti assieme al tributo fissato e , a due copie della descrizione dell'invenzione. ; ? '

2. ?1 nome, 1'indirizzo e la nazionalit? di cghi richiedente devono essere dichiarati begli spazi di cui al punto Ili. ? nomi delie persone fisiche devono essere indicati per esteso . Le p?rsone giuridiche saranno designate dal loro home sociale. Nell'eventualit? che vi siano pi?'di due richiedenti/ le informazioni relative al terzo richiedente ( e tutti i successivi) dovranno essere fornite su un foglio a parte.

IX Elenco di controllo (da compilarsi a cura del richiedente o del rappresentante):

A. La demanda contiene il seguente numero di fogli:

1. Richiesta 1 foglio

2. Descrizione . ? fogli

3. Rivendicazioni , 2 foglici

4. Disegni

5. Riassunto

B. Al momento della registrazione la domanda ? accompagnata da :

1. Documento di priorit? no

2. Traduzione del document? di priorit? no

3. Richiesta di indagini no

4. Dichiarazione del diritto di Invenzione

o del diritto a presentare domanda no 5. Autorizzazione separata di no

X Si consiglia di allegare la Figura n. ... dei disegni

* (eventuali) al riassunto al momento della sua pubblicazione . " , ,

XI Firma (vedi la nota 8) SANDOZ- LTD

NOTE i

1. Questo modulo> debitamente compilato, dovr? essere portato 0 inviato all'Ufficio Brevetti assieme al tributo fissato e a due copie della descrizione dell'invenzione.

2. Il nome, l'indirizzo e la nazionalit? di cgni richiedente devono essere dichiarati negli spazi d? cui al punto III. 1 nomi delle persone fisiche devono essere indicati per esteso. Le persone giuridiche saranno designate dal loro nome sociale. Nell'eventualit? che vi siano pi?"di due ri?-chiedenti, le informazioni relative al terzo richiedente ( e tutti i successivi) dovranno essere fornite su un foglio a parte.

3. Nel caso in cui il richiedente o i richiedenti sia/siano 11inveritotore unico o gli inventori associati, si dovr? compilare La dichiarazione (a) del punto IV in tal senso,

? * cancellando la dichiarazione alternativa (b). In caso contrario, si dovr? invece cancellare la dichiarazione (a) e si dovr? compilare la dichiarazione del caso sul Modulo Brevetti n. 7/77.

4. Se il richiedente desidera nominare un rappresentante,dovr? indicare negli spazi disponibili ai punti V e VI il suo nome coll'indirizzo del suo posto di lavoro, tale indicazione verr? considerata come l'autorizzazione al rappresentante a seguire la domanda fino alla concessione di Ufi brevetto e a notificare qualsiasi brevetto che sia stato in tal modo concesso.

5. Nell'eventualit? che non sia stato nominato un rappresentante autorizzato, si dovr? inserire al punto IV un indirizz? per notifiche nel Regno unito presso il quale potranno essere inviati tutti i documenti e l? notifiche, 6i raccomanda inoltre di indicare un recapito telefonico in caso Bia disponibile.

6. La dichiarazione di priorit? di cui al punto.VII dovrebbe indicare la data della precedente registrazione ed il paese in cui ? stata fatta, nonch?, in caso sia disponibile il numero di registrazione.

7. Qualora si presenta domanda in virt? della Sezioni 6(3), 12(6), 15(4), 37(4) si dovr? identificare al punto Vili la Sezione appropriata ed il numero della precedente domanda o di qualsiasi brevetto concesso che vi siano identificati . *

8. Un rappresentante pu? firmare solo nel caso che sia stato precedentemente autorizzato. Prima che scadano tre mesi dalla data di registrazione, l'Ufficio Brevetti dovr? aver ricevuto una esplicita autorizzazione firmata dal richiedente ( o dai richiedenti).

9. Si richiama l'attenzione dei richiedenti sull'opinabilit? di evitare la pubblicazione di invenzioni relative ad un qualsiasi articolo, materiale o dispositivo concepito o adattato per ueo bellico (Leggi sui segreti Ufficiali del 1911 e del 1920). Inoltre, dopo la registrazione presso lo Uffiaio Brevetti di una domanda di brevetto, il Controllore. Considerer? se si debba proibire o limitare la pubblicazio?* he o la divulgazione dell'invenzione ai sensi della Sezione 22 della Legge ed informer? il richiedente nel caso ritenga tale proibizione necessaria.

10. Si fa inoltre presente ai richiedenti residenti nel Regno Unito che, in virt? della clausola della Sezione 23, le domande non potranno essere registrate all'estero .senza permesso scritto in tal senso, a meno che una domanda non sia stata registrata con un anticipo di almeno sei settimane nel Regno Unito per un brevetto relativo alla stessa invenzione e non sia stata data alcuna notifica che ne proibisse la pubblicazione o la divulgazione o che non sia stata ricevuta alcuna notifica in tal senso.

Case 100-5898

MIGLIORAMENTI DEI 0 RELATIVI AI COMPOSTI ORGANICI

Questa invenzione si riferisce ai nuovi composti galenici, in particolare ai nuovi composti galenici comprendenti una calcitonina come ingrediente attivo.

Le calcitonine comprendono un tipo conosciuto di polipetidi farmaceuticamente attivi di varia e ben documentata utilit? farmaceutica. Essendo polipeptidi questi composti sono facilmente suscettibili alla degradazione all'atto della somministrazione. Per questa ragione fino ad oggi la somministraziane parenterale ? stata la sola via normalmente possibile ai fini di un valido trattamento. In generale, i composti vengono ^somministrati per iniezione. Questi mezzi di somministrazione sono sempre scomodi e laddove la somministrazione deve essere effettuata ad intervalli regolari possono provocar? notevole dolore al paziente. La ricerca di metodi alternativi per somministrare questo tipo di composto ? rimaste pertanto un obiettivo importante.

Conformemente a qu?sto brevett?, ? stato riscontrato in m?do sorprendente che il trattamento effettivo con questo tipo di composto si pii? ottenere attraverso la somministrazione nasale cio? per applicazione alle mucose nasali ih presenza di surfattante non ionico. In particolare, ? stato riscontrato che al momento della? somministrazione nasale come sopra detto, i livelli di biodisponibilit? che Si possono raggiungere sono comparabili o superi?ri a quelli ottenuti con la somministrazione parenterale, ad esempio sottocutanea. Poich? la via nasale costituisce un modo semplice ed indolore di somministrazi?ne che pu? ripetersi su una base regolare senza alcun inconveniente per il paziente, questa invenzione pertanto incontra le difficolt? precedentemente incontrate come gi? sopra discusso.

In base a quanto precede questa invenzione garantisce un com- . posto farmaceutico liquido per la somministrazione nasale che comprende i) una Calcitonina come ingrediente attivo e ii)

un surfattante farmaceuticamente accettabile, in particolare un surfattante non ionico, come veicolo nonch? un metodo di somministrare la calcitonina per via nasale, in particolare in presenza di un surfattante farmaceuticamente accettabile.

Il termine "calcitonina" ? usato nella presente specifica e in senso lato comprende non soltanto le calcitonine naturali ma anche i loro derivati attivi ed analoghi, ad esempio in

cui uno o pi? residui di peptidi presenti nel loro prodotto naturale vieno sostituito od in cui il terminale N o C viene modificato. Le calcitonine preferite da usare in base ?i pres?nte brevetto sono le calcitonine di salmone, umane e di anguilla. Tutti questi composti sono commercialmente disponibili sia., in forma sint?tica che in forma naturale e sono Stati descritti largamente con le relative propriet? farmacologiche nella letteratura.

Come si compr?nder? le calcitonine da impiegare nei composti di cui al presente brevetto possono avere forma libera o forma complessa o di sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio f?rma di sale con aggiunta di acido farmaceuticamente accettabile. Le forme di sale adatte con aggiunta di acido da usare relativamente a questa invenzione comprendono ad es?mpio gli acetati e gli idro-1 cloruri .

I surfattanti non ionici preferiti da impiegare in base

a questo brevetto sono gli,eteri di alcool superiori di poliossialchi lene farmaceuticamente accettabile ad esempio della formula generale (I)

RO?rfCH ) - 0 -1? H il)

U 2 n x

in cui RO ? il residuo di un alcool superiore specialmente un alchifenolo od alcanolo superiore, come l'alco?l di cetile o di laurile, od un residuo di sterolo, specialmente un residuo di lanosterolo, di idrocolesterolo o collesterolo ; nonch? miscele di due o pi? eteri. Gli eteri di poiiossialcftilene preferiti da impiegare in questo brevetto sono gli eteri di poliossietilene e di poiiossipropi lene fin cui n nella suddetta formula ? 2 o 3) in particolare gli eteri di poliossietilene e di poliossipropi lene, di laurile,ce fcile e colesterile nonch? miscele di due o pi? di questi eteri.

II gruppo idrossi alla fine dell'unit? di alchilen? di questi eteri come precedentemente detto pu? essere parzialmente o .comple tamente acilato, d? residui acilici di acidi Carb?ssilici dlifatici come l?acido acetico. ' . ,

Gli eteri preferiti per l'uso in questo brevett? hanno un equili*-brio lip?fi 1ico-idrof ilic? inumer? del grapp? HLB) da Circa 10 a circa 20, specie da circa 12 a circa 16).

Gli eteri particolarmente idonei da impiegare in questo brevetto sono quelli in cui il numero medio delle unit? che si ripetono nella met? di poliossialchi lene fx nella formula suindicata) va da 4 a 75, meglio da 8 a 30, ancor pi? da 16 a 26. Gli eteri si possono ottenere secondo tecniche ben note. Una vasta gamma di questi prodotti si trovano in commercio ad esempio quelli offerti per la vendita dalla societ? Amerchol con il marchio di fabbrica Solulan^^ , le societ? KAO Soap, ICI e Atlas con il in) (R) iR) . marchio Emalex , Bri/j e Laureth e dalla societ? Crocia con il marchio di fabbrica Cetomacrogol ( R)

Esempi di eteri di poiiossialch ilene adatti all'impiego in questo brevetto sono i. seguenti :

1. Eteri di colesterolo :

1.1. Solulan in) C-24 - POE, x = 24

2 . Eteri di alcools di lanolina :

2.1 *. Solul,anin) 16 - POE, x = 16.

(R)

2.2. Solulan 25 - POE f x = 25

2i 3. Solulanfn)

16 - POE, X = 75

2.4. Solulan ? R )

PB-10 - PPE , X = 10

2.5. Solulan i n) 98 - POE, x = 10 - parzialmente acetilati

in)

2 .6. Solulan 97 - POE , x = 9 - completamente aceti lat i

3. Eteri di lauri le :

3. 1 . Errtalex ^ ^ 700/Laure th ^ ^ 9 - POE , x s 9

f R ) ( R )

3. 2. t.aureth 4/Bri/j 30 - P?E , x = 4

3.3. Laureth (R) 23/Brij fn) 35 - POE, x = 23

4. Eteri di cetile :

4.1. Cetomacrogol - ??? , x =.20 a 24

Gli alcools di lanolina sono n?ti anche come alcools grassi di lana e sono un insieme di colesterolo, diidrocolesterolo e lanosterolo.

Gli esteri preferiti da impiegare in questo brevetto, sono .

gli eteri di polietilene e di colesterile, cio? della suddetta formula I in Cui n - 2 ed ?? ? un residuo di colesterolo, specie per qu?gli eteri in cui il numero delle unit? ripetitive della met? di poliossietilene va da 16 a 26, preferibilmente 24 circa.

Questi eteri sono sostanzialmente liberi da contaminanti

in particolare da altri eteri di poiiossialchi lene. Essi comprendono almeno il 75$, meglio l'85?, e preferibilmente il 90 % in peso di etere di colesterile e poiiossipropi lene puro.

Per la somministrazione nasale le composizioni di cui al presente brevetto sono necessariamente in forma liquida. Se il surfattante non ionico prescelto non ? di per se liquido come ad esem- ?* pio nel caso di vari eteri di poliossialchilene specifici cui si ? fatto precedentemente cenno, in particolare quelli in cui * r x y 10 e che generalmente sono cere, si rende necessario l'uso .p di un solvente come l'acqua.

?

La vischiosit? richiesta per i composti oggetto di questa invenzione dipender? dalla forma particolare di Somministrazione, ad es. se la somministrazione deve essere effettuata a goccie per via nasale o a spray sempre per via nasale. Per le goccie nasali la _3

vischiosit? adatta va da circa 2 a 40 x 10 Pa.s. Per gli sprays ?3 nasali la vischiosit? sar? opportunamente inferiore a 2 x 10

-3

Pa.s. ad esempio da 4 a 2 x 10 Pa.s.

La quantit? di surfattante, ad esempio eteri di poliossialchilene impiegata nei composti oggetto dell'invenzione varier? a seconda del particolare surfattante prescelto, del modo particolare di somministrazione (ad es. a goccie o spray) e dell'effetto voluto.

In generale, tuttavia, la quantit? presente sar? dell'ordine

di circa 2,0 a 20 o pi?, preferibilmente da circa 5 a 15, meglio circa 10 mg/ml. .

I composti di questo brevetto possono contenere altri ingredienti od eccipienti tra quelli noti in questo campo, ad esempio agenti di conservazione e di stabilizzazione. Essi opportunamente conterranno agenti tamponi e per l'applicazione nasale un acido p.H. da 4 circa a 5, preferibilmente circa 4,20 sar? ?? la soluzione preferita. La quantit? di ingrediente attivo dei composti oggetto di questa invenzione naturalmente dipender?

dal particolare farmaco prescelto, dalle condizioni di trattamento, dalla richiesta frequenza di somministrazione e dagli effetti voluti. In genere, la quantit? di ingredienti attivi

sar? '?prescelta in m?do da garantire uh valido trattamento al momento della somministrazione di una o cinque goccie o singole dosi spray una o da 2 a 4 volte al giorno o pi?. ' ; > Come qui indicato* la biodisponibilit? all'?tt? della somministrazione dei composti ?i fini del presente brevetto ? sostanziai-7? mente equivalente alla biodisponibilit? nella somministrazi?ne subcutanea . Pertanto, la concentrazione dell'ingrediente attivo

* dei composti dell'invenzione deve essere in genere tale da ga- * rantir? una quantit? equivalente ad una dose endovenosa standard

* ? r per dosi spray o di 1-5 goccie.

Se richiesto, come alternativa alla somministrazione a goccie, i composti dell'invenzione si possono somministrare in forma spray. A tale scopo, i composti saranno messi in un atomizzatore ad hoc, ad esempio, un atomizzatore a pompa o si utilizzer? Un adeguato mezzo propellente in un distributore aerosol. L'atomizzatore sar? munito di adattatore nasale ad hoc. Questi apparecchi sono noti iri questo campo. Opportunamente, sono muniti di mezzi che garantiscono l'erogazione di'una quantit? fissa di composto per ogni applicazione .

C. COMPOSTO CONTENENTE CALCITONINA DI SALMONE ADATTA PER

LA SOMMINISTRAZIONE NASALE :

INGREDIENTE QUANTIT? '

1) Calcitonina di salmone ( ingrediente attivo) 0,1375 mg

10? in ccesso 0,01375 mg

O,15125 mg

2) NaCl 7,5 mg

3) Cloruro di benzalconio 0,1 mg

4) HCl (I N) aggiunto al pH3, 5) Acqua distillata ad un volume finale di 1,0 mi

I composti da 1 a 3 sono associati in modo convenzionale, con il 10% di c?lcitortina di salmone aggiunta per consentire la perdita all'atto della filtrazione. 4) viene quindi aggiunto per portare il pH a 3,7 e 1'acqua distillata si aggiunge ad un volume finale di 1 mi. La Solu2iohe ottenuta viene filtrata faci ?s? utilizzando Uh filtro d? 2 u) per avere ufi composto adatto alla applicazione nasale e per riempire un distributore nasale spray che eroga una quantit? di 0,091 mi di comp?sto per applicazione. Il composto comprende circa 4000 unita MRC di ingrediente attivo per mi.

COSA SI RIVENDICA ;

1* Un composto farmaceutico liquido per la somministrazione via nasale comprendente :

i) una calcitonina come ingrediente attivo, e

ii) un surfattahte farmaceuticamente accettabile* in particolar un surfattante non ionico come mezzo di veicolo. V

Claims (1)

1. 2. Un composto come dal punto 1, in cui i) viene scelto dal ,grup po che comprende la calcitonina di salmone, la calcitonina umana , la calcitonina porcina e la calcitonina di anguilla,

   3. Un composto come al punto 1 o 2, in cui ii) comprende uno o pi? eteri di alcools superiori di poliossialchilene.

   4. Un composto come al punto 3, in cui ii) comprende uno o pi? eteri di poiiossipropilene o poliossietilene.

   3. Un composto come ai punti ,3 o 4, in cui ii) comprende uno o pi? eteri di sterile o alcanile superiori di polipssialchilepe,

   6. Un composto come al punto 5, in cui li) comprende uno o pi? eteri di colesteri,le,didrocolesterile, lanosterile, cetile e latrile di poliossialchilene, .i

   7. Un composto come al punto 6, in cui ii) comprende uno o pi? eteri di colesterile o cetile, laurile di poiiossietilene,

   8. Un metodo per somministrare un agente farmaceuticamente.attivo che ? la calcitonina 11 quale contempla la somministrazione di detto agente, preferibilmente in presenza del surfattante, specie un surfattante non ionico, attraverso la via nasale, ad ea, per applicazione elle mucose nasali.,-

   9. Un contenitore che contiene un composto come specificato in uno dei pianti da 1 a 7 e dotato di mezzi che permettono 1*applicazione del composto contenuto alle mucose nasali.

   10. Un contenitore come al punto 9, che ? un distributore aerosol contenente un composto come specificato in uno dei punti da 1 7 insieme .ad ente adeguato.

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