IT8367776A1

IT8367776A1 - Nuovi derivati della piperazina o di suoi sali, procedimento per la loro produzione e farmaco per migliorare la circolazione sanguigna celebrale che li utilizza.

Info

Publication number: IT8367776A1
Application number: ITTO1983A067776A
Authority: IT
Original assignee: Nippon Chemiphar Co
Priority date: 1982-12-02
Filing date: 1983-07-19
Publication date: 1985-01-19
Also published as: FR2541275B1; FR2541275A1; JPH0254832B2; JPS59101475A; CH655719A5; GB2131016B; GB2131016A; ES524283A0; SE8304071L; IT1162913B; DE3326148C2; US4528194A; KR840006983A; ES543397A0; IT8367776A0; SE464707B; BR8304319A; DE3326148A1; GB8318683D0; KR900003277B1

Description

DOCUM ENTAZIONE

RILEGATA

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:

"Nuovi derivati della pipeTazina o di suoi sali, procedimento per la loro produzione e farmaco per migliorare la circo?

dazione sanguigna cerebrale che li utilizza", 1490

di: NIPPON CHEMIPHAR CO., LTD, 2-3, Iwamoto-cho 2-chome,

Chiyoda-ku, Tokyo, Giappone.

Inventore designato: Mitsuo Masaki.

Depositata il

? 9LUG. * * * ?7776?/83

RIASSUNTO

Un ^derivato della piperazina di formula:

a, cd

CH-N N-CHC: R

<?X

.1

in cui ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile

inferiore; R ? un gruppo ossidrile, un gruppo arilaIchil?

ossi, un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di

^EOBAGC<iCASETTA >-carbonio oppure un gruppo glcbenilossi inferiore contenente

3-5 atomi di carbonio; R ? un atomo di idrogeno oppure un

gruppo arilalchilossi, un gruppo alcossi inferiore contener

te 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenilossi inf$

riore contenente 3-5 atomi di carbonio; e I ? mi atomo di

idrogeno oppure un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5

atomi di carbonio, purch? R sia un gruppo diverso dal gruja

po alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio quan

do entrambi R e R sono atomi di idrogeno; oppure un sale

farmaceuticamente accettabile; ? efficacemente utile come

agente di miglioramento della circolazione sanguigna cere-

bra le

* * *

SFONDO DELL<1 >INVENZIONE

Campo dell'invenzione

La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati

della piperaaina o di suoi sali farmaceuticamente accetta

bili, e pi? particolarmente a derivati della piperaz?na

rappresentati dalla seguente formula (l):

a.

CH- N-CHCH (i)

<?y CO 3 i ? 1 ? 3 u in cui R e un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile 3

S

inferiore; R ? un gruppo ossidrile, un gruppo aTilalchil? 3

ossi, un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di

carbonio oppure un gruppo alchenilossi inferiore contenen-.3

te 3-5. atomi di carbonio; ? un atomo di idrogeno, oppu?

re un gruppo arilalchilossi, un gruppo alcossi inferiore

contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo alcheni-

lossi inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio; e R ? un

atomo di idrogeno oppure un gruppo alcossi inferiore conte

nente 1-5 atomi di carbonio, purch? R sia un gruppo diveri

so dal gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di car

( 2 )

bonio quando entrambi R e R sono atomi di idrogeno; oppu

re un suo sale farmaceuticamente accettabile.

Inoltre, l'invenzione concerne un procedimento per la

produzione di tale derivato od estere e un farmaco per migliorare la circolazione sanguigna cerebrale che li utiliz,

za .

Descrizione della tecnica precedente

Il gluoosio e l'ossigeno, che sono sorgenti di energia

richieste per l'attivazione delle cellule cerebrali, sono principalmente forniti mediante il sangue. Si verifichereb

be una certa alterazione o disturbo quando il flusso di san

gue cerebrale viene sospeso anche per parecchi secondi. Per

esempio, un trombo che si sia formato in un vaso cerebrale

riduce il flusso di sangue cerebrale e perci? provoca l'ap_o

plessia cerebrale o simile. E' pure noto che la coagulazio-ne delle piastrine ha luogo nel oorso della formazione di

un trombo. <JACOBACCJ CNIASETTA & PERA ? >Cos?, negli ultimi anni, vi ? stata una crescente enfasi sullo sviluppo di una medicina che presenti sia un ef-fetto di aumento del flusso del sangue che un effetto antii

coagulante delle piastrine in modo, da -.9<'>??<?>fc<a3>f<e >o curare l'in sufficienza o la mancanza di oircolazione sanguigna cerebrale .

Il presente Inventore ha effettuato estese ricerche al-?

lo scopo di sviluppare tale medicina. Cbme risultato, si ?

( 3 )

trovato che derivati della piperazina rappresentati dalla

precedente formula (l) o suoi sali^ servono per vasodilatare selettivamente i vasi periferici, particolarmente delle

vertebre, aumentando il flusso sanguigno e eliminando la

coagulazione delle piastrine.

Come composti della tecnica precedente strutturalmente

simili ai derivati della piperazina (i) secondo la presente invenzione, sono noti il 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1--feniletanolo f~ Sv. Zikolova e A. Florin, "Tr . Kauchnoissled .

Khim.-Farm. Inst" , 8, 89-100 (197?)/ <ef>* il 2-(4-difenilme til piperazini 1 )-1-metil-1-fenile tanolo (Delalande S.A., Ger.

Offen., 2.111.778). Entrambi i composti sono rappresentati

dalla formula seguente (VII):

H

^CH-/~YcHC-<0> <(VII)>

<oy <w >\

in cui B ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo metile. <lNARfc P &ATTES CAClGA JCQBA >Tuttavia, queste pubblicazioni non parlano del modo in

cui i composti della tecnica precedente esercitano un effet-to migliorato sulla circolazione sanguigna cerebrale. E<1 >sta,

to confermato da alcune prove eseguite dal Richiedente che

tali composti sono soltanto marginali come loro attivit? vasodila tatoria per i vasi periferici, come verr? descritto

in seguito. Di importanza rilevante ? il fatto che i desida,

rati effetti vasodilatatori per i vasi periferici sono at-( 4 )

tribuibili ad una configurazione specifica in cui il deriva

to della piperazina di formula (i) ha uno dei due gruppi

idrossi, arilalchilossi, alcossi inferiore o alchenilossi inferiore nella posizione 4 dell'anello benzenico della

unit? di fenetila. La presente invenzione si basa sopra qu?

sta scoperta.

SOMMARIO DELL? INVENZIONE

Conseguentemente, uno scopo della presente invenzione

? quello di provvedere un nuovo derivato della piperazina di

formula (I) od un suo sale farmaceuticamente accettabile che

sia esente dalle succitate difficolt? e che sia efficacemente utile come un prodotto farmaceutico.

Un altro scopo dell'invenzione ? quello di provvedere

un nuovo procedimento per la produzione di tale composto o

sa le .

Un ulteriore scopo della presente invenzi?ne ? quello di

provvedere un farmaco che migliori. ' la circolazione sanguigna

<NIRAE P &TTAE CAS JClACOACB >-cerebrale il quale contiene tale composto o sale come componente efficace.

Secondo un aspetto dell'invenzione, si provvede un deri-vato della piperazina rappresentato dalla formula seguente(l)

H

CH .?? _CHCH r

<?y -/O\-S <? >_ / <? >O <? >i

H <? >W

T <rr2>

A <1>

u? 1

in cui H ? un atomo d i idrogeno oppure un gruppo alchile in

( 5 )

feriore; H ? un gruppo ossidrile, un gruppo arilalchilossi, un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenilossi inferiore contenente 3-5

atomi di carbonio; R ? un atomo di idrogeno oppure un grup-po arilalchilossi, un gruppo alcossi inferiore contenente

1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenilossi inferio

4

re contenente 3-5 atomi di carbonio; e . un atomo di idro

geno oppure un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 ato-.2

mi di carbonio, purch? sia un gruppo diverso dal gruppo

alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio quando entrambi R 3 e R 4 sono atomi di idrogeno; oppure un suo sale fa? maceuticamente accettabile.

Secondo un altro aspetto dell'invenzione, si provvede un procedimento per la produzione di un derivato della piperaaina rappresentato dalla formula seguente (l):

HCH-t O/<- >R (I)

<IN JACAO PERBACCI CASTTA &E >-

1

in cui ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile in

feriore; R ? un gruppo ossidrile, un gruppo arilalchilossi,

un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio

oppure un gruppo alchenilossi inferiore contenente 3-5 atomi

di carbonio; ,3 .

un atomo di idrogeno oppure un gruppo arii alchilossi, un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi

*

di carbonio oppure un gruppo alchenilossi inferiore oontenen

<'>( 6 )

te 3-5 atomi di carbonio; e R ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo alcoasi inferiore contenente 1-5 atomi di car-2

bonio, purch? sia un gruppo diverso dal gruppo alcossi

inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio quando entrambi

3 4

R e R sono atomi di idrogeno; oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, procedimento che consiste nel ridurre un composto rappresentato dalla formula seguente (II)

(II)

1 2 3 4

in cui Rj , R , P e R hanno gli stessi significati definiti

sopra; e, volendo, nel trasformare il derivato della piperazina nel corrispondente sale con un procedimento conosciuto

c? <L nella tecnica. i=<*

3<d >Secondo un ulteriore aspetto dell'invenzione, si provvede un procedimento per la produzione di un derivato della piperazina rappresentato dalla formula .seguente (l')s

(i?)

,1

in cui ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile inferiore; R ? un gruppo arilalchilossi, un gruppo alcossi in

feriore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenilossi inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio; R ?

un atomo di idrogeno od un gruppo arilalchilossi, un gruppo

<' >( 7 )

alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un

gruppo alchenilossi inferiore contenente 3-5 atomi di carbo-nio; e R ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo alcossi in

feriore contenente 1-5 atomi di carbonio, purch? R sia un

gruppo diverso dal gruppo alcossi inferiore contenente 1-5

3 4

atomi di carbonio quando entrambi R e R sono atomi di idrogeno; oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile , il

qua le procedimento consiste ne l fare reagire un composto rappresenta to dalla seguente formula (ili ) :

<?? ? 5CH-N N_CHCH-(0 /~<R >(m )

(oy \? / 6H

O. in -cui R ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile in- c A .5 < f eriore ; R ?. un gruppo ossidrile , un gruppo arila lchilossi, LUA C</3r< "*? un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 a tomi di carbonio

?mt oppure un gruppo alchenilossi inferiore contenente 3-5 atomi

di carbonio; R ? un atomo di idrogeno , oppure un gruppo ossi

drile , un gruppo arila lchilossi , un gruppo alcossi inferiore

contenente 1-5 a tomi di carbonio oppure un gruppo alchenilos

si inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio; e R ,7 ? . un atomo di idrogeno, oppure un gruppo ossidrile od un gruppo al-cossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio, purch? alma.

5 6 7

no uno tra R , R e R sia un gruppo ossidrile, con un compo-sto rappresentato dalla formula seguente (IV):

8

R - X (IV)

( 8 )

in olii R ? un gruppo arilalchile , un gruppo alchile inferi^, re contenente 1-5 atomi di carbonio od un gruppo alchenile

inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio; e X ? un gruppo

reattivo; e , volendo, nel trasformare il derivato della piperazina ne l corrispondente sale con un procedimento cono-sciuto nella tecnica .

Secondo ancora un altro aspetto de ll ' invenzione , si prov

vede un farmaco per migliorare la ciroolazione sanguigna cerebrale comprendente come componente effica oe un derivato

della piperazina rappresentato da lla formula seguente (i) :

O-cA (I )

,1

in cui . un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile in 1 feriore ; R ? un gruppo ossidrile , un gruppo arila lehilossi , 1 un gruppo alcoesi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio

oppure un gruppo a lchenil?ssi inferiore contenente 3-5 atomi

di carbonio ; R ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo arii

alchilossi, un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi

di carbonio od un gruppo alchenilossi inferiore contenente

* 4

3-5 atomi di carbonio; e R ? un atomo di idrogeno oppure un

gruppo alcoesi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio, pu?

che R sia un gruppo diverso dal gruppo alcossi inferiore coji

3 4

tenente 1-5 atomi di carbonio quando entrambi R e R sono at?

mi di idrogeno; oppure un suo sale farmaceuticamente accetta-( 9 )

bile

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FORME PI ATTUAZIONE PREFERITE

Nei derivati della piperazina di formula (I), adatti

1

gruppi "alchile inferiori", per il sostituente H comprendono, per esempio, gruppi metile, etile, n-propile , iso-prop?

le e simili. Adatti gruppi "alcossi inferiori" per ognuno di

2 3 4

R , R e R comprendono, per esempio, gruppi metossi, etossi, n-propilossi e simili. Adatti gruppi "alchenilossi inferiori" per ognuno di R^ e R<">^ comprendono, per esempio, gruppi propenilossi , isopropenilossi, allilossi e simili. Adat-2 3

ti gruppi "arilalchilossi" per ognuno ?i R e R comprendone,

per esempio, gruppi benzilossi, fenetilossi, p-metossibenzi

lossi e simili .

Il composto (l) secondo l'invenzione pu? essere prepacu rato, per esempio, riducendo il suo corrispondente composto o? caTbonilico di formula (li) secondo il seguente schema d? rea-?? zione :

1 a R R

H

^^CH-?? N?HC

<0/ 5 4

<' >(II)

N-CHCH -< O V <R>

in cui R , e R hanno lo stesso significato definito

sopra .

( 10 )

Il composto (il) che ? utile come materia prima nella pratica dell'invenzione pu? essere preparato, per esempio,

facendo 'reagire l-difenilmetilpiperezina di formula (V)con

*

un derivato dell<1 >acetofenone di formula (Vi) secondo il seguente schema di reazione*

CH-N

in cui Y ? un atomo di alogeno, e R , R , R e R hanno lo

stesso significato definito sopra.

2

Nella precedente reazione, il sostituente R nella formula (Vi) pu? essere protetto precedentemente mediante un

gruppo protettore comunemente impiegato, quale un gruppo

benzile, quando il sostituente ? un gruppo ossidrile. La rea, <IINRE P &TATSEA CICCAQB >JGA<. >?

zione pu? essere eseguita in presenza di un catalizzatore ba

sico .

.Allo scopo di effettuare la reazione di riduzione con

il procedimento secondo l'invenzione, si possono impiegare

una qualsiasi delle seguenti tecniche di reazione:

(1) Riduzione con un composto complesso di un idruro

metallico, quale boroidruro di sodio, idruro di alluminio-1

-litio, boroidruro di zinco, boroidruro <(>di litio o simili;

( 11 )

re comple tata entro 24 ore

Quando il sostituente R nella formula ( l) ? un gruppo diverso dal gruppo ossidrile, il composto corrispondente

pu? anche essere preparato facendo reagire un composto di

formula (ili) con un composto di formula (IV) in accordo

con il seguente schema di reazione :

.1 . H

r

N-CHGH- .o + R<8>-X

(III ) (IV)

R<1 >?

^ <?/CH-O vJ-LCHT VH<> >hB\Or <2'>

c/S (I ? ) <R>

tu & in cui R ? un gruppo arilalchilossi, un gruppo alcossi in- O u feriore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo a_l 2 chenilossi inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio; H ?

un gruppo ossidrile, un gruppo arila lchilossi , un gruppo aJL

cossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un

gruppo alchenilossi inferiore contenente 3-5 atomi di.carbonio j R ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo ossidrile ,

un gruppo arilalchilossi, un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio od un grpppo alchenilossi infe-7 .

riore t?ontenante 3-5 atomi di carbonio; un atomo di idro

*9 geno oppure un gruppo ossidrile od un gruppo: alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio; -? un gruppo arilalohi I0t??

( 13 )

le, un gruppo alchile inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenile inferiore contenente 3-5

atomi di carbonio] X ? un gruppo reattivo] e R , R<3 >e R<4>

hanno Io stesso significato definito sopra, purch? almeno

5 6 2'

uno tra R R e R' sia un gruppo ossidrile] e R e un grup

po diverso dal gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi

di carbonio quando entrambi R e R sono atomi di idrogeno.

Nel composto di formula (IV), i gruppi arilalchile, a.1

8

chile inferiore e alchenile inferiore per R corrispondono rispettivamente ai gruppi arilalchilossi, alcossi inferiore

2* 3 4

e alchenilossi inferiore per ognuno di R , R e R.. Inoltre,

come adatto gruppo reattivo per X, si pu? utilizzare un ato-?J mo di alogeno od un gruppo alcossi solfonilossi, p-toluensol

sa* fonilossi metansolfonilossi . CJ

La reazione tra il composto (ili) ed il composto (iv)

pu? essere effettuata in un modo conosciuto nella tecnica,

sia in assenza di additivi che in presenza di lina sostanza

basica, quale idrossido di sodio, carbonato di potassio,piridina, trietilammina o simili. Si pu? impiegare un qualsiasi solvente di reazione se questo non ha un effetto negativo sulla reazione. La temperatura di reazione varia prefer?

bilmente da 0?C al punto di ebollizione del solvente da utilizzare. Il tempo di reazione varia a seconda del tipo del

composto (IV), ma la reazione pu? essere completata entro

?:

24 ore.

( 14 )

Il derivato della piperazina di formula (i) pu? essere trasformato nel suo corrispondente sale con un procedimento conosciuto nella tecnica. Un qualsiasi sale pu? esse-re formato se questo ? farmaceuticamente accettabile. Sali

adatti sono quelli dell'acido cloridrico, dell'acido bromidrico, dell'acido solforico, dell'acido fosforico, dell'acito citrico, dell'acido fumarico, dell'acido maleico, dell'

acido tartarico, dell'acido p-toluensolfon?co e simili acidi.

Quando ? un gruppo alchile inferi?re nella formula

(i), esistono entrambi gli isomeri eritro e treo come stereoisomeri. Tali stereoisomeri dovrebbero essere considerati rientrare nell'ambito dei composti previsti dall' invenzione .

Gli effetti vasodilatatori ed i valori di tossicit? di co o alcuni composti (i) secondo la presente invenzione sono sta a a? ti provati, con i risultati illustrati in seguito.

In queste prove, si sono impiegati 12 composti secondo

l'invenzione insieme con 5 composti di riferimento.

Comnosti secondo l'invenzione

1 : monocloridrato di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(4-idrossifenil)-etanolo.

2. : emitartrato di dl-eritro-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-_1_(4-idrossifenil)-propanolo .

3. : tartrato di dl-treo-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1--(4-idrossifenil)-propanolo . ,

( 15 )

4. : monocloridrato di 1-(4-benzilos9?fenil)-2-(4-difeniln\2.

tilpiperazinil)-etanolo .

5. : monocloridrato di 1-(2,4-dibenzilosaifenil)-2-(4-difenil

metilpipara3?nil)-stanolo .

6. : dicloridrato di dl-treo-(4-ben3?lossifenil)-2-(4-dife-

nilmetilpiparazinil)-propanolo .

7. : dicloridrato di 1-(2,4-dineto3sifenil)-2-(4-difenilme-

tilpiperazinil)-etanolo .

8. : dicloridrato di 1-(3,4-dimetossifenil)-2-(4-difenilma-

ti Ipiparazinil)-etano lo.

9. : dicloridrato di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(2,3,4-trimetogsifenil)-etanolo.

10. : monocloridrato di 2-(4-difenilmetilpiparazinil)-1-(3,4 ?

c? 5-trimetosaifanil)-etanolo . ? 4

tc?oi? o 11. : monocloridrato di 1-(4-alliloasifenil)-2-(4-difenilma-

tilpiperazinil)-stanolo .

12. : dicloridrato di 1-(2-allilossi-4-metossifenil)-2~(4-di,

fanilmetilpiperazinil)-etanolo .

Composti di riferimento

1i ; monocloridrato di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(2-

idrossifenil)-etanolo .

2. : dicloridrato di 2-(4-difanilmetilpiperazinil)-1-fanil-

- etanolo.

3. : dicloridrato di 2-(4-difenilmetilpiperaainil)-1-metil-1-

-fenilatanolo

( 16 )

4. s fumarato di benciclano (venduto commercialmente come vasodilatatore cerebrale)

5. : cinnarizina (venduto commercialmente come vasodilatatore cerebrale).

Prova 1: Effetto vasodilatatorio periferico.

Cani bastardi di entrambi i sessi pesanti ognuno circa

10 kg vengono anestetizzati con pentobarbitale di sodio

(35 mg/kg* i.v.). Viene effettuata una respirazione artificiale con aria ambiente. Il flusso di sangue Vertebrale ed

11 flusso di sangue femorale vengono misurati mediante un

flussometro elettromagnetico (Nihon Koden, MF-27) con sonde di flusso. La pressione del sangue e il battito cardiaco

vengono misurati contemporaneamente. Per la somministrazione

endovenosa di ogni composto (1 mg/kg), la vena cefalica vie-ne incanulata e la soluzione di composto viene iniettata.

I risultati delle prove sono riassunti nella Tabella 1).

? <J >^<ACO>'<BACGJ CtASETTA & PRANE >-

I

|0* ( 17 )

TABELLA 1

Dosaggio Percentuale di Percentuale di aumento Composto (mg/kg) aumento del flu? del flusso sanguigno

i .V. so sanguigno ve? vertebrale in funzione tebrale ($) della percentuale di au

mento del flusso sangui

gno femorale

Composto dei

1 ' invenzione 1 76 3,6

1

1 66 3,5

2

1t

1 60 3,2

3

1 90 5,8

4<1)>

1 62* <? >15,3

5?<' >3E s ?

1 96 8,5

6<, J>

<

1 123 5,8

- 7

?1

1 84 15,3

8

1 124 6,1

9<2)>

1 95 4,6

10

1 93 2,0

11<2>>

12 1 123 7,7

Composto ^di

riferimento

1 26 1,2

1

1 25 1,3

2

1 20 1,1

3<2)>

1 ?>7 2,y

4<3>)* ;

H

1 60 2,5

.5<3) >_

Note : 1 ) in una soluzione d ? dimetilsolfossido

2) in una soluzione di acqua distillata

3) . in una soluzione sa lina fisiologica .

Altri composti sono stati provati in una soluzione acquosa al % d i acido tartarico .

* Il flusso sanguigno aumenta in due fasi, e il flusso

sanguigno cos? aumentato dura per 30 minuti .

Prova 2: Effetto anticoagulante Su lle piastrine .

A ratti Wistar maschi aventi ognuno un peso corporeo di

circa 300 g vengono somministrati per via orale i composti

in prova . Con un intervallo di 3 ore dopo la somministrasi^,

ne del composto , ogni ratto viene anestetizzato con etere ,

ed il sangue viene raccolto dalla vena addominale . Come anticoagulante si impiega una soluzione al 3,8$ di citrato di

sodio . Il sangue viene cehtrifugato a 1000 giri/min per 10

minuti . Il risultante plasma ricco in piastrine (PRP) viene

centrifugato per altri 10 minuti a 3000 giTi/min, raccogliendo cos? un plasma povero di piastrine (PPP) . <lRAN J PEAGQBTTA &ACCI GASE >-Ai PHP ottenuti sopra si aggiungono ADP 0 collageno per

provocare la coagulazione , e le piastrine cos? coagulate venga,

no misurante mediante turbidimetria impiegando un tracciatore

di aggregazione di piastrine ("PAT-4A" , marchio depositato

della Niko Kizai Kabushiki Kaisha , Giappone ) . La percentua le

d i inibizione della coagulazione ? stata determinata con 1 *

(

equazione? seguente : ,

( 19 )

Percentuale di inibizione x 100

B

A : Percentuale massima di coagulazione quando viene sorQ

ministrato un composto .

i

B: Percentuale massima di coagulazione quando viene

somministrata soluzione salina fisiologica.

I risultati della prova sono indicati nelle Tabelle

2-1 e 2-2.

Percentuale di inibizione ($) Dosaggio ADP Collageno Composto

(mg/kg) (2,7yUM) (17,4/Ug/ MI) Composto secondo l'i? 250 28 25 venzione

<9 ? Composto secondo l'in 250 16 17 j( 50 venzione 3 Composto di riferimento c z 3

250 0 0 0i 4

TABELLA 2-2

Percentuale di inibizione ($) Dosaggio

Composto

(mg/kg) Collageno (6,25 ^<u>s/ Mi)

Composto seoondo l'i& 200 81

venzione

Composto secondo l'in 200 40

vens?one

Composto secondo l'in 200 90

venzione

!

L'aspirina che notoriamente ha uria forte attivit? anticoagulante delle piastrine , presenta una inibizione del 99$

20

nei confronti del collageno in un dosaggio di 200 mg/kg .

Prova 3 : Tossicit? acuta

Alcuni composti di prova secondo l ' invenzione sono stati somministrati per via orale a ratti femmina o maschio raz_

za SD aventi ognuno un peso corporeo di 150-200 g oppure a

sorci maschi di razza ddN aventi un peso corporeo di circa

20 g . Gli animali sono stati osservati per 7 giorni per determinare i loro valori di . I risultati delle prova ven

50

gono riassunti ne lla Tabe lla 3.

TABELLA 3

Composto Animali <DL>50 (mg/kg) ?_

?J ? Composto secondo l ? invenzione

ratti > 2.000 co 1 3

ratti > 2.000

2

sorci > 2.000

4

sorci > 2 .000

5

sorci 350

7

sorci 470

8

sorci

? 9

sorci > 2.000

10

ir

sorci > 2 .000

11

Come ? evidente dai risultati de lle prove precedenti ,

>

( 21 )

ogni composto secondo l'invenzione possiede sia attivit? va. sodilatatoria per i vasi periferici che un'attivit? anticoa, gulante per le piastrine e presenta effetti superiori rispeji to ai normali vasodilatatori della circolazione sanguigna cg. rehrale .

I composti (I) secondo l'invenzione possono essere applicati sia per via orale che non orale. Forme di preparazio ni esemplificative per la somministrazione orale comprendono pastiglie, capsule, polveri, granuli e sciroppi. Forme di prg. parazioni per la somministrazione diversa dalla vis orale eoa prendono, quelle per iniezione e simili. Per la formulazione di tali preparazioni, si possono opportunamente impiegare i tradizionali eccipienti, disintegratori, leganti, lubrificen ti, coloranti, diluenti e simili.

Eccipienti adatti sono glucosio e lattosio, e amido, a.1 ginato di sodio ? simili possono essere impiegati come disin tegratori vantaggiosi. Lubrificanti vantaggiosi comprendono stearato di magnesio, solfato di paraffina, talco e simili. Leganti vantaggiosi sono dimetilcellulosa, gelatina, polivinilpirrolidone e simili. Il dosaggio di tali preparati ? geng. ralmente^nell'intervallo da 50 a 400 mg al giorno per un adul to, ma pu? essere aumentato o diminuito a seconda dell'et? e delle condizioni di ogni paziente.

La descrizione precedente descrive generalmente la pre-#?

sente invenzione. Una comprensione pi? completa de 11<1 >invenzig.

( 22 ) ?? verr? ottenuta dagli esempi specifici seguenti e dagli

esempi di riferimento che sono provvisti allo scopo soltan

to di illustrazione e non debbono essere intesi come limit

tanti l'invenzione.

Esempio di riferimento 1:

2-f4-difenilme ti1pipe raZinill-l-^-idrossi foni1)-etenone

2,52 g (10 mmoli) di 1-difenilmetilpiperazina e 1,11 g

(11 mmoli) di trietilammina vengono sciolti in 30 mi di iso-

propanolo^,seguiti da aggiunta di una soluzione ottenuta scio?

gliendo 2,15 S (10 mmoli) di ci.-bTomo-p-idrossiacetofenone in C?L ed 20 mi d?^isopropanolo. La miscela viene lasciata in .riposo per <c cn * una notte a temperatura ambiente. I cristalli precipitati ven o CJ CJ

<?>gono raccolti mediante filtrazione . I cristalli vengono sucS cessivamente lavati con isopropanolo, con acqua e con isopro-

panolo e quindi essiccati per dare 3,27 g di cristalli grezzi

di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(4-idrossifenil )-etanone

(resa: 84,6$)

??? *

Spettro di assorbimento IR \) : 3400, 1680 cm

<max >?? ) 2 N)

Spettro RMN (CDCl^)? : 2,2 _ 2,8(8H, m, <N >C (gH )

2

3,73 (2H, s, CH2C=0)

4,18( 1H, s, ph2CH)

6,7 - 7,9(14H, m^protoni aromatici)

8,17(1H, S, OH)

Esempio di riferimento 2:

a) 1-(4-benzilossifenil)-2-(4-difen? Imeti lpiperaZiniHX-etanone

( 23 )

A 90 mi di una soluzione in acetato di etile contenente

7>56 g (30. mmoli) di 1-difenilmetilpiperazina e 3,33 g (33

mmoli) di trietilammina , si aggiungono 9? 15 g (30 mmoli) di

p-benzilossi- ck -bromoacetofenone . La risultante miscela vig.

ne agitata a temperatura ambiente per 45 minuti. Dopo aggiun

ta di 100 mi di acqua ghiacciata, la miscela cos? ottenuta

viene agitata per circa 10 minuti. I cristalli precipitati

vengono raccolti mediante filtrazione e quindi lavati succeg.

sivamenta con acqua, con etanolo e con acetato di etile e sue

cessivamente essiccati per dare 12,5 & di 1-(4-benzilossifenil)-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-etanone (resa: 87,4$).

Punto di fusione! 151?C t?4 ai 4 Or

Spettro di assorbimento IH >> ?685 cm

max

Spettro ??? (CDCl^): ? 2,3 - 2,8(8H, m N

3,7 1(2H, s, CH2C=0)

4 j 23(1H, s, ph2CH)

5,07 (2H, s, phCH20)

6,8 - 8 , 1 ( 19H , m, protoni aromatici)

b) 2-(4-difenilme ti lpiperazinil)-1-(4-idrossifanil )-e tanone

12,5 g (26 mmoli) di 1-(4-benzilossifenil)-2-(4-difenilk

metilpiperaainil)-etanone e 2,8 g (26 mmoli) di anisolo vengono sciolti in una miscela di 37 >5 mi di acido acetico e 12,5

mi di acido bromidrico al 47$* La miscela risultante viene ri-scaldata a riflusso per 1 ora. Dopo essere stata raffreddata a

;

temperatura ambiente, la miscela di reazione viene lavata con

( 24 )

200 mi di etere e quindi con 50 ni di etere per asportare

l ' acido acetico . La soluzione risultante viene neutra lizzata con una soluzione acquosa 2N di idrossido d i sodio . Le s.j>

t

stanze organiche separate vengono estratte con 120 mi di acjj.

tato di etile e quindi lavate con soluzione sa lina satura . La

soluzione in acetato di etile viene essiccata su solfato di

sodio anidro e quindi concentrata . Il residuo viene ripreso

in 60 mi di isopropanolo e lasciato in riposo a temperatura

ambiente per dare 6 , 28 g di cris ta lli grezzi di 2-(4~difenil metilpiperazinil )-1-(4-idrossifenil)-etanone (resa : 62$) .

Inoltre , i crista lli grezz i precedenti Vengono sciolti

in 25 mi di e tanolo . Dopo essere stata incorporata con 0,9

equivalenti di acido cloridrico concentrato , la miscela ri-sultante viene lasciata in riposo per provocare la precipitazione del monocloridrato . Il sale viene trasformato ne lla

sua base libera corrispondente . La ripetizione della stessa

operazione definita sopra , fornisce 4,73 g di monocloridrato

puro di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(4-idrossifenil)-eta- <N1 & PERATTAASE JACOBACCI C >-??<?>... none .

Esempio di riferimento 3 :

fa

Z-r (4-dlfeni Ime tilpi peraz ini 1 )- 1 - ( 4-idrossi f?ni ll^srapanona

Ad una soluzione a riflusso contenente 100 mi di cloroformio, 12, 6 g (50 mmoli) di 1-difenilmetilpiperazina e 5*^2 g

( 55 mmoli) di tristi lammina , si aggiunge, a gocce in 2 ore una

? '?V / soluzione in cloroformio contenente 12,7 g (55 mmoli) di

( 25 )

o< -bromo-p-idrossipropiofenone . La miscela risultante viene

riscaldata a riflusso per un'altra ora. Dopo essere stata

raffreddata, la miscela di reazione viene concentrata, ed

il residuo viene addizionato di 200 mi di etere. Il residuo

viene quindi lavato dapprima con acqua e quindi con soluzio.

ne salina satura ed essiccato su. solfato di sodio anidro.

La soluzione in etere viene concentrata, ed il residuo viene sottoposto a cromatografia su colonna di silica-gel( sili

ca-g?l 600 g: cloroformio mietanolo = 100: 1) per dare 12,1 g

c[i 2-(4_difenilme tilpiperazinil)-1- (4-idrossifenil)-propanone

cr grezzo come sostanza oleosa incolora (resa: 60%) .

Spettro di assorbimento IR V 3300, 1665 cm

max

Spettro RMH (CDC1 ) 8 : 1,26(3H, d,J?6Hz, CH-CH )

2,3 - 2,8(8H, m, ^<C>-2^2^N)

" <(C>?V

3 , 99 ( 1H, <j, J =6Hz , CH-CH^)

4,14(1H, s, ph2CH)

6,43(1H, s, OH)

6,7 - 8,1(14H, m, protoni aromatici)

Esempio di riferimento 4i

a) 1-4-(benzilossifenil)~2-(4-difenilmetilpj peraz ini il- oro canone

12,6 g (50 mmoli di 1-difenilmetilpiperazina , ??,? g (50

mmoli) di p-benziloss?- ot -bromopropiofenone e 5I56 g (55

l?) di trietilammina vengono addizionati a riflusso per 2 ore

in 100 mi di cloroformio. Dopo essere stata raffreddate a tea

pera tura ambiente, la risultante miscela di reazione viene la-( 26 )

v?ta dapprima con acqua e quindi con soluzione Baiina satura.

La soluzione in cloroformio viene essiccata su solfato di sodio anidro e concentrata per dare cristalli grezzi che vengono quindi ricristallizzati da metanolo a 20,3 g di 1-(4-ben zilossifenil)-2-(4-difenilmetilpiperazinil )-propanone (resa:

83$) .

Punto di fusione: 107?C.

KBr ? 1

Spettro di assorbimento IH : 1680 cm

max

Spettro RMN (CDC1 ) 8 : 1,24(3H, d. , J=7Hz , CH-CH )

q Jf J

2,24 - 2 , 72 ( 8H , m, N ^ ^??^2 ^N)

, <' ><? 2 '

3,97(1H, q, J=7Hz, CH-CH ^ )

4) 18 ( 1 H , s , ph2CH)

5,10(2H, s, phCH^O )

6,97 - 8 , 11 ( 19H , m, protoni aromatici) b) 2-( 4-difenilmetilpiperazini l)-1-(4-idrossifenil)-pro canone 9,0 g (18 mmoli) di l-(4-benzilossifenil)-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-propanone vengono sciolti in 27 mi di acido acetico caldo, e la miscela risultante viene addizionata di 13 mi di aoido cloridrico concentrato. La miscela di rea-zione vigna riscaldata a riflusso per 2,5 ore, raffreddata a temperatura ambiente e quindi addizionata di 50 mi di etere.

I cristalli precipitati vengono raccolti mediante filtrszione e accuratamente lavati con etere per dare 8,6 g di cristalli grezzi di dicloridrato di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-' ( 27 ) -(4-idrossifenil)-propanone . Ai cristalli si aggiungono 30

mi di una soluzione gcquosa 1N di idrossido di sodio e 100

mi di aceta nto di etile . La miscela risultante viene accurai

temente agitata . Alla precedente miscela si aggiunge quindi

con agitazione una soluzione acquosa satura di carbonato a ci

do di sodio, sino a che la soluzione diventa alcalina . Lo

strato di acetato di etile viene separato , lavato successivamente con acqua e con soluzione satura salina e quindi es-siccato su solfato di sodio anidro . L' acetato di etile viene e liminato a pressione ridotta per dare 6, 1 g di 2-(4-difenilmetiLpiperazinil)-1-(4-idrossifenil)-propanone grezzo oleo. ??J so incoloro (resa 85^) . 5 E etd Esempio di riferimento tj I

2 ( 4-dif?e ni 1 me ti 1 pi p? r a a ini 1 ) - 1 - ( 2.3.4 - tri me tossifenil)-e tenone

In 60 mi di isopropanolo vengono sciolti 11 ,9 g (47mmoli )

di 1-difenilmetilp?peraaina e 5,23 g (52 mmoli ) d i trietilaa

mina , e la miscela risultante viene addizionata di una solu-zione che ? stata preparata sciogliendo 13 ,6 g (47 mmoli) di

2-bromo-1-(2,3 ,4-trimetossifenil)-etanone in 50 mi di ?sopro,

panolo . Dopo essere stata agitata per 3 ore a temperatura anj

biene , l? miscela di reazione viene versata in 200 mi di acqua , La miscela viene estratta con 15? mi di acetato di etile ,

Lo strato organico cos? ottenuto viene lavato successivamente

con acqua e con soluzione salina satura e successivamente es-Ut

s?ccato su solfato di sodio anidro . Dopo separazione de l sol?

( 28 )

vento, il residuo viene ricristallizzato da etanolo per dare 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(2,3,4-trimetossifenir)--etanone (resa 68$?).

31

Punto di fusione? 119?C.

KBr 1

Spettro di assorbimento TR:V : 1680 cm

<maX >(CH )

Spettro RMN (CDC1 ) S : 2,3 - 2,7(8H, m, N</ >2 N)

<3 S>(CH2)2

3,77(2H, S , CH2C=O)

3,84(3H, S, OCH )

3,85(3H, S, OCH )

3,95(3H, s, OCH )

4,23(1H, S, ph2CH)

6,5 - 7 ,5( 12H, m, protoni aromatici).

Incidentalmente, i composti carbonilici che sono impiegati come materie prime negli Esempi 5 e 7-9, sono stati preparati nello stesso modo dell'Esempio di Riferimento 5*

Esempio 1:

2-(4-difenilmetilrd perazinil)-1-(4-idro?sifeni l) -etano lo

In 50 mi eli metanolo si sciolgono 3,0 g (7,8 mmoli) di

<JACOBAGGi CAETSTA & P>t<fERAl >-2-(4-difenilme tilpiperazinil)-1-(4-idrossifenil)-etanone ,

cui vengono aggiunti lentamente con raffreddamento in ghia?

ci? 3,0 g (79 mmoli) di idrossido di sodio. La miscela di

reazione viene quindi agitata per ,una notte a temperatura

ambiente, ed il metanolo viene eliminato a pressione ridotta. Successivamente, si aggiungono al residuo 100 mi di etere, e la soluzione viene lavata successivamente con acqua e

( 29 )

con soluzione salina satura ed essiccata su solfato di sodio anidro. La risultante soluzione eterea viene concentrata, ed il residuo viene purificato mediante cromatografia

su colonna di gel di silice (silica-gel 90 g$ cloroformio:

metanolo = 100: 1) per dare 2,4 g di 2-(4-difenilme tilpiperazinil)-1-(4-idrossifenil)-etanolo (resa: 79/fc) che, dopo ricristallizzazione da un solvente misto di acetato di

etile e n? esano, fornisce cristalli bianchi.

Punto di fusione: 154, 5?^.

KBr

Spettro di assorbimento IR : 3400, 2820, 1620, 16??, 1510

max

1450, 1250, 1I5O,, 1005, 830,

750 , 710 cm

(<? ),

Spettro RMN (CUCI ) fi : 2,2 - 2,9(lOH, m, N' J - <?)

4,18(1H, s, ph2CK)

4,59(1H, t, ?=7Hz, CH-OH)

5,50(2H, s ampio, OH x 2)

6,5 - 7,5{14H, m, protoni aromatici)

<lN & PERATTA CASECCI JACOBA >-Analisi elementare (%) ; Calcolato per <C>25<H>28<K>2?2 <5>

C, 77,29; H, 7,2 6$ N, 7,21;

Trovato; C, 77,09$ H, 7,13$ N, 7,22.

t

A 112 mi di acido cloridrico 1N, si aggiungono ?1,8 g

(56,2 mmoli) di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(4-idrossifenil)-etanolo . La miscela viene agitata energicamente a tem-peratura ambiente per 2 ore, e il risultante solido bianco vi?.

??

ne raccolto mediante filtrazione e lavato con acqua. Il solido

( 30 )

bianco viene quindi sospeso in 80 mi di acqua ed agitato con riscaldamento a 75-80?C per 40 minuti. Cristalli bianchi so-spesi vengono raccolti mediante filtrazione a caldo, lavati

f

con acqua e quindi essiccati per dare 22,0 g di monocloridrato di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(4-idrossifenil)-etanolo (resa: 92$).

Punto di fusione: 214?C (dee.).

K<">BT

Spettro di assorbimento IR V : 3400, 3260, 2820, 2670, 2590,

max

1615, 1510, 1450, 1265, 1215,

970, 830, 760, 705, 695 enf<1>

Esempio :2t

Q_ t? 2-(4-difenilme tiloi perazinil )-1-f 4-idrossifenil )-propanolo

In 50 mi di metanolo si sciolgono 4,8 g (12 mmoli) di

2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(4-idrossifenil)-propanone ,

seguiti da aggiunta a porzi?ni di 5,0 g ( 132 mmoli) di boroidru

ro di sodio con raffreddamento con ghiacoio. Completata la

reazione, alla miscela di reazione si aggiungono 100 mi di

acqua, seguiti da estrazione con etere. L'estratto etereo vie-ne lavato' successivamente con sequa e con soluzione salina sg,

tura e quindi essiccato su solfato di sodio anidro. La soluzio

ne eterea viene concentrata, ed il residuo viene sottoposto a cromatografia in colonna di silica?gel (silica-gel 130 g; cloroformio : metano lo = 100: l) per dare 1,44 g di dl-treo-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(4-idrossifenil)-propanolo (resa :30$)

e 1,42 g<!>di dl-eritro-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(4-( 31 ) -idro3Sifenil)-propanolo (resa 29^). Entrambi gli isomeri

treo ad aritro vengono ricristallizzati da? un solvente mieto di benzene e n-esano .

t

Isomero treo

Punto di fusione: 180?C.

KBr

Spettro di assorbimento IR: ? : 3340, 2820, 1615, 1600,

max

1510, 1450, 1160, 1010,

830, 700 cm<'1>

Spettro RMN (CDCl^) ? : 0,60(3H, d, J=6Hz ,

CH-CH^ ) ; 2,1-2,8(9H, m,

( CH )

N " <V >-2? 2^N-CH) ; 4,09(1H,

^ (CH ) /

2 2

d, J=10Hz , CH-OH); 4,20

(IH, s, ph2CH); 6,27(2H, &

s ampio , 0g x 2); 6,9-7,5( 14H, m, protoni aromatici)

Analisi elementare (?): Calcolato per C? J N 0 ?

26 jO 2 2

C, 77,58,? H, 7,51; N, 6,96;

Trovato; C, 77,85; H, 7,49;

?, 7,05

Isomero eritro

Punto di .fusione: 118?C.

Spettro di assorbimento IR ^ : 3380, 2830, 1620, 1605,

max

1515,. 1460, 1150, 1000,

825, ,710 cnf<1>

(32 )

Spettro RMN (CDCl^) 6 0,80(3H, d, J=6Hz , CH-CH^)

2,2 - 2,7(9H, m, N (CH2) ^ N-CH)

(CH2)

4, 17(1H, S , ph2CH)

4,77 ( IH, d , J?4Hz , CH-OH)

5,09(2H, s ampio , OH x 2)

6 , 9?7 , 5( 14H , m, protoni aromatici)

Analisi elementare (^) Calcolato <p>er <C>26<H>30<N>2?2<:>

C, 77,58; H, 7,5U N, 6,965

Trovato: C, 77,44; H, 7,51

N, 6,82

ed In 30 mi di acetone caldo si sciolgono 9,8 g? (24 mmo-

CO * li) di dl-eritro-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(4-idrossifenil)-propanolo . La soluzione viene addizionata a 30 mi

di una soluzione di acetone caldo contenente 1 ,9 g ( 13 mmoli) di acido tartarico e lentamente raffreddata a temperatura ambiente . I cristalli bianchi precipitati vengono raccol-ti mediante filtrazione e quindi essiccati per dare 8,6 g di

emitartrato di dl-eritro-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(4--idrossifenil)-propanolo (resa : 76$) .

Punto di fusione : 201 ?C (dee .) .

KBr

Spettro di assorbimento IR V 3370, 3030, 1600, 1510, 1490,

max

1450, 1365, 1270, 1240, 1200,

1120, IO85, 1040, 990, 840,

?

-1

800, ' 76?, 745, 705 cm

( 33 )

TOfc Esempio 3:

1- f4-benzilosaifanil)-2-f4-difenilmetilDiparazinil)-etanolo

In 24 mi di te tra idrof urano si sospendono 0,60 g (16

mmoli) di idruro di litio-alluminio, cui si aggiunge in

porzioni con raffreddamento in ghiaccio una sospensione costituita da 24 mi di te tra idrof urano e 3,0 g (6,3 mmoli)

di 1-(4-benzilossifenil )-2-(4~difenilme tilpiperaz ini l)-eta,

none. Dopo essere stata agitata par 0,5 ore, la miscela

risultante viene addizionata a gocce di 5 mi di acetato di

etile, seguiti da ulteriore aggiunta di 50 mi di acetato di

etile. La soluzione cos? preparata viene versata in una so-luzione acquosa d? cloruro di ammonio, e lo strato organico

viene separato. Lo strato organico viene lavato due volte .

con soluzione salina satura e quindi essiccato su solfato

di sodio anidro. Il solvente viene eliminato, ed il residuo

viene ricristallizzato da un solvente misto di etanolo e cl?

roformio per dare 2,37 S di l-(4-benzilossifenil)-2-(4-difenil metilpiperazinil)-etanolo (resa: 79$)? <JACO L>?<??BACC! CTTAASE ??? >-

Punto di fusione: 129?C.

KBr

Spettro di assorbimento IR si : 3420, 3030, 2820, 1610, 1505,

max

* 1445, 1300, 1240, 1135, 1000,

1

820, 740, 690 cm

Spettro RMN (CDCl^) g : 2,0 - 2,9(10K, m, <N>C (0?<2>)??<_>0?)

3,89(1H, s ampio, OH)

4,21?1H, a, ph2CH)

( 34 )

4,41 (1H, t, J=7Hz , CH-OH)

5,01 (2H, s, 0CH2ph)

6,7 - 7,5( T9H, m, protoni aromatici)

Analisi elementare ($) : Calcolato per 2^34^2^ 2<5>

C, 80 , 30 j H, 7*76? N, 5,85

Trovato : C, 80,07i H, 7,175 ?, 5,78

In 4,8 mi di acetone, si sciolgono 0,48 g (1 mmoli) dei

la precedente base libera, seguiti da aggiunta di 0,083 mi

di acido cloridrico concentrato e da ulteriore aggiunta di

5 mi di etere per dare 0,33 g di monocloridrato di i-(4-benzilossifenil)-2-(4-difenilmetilpiperaainil)-etanolo come cri

stalli bianchi (resa: 64^).

Punto di fusione: 187?C (dee.)?

KBr

Spettro di assorbimento IRj s) 3240, 2820, 1610, 1505, 1445,

max<'>

1250, 1170, 1075, 1030, 970,

830, 735, 705 cnf<1>

Esempio 4:

<JACOBCACI CAS>E<TTA &RA PENi >-dl-tr?o-1-(4-b?nzilossifenil)-2-(4-difeniIme tilpiperazinil).

-propanolo

Si ripete il procedimento dell'Esempio 3, eccetto ohe si

impiega T;-(4-benzilossifenil)-2-(4-difenilmetilpiperazinil)--propanone . Il prodotto di reazione grezzo viene sottoposto

a cromatografia in colonna su silica-gel e quindi ricristallizzato da un solvente misto di cloroformio 0 isopropanolo

per dare dl-treo-1-(4-benzilossifenil)-2-r(4-difenilmetilpipe-

( 35 ).

razinil)-propanolo (resa: 70$).

Punto di fusione: 157?C

Spettro di assorbimento IP ? : 3380, 2810, 1610, 1505? 1445?

max

1380, 1240, 1160, 1010, 840,

745? 700 cm

Spettro RMN (CDC1 ) 5 0 , 76 ( 3H , d, J=7Hz, CH3)

( CH ?

2,1 - 2,9(9?, m, N/^j2j2 ^ N-CH)

4 , 73 ( IH, d, J= 10Hz , CH-OH)

4 923 (iH, S, ph2CH )

5,01 (2H, s, 0CH2ph)

6,7 - 7,5 (14H, m, protoni aromatici) s ed Analisi elementare ($) Calcolato per C

c.n ?-? A c, 80, 45; H, 7,37; N, 5,69;

Trovato: C, 80,42; H, 7,58; N, 5,72

In 2,5 mi di cloruro di metilene si sciolgono 0,20 g

(0,5 mmoli) della precedente base libera, in cui si ? insufflato cloruro di idrogeno gassoso. Dopo eliminazione del

solvente, si aggiungono 5 mi di etere per dare 0,23 g di di

cloruro di dl-treo-1-(4-benzilossifenil)-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-propanolo come polvere cristallina bianca

i

(resa : 81$) .

Punto di fusione: 205?C (dee.).

KBr

Spettro di assorbimento IR V : 3360, 3260, 1610, 1500, 1450,

max

1250,<? >1170, 1010, 750, 700

' *V

t

( 36 )

690 cm 1

Esempio 5:

jr.

2-(4-difenilmetilD?PBrazinil )-1-( 3.4. S-trimetoBaifeni?'L?

-stanalo

Si segue un procedimento analogo all 'Esempio^ 3 impiegando 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(3,4,5-trimetossifenil)-etanone . Il prodotto di reazione grezzo viene sottoposto a cromatografia in colonna su gel di silice e quindi ricristallizzato da etanolo per dare 2-(4-difenilmetilpip&

razinil)-1-(3,4,5-tri<m>etossifenil)-etanolo (resa: Ilio),

Punto di fusione: 173?C.

Spettro di assorbimento IR ^ : 3420, 2940, 2820, 1595? 1490,

max <7>

1450, 1325, 1230, 1125, 1000,

875, 705 cm<**1>

Spettro RMN (CDC1 ) 6 2,0 - 2,9(10H, m, 2^-CH,,)

3,80(3H, e, 0CH3)

3,83(6H, S , 0CH3 x 2)

4,22(1H, s , ph2CH) <JACOBAG C ?C!i GETTANI PEHA *>

<?>

4,6o( 1H, m, CH-OH)

8,5 - 7*6(12H, m, protoni aromatici)

Anelisi elementare (>) : Calcolato per Crt0H N 0 j

2o 34 2 4

C, 72,70, H, 7,413 N, 6,06;

Trovato: C, 72,48; H, 7,62; N, 5,89

In 15 mi di acetone si sciolgono con riscaldamento

i

,92 g (2 mmoli) della precedente base libera, seguiti da

( 37 )

aggiunta di 2 mi di soluzione in acetone 1N di cloruro di

idrogeno e da ulteriore aggiunta di 10 mi di etere . La miscela viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore per da.

re 0,86 g di monocloridrato di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)--1-(3 ,4, 5-irimetossifenil)-etanolo come cristalli bianchi

(rasa : 86$) .

Punto di fusione : 222?C (dee . ) .

KBr

Spe ttro di assorbimento IR \) 3320 , 2940 , 2830 ,

max 1595, 1445,

1325, 1230 , 1 120 , 1005, 900 ,

-1

750 , 700 cm

Esempio ..6: fU5 2-('4-difenilme tiloiperazinil)-1-( 2f 3.4- tri ma tossifenil)- 4

A

aj -e tanolo .

13 ,8 g (30 mmoli) di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1~(2,3 ,4 5 s 1

-trimetossifenil)-e tenone vengono sciolti in un solv?nte misto

costituito da 100 mi di etanolo e 30 mi di cloroformio, seguiti da aggiunta di 2, 27 g (60 mmoli ) di boroidruro di sodio con raffreddamento in ghiaccio in 20 minuti . La miscela

risultante viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore , se-guite da aggiunta di 50 mi di una soluzione satura acquosa di

cloruro di ammonio e da ulteriore aggiunta di 100 mi di acqua

La misce la risultante viene estratta con 200 mi di acetato di

etile e lo strato organico viene successivamente lavato con

acqua e con soluzione salina satura e quindi essiccato su sol,

$

fato di anidro . Il solvente viene, eliminato ed il resi-( 38 )

duo viene ricristallizzato da un solvente misto di cloroformio ed etanolo per dare 9,70 g di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(2,3,4-trimetossifenil)-etanolo come cristalli bianchi (resa: 70$) .

Piatto di fusione: 128?C.

JC??

Spettro di assorbimento IH v : 3420, 2940, 2805, 1600, 1485,

max

1460, 1420, 1270, 1140, 1100,

1

1020, 1000, 745, 700 cm

Spettro ???? (CPCl^) S 2,2 - 3 ,?( 10H , m, <(cf<2>)0<N>-<C>?)

3,90(3H, s, OCH )

cd 3,92(3H, s , OCH^)

3,94(3H, S, 0CH3)

4,21 ( 1H, 8, ph2CH)

4,94(1H, dd, J=8Hz , J=4Hz , CH,OH)

6,5 _ 7,5(12H, m, protoni aromatici)

Analisi elementare ($): Calcolato per <C>28<H>34<N>2?4

C, 72,70; H, 7,41; N, 6,06;

Trovato: C, 72,48; H, 7,60; N, 5,86

2,31 g (5 mmoli) della precedente base libera vengono

sciolti con riscaldamento in 23 mi di acetone, seguiti da

?,

aggiunta di 10 mi di soluzione in acetone 1N d? cloruro di

idrogeno per dare 2,19 g di dicloridrato di 2-(4-difenilme~ tilpiperazinil)-1-(2,3,4-trimetossifenil)-etanolo, come polvere cristallina bianca (resa: 82$).

Punto di fusione: 189?C (dee.).

( 39 )

. KB?"

Sp'zttro di assorbimento IH V <* >: 3250, 2940 , 2420, 1600, 149?,

max

1450, 1420, 1280, 1195, 1095,

101 5 , 750 , 710 ????<1>

? \

Esempio 7:

\

1-f 2.A-dib6nzilo39?fenil)-2-(4-difenilmetiIpipBrazinil)--etanolo .

In un solvente misto costituito da 50 mi di etanolo e

20 mi di cloroformio, si sciolgono 4,80 g (8,2 rnmoli) di

1_(2 ,4-dibenzilossifenil)-2-(4-difenilmetilpi pera zini l)--etanone, cui si aggiungono con raffreddamento in ghiaccio n_

in 30 minuti 5^0 mg ( 16 , 6 rnmoli) di boroidruro di sodio. La

CO

c risultante miscela viene agitata con raffreddamento in ghia?

ci? per un'ora ed a temperatura ambiente per un'ulteriore

ora . I cristalli bianchi precipitati vengono raccolti mediante filtrazione e quindi ricristallizzati da un solvente

misto di cloroformio ed etanolo per dare 3,00 g di 1-(2,4-di, benzilossifenil)-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-etanolo (resa : 63$).

Punto di fusione: 151?C.

Spettra di assorbimento IR v ? 3450, 2810, 1610, 1585, 1495

max

1445, 1375, 1290, 1175, 1130,

1030, 1000, 825, 730, 700 cnT<1>

Spettro RMN (CDC1 ) S i 2,2 - 2,9(10H, m, li ^ ?^^?T-CH J

<3 >?2</ >~<2>

3,74(?H, a .ampio, OIj)

4,21 (1H, B? ph2CH)

( 40 )

5,00(4K, s, phCH2 ? 2)

5,10(1H, t, J=6Hz, CH-OH)

i

6,4 - 6,7(2H, m, 0-CHoph

CH2ph)

7,0 - 7,5(21H, m, altri protoni

aromatici)

Analisi elementare ($) : Calcolato per C H N 0 ?

J7 ^ J

C, 80,11; H, 6,90; N, 4,795

Trovato: C, 79 ? 865 H, 6,84j N, 4,51

L*a precedente base libera viene trasformata nel suo

sale di: acido cloridrico nello stesso modo dell'Esempio 6.

Il sale viene ricristallizzato de un solvente misto di eta-nolo ed acqua per dare monocloridrato di 1-(2,4-dibenzilossifenil)-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-atanolo (resa: 70$) .

Punto di fusione: 195?C (dee.)?

Spettro di assorbimento IH V : 3250, 1610, 1585, 1495, 1450,

1380, 1295, 1170, 1125, 1025

1010, 740, 730, 700 cm<?1 NITA PER STAASE CC JBAC1AC0 ?>.

MftfcP?oJLl

1-(2.4-dime toBsifenil)-2-(<,>4-difenilmetiIpiperaginil)-etano ilo . *

Si segue il procedimento dell'Esempio 6 impiegando

1-(2,4-dime tossifenil)-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-e tanone . Il prodotto di reazione grezzo viene sottoposto a

cromatografia in colonna su sil?ca-gel 'e quindi ricrista.1

( 41 )

lizzato da etanolo per dare 1-(2,4-dimetossifanil)-2-(4-difenilmetilpiperazinil)-etanolo (resa: 73^).

Punto di fusione: 116?C.

Or

Spettro di assorbimento IR sJ 3180, 2940, 2820, 1610, 1590,

max

1495, 1450, 1290, 1205, 1150,

1135, 1040, 1000, 830,

1

700 cm

Spettro BMN (CDC1 ) ? 2,2 - 3 , 0 ( 10H , ? N<? >CH2)

3,76(3H, S, 0CH3)

3,77 (3H, S, OCH3)

?J 4,23(1H, s, ph2CH)

t Eni * 5,01 ( IH, dd, J=8Hz , J=4Hz, CH-OH)

? cj c <n 6,3 - 6,6(2H, m, C aJ ?<

-,

^ H

7,0 - 7,5(11H, m, altri protoni

aromatici )

Analisi elementare (<c>/o) : Calcolato per O H N O

27 32 2 3

C, 74,97; H, 7,46; N, 6,48;

Trovato: C, 74,88; H, 7,43, H, 6,56

La precedente base libera viene trasformata nel suo sa-le di acido cloridrico nello stesso modo dell'Esempio 6, ed

li sale risultante viene ricristallizzato da etanolo per da

re dicloridrato di 1-(2,4~dimetosaifenil)-2-(4-difenilmetil

piperazinil)-etanolo (resa:

Punto di fusione: 178?C (dee.)

( 42 )

KBr

Spettro di assorbimento IH \) 3270, 2940, 2850, 2250, 1615,

max

1595, 1500, 1450, 1300, 1210,

1160, 1070, 1035, 925,. 820,

1

755,? 705 cm

Esempio 9<:>

1? 63 r 4? dime tosa if ani l)-2-(4-dif enilmetilpiperazinil)--e tanolo .

Si ripete il procedimento dell?Esempio 6 eccetto che

si impiega 1-(3 ,4-dimeto3B?fenil)-2-(4?3if<,>enilmetilpiperazir

> ni l)-etanone . Il prodotto di reazione grezzo viene sottoposto a cromatografia in colonna su silica-gel e quindi ricri<T stallizzato da etanolo per dare 1-(3,4-dimetossifenil)-2--(4-difenilmetilpiperazinil)-etanolo (resa 75^)? o ? Punto di fusione: 85?C .

rr

Spettro di assorbimento IH \) : 3400, 2820, 1600, 1510, 1450,

max

1265, 1235, 1140, 1030, 860,

-1

760, 705 cm

( CH ?

Spettro RMN (CDCl^) 5 2,2 - 2,9(10H, m,

3,83(3H, s, 0.CH3)

3,86(3H, S, 0CH3)

4,21 (1H, s, ph2CH)

4,61 (1H, t, J=7Hz, CH-OH)

6,7 - 7,5.(13H, m, protoni aromatici)

Analisi elementare (?) Calcolato per <?>2?<?>32<?>2?3<!>

%

C, 74,97; 7,46j N, 6,485

( 43 )

Trovato: C, 75,19? H, 7,62; N, 6,68 La precedente <">base libera viene trasformata nel suo

sale di acido cloridrico nello stesso modo dell'Esempio 6,

ed il sale viene ricristalliszato da un solvente misto di

etanolo ed etere per dare dicloridrato di 1-(3,4-dimatossifenil)-2-(4-d?fenilmetilpiperazinil)-etanolo (resa: 74^).

Punto di fusione: 175?C (dee.)?

K3r

Spettro di assorbimento IR ? : 3360, 2950? 2550, 1600, 1505?

max

1450, 1260, 1230, 1160, 1140,

1020, 755, 700 enf <1>

cd Esempio "10;

? 1-f4-al 1 i iossif enil )-2- (4-d i feni Ime ti lpjperaainil?-e ta- 3 nolo .

In 1,2 litri d? etanolo si sciolgono 120 g (0,31 moli) di

2- (4-dif eni Ime tilpiperaz ini l)-1-(4-idrossifenil)-e fenolo ,

74,8 g (0,62 moli) di bromuro di allile e 41 g di idrossido

di potassio. La soluzione risultante viene riscaldata a .

riflusso per un'ora. Dopo raffreddamento della soluzione e

quindi eliminazione del solvente, il residuo viene addizio-nato di 1,0 litri di acetato di etile. La risultante misce-*

la viene lavata successivamente con una soluzione acquosa

1N di idrossido di sodio, con acqua e con soluzione salina

satura, seguita da essiccazione su solfato di sodio anidro.

Il solvente viene eliminato, ed il residuo viene Diistallizz?to da un solvente misto di etanolo e ri-esano per dare

( 44 )

84,6 g di 1-(4-aIl-dlossifenil)-2-{4-difenilmetilpiperazinil)-etano!o (resa: 64^'?

Punto di fusione: 10O?C.

????

Spettro di assorbimento IR 0 : 3380, 2940, 2810, 16 10 , 1505,

max

1445, 1240, 1140, 1000, 920,

825, 760, 705 cnf <1>

Spettro RMN (CDCl^) S 2,0 - 2,9 (10H, m, <N >C ( cg<2 >j C <N_C|i>2 <J>

3,90 (1H, s ampio, OH)

4 , 20 ( 1 H , s, rb2CH)

4,47(2H, m, 0CH2)

? 4 , 60 ( 1 H , t, J=5Hz, CH-OH)

5, 20 ( 1H, m, H ?)

5,34(1H, m, H H)

5,99(1H, m, ?N?=C^H)

6,6 - 7,6(14H, m, protoni aromatici) <NlATA & PER C>A<ETS >-a<?(L>.<, >Analisi elementare ($) : Calcolato per ^26<H>30<N>2?2<:>

C, 78,47; H, 7,53; N, 6,54; ^

? Trovato: C, 78,75; H, 7,70; H, 6,55

Viene seguito il procedimento dell?Esempio 6 per dare

monocloridrato di 1-(4-alL?ilossifenil)-2-(4--difenilmetilpiperazinil)-etanolo dalla precedente base libera (resa:79$).

f.

Punto di<f >fusione: 192?C (dee.)?

( 45 )

Spettro di assorbimento IH \} : 3280, 2560, 161?, 1505? 1445?

max

1420, 1235, 1170, 1080, 1010,

825, 705 cnf <1>

Esempio 11:

1-( 2-allilossi-4-me toggifenil)-2-(4? difanilmatilpiparazini^-etanolo .

53 mg (2,2 mmoli) di idruro di sodio vengono sospesi in

5 mi di tetraidrofurano . Alla sospensione risultante si aggiunge una soluzione che ? stata preparata sciogliendo 837

mg (2 mmoli) di 2-(4-difenilmetilpiperazinil)-1-(2-idrossi--4-metossifenil)-etanolo in 5 mi di tetraidrofurano in con 2.

2 CL

dizioni di raffreddamento con ghiaccio. Successivamente, ai

t<">. aggiungono 2 mi di una soluzione in tetraidrofurano di 266 mg

(2,2 mmoli) di bromuro di all?le e si riscalda a riflusso

?< par 4 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la mi 3 scela risultante viene addizionata di 50 mi di acetato di

etile. La miscela viene quindi lavata successivamente con ao

qua e con soluzione salina satura e quindi essiccata su sol-fato di sodio anidro. Il solvente viene eliminato, ed il re-siduo viene sottoposto a cromatografia a strato sottile per

dare 419W di 1-(2-allilossi-4-metoasifenil)-2-(4-difenil-/ metilpiperaainilj-etanolo come una sostanza oleosa incolore

(resa: 46$).

Sp?ttro di assorbimento IH V : 3420, 2940, 2810, 1610, 1590,

max <?>- <T >?

? ;

1490,, 1450, 1290, 1250, 1200,

( 46 )

1160, 1135, 1040, 1005, 925,

830, 745, 705 cm<_1>

Spettro RMN (CDC1 ) 5 2,9(lOH, m

3,62(1H, S, OH)

3,75(3H, s, 0CH3)

4,21 (1H, s, ph2CH)

4,47(2H, m, 0GH2)

5,05(1H, dd, J~8HZ , J=4Hz, CH-OH)

5, 10 ( 1H, m,H /H )

5,34(1H, m,Hx -)

t 5,94(lH,m, S- >? )

/ ""H

e 6,3 - 6,6 (2H, m, 0 C c H

-OMe)

H

7,0 - 7,5(1 1H, mi altri protoni

aromatici) .

La precedente <">base libera viene trasformata nel suo sa-le di acido cloridrico nello stesso modo dell'Esempio 6. Il

nale viene quindi ricristallizzato da etanolo per dare dicl?

ridrato di 1-(2~all^ilossi-4-metossifenil)-2?(4-difenilmetil

/

piperazinil)-etanolo (resa: 56$).

Punto di fusione: 170?C (dee.).

Spettro di aaaorbimento IH \)

max 3240, 2940, 2280, 1605, 1585,

1490, ' 1435 ? 1290, 1200, 1160,

( 47 )

1060, 1015, 920, 815, 750?

700 cm

Analisi elementare ($?); Calcolato per C H -Cl S O :

29 3o 2 2 3

C, 65,53; H, 6,83; N, 5,27;

Trovato: C, 65,63; H, 6,84; N, 5,00

Esempio 12:

Esempio di preparazione dosabile (compresse)

X componenti seguenti sono contenuti in ogni compr?ssa

(220 mg):

Componente efficace 50 mg

2 Lattosio 100 mg ?

c? Amido 50 mg ? 3 Sterrato di magnesio 5 mg

Idrossipropilcellulosa 15 mg

Esempio 13:

Esempio di preparazione dosabile (capsule)

I componenti seguenti sono contenuti in ogni capsula

di gelatina dura (3?>0 mg):

Componente efficace 40 rng

Lattosio 200 mg

Amido 70 mg

Po livini Ipirro 1 idone 5 mg

Cellulosa cristallina 35 mg

Esempio 14 J

Esempio di preparazione dosabile (granuli)

( 48 )

I componenti seguenti sono contenuti in ogni grammo

di granuli :

Componente efficace 200 mg

Lattosio 450 mg

Amido di grano 300 mg

Ictrossipropil cellulosa 50 mg

Avendo ora comple tamente descritto l' invenzione , ? evidente agli esperti nella tecnica che parecchie modifiche e

variazioni possono essere apportate senza scostarsi dallo

spirito o dall'ambito de ll ' invenzione quale qui definita ,

i RIVENDICAZIONI

1 . - Derivato della piperazina rappresentato dalla formula i

ih cui R - ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile

2

inferiore ; R ? un gruppo ossidrile , oppure un gruppo ari.1

<A>H<l 6 PERTTASEAGCt CA ?>. alchilossi, un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenilosai inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio; R ? un atomo di idrogeno

oppure un gruppo arilalchilossi, un gruppo alcossi infe-riore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo al-4

chenilossi. inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio; e R

&

? un atomo di idrogeno oppure un gruppo alcossi inferiore coji

( 49 )

tenente 1-5 atomi di carbonio, purch? R sia un gruppo di-verso dal gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di

3 4

carbonio quando entrambi R e R sono atomi di idrogeno;

oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile .

2. - Prooedimento per la preparazione di un derivato

della piperazina rappresentato dalla formula (i) :

3

R

/ ? ^ I /-H

CH-N N-CHCH O / ^ (I)

1

in cui H ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile

inferiore; R ? un gruppo ossidrile od un gruppo arilalchil

<c ossi, un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di

carbonio oppure un gruppo alchenilossi inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio; R^ ? un atomo di idrogeno oppure

un gruppo arila lchilossi, un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenilos-4

si inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio; e R ? un

atomo di idrogeno oppure un gruppo alcossi inferiore con-

2

i 3 4

carbonio quando entrambi R e R sono atomi di idrogeno;oj3

pure un suo sale farmaceuticamente accettabile, il quale

procedimento consiste nel ridurre un composto rappresentato

dalla formula (il) :

( 50 )

2

N-CHC-(0 V<R>

<g/ \ _ _ li)

1 2 ?3 4

in cui R , R , R e R hanno lo stesso significato definito sopra , e , volendo, ne l trasformare il derivato della piperazina nel corrispondente sale mediante un procedimento

conosciuto .

3. - Procedimento per la preparazione di un derivato

della piperazina rappresentato dalla formula (I ? ) :

3

* a. N_CHCH -\0 /<" R >cd E= 3 S? in cui R ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo a lchile CJ CJ

? 2 '

inferiore! R ? un gruppo arilalchilossi, un gruppo alcoss i inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruja

po alchenilossi inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio ;

R^ ? un atomo di idrogeno, oppure un gruppo arila lchilossi,

un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio

od un gruppo alchenilossi inferiore contenente 3-5 atomi di

4

carbonio; e R e un atomo di idrogeno oppure un gruppo al-

* 2<1>

cossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio, purch? R

sia un grUppb diverso dal gruppo alcossi inferiore contenen-3 4

te 1-5 atomi di carbonio quando entrambi R e R sono atomi

di idrogeno; oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, il quale procedimento consiste nel fare reagire un compo

( 51 )

sto rappresentato dalla formula (III) :

<2? /~? ?

' (g/ CH-N N-C: (III) v_y

R

1

in cui R ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile 5

inferiore! R ? un gruppo idrossile , un gruppo arilalchilog. si , un gTUppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenilosai inferiore contenente 6

3-5 atomi di oarbonio; R e un atomo di idrogeno oppure un gruppo ossidrile , un gruppo arilalchilossi, un gruppo alcos si inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un grup po a lchenilosai inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio;

7

e R e un atomo di idrogeno, oppure un gruppo ossidrile od un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbonio ,

5 6 7

purch? almeno uno tra R , R e R sia un gruppo ossidrile , con un composto rappresentato dallg formula (IV) :

H -X (IV)

8

in cui ? un gruppo ardlalchile , un gruppo alchile inferiore ' contenente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo al? chenile inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio; e X ? un gruppo reattivo , e^ volendo^ nel trasformare il derivato della piperaaina ne l sale corrispondente con un procedimento conosciuto .

4. - Farmaco per migliorare la circolazione sanguigna 4

cerebra le comprendente come componente efficaoe un deriva-

( 5? )

Claims

to della piperazina rappresentato dalla formula :

( ' ?o '\ /<?>\ ? /rk 2

CH-N N-CHCH_< 0 >? R

<oy ^ ??^ R

in cui R .1 . ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile

inferiore ; R ? un gruppo ossidrile , un gruppo arilalchil??

.ossi, un gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi d?

carbonio oppure un gruppo alchenilossi inferiore contenente

3-5 atomi di carbonio; R^ ? un atomo d? idrogeno oppure un

et gruppo arilalchilossi, un gruppo alcossi inferiore oonte- ui f r* - J nente 1-5 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenilossi

iS ? 4 I inferiore contenente 3-5 atomi di carbonio; e R ? un ato-mo di idrogeno oppure un gruppo alcossi inferiore contenen-

2

te 1-5 atomi di carbonio, purch? R sia un gruppo diverso

da l gruppo alcossi inferiore contenente 1-5 atomi di carbo

3 4

n?o quando entrambi R e R sono atomi di idrogeno ; oppure

un suo sale farmaceuticamente accettabile .

9 IngVlucfeno BOSOTTl

(In proprio e per gli olirti

( 53 )