JPH037257A - ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬として有用な新規なピリジン誘導体びそ
れを有効成分として含有する新規医薬に関する。

従米公技妬 米国特許部４，４６９，６９６号（特開昭第５８−９６
３号）にはいくつかの２−（１−ピペラジニル）−４−
アリルピリジン誘導体の化合物群が開示されている。し
かし、そこに具体的に開示されている化合物は、ピリジ
ン環の５位にアリール基又は２−フリル基を有する化合
物のみであり、本発明の化合物とは構造が明らかに異な
る。しかも、これらの化合物の薬理作用は、脂質吸収阻
止作用に関するものであり、本発明の化合物の薬理作用
とは全く異なるものである。

また、ピリジン環の２位にピペラジニル基、４位にフェ
ニル基を有するピリジン誘導体、２−［４−（４−メチ
ルベンジル）−１−ピペラジニル］−４−フェニルピリ
ジンが、抗精神病薬又は神経弛緩薬としての作用を弱い
ながら有することが報告されている（米国特許部４，８
３１，０３４号及び特開昭８３−４８２６７号参照）。

発■が　゛しようと　る； 本発明者は中枢神経系に作用する薬物を鋭意研究した結
果、顕著な向精神作用を有し、抗精神病薬又は抗不安薬
として、さらに脳機能改善薬として有用なピリジン誘導
体を見出し、本発明を完成した。

るための　　　び効 本発明は、 一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を意味し、 Ｗは水素原子又は低級アルキル基を、Ｙは低級アルキル
基を意味するが、あるいはＷ及びＹがピリジン環と一緒
になって下記の環（ＷＹ）を形成し、 ここにおいて、ｎは３，４，５．６又は７を意味し、Ｒ
４，Ｒ，及びＲ６は同−又は異なって水素原子、低級ア
ルキル基又はフェニル基を意味するか、あるいはＲ４，
Ｒ５及びＲ６のうち、いずれか２つのものが一緒になっ
て単結合又は低級アルキレン基を意味し、 味し。

Ｒ２及びＲ３は同−又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基
、トリフルオロメチル基。

シアン基、ニトロ基又はアミノ基を意味し、Ｒ１は水素
原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ（低
級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、
シクロアルキル（低級）アルキル基、置換基を有してい
てもよいアリール（低級）アルキル基、アシルオキシ（
低級）アルキル基、低級アルカノイル（低級）アルキル
基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル（低
級）アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基
。

置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール
基又はアシル基を意味し、 Ｒ７及びＲ８は同−又は異なって、水素原子又は低級ア
ルキル基を意味し。

ｍは２又は３を意味する。］ で表されるピリジン誘導体及びその酸付加塩並びにこれ
らの化合物を有効成分とする向精神剤に関する。

式（１）で表される化合物の酸付加塩としては、塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩。

リン酸塩等の無機酸塩、及びマレイン酸塩、フマル酸塩
、シュウ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

式（１）の化合物及びこれらの酸付加塩は水和物の形で
存在することもあるので、これらの水和物も本発明の化
合物に包含される。

式（１）で表される化合物が不斉炭素を含む場合、立体
異性体、その混合物及びラセミ体は本発明の化合物に包
含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

アルキル基、低級アルキル基又は低級アルキル部分、あ
るいは低級アルキレン基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよ
い。「アルキル基」とは炭素数１〜ｌＯのものを意味し
、具体例としてはメチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル。

イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル等が挙げられる。

「低級アルキル基」とは、特にことわらない限り上述の
アルキル基のうち炭素数が１〜６のものを意味する。「
低級アルキレン基」の具体例としては、メチレン、エチ
レン、プロピレン、テトラメチレン等が挙げられる。「
ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意
味する。「低級アルコキシ基」又は低級アルコキシ部分
の具体例としては、アルキル部分がメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであるもの
が挙げられる。「シクロアルキル基」又はシクロアルキ
ル部分とは、炭素数３〜８のものを意味し１例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロへブチル。

シクロオクチル等が挙げられる。「ヒドロキシ（低級）
アルキル基」とは、ヒドロキシ基によって置換されてい
る低級アルキル基を意味し、具体例としては２−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ
プロピル、２．３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロ
キシブチル。

２−ヒドロキシブチル等が挙げられる。「低級アルコキ
シ（低級）アルキル基」とは、低級アルコキシによって
置換されている低級アルキル基を意味し、具体例として
は２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メ
トキシプロピル、２゜３−ジメトキシプロピル、４−メ
トキシブチル。

２−メトキシブチル等が挙げられる。「、シクロアルキ
ル（低級）アルキル基」とは、シクロアルキルによって
置換されている低級アルキル基を意味し１例えばシクロ
プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルエチル等が挙げられる。

「低級アルカノイル（低級）アルキル基」とは、炭素数
２〜６のアルカノイル基によって置換されている低級ア
ルキル基を意味し、例えばアセチルメチル、アセチルエ
チル、プロピオニルエチル等が挙げられる。「低級アル
ケニル基」とは、二重結合を１〜２個有する炭素数３〜
６のものを意味し、例えばプロペニル、アリル、ブテニ
ル等が挙げられる。「低級アルキニル基」とは、例えば
工チニル、プロパルギル等が挙げられる。「アリール基
」又はアリール部分の具体例としては、フェニル、ナフ
チル等が挙げられる。「ヘテロアリール基」又はヘテロ
アリール部分とは、窒素原子。

酸素原子又はイオウ原子を少なくとも１個含む単環性又
は二環性のものを意味し、例えばフリル。

チエニル、ピリジル、ピリミジル、イソキノリル等が挙
げられる。「置換基を有していてもよいアリール基」又
は置換基を有していてもよいアリール部分とは、アリー
ル部分が非置換のものあるいは１〜２個のハロゲン原子
、低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、シアン基、ニトロ基又はアミノ基
で置換されているものを意味し、例えばフェニル、２−
３−又は４−フルオロフェニル、２−．３−又は４−ク
ロロフェニル、２．３−　２．４−．２゜５−．２，６
−又は３，４−ジフルオロフェニル。

２−９３−又は４−メチルフェニル、２−．３−又は４
−メトキシフェニル、２−．３−又は４−トリフルオロ
メチルフェニル等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいアリール（低級）アルキル
基」とは、上述の置換基を有していてもよいアリール部
分を有するものを意味し、例えばベンジル、２−．３−
又は４−フルオロベンジル。

２−３−又は４−クロロベンジル、２．３−２．４−．
２．５−．２，６−又は３，４−ジフルオロベンジル、
２−．３−又は４−メチルベンジル、２−．３−又は４
−メトキシベンジル、２．３−又は４−トリフルオロメ
チルベンジル等が挙げられる。「置換基を有していても
よいアリールカルボニル（低級）アルキル基」とは、上
述の置換基を有していてもよいアリール部分を有するも
のを意味し、例えばベンゾイルエチル、４−フルオロベ
ンゾイルプロピル等が挙げられる。「アシル基」又はア
シル部分とは、低級アルカノイル基、シクロアルキルカ
ルボニル基、ハロゲン原子。

低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよ
いベンゾイル基又はヘテロアリール部分が上述のへテロ
アリールと同じものであるヘテロアリールカルボニル基
を意味し、例えば、ホルミル。

アセチル、プロピオニル、シクロヘキサンカルボニル、
ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、ニコチノイル、
イソニコチノイル、フロイル、テノイル等が挙げられる
。「アシルオキシ（低級）アルキル基」とは、上述のア
シル部分を有するものを意味し、具体的にはアセチルオ
キシエチル、ベンゾイルオキシエチル等が挙げられる。

−数式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうちル基であ
り、Ｒが水素原子であり、Ｒ＋が水素原子、Ｃｌ−Ｃｌ
０アルキル基、０３　Ｃｓシクロアルキル基、ヒドロキ
シ０２Ｃ８アルキル基、Ｃ，−０３アルコキシＣ２−Ｃ
，アルキル基、Ｃ２Ｃ５アシルオキシ０２Ｃ８アルキル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイルＣ
２−Ｃｌ５アルキル基、Ｃ２Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−
Ｃ，アルキニル基、　Ｃ２Ｃ１ｌアルカノイル基、ピリ
ジル基、ピリミジル基又はフロイル基であり、Ｒ２及び
Ｒ３が同−又は異なって、水素原子、ハロゲン原子。

Ｃ１Ｃ：ｌアルキル基又はＣ１−０３アルコキシ基であ
り、Ｒｔ及びＲ８が同−又は異なって、水素原子又はＣ
ｔ　　Ｃ３アルキル基であり、ｍが２である化合物及び
その酸付加塩が挙げられる。

さらに好適なものとしては、Ｒ３が水素原子。

Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基。

ヒドロキシＣ２−０６アルキル基、ＣｌＧ２アルコキシ
Ｃ２−０３アルキル基、アセチルオキシＣ２−Ｃ４アル
キル基、Ｃ３−Ｃ４アルケニル基又はＣ２−Ｃ５アルカ
ノイル基であり、Ｒ２及びＲ３が同一でいずれも水素原
子又はハロゲン原子であるか、あるいはいずれか一方が
水素原子で他方がハロゲン原子、メチル基又はメトキシ
基であり、　Ｒ４，Ｒｓ及びＲ６が同−又は異なって、
水素原子又はＣｌ−Ｃ４アルキル基であるか、あるいは
これらのうち２個が一緒になってＣｌＣ２アルキレン基
である化合物及びその酸付加塩が挙げられる。

さらに好適なものとしては、Ｒ２及びＲ３が同−又は異
なって水素原子又はフッ素原子である化合物及びその酸
付加塩が挙げられる。

さらに好適なものとしては、下記一般式（１−１）下記
一般式（１−２） （式中、ｎｌは３，６又は７を意味し、Ｒ＋　＋は水素
原子、Ｃ，−Ｃ，アルキル基。

０３Ｃ，、シクロアルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ４ア
ルキル基、ＣｌＯ２アルコキシＣ２−Ｃ５アルキル基又
はＣ３アルケニル基を意味し、Ｒ２１及びＲ３１は同−
又は異なって、水素原子又はフッ素原子を意味し、 Ｒ７＋及びＲ８１は同−又は異なって、水素原子又はＣ
ｌＯ３アルキル基を意味する。）で表される化合物及び
その酸付加塩、並びに（式中、Ｒ２は４又は５を意味し
、 Ｒ１２は水素原子、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ３−０８
シクロアルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ。

アルキル基、Ｃ，−０２アルコキシ０２　　Ｃ３アルキ
ル基又はＣ３アルケニル基を意味し。

Ｒ２２及びＲ３□は同−又は異なって、水素原子又はフ
ッ素原子を意味し、 Ｒ４□、Ｒ５□及びＲ８□は同−又は異なって、水素原
子又はＣＩ　　Ｃ４アルキル基であるか、あるいはこれ
らのうち２個が一緒になってＣ１−０２アルキレン基を
意味する。） で表される化合物及びその酸付加塩が挙げられる。

特に好適なものとしては１式（ｒ−１）において、ｎ、
が６であり、ＲｌｌがＣ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ３Ｃｅ
シクロアルキル基又はヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル基
であり、Ｒ２、及びＲ３Ｉが同−又は異なって、水素原
子又は２位もしくは４位に結合するフッ素原子であり、
Ｒ７１及びＲ８，が水素原子である化合物及びその酸付
加塩。

並びに式（１−２）において、Ｒ１□がＣ＋　　０８ア
ルキル基、Ｃ３Ｃａシクロアルキル基又はヒドロキシＣ
２−Ｃイアルキル基であり、Ｒ２゜及びＲ３゜が同−又
は異なって、水素原子又は２位もしくは４位に結合する
フッ素原子であり、Ｒ４゜、Ｒ５□及びＲ６□はいずれ
も水素原子であるか、あるいはこれらのうち２個が一緒
になってＣｌＣ２アルキレン基であり、もう１個が水素
原子である化合物及びその酸付加塩が挙げられる。

最も好適なものとしては、下記一般式（１−３）（式中
、Ｒ１３はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
、ペンチル基又はヒドロキシエチル基を意味し、Ｒ３３
は水素原子又はフッ素原子を意味する。） で表される化合物及びその酸付加塩が挙げられる。

これらの化合物は具体的には、２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，
６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ
ｌピリジン。

２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（２，４
−ジフルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．１０−
へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン。

２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８，９゜１０−ヘキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン。

２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２，４
−ジフルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．１０−
へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン。

２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）−４−（
４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．１０−
ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン。

２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）−４−（
２，４−ジフルオロフェニル）−５，６゜７．８，９．
１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン。

２−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−５，６，７，８゜９．１０−へ
キサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン。

２−（４−ｎ−ペンチル−１−ピペラジニル）−４−（
４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．１０−
へキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン及び ２−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］−４−（４−フルオロフェニル）＝５．６，７，
８，９．１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン等である。

（以下余白） 本発明の化合物は、例えば以下の方法により製造するこ
とができる。

（１）本発明の化合物（Ｉ）は、 一般式 （式中、Ｘは脱離原子又は脱離基を意味し、で表される
化合物と一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１，Ｒ７，Ｒ８及びｍは前掲に同じものを意
味する。） で表される化合物とを反応させることにより得ることが
できる。

式（Ｉｌ）においてＸで表される脱離原子又は脱離基と
は、反応条件下に式（ＩＩＩ）の化合物のＮＨ部分の水
素原子と共にＨＸの形で脱離し得る原子又は基を意味し
、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メ
チルチオ、エチルチオのような低級アルキルチオ基、メ
タンスルホニルのような低級アルキルスルホニル基、メ
タンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニル
オキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が
挙げられる。

一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（■ｉｒ）で
表される化合物との反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中
常圧又は加圧下に行われる。

溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素、メチルエチルケトンのようなケトン類、
ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、ブタノールのようなアル
コール類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドが挙げられる。本反応は塩基の存在下に行う
のが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム
。

炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトフウム
７重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ。

トリエチルアミンのような第三アミンが挙げられるが、
一般式（ＩＩ＋）で表される化合物の過剰量で兼ねるこ
ともできる。なお、一般式（ｌＩ［）で表される化合物
が水和物の形で存在する場合には、その形で使用するこ
ともできる０反応温度は通常４０〜２００°Ｃである。

原料化合物（ＩＩ）は参考例１〜１０６に示した方法あ
るいはこれに準じた方法により製造することができる。

（２）Ｒ１が水素原子である本発明の化合物（１）は。

一般式（１−４） （式中、Ｒ１４はアリール部分が低級アルキル基、低級
アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい
ベンジル基あるいはベン同じものを意味する。） で表される化合物を加水素分解することにより、製造す
ることができる。

一般式（１−４）で表される化合物の加水素分解は、常
法２例えばエタノール等のアルコール類を溶媒として用
い、常温常圧での接触還元を実施することにより行うこ
とができる。一般式（［−４）で表される本発明の化合
物は（１）の製造法により、又は、Ｒ１４がベンジルオ
キシカルボニル基である本発明の化合物（＋−４）は、
Ｒ１４がメチル基又は置換されていてもよいベンジル基
である本発明の化合物（１）から常法により得ることが
できる。

（３）Ｒ，が水素原子である本発明の化合物（１）は、
さらに一般式（１−５） が低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子
で置換されていてもよいベンジルＷ、Ｙ及びｍは前掲に
同じものを意味する。）で表される化合物をクロルギ酸
エステル類と反応させることにより得られる一般式（ｒ
−８）（式中、Ｒｔｅはエトキシカルボニル基、■−り
Ｒ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７，Ｒ８，Ｗ、Ｙ及びｍは前掲に同
じものを意味する。） （式中、Ｒ１６はメチル基あるいはアリール部分で表さ
れる化合物、あるいは一般式（（−７）Ｒ８ る１式（１−６）においてＲＩＲが１−クロロエトキシ
カルボニル基である化合物の加水分解は、例えばメタノ
ール中、通常加熱することにより実施することができる
。一般式（１−５）及び（１−７）で表される本発明の
化合物は（１）の製造法により得ることができる。

（４）Ｒ＋が水素原子以外の基である本発明の化合物は
、一般式（１−８） Ｒ２，Ｐ−３，Ｒ７，Ｒｓ、　Ｗ、　Ｙ及びｍは前掲に
同じものを意味する。） で表される化合物を加水分解することにより、製造する
ことができる。

一般式（１−６）及び（１−７）で表される化合物の加
水分解は、常法、例えば水に混和するエタノール等の適
当な溶媒を用い、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の塩基、又は塩酸、硫酸等の酸の存在下１通常加熱する
ことにより行うことができＹ及びｍ　！、ｔ＠掲に同じ
ものを意味する。）で表される化合物と一般式Ｈｖ） Ｒｔｓ　　Ｚ　　　　　　　（ＩＶ） （式中、２はアルコールの反応性残基を意味し、Ｒ１８
は水素原子以外の前掲のＲ７と同じものを意味する。） で表される化合物とを反応させることにより、製造する
゛ととができる。

式２で表されるアルコールの反応性エステル残基として
は、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、
メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニ
ルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−）ルエン
スルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基
が挙げられる。

一般式（１−８）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で
表される化合物との反応は０通常、適当な溶媒中で行わ
れ、溶媒の具体例としては、ベンゼン。

キシレンのような芳香族炭化水素、メチルエチルケトン
のようなケトン類、ジオキサンのようなエーテル類、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる０水反応は塩
基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては
、（１）の製造法の部分で述べた具体例をそのまま挙げ
ることができる。反応温度は通常３０〜１５０°Ｃであ
る。

一般式（１−８）で表される本発明の化合物は（１）〜
（３）の製造法により得ることができる。

（１）及び（４）の製造法によって得られる本発明の化
合物が、その構造中にヒドロキシ基を有するときは、適
当なアシル化剤又は低級アルキル化剤と反応させること
により、該化合物を対応するエステル誘導体又はエーテ
ル誘導体に変換することができる。これらの反応は常法
に従って行われる。

上記各製法により生成する一般式（Ｉ）で表される本発
明の化合物は常法に従って単離、精製される。

一般式（１）で表される本発明の化合物は、原料化合物
の選定１反応・処理条件等により遊離塩基もしくは塩又
は水和物の形で得られる。塩は常法１例えば水酸化アル
カリのような塩基で処理することにより遊離塩基に変え
ることができる。−方、遊離塩基は常法に従って各種酸
と処理することにより塩に導くことができる。

一般式（Ｎで表される本発明の化合物は、探索行動抑制
作用、アポモルヒネ誘発嘔吐の抑制作用、ドパミンＤ２
又はセロトニンＳ２受容体結合作用、脳内のモノアミン
代謝物増加作用を示し、毒性も低いので、抗精神病薬又
は抗不安薬として有用である。さらに、種々の記憶障害
モデル実験においても優れた改善作用を示し、中枢神経
系における各種の機能障害に対する脳機能改善薬として
有用である。

アポモルヒネ誘発嘔吐に強い抑制作用、セロトニン８２
．　　ドパミンＤ２受容体結合作用又はドパミン代謝物
増加作用を示す化合物としては、例えば次の化合物及び
その生理的に許容される塩が挙げられる。

（１）　　２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．１
０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジン （２）　　２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４
−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６゜７．８，
９．１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジン （３）　　２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．１
０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン。

（４）　　２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６゜７．８，
９．１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン。

（５）２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５，６゜７．８，９．
１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン。

（６）２−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−５，６゜７．８，９．１
０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン。

（７）２−（４−ｎ−ベンチルー１−ピペラジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５，６゜７．８，９．
１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン。

（８）　　２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５，
６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ
］ピリンジン （９）　　２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フル
オロフェニル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリン
ジン。

（１０）　　２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−６，７−シヒドロー５
８−１−ピリンジン。

（１１）　　２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６
，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジン。

（１２）　　２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
シクロへブタ［ｂ］ピリンジン（１３）　　２−（４−
エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロ
へブタ［ｂ］ピリンジン （１４）　　２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８−テト
ラヒドロ−５，８−メタノキノリン。

（１５）　　２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６゜７．８
−テトラヒドロ−５，８−メタノキノリン。

（１６）　　２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−６，７，８゜９−テト
ラヒドロ−５８−６，９−メタノシクロへブタ［ｂｌピ
リジン及び （１７）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−５，８−メタノシクロへブタ［ｂ］ビリジ
ン スコポラミンやシクロへキシミドで誘発される行動障害
及び記憶障害に対して優れた改善作用を示す化合物とし
ては１例えば次の化合物及びその生理的に許容される塩
が挙げられる。

（１）　　２−（１−ピペラジニル）−４−フェニル−
６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジン。

（２）　　２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フル
オロフェニル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリン
ジン。

（３）　　２−（１−ピペラジニル）−４−フェニル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン。

（４）　　２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フル
オロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン及び （５）　　２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フル
オロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−シクロへブタ［ｂ］ピリジン以下に、本発明の代表的
な化合物についての薬理実験の結果を示し５本発明の化
合物の有用性を明らかにする。

試１１舛−」２　探索行動抑制作用 体重２０〜２５　ｇのｄｄＹ系雄性マウスを各群５匹使
用した。０．５％トラガントに懸濁した試験化合物を経
口投与（１，０ｍｇ／ｋｇ）　Ｌ、２時間後にマウスを
１匹ずつＡｎｉｍｅｘ運動量測定装置（Ｆａｒａｄ社製
）上側室ケージ（２３ｘ３５ｘ３０　ｃｍ）に入れ、３
分間の探索行動量を測定した。試験化合物投与群の探索
行動量（カウント／３分）の平均値を求め５対照群のそ
れと比較して、抑制率を算出した。結果を第１表に示す
。

（以下余白） 第１表 探索行動抑制作用 試１１生−４２アポモルヒネによる嘔吐の抑制作用１群
３〜４匹のピーグル犬（８−１５ｋｇ）を用い。

アポモルヒネにより惹起される嘔吐に対する試験化合物
の拮抗作用を検討した。この試験は抗精神病薬の検出法
として一般的に用いられている。

試験化合物を経口投与２時間後に塩酸アポモルヒネ（０
，３ｍｇ／ｋｇ）を背部皮下に投与し、その後１時間の
嘔吐回数を数えた。試験化合物投与群の嘔吐回数を対照
薬と比較して抑制率を算出した。

結果を第２表に示す。

（以下余白） 第２表　アポモルヒネによる嘔吐の抑制作用第２表（続
き） 杓実施例１ａの化合物を意味する（以下同じ）。

（以下余白） 区験■−ユ　ドパミンＤ　２１セロトニンＳ、、Ｓ２及
びアドレナリンα、受容体結合作 用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏレセプターパインディングアッセ
イ） １、　Ｃｒｅｅｓｅら［Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、、　４Ｂ、　３７７（１９７７）参照］　、　
Ｓ、、　Ｊ、Ｐｅｒｏｕｔｋａら［Ｍｏ１．　Ｐｂａｒ
−ｍａｃｏｌ、、　１６．６８７　（１９７９）参照］
　、　Ｊ、　Ｅ、　Ｌｅｙｓｅｎら［Ｍｏ１．　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、、　２１．３０１　（１９８２）参照］
及びり、　Ｃ，Ｕ’Ｐｒ１ｃｈａｒｄら［Ｍｏ１．　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、、　１３゜４５４　（１９７７）参
照］の方法に準拠し、それぞれドーパミンＤ２＋セロト
ニンＳ、、Ｓ２及びアドレナリンα１受容体結合試験を
行った。

受容体標本としてラット脳より調製した粗シナブトシー
ム膜分画を、また、標識リガンドとして。

［３Ｈ］スビベロン（Ｄ２）、［３Ｈｌセロトニン（８
１）、［３Ｈ］ケタンセリン（Ｓ２）及び［３Ｈ］ＷＢ
−４１０１（αＩ）を用いた。受容体標本とそれぞれの
標識リガンドを含む緩衝液（最終容量１ｍ１）を種々の
濃度の被検薬存在下で一定時間インキユベーションした
後、受容体に結合した放射性ノガンドをセルフハーベス
タ−（ブランデル社製）を用いてフィルター上に分離し
た。フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカ
ウンターにより測定して全結合量を求めた。また、同時
に測定した非標識リガンド［スビペロン（Ｄ２）、セロ
トニン（Ｓ＋）、メチセルシト（Ｓ２）及びプラゾシン
（α１）］過剰存在下での結合量を、非特異的結合量と
し、これを全結合量がら差し引くことにより特異的結合
量を求めた。試験薬が標識リガンドの特異的結合を５０
％抑制する濃度をプロビット法により算出し、結果を第
３表に示す。

（以下余白） 第３表 ドパミンＤ２．セロトニン８１．８２ 及びアドレナリンα１受容体結合作用 試ｔ４　　　脳内モノアミン代謝物増加作用１群５匹の
５ｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス（２５−３０ｇ）を用い、
試験化合物の脳内モノアミン代謝物増加作用を検討した
。この効果は、主として各々のモノアミンの受容体阻害
の程度を表すものと考えられている。

試験化合物の経口投与２時間後に脳を摘出し、ＩＮギ酸
−アセトンでホモゲナイズした後、冷却。

遠沈して上清を得た。これを窒素ガスで蒸発乾固した後
、０．旧Ｎ酢酸に溶解し、電気化学検出器付高速液体ク
ロマトグラフィーにて、ドパミンの代謝物である３、４
−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニ
リン酸（ＨＶＡ）、ノルアドレナリンの代謝物である３
−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルエチレングリコー
ル（ＭＯＰＥＧ）及びセロトニンの代謝物である５−ヒ
ドロキシインドール−３−酢酸（５−ＨＩ　ＡＡ）濃度
を測定した。試験薬による各々のモノアミン代謝物増加
の％（対照＝１００）を算出し、第４表に示す。

ネ）実施例１ａの化合物を意味する く以下同じ） 第４表 脳内モノアミン代謝物増加作用 第４表（続き） （以下余白） 零）実施例１ｂの化合物を意味する（以下同じ）。

ｆｆｉ　　スコポラミンにより誘発される運動過多の抑
制作用 １群５匹の５ｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス（２２−２８ｇ
）を用い、スコポラミンにより誘発される運動過多に対
する試験化合物の拮抗作用を検討した。この試験では、
アセチルコリン神経賦活作用あるいは中枢神経抑制作用
を有する化合物は陽性効果を示す。

試験化合物をマウスに経口投与し、９０分後に測定ケー
ジ（２５Ｘ　３５　Ｘ　３０　ａｍ）に１匹ずつ入れた
。それから３０分後に臭化水素酸スコポラミン（ｌ　ｍ
ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、その−直後から３０分間の
運動量をＡｎｉｍｅｘ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｍｅｔｅｒ
にて測定した。スコポラミン運動過多が完全に拮抗され
た場合を１００％とし、各試験化合物の拮抗作用の％を
算出した。結果を第５表に示す。

（以下余白） 第５表 スコポラミン誘発運動過多の抑制作用 （以下余白） 第５表（続き） （以下余白） 仄狂冊−１スコポラミンにより誘発される自発的交替行
動障害の改善作用 アセチルコリン神経機能低下に基づく記憶障害のモデル
として、スコポラミンによる自発的交替行動障害モデル
を用い、試験化合物の効果を検討した。

１群１５〜２５匹の５ｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス（２２
−２８ｇ）に臭化水素酸スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）
並びに試験化合物を腹腔内投与し、３０分後よりＴ迷路
（通路の幅５　ＣＨＩ、長さ２５　ｃｍ、高さ　１０　
ｃｍ、スタートボックス及び左右のゴールボックスの入
口にギロチンドアを設置）における左右ゴールボックス
選択試行を８回連続して行った。マウスは左右ゴールボ
ックスを交互に選択する傾向を習性として有するが、ス
コポラミンを投与した動物では直前試行と同じゴールボ
ックスに入る回数が増加する（自発的交替行動障害）、
この自発的交替行動障害が通常レベルまで改善された場
合を１００％とし、各試験化合物の改善作用の％を算出
した。

結果を第６表に示す。

第６表 スコポラミンにより誘発される 自発的交替行動障害の改善作用 杓実施例８６の化合物を意味する（以下同じ）。

（以下余白） 試韮■頒−１−シクロへキシミドにより誘発される受動
的回避反応障害の改善作用 シクロへキシミドは動物に健忘を起こさせることが知ら
れている。そこで、マウスの受動的回避反応を指標にし
てシクロへキシミドの健忘惹起作用に対する試験化合物
の効果を検討した。

１ｏｔ５〜２０匹の５ｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス（２７
−３３ｇ）を用いステップダウン型受動的回避反応測定
装置（３０Ｘ　３０　Ｘ　５０　ｃｍ、グリッドの床の
中央に４　Ｘ　４　Ｘ　４　ｃｍのプラットホームを設
置）にて訓練並びに保持試行を行った。訓練試行では、
マウスをプラットホームの上にのせ、マウスが床グリッ
ド上に降りた直後から１５秒間電撃ショック（Ｉ　Ｈｚ
、　０．５　ｓｅｃ、　６０　ＶＤ［：）を与えた。保
持試行（訓練の２４時間後）では、マウスを再びプラッ
トホーム上にのせ、床グリッド上に降りるまでの時間（
ステップダウン潜時）を測定した。シクロへキシミド（
８０ｒｎｇ／ｋｇ、　ｓ、ｃ、）並びに試験化合物（ｉ
、ｐ、　）は訓練試行の終了直後に投与した。シクロへ
キシミドを投与した動物は、保持試行におけるステップ
ダウン潜時が著しく短縮する（健忘作用）。この潜時短
縮が通常レベルにまで改善された場合を１００％とし、
各試験化合物の改善作用の％を算出した。結果を第７表
に示す。

（以下余白） 第７表 シクロへキシミドにより誘発される 受動的回避反応障害の改善作用 ネ）実施例８７の化合物を意味する（以下同じ）。

（以下余白） 試１組例−８急性毒性 １群５匹の５ｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス（２５−３０ｇ
）を用い、０．５％トラガント溶液に溶解又は懸濁した
試験化合物を軽口投与し、投与後７日間にわたり、死亡
の有無を観察した。結果を第８表に示す。

第８表　　　　急性毒性 杓実施例１ａの化合物を意味する（以下同じ）。

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与。

非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが経口
投与が好ましい、投与量は、化合物の種類。

投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０
．旧〜５０　Ｂ／ｋｇ／日、好ましくは０．旧〜５ｍｇ
／ｋｇ／日である。本発明の化合物は通常、製剤用担体
と混合して調製した製剤の形で投与される。

製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ
本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的
には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビト
ール、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、
白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸
アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシブ口ビルデンブン、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂。

メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン
、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン。

ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビ
ーガム、カルボキシビニルポリマー酸化チタン、ソルビ
タン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセ
リン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリ
セロゼラチン。

ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ。

プロピレングリコール、水等が挙げられる。剤型として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤。

散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、半割等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体
製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又
は懸濁する形であってもよい。

また錠剤、顆粒剤、細粒剤は周知の方法でコーティング
してもよい、注射剤の場合には５本発明の化合物を水に
溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水ある
いはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保
存剤を添加してもよい。

これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有し
ていてもよい。

本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例、
実施例及び製剤例を挙げるが１本発明はこれら実施例等
に限定されるものではない。なお、化合物の同定は元素
分析、マス・スペクトル、■Ｒスペクトル、Ｕｖスペク
トル、ＮＭＲスペクトル等により行った。また、以下の
参考例及び実施例において記載の簡略化のために次の略
号を使用することもある。

Ｃ ｔ ｒ −Ｂ　ｕ ｈ Ｃ Ｔ Ｆ Ａ メチル基 エチル基 ｎ−プロピル基 ｔａｒｔ−ブチル基 フェニル基 エタノール アセトニトリル アセトン クロロホルム Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド ジエチルエーテル ：酢酸エチル ＨＸ：ヘキサン ＩＰ＝イソプロピルアルコール Ｍ　：メタノール ＭＣ：塩化メチレン ＰＥ：石油エーテル Ｔ　：トルエン Ｗ　：水 なお、参考例及び実施例中の融点のところで示したカッ
コ内の溶媒は、再結晶溶媒を意味する。

（以下余白） 参」」（−１ ４−７エニルー５．６，７．８−テトラヒドロ−２（Ｉ
Ｈ）−キノリノンの製造： ペンゾイルアセトニトリル２５ｇ、シクロへキサノン２
５　ｇ、　７５％ポリリン酸２５０ｇの混合物を５０°
Ｃで３０分間、１１０°Ｃで１．５時間攪拌する。

冷後１反応液を氷水にあけ、ジエチルエーテル３００　
ｍｌを加え、攪拌した後、析出結晶を濾取する。Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド−エタノールから再結晶して目
的物２７　ｇを得る。

融点　２８５〜２８８°Ｃ １１■−１ニ５０ 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して第９表及び第１０表に示す化合物を得る。

（以下余白） 第９表 第９表（続き） 第１０表 第１０表（続き） 第１０表（続き） 参考Ｊ［−１１ ４−（４−フルオロフェニル）−１，５，６゜７．８．
９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−６，９−メタノシクロへブタ
［ｂｌピリジン−２−オンの製造：ビシクロ［３，２，
１１オクタン−２−オン２ｇ、４−フルオロベンゾイル
アセトニトリル２．６ｇを１．１，２．２−テトラクロ
ロエタン５　ｍｌに溶解し、７５％ポリリン酸２５　ｇ
を加えて、８０°Ｃで３０分間、１００°Ｃで１時間、
１３０°Ｃで３０分間攪拌する。冷後、反応液を氷水に
あけ、炭酸カリウムで中和した後、析出した結晶を濾取
する。

この結晶を水、次いで酢酸エチルで洗浄した後、メタノ
ールから再結晶して目的物２．７ｇを得る。

融点　３００℃以上 参　　　５２ ４−（４−フルオロフェニル）−１，５，６゜７．８．
９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−５，８−メタノシクロへブタ
［ｂｌビリジ゛シン−−オンの製造：対応する原料化合
物を用い、参考例５１と同様に反応・処理して目的物を
得る。

参ＡＪ［−復１ ４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６，
７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン−２−オンの製造：対応する原料化合物を用い、
参考例１と同様に反応・処理して目的物を得る。

融点　２６８〜２７２°Ｃ（エタノール）灸差拠−五１ ４−（２−チエニル）−５，６，７，８，９゜１０−へ
キサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２−オンの製
造： 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点　２２２〜２２７°Ｃ（メチルエチルケトン）１主
拠−１五 ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンの製造：４−（４−フル
オロフェニル）−５，６，７゜８−テトラヒドロ−２（
ＩＨ）−キノリノン１８．７ｇと二塩化フェニルホスホ
ン酸２９　ｍｌの混合物を１７０°Ｃで１時間攪拌する
。冷後、反応液をクロロホルム２００　ｍｌに溶解し、
攪拌中の氷水に約３０分間で滴下し、濃アンモニア水を
徐々に加えて塩基性にした後、有機層を分取、水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残渣をイ
ソプロピルアルコール−石油エーテルから再結晶して目
的物１５．１ｇを得る。

融点　１１１−１１２℃ 参　　　５６〜１０４ 対応する原料化合物を用い、参考例５５と同様に反応・
処理して第１１表及び第１２表に示す化合物を得る。

（以下余白） 第１１表（ｖｃき） （以下余白） 第１２表（続き） 第１２表（続き） 第１２表（続き） （以下余白） （以下余白） 釡渚卆Ｌ−Ｌ仄５ ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオ
クタ［ｂ］とリジンの製造：対応する原料化合物を用い
、参考例５５と同様に反応・処理して目的物を得る。

融点　１０７〜１０８°Ｃ（メタノール−水）１考拠−
１没１ ２−クロロ−４−（２−チエニル）−５，６゜７．８，
９．１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂコピリジンの
製造： 対応する原料化合物を用い、参考例５５と同様に反応・
処理して油状の目的物を得る。

（以下余白） 実去■１−上 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８，９゜１０−へキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジンの製造： ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピ
リジン２．０　ｇ、　Ｎ−エチルピペラジン２．４　ｇ
、ヨウ化カリウム１．１ｇの混合物を１７０°Ｃで５時
間攪拌する。冷後、反応液を酢酸エチル及び水に溶解し
、有機層を水洗後５５％塩酸で抽出、炭酸カリウムで塩
基性とした後、酢酸エチルで抽出、水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥して減圧で濃縮する。

（ａ）残渣をア七ト二トリルより再結晶して目的物１．
２ｇを得る。

融点　１２３〜１２４°に れを各稀酸で処理して、（ａ）で得られた目的物の各種
塩を得る。

（ｂ）シマレイン酸塩 融点　１８５〜１６７°Ｃ（エタノール）（ｃ）ジ塩酸
塩・１／２水和物 融点　２１５〜２２２°Ｃ（アセトン）（ｄ）フマル酸
塩 融点　２２８〜２３０°Ｃ（エタノール）（ｅ）クエン
酸塩 融点　１８４〜１８７°Ｃ（エタノールン実１肌二１２ ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２，４
−ジフルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．１０−
へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］コピリジン製造： ２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５
，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ［
ｂ］コピリジン１０ｇｔ　Ｎ−エチルピペラジン１１　
ｇｔ　ヨウ化カリウム５．４ｇの混合物を１７０　”Ｃ
で５時間攪拌する。冷後、反応液をクロロホルム及び５
％炭酸カリウム水溶液に溶解し、有機層を水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮する。

（ａ）残渣をトルエンに溶解し、シリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、トルエン及びトルエン
−酢酸エチル（１：１）の混合液で溶出する部分を集め
、イソプロピルアルコールから再結晶して目的物５．５
ｇを得る。

融点　１２４〜１２５°Ｃ （ｂ）（ａ）で得られた目的物をマレイン酸のエタノー
ル溶液で処理して目的物のシマレイン酸塩を得る。融点
　１３３〜１３５°Ｃ（エタノール）夾五皿＝１ ２−く４−エチル−１−ピペラジニル）−４−フェニル
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの製造： ２−クロロ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン１．０　ｇ、　Ｎ−エチルピペラジン１．
２ｇ、ヨウ化カリウム０．８８　ｇの混合物を１７０°
Ｃで１５時間攪拌する。冷後、反応液をクロロホルム及
び５％炭酸カリウム水溶液に溶解し、有機層を水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮する。残渣の油
状物を塩基性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、トルエン及びトルエン−酢酸エチル（９：１
）の混合液で溶出する部分を集め、マレイン酸のエタノ
ール溶液でマレイン酸塩とした後、エタノール−酢酸エ
チルから再結晶して目的物のシマレイン酸塩０．４５ｇ
を得る。　融点　１３９〜１４２°Ｃ実１」Ｌ工（二１
１− 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して第１３表及び第１４表に示す化合物を得る。

第１３表 （以下余白） 第１３表（続き） 第１３表（続き） （以下余白） （以下余白） 第１３表＜ｖｉき） 第１４表 Ｒ，） 第１３表（続き） 第１４表（続き） （以下余白） 第１４表（続き） 第１４表（続き） （以下余白） ７８〜８５ 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して以下の化合物を得る。

（火旌拠１１工 ２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロへブタ［ｂｌピリジン・マレイン酸塩： 融点　１８７〜１８９℃（エタノール）（夫施旦−ユユ
） ２−（４−ブタノイル−１−ホモピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−シクロへブタ［ｂｌｌピリジン　油状物質 （裏庭■−亙遼） ２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−５，６，７，８゜９．１０−へ
キサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン・シマレイン酸
塩： 融点　１４１〜１４３°Ｃ（エタノール）（夾に一影上
〉 ２−　（４−ベンゾイル−１−ホモピペラジニル）−４
−、（４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．
１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ビリジン二　油
状物質 （夾五拠−ｌス） ２−　［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］　−４−（４−フルオロフェニル）−５゜６．７，
８，９．１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジ
ン・シマレイン酸塩： 融点　１１９〜１２０°Ｃ（アセトニトリル）（大溝［
） ２−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，３゜９．１０−へキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン： 融点１３８〜１４１　’Ｃ（イソプロピルアルコール−
ヘキサン） （火五皿−８４） ２−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（
４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８，９．１０−
へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン・１／２フマ
ル酸塩： 融点（分解）２６２〜２６６°Ｃ（メタノール）（火五
皿−見五） ２−（１−ホモピペラジニル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン・マレイン酸塩： 融点　１９８〜２００℃（エタノール）火胤拠−８６ ２−（１−ピペラジニル）−４−フェニル−５゜６．７
．８−テトラヒドロキノリンの製造：実施例３と同様の
方法で得た２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−
４−フェニル−５，６゜７．８−テトラヒドロキノリン
（融点　１０５〜１０７’Ｃ）　　２．１　ｇ＋　クロ
ロギ酸クロロエチル０．８６ｇ及び塩化メチレン４０　
ｍｌの混合物を１時間加熱還流した後、減圧で濃縮する
。残渣にメタノール４０　ｍｌを加え、３０分間加熱還
流した後、減圧で濃縮する。残渣を水に溶解し、ジエチ
ルエーテルで洗浄後、炭酸カリウムで中和し、クロロホ
ルムで抽出する。水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去する。残渣にマレイン酸のエタノール
溶液を加えマレイン酸塩とし、エタノールから再結晶し
て目的物のシマレイン酸塩１．２ｇを得る。　融点　１
５０〜１５１’ｃ ８７〜１１０ 対応する原料化合物を用い、実施例８６と同様に反応・
処理して第１５表及び第１６表に示す化合物を得る。

（以下余白） 第１５表 第１５表（続き） （以下余白） 第１６表 ＲＱ 夾蓬ｍ ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−１−とリ
ンジンの製造： ２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジン２　ｇ
、　３７％ホルマリン０．６６　ｇｔ　ギ酸０．６８　
ｇ及び水１５　ｍｌの混合物を２０分間加熱還流させる
。冷後１反応液を希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性と
し、酢酸エチルで抽出する。水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧で濃縮する。

残渣にマレイン酸のエタノール溶液を加えマレイン酸塩
とし、エタノールから再結晶して目的物のマレイン酸塩
を得る。融点１３５〜１３７°Ｃ１１２〜１１７ 対応する原料化合物を用い、実施例１１１と同様に反応
・処理して以下の化合物を得る。

（実［１ユ１．） ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８，９゜１０−へキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジンシマレイン酸塩： 融点　１３６〜１３８°Ｃ（エタノール）（夾五冊−１
１１） ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−く４−メ
チルフェニル）−５，６，７，８，９゜１０−ヘキサヒ
ドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジンシマレイン酸塩： 融点　１５２〜１５４℃（エタノール）０１１訓−１上
１） ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（２，４
−ジフルオロフェニル）−５，８，７゜８．９．１０−
へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジン 融点　１３２〜１３３°Ｃ（エタノール）（大蓬Ｕ互） ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６−メチル−５，６゜７．８−テト
ラヒドロキノリン・シマレイン酸塩：融点　１６１〜１
ｆ３４℃（エタノール）（夾　　　　１１６） ２−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（
４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．１０−
へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジンフマル酸塩
・ｌ／４水和物：融点　１７３〜１７５°Ｃ（エタノー
ル−ジエチルエーテル） （火五拠−Ｊ↓ユ） ２−（シス−３，５−ジメチル−４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピ
リンジンフマル酸塩：融点　２０８〜２１０°Ｃ（メタ
ノール−エタノール）火直皿−１１１ ２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）−４−（
４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．１０−
ヘキサヒドロ、シクロオクタ［ｂｌピリジンの製造： ２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロ
オクタ［ｂ］ピリンジン、４　ｇ。

ｎ−プロピルプロミド０．５［３ｇ、炭酸カリウム０．
６８　ｇ、ヨウ化カリウム０．１ｇ及びメタノール５０
ｍ１の混合物を１５時間加熱還流する。反応液を減圧で
濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣にマ
レイン酸のエタノール溶液を加え、マレイン酸塩とした
後、エタノールから再結晶して目的物のシマレイン酸塩
０．６ｇを得る。

融点　１４９〜１５２°Ｃ １１９〜１２６ 対応する原料化合物を用い、実施例１１８と同様に反応
・処理して第１７表に示す化合物を得る。

第１７表 （以下余白） 火源１ユ ２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）−４−（
２，４−ジフルオロフェニル）−５，６゜７．８，９．
１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂコピリジンの製造
： 対応する原料化合物を用い、実施例１１８と同様に反応
・処理して目的物を得る。

融点　１０８〜１０９°Ｃ（エタノール）火將阿−上又
溢 ２−　［４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル］−
４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
の製造： ２−（１−ピペラジニル）−４−フェニル−５゜６．７
．８−テトラヒドロキノリン１．２ｇ、２−フランカル
ボン酸０．４８　ｇ、クロロホルム４０　ｍｌ及び１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩０．７９　ｇの混合物を室温で２時間攪拌
した後、反応液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去する。

残渣をトルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、トルエン及びトルエン−酢酸エチル（
９：１）で溶出する部分を集め、エタノールから再結晶
して目的物０．４ｇを得る。

融点　１２８〜１３０°Ｃ 夾族阿−ユｌユ ２−　［４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル］−
４−（４−フルオロフェニル）−６，７−シヒドロー５
Ｈ−１−ピリンジンの製造：対応する原料化合物を用い
、実施例１２８と同様に反応・処理して目的物を得る。

融点　１６５〜１６６°Ｃ（エタノール）火五冊−１１
没 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−５，６，７，８゜９．１０−へキ
サヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジン製造： ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−メ
トキシフェニル）−５，６，７，８，９゜１０−ヘキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン１．３ｇを４８％臭
化水素酸１０ｍ１に溶解し、１２０°Ｃで２時間攪拌す
る。冷後、水を加え、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液及び
重炭酸ナトリウムで中和し沈澱を濾取、水洗後メタノー
ルから再結晶して目的物０．６ｇを得る。　融点　２５
０〜２５３°Ｃ実方鄭［ ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２，４
−ジフルオロフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−シクロへブタ［ｂ］ピリンジン製造： 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物のシュウ酸塩・１／２水和物を得る。

融点　２２５〜２２７°Ｃ（メタノール）実苅」Ｌ−Ｌ
ｌｌ ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２，４
−ジフルオロフェニル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−１
−ピリンジンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物のマレイン酸塩を得る。

融点　１９５〜１９６°Ｃ（エタノール）実茄　　　１
３３ ２−　（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．１
０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジン製造： 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点　１２５〜１２８°Ｃ（エタノール）火五冊−工１
１ ２−　［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル］　−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７
，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリ
ジンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点　１３０〜１３１℃（メタノール）火五拠−上ｌ五 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２，４
−ジフルオロフェニル）−５，６，７゜８−テトラヒド
ロ−５，８−メタノキノリンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物のシュウ酸塩・１／２水和物を得る。

融点　２３４〜２３８℃（エタノール）尖滴Ｕ ２−くシス−３，５−ジメチル−４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−
シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例１１１と同様に反応
・処理して目的物のフマル酸塩用７４永和物を得る。

融点　２０４〜２０８°Ｃ（メタノール−エタノール）
犬五皿＝土ｌユ ２−　［４−［３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル］−１−ピペラジニル］−４−（４−フルオロフェニ
ル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジンの製造
： 対応する原料化合物を用い、実施例１１８と同様に反応
・処理して目的物を得る。

融点　１１５〜１１６℃（エタノール）火旌拠−上ユ１ ２−　［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル］　−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピ
リジンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例１１８と同様に反応
・処理して目的物のジシュウ酸塩・１／４水和物を得る
。

融点　１３６〜１３８°Ｃ（メタノール）夾旌拠−土ｌ
遣 ２−　［４−（２−アセトキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，
８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリン
ジン製造： ２−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，
８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリン
ジン、５ｇ、無水酢酸０．８ｇ、）リエチルアミン０．
７ｇ及び酢酸エチル３０　ｍｌの混合物を２時間加熱還
流する。冷後、反応液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧で濃縮する。

残渣をトルエンに溶解し、シリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、トルエン及びトルエン−酢酸
エチル（１：１）で溶出する部分を集め、マレイン酸の
エタノール溶液を加えてマレイン酸塩とし、エタノール
から再結晶して目的物のマレイン酸塩０．８５　ｇを得
る。

融点　１８７〜ｌ旧℃ 実１千し一１Ａ」− ２−（４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル）
−４−（４−フルオロフェニル）−５゜６．７，８，９
．１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジンの製
造： 対応する原料化合物を用い、実施例１１８と同様に反応
・処理して目的物を得る。

融点　１０９〜１１０°Ｃ（塩化メチレン−ヘキサン）
１４１〜１５６ 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して第１８表に示す化合物を得る。

（以下余白） 実　　　　１５ユ ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−〇−メチル
ー４−フェニルピリジンの製造：対応する原料化合物を
用い、実施例３と同様に反応・処理して目的物のマレイ
ン酸塩を得る。

融点　１６８〜１７１　’Ｃ（エタノール）夾胤拠−上
五１ ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−６−メチル
−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点　１３７〜１３８℃（エタノール）火旌皿−１５９ ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点　１４１−１４２°Ｃ（エタノール）実」Ｕ汁−１
６旦 ２−　［（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル
］−４−（４−フルオロフェニル）−６゜７−シヒドロ
ー５Ｈ−ピリンジンの製造：対応する原料化合物を用い
、実施例１１８と同様に反応・処理して目的物のシマレ
イン酸塩を得る。

融点　１６４〜１６７°Ｃ（エタノール）−１６１〜１
６６ 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して第１９表に示す化合物を得る。

（以下余白） 第１９表 Ｒ。

第１９表（続き） （以下余白） 夾篇ＪＩＬ灸ユ ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４（４−フル
オロフェニル）−３−メチル−５，６゜７．８，９．１
０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点　１２５〜１２６℃（アセトニトリル）夾五五−上
黒玉 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２−チ
エニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリンジン製造：対応する原料化合物
を用い、実施例３と同様に反応・処理して目的物の３／
２シユウ酸塩・１１５水和物を得る。

融点　１８３〜１６７°Ｃ（エタノール）賢附拠−１ カプセル剤 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−シクロへブタ［ｂｌピリジン・シマレイン酸塩　　
・・・・・・・・・・　５ｇトウモロコシデンプン　　
・・・・・・・・・・　５７　　ｇ乳糖　　　　・・・
・・・・・・・１０　ｇ結晶セルロース　　　　　・・
・・・・・・・・　２５　　ｇヒドロキシプロピルセル
ロース　・・・・　２ｇ軽質無水ケイ酸　　　　　・・
・・・・・・・・　０．５ｇステアリン酸マグネシウム
　・・−・・・・・　０．５ｇ常法に従って、上記成分
を混和し、顆粒状としたものをカプセル１０００個に充
填し、１個１００Ｂのカプセル剤を製造する。

殻附拠−ユ 錠剤 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８゜９．１０−へキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン・シマレイン酸塩　
・−・・・・・・・　　５ｇトウモロコシデンプン　　
・・・・・・・・・・　２０　ｇ乳糖　　　　・・・・
・・・・・・３０　ｇ結晶セルロース　　　　　・・・
・・・・・・・　３０　ｇヒドロキシプロピルセルロー
ス　・・・・　５ｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース　　・・・・　・・・・−・　　１０　ｇ常法に従
って、上記成分を混和造粒後、軽質無水ケイ酸、ステア
リン酸マグネシウムを加えた後１錠あたり主薬５　Ｂを
含む錠剤とする。

殻附拠−１ 散剤 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８゜９、ＩＯ−へキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン・シマレイン酸塩　
・−・・・・・・・　　５ｇトウモロコシデンプン　　
・・・・・−・・・・　１７３　ｇ乳糖　　　　・・・
・・・・−・・３００ｇヒドロキシプロピルセルロース
　・・・・　２０　ｇ常法に従って、上記成分を混和、
造粒、整粒後、軽質無水ケイ酸を適量加え１００倍散と
する。

賢■拠−１ 注射剤 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８゜９．１０−ヘキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン・シマレイン酸塩　
・−・・・・・・・・　　５ｇＤ−ソルビトール　　　
　・・・・・・・・・・　４５　ｇＩＮマレイン酸又は
ＩＮ水酸化 ナトリウム水溶液　　　　・・・・・・−・・−適量注
射用蒸留水　　　　　　・・・・・・−・・・　適量全
量　１０００　ｍｌ 主薬及びＤ−ソルビトールを注射用蒸留水と混和し、Ｉ
Ｎマレイン酸又はＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて
溶解し、ｐＨを４．０に調整した後、ポアサイズ０．２
２μｍのメンブランフィルタ−を通して濾過し、１Ｏ１
ｌｌＩｌをアンプルに充填溶閉し、１２１°Ｃで２０分
間高圧蒸気滅菌し、溶液性を製造する。

賢剋拠−５ 凍結乾燥剤 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８゜９．１０−へキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン・シマレイン酸塩　
・・・・・・・・・・　　５ｇＤ−マンニトール　　　
　・・・・・−・・・　４５ｇＩＮマレイン酸又はＩＮ
水酸化 ナトリウム水溶液　　　　・・・・・・・・・・　適量
注射用蒸留水　　　　　　・・・・・・・・・・　適量
全量　１０００　ｍｌ 主薬及びＤ−マンニトールを注射用蒸留水と混和し、Ｉ
Ｎマレイン酸又はＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて
溶解し、ｐＨを４．０に調整した後。

ポアサイズ０．２２μｍのメンブランフィルタ−を通し
て濾過し、１０ｍ１をバイアルに充填しゴム栓を半打栓
後、予備凍結、−５０°Ｃで一次乾燥、−２０°Ｃで二
次乾燥、２０°Ｃの条件で凍結乾燥し、チャンバー内打
栓後取り出し、フリップオフキャップをして凍結乾燥製
剤を特徴する 特許出願人　大日本製薬株式会社 代　理　人　　坪井　有四部

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を意味し、 Ｗは水素原子又は低級アルキル基を、Ｙは低級アルキル
   基を意味するか、あるいはＷ及びＹがピリジン環と一緒
   になって下記の環（ＷＹ）を形成し、 式％（ＷＹ） ここにおいて、ｎは３、４、５、６又は７を意味し、Ｒ
   ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は同一又は異なって水素原子、
   低級アルキル基又はフェニル基を意味するか、あるいは
   Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６のうち、いずれか２つのもの
   が一緒になって単結合又は低級アルキレン基を意味し、 ■はアリール基又はヘテロアリール基を意味し、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なって水素原子、ハロゲ
   ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキ
   シ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又は
   アミノ基を意味し、Ｒ＿１は水素原子、アルキル基、シ
   クロアルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級
   アルコキシ（低級）アルキル基、シクロアルキル（低級
   ）アルキル基、置換基を有していてもよいアリール（低
   級）アルキル基、アシルオキシ（低級）アルキル基、低
   級アルカノイル（低級）アルキル基、置換基を有してい
   てもよいアリールカルボニル（低級）アルキル基、低級
   アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有していて
   もよいアリール基、ヘテロアリール基又はアシル基を意
   味し、 Ｒ＿７及びＲ＿８は同一又は異なって、水素原子又は低
   級アルキル基を意味し、 ｍは２又は３を意味する。］ で表されるピリジン誘導体又はその酸付加塩。
2. （２）請求項（１）記載のピリジン誘導体又はその酸付
   加塩を有効成分として含有する向精神剤。