IT8419960A1 - Nuove resine solfoniche ad attivita terapeutica, loro nuove resine solfoniche ad attivita terapeutica, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono - Google Patents

Nuove resine solfoniche ad attivita terapeutica, loro nuove resine solfoniche ad attivita terapeutica, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono

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IT8419960A1 ITMI1984A019960A IT1996084A IT8419960A1 IT 8419960 A1 IT8419960 A1 IT 8419960A1 IT MI1984A019960 A ITMI1984A019960 A IT MI1984A019960A IT 1996084 A IT1996084 A IT 1996084A IT 8419960 A1 IT8419960 A1 IT 8419960A1
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Description

INTEFNAZIUNALt ?^ L V ?- H ?' s.r.</>
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda il campo della salificazione di composti farmaceutici terapeuticamente attivi con resine scambiatrici di ioni.
E <1 >noto in particolare un composto farmaceutico denominato cis(+)-3-idrossi-5-/2-(dimetilammino)etil/-2 ,3-diidro-2-(4-metossif enil)-1 ,5-benzotiazepin-4(5H)-one o cis(+ )-3-acetilossi-5-/2-(dimetilammino )etiiy-2,3-diidro--2-(4-metossifenil)-1 ,5-benzotiazepin-4( 5H)-one e sono noti i loro isomeri otticamente attivi, come per esempio l'isomero destrogiro cis-3-acetilossi-5-/2-(dimetilammino ) etiiy-2 ,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1 ,5-benzotiazepin 4(5H)--one , particolarmente noto col nome di diltiazem.
Un metodo di preparazione di questa classe di sostanze ? illustrato nella domanda di brevetto giapponese N.
44-102252 (1969) della Tanabe Pharmaceutical Co?, Ltd. .
Il diltiazem viene di norma somministrato sotto forma di sale solubile e ha, alle dosi terapeutiche, un tempo di emivita di 3-4 ore: per mantenere livelli ematici sufficienti sono necessarie quindi somministrazioni ripetute pu? volte nel corso della giornata. Questo inconveniente pregiudica un uso pi? diffuso del diltiazem, sia per la scarsa praticit? d'uso di un tipo di somministrazione ripetuto ogni 3- 4 ore, sia per i picchi di concentrazione ematica del diltiazem che si riscontrano dopo ogni somministrazione. Tali picchi di concentrazione danno infatti luogo ad effetti collaterali indesiderabili .
Si ? ora sorprendentemente trovato che i suddetti inconvenienti vengono superati secondo il nuovo composto somministrabile per via orale, a cessione ritardata del componente terapeuticamente attivo , comprendente una resina scambiatrice di cationi di tipo solfonico e caratterizzato dal fatto che i gruppi acidi di detta resina sono parzialmente salificati con detto componente terapeuticamente attivo scelto tra cis(+)-3-acetilossi-5-/2-(dimetilammino ) etilJ7-2 ,3-diidro-2-(4-metossifenil )-1 , 5-benzotiazepin-4--( 5H)-one , cis(+)-3-idrossi-5-/2-(dimetilammino)etil/-2 ,3--diidro-2-(4-metossi?enil)-i , 5-benzotiazepin-4(5H)one e i loro isomeri otticamente attivi .
Il diltiazem ? poco stabile in soluzione acquosa a causa della facilit? con cui idrolizza il gruppo acetilico in posizione 3.
Sorprendentemente si ? trovato che durante la reazione con la resina a scambio cationico , operando in determinate condizioni di solventi , di temperatura e di pH, non si ha l 'idrolisi del gruppo acetilico.
Condizioni vantaggiose per effettuare la reazione con la resina sono quelle che prevedono l 'impiego di un solvente acquoso o idro-alcoolico a temperature comprese tra 0?C e 25?C in un intervallo di pH compreso tra 5 e 7? Il pH del mezzo di reazione pu? essere controllato con l'impiego di soluzioni tampone aventi un pH compreso nell'intervallo prima descritto. Come soluzioni tampone possono essere usate le soluzioni di acidi organici o inorganici e preferibilmente l'acido acetico secondo Walpole (walpole G.S.J. Chem. Soc., 105? 2501 (1914)), il citrato di sodio secondo Sorensen (Sorensen, S.P.L., Biochem. Z., 21, 131 (1909)) o i fosfati secondo Sorensen (Sorensen, S.P.L., Biochem. Z., 22, 352 (1909)).
Le resine a scambio cationico impiegato sono quelle fortemente acide come le solfoniche. Queste infatti danno luogo ad una cessione ritardata del fam aco che non ? influenzata sensibilmente dal pH e che perci? si mantiene sostanzialmente uniforme lungo il tratto gastro-intestinale.
Le resine solfoniche che possono essere usate sono dei copolimeri solfonati stirene-divinilbenzene o resine polistireniche solforiate legate trasversalmente con divinilbenzenz e si trovano in commercio con vari marchi di fabbrica come "Amberlite" (marchio registrato della Rohm and Haas), "Dowex" (marchio registrato della Dow Chemical), o "Zeo-Karb" (marchio registrato della Permutit), ma va da s? che altre resine del commercio con gruppi fortemente acidi possono essere convenienti per preparare i prodotti dell'inven-zione. L?invenzione non ? limitata ad una categoria di resine di granulometria e di reticolazione prefissate.
H'i ?....VLHI s.r.t,
Risultati particolarmente vantaggiosi sono stati otte-nuti con le resine "Dovex" del tipo di quelle utilizzate nella parte sperimentale descritta in seguito.
L'invenzione ha in pi? partieoisire per oggetto le resine definite precedentemente, caratterizzate dal fatto che i gruppi acidi sono solo parzialmente salificati con il composto terapeuticamente attivo e che quelli non salificati dal composto terapeuticamente attivo sono salificati con un metallo alcalino o alcalino-terroso. Per metallo alcalino si intende di preferenza il sodio o il potassio.
Per metallo alcalino-terroso si intende di preferenza il calcio.
L'invenzione ha inoltre per oggetto le resine definite precedentemente caratterizzate dal fatto che esse conten-gono dal 30 al 60 % in peso di composto terapeuticamente attivo e acqua tamponata con tuia soluzione tampone costituita ad esempio dalle soluzioni tampone sopra descritte. Detta soluzione tampone ha preferibilmente un pH compreso tra 5 e 7*
Il totale dell'acqua tamponata che rimane inglobata dentro la resina ? compreso tra il 7 % -ed il 15 % sul peso totale del preparato.
Pi? preferibilmente la soluzione tampone impiegata ? a base di acido citrico tamponato con sodio cos? da ottenere un pH compreso tra 6 e 7.
"? lEnr.A'.si L Xt Vf i ll s.r.l.
Si ? in pratica constatato che la presenza della soluzione tampone inglobata nella resina ? critica.
Infatti solo le resine contenenti la soluzione tampone e il composto attivo secondo la presente invenzione possono essere staccate e conservate per tutto il tempo necessario.
Al contrario, in mancanza della soluzione tampone, cos? che l'umidit? contenuta nella resina sia costituita ad esempio da sola acqua distillata, il diltiazem tende a degradarsi con il tempo e il preparato non ? quindi industrialmente utilizzabile.
Vantaggiosamente, il nuovo composto viene prodotto con un procedimento che si caratterizza per il fatto di consistere: (a) nel contattare detta resina nella sua forma acida, con una soluzione idro-alcoolica di detto componente terapeuticamente attivo come base libera, con un rapporto tra resina e componente attivo tale da salificare dal 10 % al 50 % dei gruppi ionici di detta resina ad una temperatura compresa tra i 20 e 25?C, detta soluzione idro-alcoolica comprendendo un rapporto 1:3 tra acqua ed un alcool scelto tra il metanolo, 1'etanolo o 1'isopropanolo, (b) nel salificare le rimanenti funzioni acide di detta resina mediante la reazione con un sale di un catione di metallo alcalino o alcalinoterroso, (c) nel lavara la resina ottenuta con una delle soluzioni tampone descritte precedentemente.
Un altro metodo per la preparazione del nuovo composto INTERNAZIONALE ?,? '- ?? s.r.<i>
consiste nel contattare una resina solfonica gi? salificata con un metallo alcalino o alcalino-terroso con un sale del composto terapeuticamente attivo in soluzione acquosa tamponata.
Inoltre il nuovo composto pu? essere vantaggiosamente ottenuto facendo reagire una resina solfonica gi? salificata con il cisi J-S-idrossi-S-^-Cdimetilammino Jetil/^ ^-diidro--2-(4-metossifenil)-l , 5-benzotiazepin-4( 5H)-one ed eventualmente con un metallo alcalino o alcalino-terroso con anidride acetica o con altri derivati reattivi dell ' acido acetico a una temperatura compresa tra quella ambiente e gli 80?C e sottoponendo successivamente la resina al lavaggio con una delle soluzioni tampone descritte precedentemente.
L'invenzione ha ugualmente per oggetto le composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo almeno uno dei medicamenti definiti precedentemente. Queste composizioni sono utilizzate di preferenza per via orale, esse possono essere presentate sotto forma di polveri , di compresse, di compresse rivestite, di cachets, di capsule , di granuli, di emulsioni , o di sciroppi, j
INTERNAZIONALE BREVE 1 ' ?
ESEMPIO 1
Sale misto di sodio e del cisC ^s-acetilossi-s-^-(dimetilammino)etil/-2 ,3-diidro-2-(4-metossifenil )-1 , 5-benzotiazepin-4-( 5H)-one (diltiazem) della resina.
1 39 g di resina "Dowex 50W-X4" (H<+>) , con un contenuto di umidit? del 64 % in peso , 50 g di diltiazem come base libera e una miscela di 600 mi di alcool e 200 mi d' acqua sono lasciati sotto agitazione a 20-25?C per circa 5 ore. La resina viene quindi filtrata e trattata sotto agitazione 2 volte con una soluzione di 600 mi di NaHCO al 2 %, La resina viene filtrata, lavata con una soluzione tampone a base di acido acetico a pH 5 e lasciata seccare all ' aria finch? il suo contenuto di umidit? ? circa il 10 J?.
La resina ha un peso di 112 g e contiene il 40 % in peso di diltiazem (calcolato come cloridrato).
Ih modo analogo vengono preparati i seguenti sali della resina :
- sale misto di sodio e di cis(-)-3-acetilossi-5-^2-( dimet ilammino ) eti 1/-2 , 3-di i dro-2- ( 4-meto ssif enil ) -1 , 5-benzotiazepin-4(5H)-one#
- sale misto di sodio e di cis(+)-3-acetilossi-5-^2-(dimetilammino)etil/-2 ,3-diidro-2-(4-metossifenil )-1 , 5-benzo t i a zepi n-4 ( 5H ) -one ,
- sale misto di potassio e di cis(+)-3-idrossi? 5-^2-(dimetilammino-etil/-2 ,3-diidro-2-(4-metossif enil)-l , 5-benJN I tKfVAZ- IvJjN^ i-C C.<'>.<i >zotiazepin?4(5H)-one (deacetildiltiazem) f
- sale misto di potassio e di cis( )-3-idrossi-5-//2-( dime ti 1 ammino ) e t il/-2 , 3-di i dro-2- ( 4-metos si f eni 1 ) -1 , 5-benzotiazepin-4( 5H)-one.
La tabella sottostante riporta le percentuali di diitiazem ceduto da 100 mg di resinato, contenenti 37,5 mg di diltiazem base, ai vari tempi nelle soluzioni tampone simulanti il succo gastrico e il succo intestinale in assenza di enzimi. Le prove sono state eseguite con un agitatore termostatico rotativo prodotto dalla ditta Buhler, modello MLI-50 , regolato a 37?+ 0,5 in tubi da 70 mi, introducendo per ogni stadio 50 mi di tampone e decantando le sospensioni dopo il tempo stabilito.
La quantit? di diltiazem in soluzione era determinata mediante lettura dell'assorbimento UV a 236 nm e le percentuali di rilascio sono riferite alle quantit? di diltiazem base presente nel resinato.
Preparazione dei tamponi :
- Soluzione (A) : 8 g di sodio fosfato monobasico si sciolgono in 1 lt. di acqua.
- Soluzione (B) : 9,47 g di sodio fosfato bibasico si sciolgono in i lt. di acqua.
- Tampone pH 1,2 : 4 g di NaCl e 176 mi di HC10,5N si portano a volume con 1 lt. di acqua. Si controlla il pH e si aggiusta con HC1 diluito.
- Tampone pH 7 ,0 : 4,6 g di NaCl si aggiungono ad una miscela di 400 mi di soluzione (A) e 600 mi di soluzione (B) . Si controlla il pH e si aggiusta con NaOH o con
<H>3<TO>4 <*>
- Tampone pH 7,4 : 4,4 g di NaCl si aggiungono ad una miscela di 200 mi di soluzione (A) e 800 mi di soluzione (B). Si controlla il pH e si aggiusta con una delle due soluzioni
Stadio pH del tempo di contatto mg di % ceduta tampone in minuti diltiazem
ceduto
1 1?2 60 8 ,45 22,45
2 1,2 60 5,29 14,12
3 7,0 90 6.40 17,08
4 7,4 90 4.41 11 ,77
5 7,4 120 3 ,85 10,26
diltiazem ceduto a pH 1,2 36,57 % in 2 ore diltiazem ceduto a pH 7,0 17,08 % in 1 ora e 30 min. diltiazem ceduto a pH 7,4 22,03 % in 3 ore e 30 min. Totale diltiazem ceduto 75,68 % in 7 ore.
ESEMPIO 2
Sale misto di sodio e del cis(+)-3-acetilossi-5-^>-(dimetilammino)etil/-2 ,3-diidro-2-(4-metossi?enil)-l , 5-benzotiazepin-4-( 5H)-one (diltiazem della resina .
Si agitano a 20-2 5?C per 55 ore una miscela contenente 1 57 9 resina "Dowex 50W-X4" (Na<+>) con un contenuto di umidit? di circa il 65 %, un litro di soluzione tampone di acido acetico pH 5 secondo Walpole e 50 g di diltiazem cloridrato. si filtra e si lascia seccare all'aria, finch? il contenuto di umidit?, sottoforma di soluzione tamponata , ? di circa il 10 %,
Il sale della resina ha un peso di 90 g e contiene circa il 33 % in peso di diltiazem (calcolato come cloridrato).
ESEMPIO 3
Sale misto di sodio e di cis(+)-acetilossi-5-/2-(dimeti 1 ammino-e til/-2 , 3-di idro-2-( 4-meto ssif eni 1 ) -1 , 5-benzotiazepin-4-( 5H)-one.
14 g di resina "Dowex 50 W-X4" (H<+>) , con un contenuto di umidit? del 64 % in peso , 5 g di cis(+)-3-idrossi-5-^2--(dimetilammino)eti3y-2 ,3-diidro-2-(4-metossifenil)-i , 5-benzotiazepin-4(5H)-one e una miscela di 60 mi di alcool e 20 mi di acqua sono lasciati sotto agitazione a 20-2 5 ?C per circa 12 ore.
La resina viene quindi filtrata e trattata sotto agitazione 2 volte con una soluzione di 30 mi di NaHCO^ al 2 %.
La resina viene filtrata e lasciata seccare 2 giorni a 60?C. 5 g della resina cos? preparata vengono fatti reagire con 20 mi di anidride acetica a 50?C in tubo chiuso per circa 200 ore*
?????.???????:?? L ? -La resina viene quindi filtrata, lavata abbondantemente con una soluzione tampone di citrato di sodio secondo Sorensen a pH 6 P4 e lasciata seccare all 'aria finch? il suo contenuto di limi di t? ? di circa il 10 %.
La resina contiene il 50, 5 % in peso di diltiazem, (calcolato come cloridrato) .
ESEMPIO 4
Esempi di composizioni farmaceutiche :
(a) capsule di gelatina dura contenenti mg 125 di sale misto di sodio e di diltiazem della resina.
(b) capsule di gelatina dura contenenti mg 100 di sale misto di potassio e di deactildiltiazem della resina.
(c) capsule di gelatina dura contenenti mg 100 di sale misto di sodio e di diltiazem della resina e mg 25 di sale misto di sodio e di diacetildiltiazem della resina.
INTERNAZIUNAU:
RIVENDICAZIONI
1. Nuovo composto somministrabile per via orale, a cessione ritardata del componente terapeuticamente attivo, comprendente una resina scambiatrice di cationi di tipo solfonico e caratterizzato dal fatto che i gruppi acidi di detta resina sono parzialmente salificati con detto componente terapeuticamente attivo scelto tra cis(+)? 3-acetilossidime ti lammino ) e t il/-2 , 3-dii dro-2- ( 4-meto s sif eni 1 )--1 , 5-benzotiazepin-4( 5H)-one, cis(+)-3-idrossi-5-/2-(dimetilammino )etil/-2 , 3-diidro-2-(4-metossif enil )-l , 5-benzotiazepin-4( 5H)-one e i loro isomeri otticamente attivi.
2. Composto farmaceutico secondo la rivendicazione i , compren? dente dal 30 al 60 % in peso, rispetto al peso del preparato , di detto componente terapeuticamente attivo.
3. Composto secondo la rivendicazione 1 o 2 , in cui detta resina ? scelta tra copolimeri solfonati di stirene-di vini 1-benzene e polistireni solfonati reticolati con divinilbenzene.
4. Composto secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che i gruppi acidi non salificati dai componenti terapeuticamente attivi , sono salificati da metalli alcalini come sodio e potassio o alcalino-terrosi come calcio.
5. Composto secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che il componente terapeuticamente attivo ? il cis( )? 3? acetilossi-5-/2? ( dimetilammino )etil/? 2 , 3-diidro-2-(4-metossifenil)-i , 5-benzotiazepin-4( 5H)-one e il metal-lo ? preferibilmente il sodio o il potassio.
6. Composto secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che il componente terapeuticamente attivo ? il cis(+)-3-idrossi-5-//2-(dimetilammino)etil/-2 ,3-diidro-2--(4-metossifenil )-l , 5-benzotiazepin-4( 5H)-one, e il metallo ? preferibilmente il sodio o il potassio.
7. Composto secondo le rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzato dal fatto di comprendere acqua tamponata con soluzione tampone a pH compreso tra 5 e 7, detta acqua tamponata essendo compresa tra il 7 ed il 15 % in peso sul totale del preparato.
8. composto secondo la rivendicazione 7 , caratterizzato dal fatto che detta soluzione tampone comprende un acido tamponato scelto tra acito acetico , citrico e fosforico.
9? Composto secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che detta soluzione tampone comprende acido citrico tamponato con sodio cos? da ottenere un pH compreso tra 6 e 7-10. Procedimento per la preparazione di un composto farmaceutico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9. caratterizzato dal fatto di consistere (a) nel contattare detta resina nella sua forma acida, con una soluzione idroalcoolica di detto componente terapeuticamente attivo come base libera, conun rapporto tra resina e componente attivo tale da saWTfRNAZIONAK BREVt <? >. lificare dal 10 % al 50% dei gruppi cationicidi dettaresina ad una temperaturacompresa trai 20 ed i25?C,detta soluzione idroalcoolica comprendendoun rapporto 1:3 traacqua edun alcool scelto tra il metanolo, 1*etanolo o 1'isopropanolo; (b) nel salificare le rimanenti funzioni acide di detta resina mediante la reazione con un sale di un catione di metallo alcalino o alcalino terroso, (c) nel lavare la resina ottenuta con detta soluzione tampone.
11. Procedimento per la preparazione di un composto farma-ceutico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, caratterizzato dal fatto di consistere nel contattare detta resina, in cui gruppi acidi sono salificati con un metallo alcalino o alcalino-terroso, con una soluzione acquosa tamponata del componente terapeuticamente attivo.
12. Procedimento per la preparazione di un composto farmaceutico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, caratterizzato dal fatto di consistere nel far reagire una resina nella quale i gruppi acidi sono gi? salificati con il cis(+)-3-idrossi-5-^2-(dimetilammino)etil/-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1 ,5-benzotiazepin-4( 5H)-one ed eventualmente con un metallo alcalino o alcalino terroso con anidride acetica ad una temperatura compresa fra quella ambiente e 80?c e successivamente sottoponendo la resina al lavaggio con detta soluzione tampone.
13. Composizione farmaceutica comprendente detto composto

Claims (1)

  1. secondo la rivendicazioni da 1 a 9 * caratterizzata dal fat to di comprendere uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili ?
    14 Impiego del composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per la profilassi e terapia dell?insufficienza coronarica acuta e cronica e dell?ipertensione arteriosa, caratterizzato dal fatto che detto composto si somministra in dosi giornaliere comprese tra 1 mg e 30 mg per chilogrammo di peso corporeo.
    MandatarifO iu liana GON ???
    ?.^'? ? *' ?**?***%
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IT19960/84A 1984-03-09 1984-03-09 Resine solfoniche ad attivita' terapeutica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono IT1175814B (it)

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