JPS60208918A - 治療作用をもつ新規な、スルホン樹脂を含有する医薬及びその製造方法 - Google Patents
治療作用をもつ新規な、スルホン樹脂を含有する医薬及びその製造方法Info
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- JPS60208918A JPS60208918A JP60046298A JP4629885A JPS60208918A JP S60208918 A JPS60208918 A JP S60208918A JP 60046298 A JP60046298 A JP 60046298A JP 4629885 A JP4629885 A JP 4629885A JP S60208918 A JPS60208918 A JP S60208918A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は治療作用のある化合物とイオン交換樹脂との塩
を含む医薬及びその製造方法に関するものである。
を含む医薬及びその製造方法に関するものである。
シス（±）−３−ヒトｎキシ−５−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル） −２，３−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル） −１，５−ペンツチアゼピン−４（５
１１）−オン及びシス（±）−３−アセチルオキシ−５
−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒド
ロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｌ５−ベンゾチア
ゼピン−４（５１１）−オンと名付けられる医薬化合物
は既知でアリ、それらの光学活性異性体もまた既知であ
る。例えばジルチアゼンと呼ばれる右旋性の異性体であ
るシス−３−アセチルオキシ−５−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｂ）
−オンはその例である。
ミノ）エチル） −２，３−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル） −１，５−ペンツチアゼピン−４（５
１１）−オン及びシス（±）−３−アセチルオキシ−５
−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒド
ロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｌ５−ベンゾチア
ゼピン−４（５１１）−オンと名付けられる医薬化合物
は既知でアリ、それらの光学活性異性体もまた既知であ
る。例えばジルチアゼンと呼ばれる右旋性の異性体であ
るシス−３−アセチルオキシ−５−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｂ）
−オンはその例である。
この種の化合物の１製法が田辺製薬の特願昭４４−１０
２２５２（１９６９年）に記載されている。
２２５２（１９６９年）に記載されている。
ジルチアゼンは通常可溶性塩の形で投与され、その医薬
としての半減期は３〜４時間である。従って必要な血中
濃度を維持するためには１日の内に繰返し投与する必要
がある。この欠点があるため、３〜４時間毎に投与する
という非実用性が避けられず、また投与の直後には血中
濃度のピークが現れて望ましくない副作用が伴いうるの
で、本化合物をよシ広範に頻繁に使用する妨げになって
いる。
としての半減期は３〜４時間である。従って必要な血中
濃度を維持するためには１日の内に繰返し投与する必要
がある。この欠点があるため、３〜４時間毎に投与する
という非実用性が避けられず、また投与の直後には血中
濃度のピークが現れて望ましくない副作用が伴いうるの
で、本化合物をよシ広範に頻繁に使用する妨げになって
いる。
われわれの驚異的々発見による新しい経口投与化合物に
これらの欠点は克服された。その化合物は投与彼達れて
治療作用成分を放出するもので、この化合物がもってい
るスルホン型陽イオン交換樹脂はその酸基の一部がシス
（±）−３−アセチルオキシー５−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−２，３−Ｘ）ヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンとシス（±）−３−ヒドロキシ−５−（２−（
ジメチルアミノ）エチル）−２，３−／ヒドロー２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン及びそれらの光学活性異性体から選ば
れる上述の治療作用ある成分の塩に転換されていること
を特徴としている。
これらの欠点は克服された。その化合物は投与彼達れて
治療作用成分を放出するもので、この化合物がもってい
るスルホン型陽イオン交換樹脂はその酸基の一部がシス
（±）−３−アセチルオキシー５−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−２，３−Ｘ）ヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンとシス（±）−３−ヒドロキシ−５−（２−（
ジメチルアミノ）エチル）−２，３−／ヒドロー２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン及びそれらの光学活性異性体から選ば
れる上述の治療作用ある成分の塩に転換されていること
を特徴としている。
ジルチアゼムの３位のアセチル基は加水分解を受ける傾
向があるため、この化合物は水溶液中であまり安定では
ない。
向があるため、この化合物は水溶液中であまり安定では
ない。
ある溶媒中である温度、ｐｉ（条件下に操作するとき、
このアセチル基は陽イオン交換樹脂と反応している間は
加水分解を受けないという発見は驚くべきことであった
。
このアセチル基は陽イオン交換樹脂と反応している間は
加水分解を受けないという発見は驚くべきことであった
。
樹脂との反応を行なうのに適した条件は、０℃と２５℃
の間でｐＨ５〜７の水またはアルコール−水の混合溶媒
を用いることである。
の間でｐＨ５〜７の水またはアルコール−水の混合溶媒
を用いることである。
反応溶液の−を制御するには声がその範囲内にある緩衝
液を用いる。緩衝剤としては無機酸でも有機酸でも使う
ことができ、その望ましい例はＷａ １ ｐ ｏ ｌ
ｓによる酢酸（Ｇ、Ｓ、Ｗａｌｐｏｌｅ＋Ｊ、Ｃｈｅｍ
、 Ｓｏｅ、＊１０５．２５０１（１９１４年）） ｒ
８，１１／ｒｅｎｓｅｎによるクエン酸ナトリウム（
Ｓ、Ｐ、Ｌ、Ｓ／’ｒｅｎｓｅｎ＋ Ｂｉｏｅｈｓｍ、
Ｚ、。
液を用いる。緩衝剤としては無機酸でも有機酸でも使う
ことができ、その望ましい例はＷａ １ ｐ ｏ ｌ
ｓによる酢酸（Ｇ、Ｓ、Ｗａｌｐｏｌｅ＋Ｊ、Ｃｈｅｍ
、 Ｓｏｅ、＊１０５．２５０１（１９１４年）） ｒ
８，１１／ｒｅｎｓｅｎによるクエン酸ナトリウム（
Ｓ、Ｐ、Ｌ、Ｓ／’ｒｅｎｓｅｎ＋ Ｂｉｏｅｈｓｍ、
Ｚ、。
２１．１３１（１９０９年））、又は５）ｌｒｅｎｓｅ
ｎによるリン酸塩（Ｓ、Ｐ、Ｌ、Ｓ、（ｒｅｎａａｎ＋
Ｂｌｏｃｈ＠ｍ、Ｚ、＋２２．３５２（１９０９年）
）である。
ｎによるリン酸塩（Ｓ、Ｐ、Ｌ、Ｓ、（ｒｅｎａａｎ＋
Ｂｌｏｃｈ＠ｍ、Ｚ、＋２２．３５２（１９０９年）
）である。
使用された陽イオン交換樹脂はスルホン樹脂のような強
酸型のものである。スルホン型樹脂は実際に薬剤の放出
が遅延し、Ｐ”によって殆んど影響されず、それゆえ胃
腸の全域に亘りてほぼ一定の作用を保つことができる。
酸型のものである。スルホン型樹脂は実際に薬剤の放出
が遅延し、Ｐ”によって殆んど影響されず、それゆえ胃
腸の全域に亘りてほぼ一定の作用を保つことができる。
使用できるスルホン樹脂はスルホン化スチレンーゾビニ
ルインゼン共重合体又はジビニル架橋のスルホン化列？
リスチレン樹脂である。これらは”Ａｍｂａｒｌｌｔｓ
’ （アンパライト、ローム・ハースの商品名） ＋
”Ｄｏｗｅｘ” （ダウエクス、ダウ・ケミカルの商品
名） ｒ −Ｚｓｏ Ｋａｒｂ’ （ゼオカルブ、）ぐ
−ムチットの商品名）のように種々の名称で市販されて
いる。しかし強酸基を持つ他の市販樹脂でも即席の製品
製造に不都合はないことは明白であシ、本発明はある決
った架橋度や粒子径の一部の樹脂に限定されるものでは
ない。
ルインゼン共重合体又はジビニル架橋のスルホン化列？
リスチレン樹脂である。これらは”Ａｍｂａｒｌｌｔｓ
’ （アンパライト、ローム・ハースの商品名） ＋
”Ｄｏｗｅｘ” （ダウエクス、ダウ・ケミカルの商品
名） ｒ −Ｚｓｏ Ｋａｒｂ’ （ゼオカルブ、）ぐ
−ムチットの商品名）のように種々の名称で市販されて
いる。しかし強酸基を持つ他の市販樹脂でも即席の製品
製造に不都合はないことは明白であシ、本発明はある決
った架橋度や粒子径の一部の樹脂に限定されるものでは
ない。
以下の実験の部に用いられたタイプの″’Ｄｏｗｔｘ’
樹脂では特に優れた結果が得られた。
樹脂では特に優れた結果が得られた。
本発明は特に上記定義された樹脂を目的とし、その樹脂
は酸基の一部を治療作用ある成分の塩の形とし、残りの
酸基はアルカリ金属又はアルカリ土金属塩の形になって
いるのが特徴である。ここでアルカリ金属というのは望
ましくはナトリウム又はカリウムでおる。
は酸基の一部を治療作用ある成分の塩の形とし、残りの
酸基はアルカリ金属又はアルカリ土金属塩の形になって
いるのが特徴である。ここでアルカリ金属というのは望
ましくはナトリウム又はカリウムでおる。
アルカリ土金属ではカルシウムが望ましい。
本発明のもう一つの目的は、前に定義した樹脂であって
、３０〜６０％（重量で）の治療作用のある化合物と前
述の緩衝液などで緩衝された水分を含有するのを特徴と
する樹脂である。この緩衝液は５〜７の−１を持つのが
望ましい。
、３０〜６０％（重量で）の治療作用のある化合物と前
述の緩衝液などで緩衝された水分を含有するのを特徴と
する樹脂である。この緩衝液は５〜７の−１を持つのが
望ましい。
樹脂中に閉込められて残っている緩衝された水の全量は
、全製剤重量の７〜１５チである。
、全製剤重量の７〜１５チである。
さらに望ましいのは、Ｐ）１６〜７のナトリウム塩緩衝
のクエン酸溶液を含む緩衝液を用いることである。
のクエン酸溶液を含む緩衝液を用いることである。
実際に使っているうちに分ったのであるが、樹脂中に緩
衝液が存在することが絶対に必要な条件であった。
衝液が存在することが絶対に必要な条件であった。
事実、緩衝液と本発明の活性化合物を含有する樹脂のみ
が必要な時間の間保つことができるのである。
が必要な時間の間保つことができるのである。
反対に、樹脂内の緩衝液の存在はちょうど蒸留水から出
る湿気と同じで、これがないとジルチアゼムは放置する
間に崩壊してしまうので工業的製剤が不可能になる。
る湿気と同じで、これがないとジルチアゼムは放置する
間に崩壊してしまうので工業的製剤が不可能になる。
この新化合物製造の操作を特徴付けるのは；（ａ）該樹
脂は酸型をもち、遊離の塩基型の上記治療作用ある成分
の水−アルコール溶液と接触する際、２０〜２５℃の温
度において樹脂酸基の１０〜５０チが塩の形になって結
合しているような樹脂と活性成分の比を選び、かつ上記
、水−アルコール溶液はメタノール、エタノール及びイ
ングロパノールよシ選ばれるアルコールと水を含み、そ
の割合は水１部に対してアルコール３部となる；（ｂ）
残余の樹脂酸基はアルカリ金属又はアルカリ土金属塩と
の反応で塩の形に転換されており；（ｃ）得られた樹脂
は上述の緩衝液の１つで洗浄される。
脂は酸型をもち、遊離の塩基型の上記治療作用ある成分
の水−アルコール溶液と接触する際、２０〜２５℃の温
度において樹脂酸基の１０〜５０チが塩の形になって結
合しているような樹脂と活性成分の比を選び、かつ上記
、水−アルコール溶液はメタノール、エタノール及びイ
ングロパノールよシ選ばれるアルコールと水を含み、そ
の割合は水１部に対してアルコール３部となる；（ｂ）
残余の樹脂酸基はアルカリ金属又はアルカリ土金属塩と
の反応で塩の形に転換されており；（ｃ）得られた樹脂
は上述の緩衝液の１つで洗浄される。
本発明の新化合物を製造する他の方法は、アルカリ又は
アルカリ土金属塩となっているスルホン樹脂を治療作用
ある化合物を緩衝液に溶かした溶液に接触させる方法で
ある。
アルカリ土金属塩となっているスルホン樹脂を治療作用
ある化合物を緩衝液に溶かした溶液に接触させる方法で
ある。
そのほか、本新化合物の製法として適した方法に、スル
ホン樹脂（その酸基は予めシス（ト）−３−ヒドロキシ
−５４［２−（ジメチルアミン）エチル〕−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンとの塩に、またアルカ
リ又はアルカリ土金属塩の形に転換されているもの）を
酢酸無水物又は他の酢酸誘導体と室温以上８０℃までの
温度で反応させ、最後に前出の緩衝液の１つで樹脂を洗
浄する方法である。
ホン樹脂（その酸基は予めシス（ト）−３−ヒドロキシ
−５４［２−（ジメチルアミン）エチル〕−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンとの塩に、またアルカ
リ又はアルカリ土金属塩の形に転換されているもの）を
酢酸無水物又は他の酢酸誘導体と室温以上８０℃までの
温度で反応させ、最後に前出の緩衝液の１つで樹脂を洗
浄する方法である。
新化合物（樹脂上のゾルチアゼム）は小腸内で徐々に放
出され、薬物効果を徐々に発揮しはじめ、その効果は永
く持続する。このことは冠状動脈拡張作用によって確認
される（第１表中ギニア豚のバンプレシン゛°Ｐ″にょ
シ誘起される冠状動脈発作の抑制）、さらにジルチアゼ
ム（樹脂上の）の毒性はジルチアゼム塩酸塩の毒性より
も明かに低い（第２表）。
出され、薬物効果を徐々に発揮しはじめ、その効果は永
く持続する。このことは冠状動脈拡張作用によって確認
される（第１表中ギニア豚のバンプレシン゛°Ｐ″にょ
シ誘起される冠状動脈発作の抑制）、さらにジルチアゼ
ム（樹脂上の）の毒性はジルチアゼム塩酸塩の毒性より
も明かに低い（第２表）。
第 １ 表
ギニア豚にバンプレシン（Ｐ）で銹起させるＥＣＧ変化
（体重１ｋｇ当り１国際単位を５秒で投与）に対し、予
めクロルヒドリン化ジルチアゼム（体重１１４当り５ｍ
ｇ）又は等価の樹脂上のジルチアゼム処理を行なうこと
による効果 動物数 Ｐに先立つジル冠状動脈発 風牌変化（強チア
ゼム投与 作を起す動 度心臓収縮）（５ｒｎ９Ａ９）
時間 物数 を起す動物数１０ ジルチアゼム塩 １０
０ １００酸塩を投与 １０ １０分前 ４０ ４０ １０ ３０／／ ４０ ４０ １０ ９０１１ ５０ ５０ １０ １．８０／／ ６０ ６０ １０ ３６０／／ １００ １００ 第 １ 表 （続き） （５ｒｎＶｋｇ）時間 物数 を起す動物数（％） （
％） １０ ジルチアゼム １００ １００ 樹脂塩投与 １０ １０分前 ５０ ５０ １０ ３０ ＃ ５０ ５０ １０ ９０ ｔｔ ４０ ４０ １０ １８０ ｔｔ ４０ ４０ １０ ３６０ ＃ ５０ ５０ 第 ２ 表 処置７日目におけるジルチアゼム樹脂塩（５）及びジル
チアゼム塩酸塩（Ｂ）のＤＬ５．＊＊中 ジルチアゼム
樹脂塩の使用量は等価の塩酸塩重量（重量）で表わされ
ている。
（体重１ｋｇ当り１国際単位を５秒で投与）に対し、予
めクロルヒドリン化ジルチアゼム（体重１１４当り５ｍ
ｇ）又は等価の樹脂上のジルチアゼム処理を行なうこと
による効果 動物数 Ｐに先立つジル冠状動脈発 風牌変化（強チア
ゼム投与 作を起す動 度心臓収縮）（５ｒｎ９Ａ９）
時間 物数 を起す動物数１０ ジルチアゼム塩 １０
０ １００酸塩を投与 １０ １０分前 ４０ ４０ １０ ３０／／ ４０ ４０ １０ ９０１１ ５０ ５０ １０ １．８０／／ ６０ ６０ １０ ３６０／／ １００ １００ 第 １ 表 （続き） （５ｒｎＶｋｇ）時間 物数 を起す動物数（％） （
％） １０ ジルチアゼム １００ １００ 樹脂塩投与 １０ １０分前 ５０ ５０ １０ ３０ ＃ ５０ ５０ １０ ９０ ｔｔ ４０ ４０ １０ １８０ ｔｔ ４０ ４０ １０ ３６０ ＃ ５０ ５０ 第 ２ 表 処置７日目におけるジルチアゼム樹脂塩（５）及びジル
チアゼム塩酸塩（Ｂ）のＤＬ５．＊＊中 ジルチアゼム
樹脂塩の使用量は等価の塩酸塩重量（重量）で表わされ
ている。
＊＊ フインネイのｐｒｏｂｉｔ法にょ請求めた値。
本発明はまたその有効成分として上述の薬物の少くとも
１種以上を含有する薬剤組成物を目的としている。これ
らの組成物は可能な限シ経ロ投与として用いられるよう
意図しておシ、その形状は粉末、錠剤、被覆錠剤、板状
又は筒状カプセル、粒、又は乳液あるいはシロップであ
る。
１種以上を含有する薬剤組成物を目的としている。これ
らの組成物は可能な限シ経ロ投与として用いられるよう
意図しておシ、その形状は粉末、錠剤、被覆錠剤、板状
又は筒状カプセル、粒、又は乳液あるいはシロップであ
る。
実施例１
ナトリウム塩及びシス（ト）−３−アセチルオキシ−５
−［： ２− （ジメチルアミノ）エチル）−２，３−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼム）塩
の混合樹脂塩 水分含有量６４％（重ｔ ’ｔ’ ） ｆ） Ｄｏｗｅ
ｘ ５０Ｗ −Ｘ４（Ｈ＋）樹脂１３９．ｐ、遊離塩基
型ジルチアゼム５０、ｐ及びアルコール６００ｍ７と水
２００ｍＪの混合溶媒を２０〜２５℃で約５時間攪きま
ぜる。
−［： ２− （ジメチルアミノ）エチル）−２，３−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼム）塩
の混合樹脂塩 水分含有量６４％（重ｔ ’ｔ’ ） ｆ） Ｄｏｗｅ
ｘ ５０Ｗ −Ｘ４（Ｈ＋）樹脂１３９．ｐ、遊離塩基
型ジルチアゼム５０、ｐ及びアルコール６００ｍ７と水
２００ｍＪの混合溶媒を２０〜２５℃で約５時間攪きま
ぜる。
その後濾過して樹脂を回収し、２％ＮａＨＣＯｓ水溶液
を振とうしながら２回加える。再び沖過して樹脂を回収
し、Ｐ”５の酢酸緩衝液で洗浄、大気中に放置してその
含水量を約１０ｔｓ４で下げる。
を振とうしながら２回加える。再び沖過して樹脂を回収
し、Ｐ”５の酢酸緩衝液で洗浄、大気中に放置してその
含水量を約１０ｔｓ４で下げる。
回収樹脂は１１２ｇであり、重量で４０チのゾルチアゼ
ムを含んでいる（数字は塩酸塩として見積ったもの）。
ムを含んでいる（数字は塩酸塩として見積ったもの）。
同様の方法で次の樹脂塩を製造する。
０ナトリウム塩とシス←）−３−アセチルオキシ−５−
（２−（ジメチルアミノ）エチル’］ −２，３−ノヒ
ドロー２−（４−メトキシフェニル） −１，５−ペン
／チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩の混合塩 ０ナトリウム塩とシス（ト）−３−アセチルオキシ−５
−（２−（ジメチルアミノ）エチル） −２，３−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩の混合塩 °カリウム堪トシス（ト）−３−ヒドロキシ−５−（２
−（ツメチルアミノ）エチル）−２＋３−・ジヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル） −１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｉｔ ）−オン（デアセチルジルチアゼ
ム）塩との混合塩 Ｑカリウム地とシス（±）−３−ヒドロキシ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル） −２，３−ジヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル） −１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン塩との混合塩次の第３表には
、擬似緩衝液（両液及び腸液擬似のもの、ただし酵素を
含まず）中で３７．５ｍｇ（塩基として算出した値）の
ジルチアゼムを含む樹脂１００１ｖから放出されるジル
チアゼムのパーセントを掲げである。このテストはプー
ラ−社製のＭＬＩ−５０型回転式恒温攪拌機を用い、温
度は３７±０，５℃、７Ｑｄ管中で毎段階５０−の緩衝
液を入れ、ある一定の時間後懸濁液を傾けて流し出した
。
（２−（ジメチルアミノ）エチル’］ −２，３−ノヒ
ドロー２−（４−メトキシフェニル） −１，５−ペン
／チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩の混合塩 ０ナトリウム塩とシス（ト）−３−アセチルオキシ−５
−（２−（ジメチルアミノ）エチル） −２，３−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩の混合塩 °カリウム堪トシス（ト）−３−ヒドロキシ−５−（２
−（ツメチルアミノ）エチル）−２＋３−・ジヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル） −１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｉｔ ）−オン（デアセチルジルチアゼ
ム）塩との混合塩 Ｑカリウム地とシス（±）−３−ヒドロキシ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル） −２，３−ジヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル） −１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン塩との混合塩次の第３表には
、擬似緩衝液（両液及び腸液擬似のもの、ただし酵素を
含まず）中で３７．５ｍｇ（塩基として算出した値）の
ジルチアゼムを含む樹脂１００１ｖから放出されるジル
チアゼムのパーセントを掲げである。このテストはプー
ラ−社製のＭＬＩ−５０型回転式恒温攪拌機を用い、温
度は３７±０，５℃、７Ｑｄ管中で毎段階５０−の緩衝
液を入れ、ある一定の時間後懸濁液を傾けて流し出した
。
溶解したゾルチアゼムの量は２３６ ｎｍにおける紫外
吸収値で測定し、放出されたジルチアゼムのパーセント
値は始め樹脂中に存在したゾルチアゼム量に対する値で
ある。
吸収値で測定し、放出されたジルチアゼムのパーセント
値は始め樹脂中に存在したゾルチアゼム量に対する値で
ある。
緩衝液の調製：
Ｏ溶液囚ニリン酸２水素ナトリウム８ｙを水１．０００
ｃｃに溶解する。
ｃｃに溶解する。
０溶液（Ｂ）ニリン酸水素２ナトリウム９．４７１１を
水１．０００ｃｃに溶解する。
水１．０００ｃｃに溶解する。
ａ ｐｌ（１，２の緩衝液：ＮａＣ７４ｇと０．５ Ｎ
ＨＣｌ １７６ＣＣに水を加えて１，０ＯＯＣＣとする
。声を調べて稀釈ＨＣ１で調整する。
ＨＣｌ １７６ＣＣに水を加えて１，０ＯＯＣＣとする
。声を調べて稀釈ＨＣ１で調整する。
Ｏｐ８７．０の緩衝液： ＮａＣ１４，６１を溶液（Ａ
）４００ＣＣと溶液（Ｂ） ６００ （Ｅを混ぜた中に
加える。−を調べてＮａＯＨとＨ，ＰＯ４で目的とする
値にする。
）４００ＣＣと溶液（Ｂ） ６００ （Ｅを混ぜた中に
加える。−を調べてＮａＯＨとＨ，ＰＯ４で目的とする
値にする。
Ｏｐ）１７．４の緩衝液： ＮａＣｌ２．４ Ｊｉ’を
溶液（Ａ）２００ＣＣと溶液（Ｂ） ８０ ｏ ｃｃを
混ぜた中に加える。声を調べ、２溶液の一方を使って目
的の値に調整する。
溶液（Ａ）２００ＣＣと溶液（Ｂ） ８０ ｏ ｃｃを
混ぜた中に加える。声を調べ、２溶液の一方を使って目
的の値に調整する。
第 ３ 表
段階 擬似緩衝液 接触時間 放出ジルチアゼムｐＨ（
分） （ダ） （チ） １ １．２ ６０ ８．４５ ２２．４５２ １．２
６０ ５．２９ １４．１２３ ７．０ ９０ ６．４
０ １７．０８４ ７．４ ９０ ４．４１ １１．７
７５ ７．４ １２０ ３．８５ １０．２６ｐｌ（１
，２で放出されたジルチアゼム ２時間で３６．５７＊
ｐ）Ｉ ７．０ ＃ １．５時間テ１７．０８ ％ｐｌ
（７，４＃ ３．５時間で２２．０３％放出されたジル
チアゼムの全量 ７時間で７５．６８１実施例２ ナトリウム塩とシス（ト）−３−アセチルオキシ−５−
（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（樹脂上のゾルチアゼム）塩
の混合塩 水分含有量約６５俤のＤｏｗ＠ｘ ５０ Ｗ −Ｘ ４
（Ｎａ＋）樹脂１５７９．ｐＨ５のＷａｌｐｏｌｅ酢
酸塩緩衝液１，０００ω及びジルチアゼム塩酸塩５０ｇ
の混合物を２０〜２５℃で５５時間振とりする・混合物
を濾過し空気中に放置して、緩衝液の形で存在する水分
が約１０％に下るまで待つ。
分） （ダ） （チ） １ １．２ ６０ ８．４５ ２２．４５２ １．２
６０ ５．２９ １４．１２３ ７．０ ９０ ６．４
０ １７．０８４ ７．４ ９０ ４．４１ １１．７
７５ ７．４ １２０ ３．８５ １０．２６ｐｌ（１
，２で放出されたジルチアゼム ２時間で３６．５７＊
ｐ）Ｉ ７．０ ＃ １．５時間テ１７．０８ ％ｐｌ
（７，４＃ ３．５時間で２２．０３％放出されたジル
チアゼムの全量 ７時間で７５．６８１実施例２ ナトリウム塩とシス（ト）−３−アセチルオキシ−５−
（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（樹脂上のゾルチアゼム）塩
の混合塩 水分含有量約６５俤のＤｏｗ＠ｘ ５０ Ｗ −Ｘ ４
（Ｎａ＋）樹脂１５７９．ｐＨ５のＷａｌｐｏｌｅ酢
酸塩緩衝液１，０００ω及びジルチアゼム塩酸塩５０ｇ
の混合物を２０〜２５℃で５５時間振とりする・混合物
を濾過し空気中に放置して、緩衝液の形で存在する水分
が約１０％に下るまで待つ。
回収樹脂塩の重量は約９０９で、そのジルチアゼム含有
量（塩酸塩として算出した値）は重量で約３３％である
。
量（塩酸塩として算出した値）は重量で約３３％である
。
実施例３
ナトリウム塩とシス（ト）−７セチルオキシー５−（２
−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル） −１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン塩の混合塩水分含有量が６４％
（重量）のＤｏｗｅｘ ５０Ｗ −Ｘ４ （Ｈ”）樹脂
１４ｇ、シス（＋）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジ
メチルアミノ）エチル） −２，３−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン５ｇ及びアルコール６０ｄと水２０ｄ
の混合溶媒を混ぜて２０〜２５℃で約１２時間攪拌し続
ける。
−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル） −１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン塩の混合塩水分含有量が６４％
（重量）のＤｏｗｅｘ ５０Ｗ −Ｘ４ （Ｈ”）樹脂
１４ｇ、シス（＋）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジ
メチルアミノ）エチル） −２，３−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン５ｇ及びアルコール６０ｄと水２０ｄ
の混合溶媒を混ぜて２０〜２５℃で約１２時間攪拌し続
ける。
この樹脂を濾過して回収し、２％ＮｈＨＣＯｓ溶液３０
ｃｔ−を攪拌下２回加える。
ｃｔ−を攪拌下２回加える。
再び濾過して樹脂を回収し、６０℃で２日間自然乾燥す
る。こうして調製した樹脂５ｇを密封管中で酢酸無水物
２０ＣＧと５０℃で約２００時間反応させる。
る。こうして調製した樹脂５ｇを密封管中で酢酸無水物
２０ＣＧと５０℃で約２００時間反応させる。
この樹脂をもう一度濾過して回収し、ｐＨ６，４の５）
ｒｅｎｓｅｎクエン酸ナトリウ酸浴トリウム溶液浄、空
気中に放置して乾燥しその水分含有量を約１０チまで下
げる。
ｒｅｎｓｅｎクエン酸ナトリウ酸浴トリウム溶液浄、空
気中に放置して乾燥しその水分含有量を約１０チまで下
げる。
回収した樹脂は本所で５０．５％のゾルチアゼム（塩酸
塩として算出した値）を含んでいる。
塩として算出した値）を含んでいる。
実施例４
次に挙げるの祉薬剤組成物の例である◎（、） 硬質ゼ
ラチンカプセル中にナトリウム塩及びジルチアゼム塩と
なっている樹脂塩１２５■を納めたもの、 （ｂ） 硬質ゼラチンカプセル中にカリウム塩及びジア
セチルジルチアゼム塩となっている樹脂塩１００■を収
容したもの、 （ｃ） 硬質ゼラチンカブセル中にナトリウムとジルチ
アゼムの混合樹脂塩１００■と、ナトリウムとジアセチ
ルジルチアゼムの混合樹脂２５■を入れたもの。
ラチンカプセル中にナトリウム塩及びジルチアゼム塩と
なっている樹脂塩１２５■を納めたもの、 （ｂ） 硬質ゼラチンカプセル中にカリウム塩及びジア
セチルジルチアゼム塩となっている樹脂塩１００■を収
容したもの、 （ｃ） 硬質ゼラチンカブセル中にナトリウムとジルチ
アゼムの混合樹脂塩１００■と、ナトリウムとジアセチ
ルジルチアゼムの混合樹脂２５■を入れたもの。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 治療作用ある成分を徐放化した新規な経口投与薬剤
化合物において、スルホ／酸型陽イオン交換樹脂を含み
、同樹脂の酸基が部分的に結合して、シス（±）−３−
アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミン）エチル）−
２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ペンツチアゼピン−４（５Ｈ）オン、シス（±）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ−エチ
ル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル
）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オン及びそ
れらの光学活性異性体より選ばれる治療作用をもつ上記
成分の塩の形となっていることを特徴とする医薬。 ２、特許請求の範囲第１項において、製品の全重量の３
０〜６０チが上記治療作用のある成分であることを特徴
とする医薬。 ３ ％許請求の範囲第１項または第２項においテ、ｆａ
樹脂カスルホン化スチレン−ジビニルベンゼン共重合体
及ヒスルホン化ジビニルベンゼン架橋ポリスチレンよシ
選ばれた医薬。 ４ 特許請求の範囲第３項において、治療作用のある成
分の塩に変換されていない樹脂中の酸基が、ナトリウム
又はカリウムなどのアルカリ金属の塩、又はカルシウム
などのアルカリ土金属の塩の形になっていることを特徴
とする医薬。 ５ 特許請求の範囲第４項において、治療作用のある成
分がシス（ト）−３−アセチルオキシ−５−（２−（ジ
メチルアミノ）エチル） −２，３−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンであシ、金属は望ましくはナトリウム
又はカリウムであるととを特徴とする医薬。 ６ 特許請求の範囲第４項において、治療作用のある成
分がシス（ト）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｓ）メ
チルアミン）エチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−
メトキシフェニル）−１，５−ペンＩｆ７ゼピン−４（
５Ｈ）−オンであり、その金属がナトリウム又はカリウ
ムであることを特徴とする医薬。 ７ 特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかにお
いて、緩衝液によってＰＨ５ないし７に緩衝され、全化
合物の重量の７ないし１５％に当る水分を保有すること
を特徴とする医薬。 ８ 特許請求の範囲第７項において、緩衝液が酢酸、ク
エン酸及びリン酸よシ選ばれる酸を緩衝剤として含むこ
とを特徴とする医薬。 ９ 特許請求の範囲第８項において、緩衝液がＰＨ６な
いし７のナトリウム塩で緩衝されたクエン酸を含む仁と
を特徴とする医薬。 １０ （ａ）酸型の樹脂が遊離塩基型の治療作用のある
成分の水−アルコール溶液に接触せしめ、その際２０な
いし２５℃の温度において樹脂の陽イオン基の１０〜５
０チが塩の形で結合するような樹脂対活性成分比をとり
、前記の水−アルコール溶液はメタノール、エタノール
及びイソプロノ母ノールより選ばれるアルコールと水を
含み、その比は水１部に対してアルコール３部とし；（
ｂ）残シの樹脂中の酸基はアルカリ金属又はアルカリ土
金属陽イオンとの反応で塩に転換せしめ；（Ｃ）得られ
た樹脂を上記緩衝液で洗浄することを特徴とする治療作
用をもつスルホン樹脂を含有する医薬の製造方法０ １１ 特許請求の範囲第１０項において、該樹脂の酸基
を予めアルカリ金属又はアルカリ土金属塩の形に変換し
ておき治療作用のある成分の緩衝性水溶液に接触せしめ
ることを特徴とする方法。 １２、特許請求の範囲第１０項において、該樹脂の酸基
を予めシス（ト）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル：ｌ−２，３−Ｎヒドロ−２−（４
−メトキシフェニル）−１，５−ぺ／ブチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンの塩に、あるいはアルカリ金属又はアル
カリ土金属塩に変換せしめておき、これを室温以上８０
℃までの温度で酢酸無水物と反応せしめ最後に同樹脂を
上記緩衝液で洗浄することを特徴とする方法。 １３ 特許請求の範囲第１ないし９項のいずれかにおい
て、薬剤的に容認しうるキャリアーを１種以上含むこと
を特徴とする医薬。 １４ ％許請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかの
化合物を疾病予防、急性および慢性冠状動脈不全及び高
血圧の治療に用いる場合において、該化合物を体重１時
につき１〜３０■を１日に投与することを特徴とする使
用法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19960A/84 | 1984-03-09 | ||
| IT19960/84A IT1175814B (it) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Resine solfoniche ad attivita' terapeutica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60208918A true JPS60208918A (ja) | 1985-10-21 |
| JPH0623104B2 JPH0623104B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=11162658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60046298A Expired - Lifetime JPH0623104B2 (ja) | 1984-03-09 | 1985-03-08 | 治療作用をもつ新規な、スルホン樹脂を含有する医薬及びその製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4587242A (ja) |
| EP (1) | EP0154895B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0623104B2 (ja) |
| AT (1) | ATE75614T1 (ja) |
| DE (1) | DE3585963D1 (ja) |
| ES (1) | ES8700932A1 (ja) |
| IT (1) | IT1175814B (ja) |
| ZA (1) | ZA851611B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS644625A (en) * | 1987-06-13 | 1989-01-09 | Bayer Ag | Ion exchange resin carried with quinolonecarboxylic acid derivative, manufacture and use |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364620A (en) * | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
| FR2623714B1 (fr) * | 1987-11-26 | 1990-04-20 | Ethypharm Sa | Forme a liberation prolongee du diltiazem, et son medicament ainsi obtenu |
| US5008433A (en) * | 1988-05-18 | 1991-04-16 | Marion Laboratories, Inc. | 2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem |
| ES2118292T3 (es) * | 1994-09-16 | 1998-09-16 | Orion Corp Fermion | Metodo para la preparacion de 3-hidroxi-5-(2-dimetilamino)-etil)-2,3-dihidro-4-(metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5h)-ona y uso del producto para elaborar compuestos farmaceuticamente activos. |
| US20050142097A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-06-30 | Deepak Thassu | Multiple active drug resin conjugate |
| JP2008546835A (ja) * | 2005-06-28 | 2008-12-25 | ユ セ ベ ソシエテ アノニム | 複数の活性薬物−樹脂抱合体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB857194A (en) * | 1957-07-05 | 1960-12-29 | Clinical Products Ltd | Therapeutic agents comprising ion-exchange resins |
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| BR6915295D0 (pt) * | 1969-01-25 | 1973-04-12 | Tanabe Seiyaku Co | Indicador cronologico de evento em transmissao televisada |
| US4364928A (en) * | 1979-10-23 | 1982-12-21 | Roussel-Uclaf | Novel salts of ion exchange resins of the acid type |
| US4369175A (en) * | 1981-07-27 | 1983-01-18 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of prolonged action vincamine preparations, the vincamine preparations so obtained, and medicaments containing them |
-
1984
- 1984-03-09 IT IT19960/84A patent/IT1175814B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1985
- 1985-02-28 DE DE8585102208T patent/DE3585963D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-28 EP EP85102208A patent/EP0154895B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-28 AT AT85102208T patent/ATE75614T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-04 ZA ZA851611A patent/ZA851611B/xx unknown
- 1985-03-07 US US06/709,081 patent/US4587242A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-08 JP JP60046298A patent/JPH0623104B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-08 ES ES541089A patent/ES8700932A1/es not_active Expired
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS644625A (en) * | 1987-06-13 | 1989-01-09 | Bayer Ag | Ion exchange resin carried with quinolonecarboxylic acid derivative, manufacture and use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE75614T1 (de) | 1992-05-15 |
| EP0154895A3 (en) | 1987-05-06 |
| ZA851611B (en) | 1985-11-27 |
| US4587242A (en) | 1986-05-06 |
| IT8419960A0 (it) | 1984-03-09 |
| IT8419960A1 (it) | 1985-09-09 |
| EP0154895B1 (en) | 1992-05-06 |
| ES541089A0 (es) | 1986-11-16 |
| ES8700932A1 (es) | 1986-11-16 |
| IT1175814B (it) | 1987-07-15 |
| JPH0623104B2 (ja) | 1994-03-30 |
| DE3585963D1 (de) | 1992-06-11 |
| EP0154895A2 (en) | 1985-09-18 |
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