IT8422009A1

IT8422009A1 - Procedimento per la risoluzione dell'acido (+) 2-[2'-fluorofenil)-5'-benzossazolil]-propionico

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Publication number: IT8422009A1
Application number: ITMI1984A022009A
Authority: IT
Original assignee: Ravizza Spa
Priority date: 1984-07-23
Filing date: 1984-07-23
Publication date: 1986-01-23
Also published as: DK332385A; IT8422009A0; US4698432A; EP0169302B1; DE3586149T2; YU121185A; JPH0440349B2; PT80855B; GR851804B; JPS6143177A; DE3586149D1; ATE76871T1; DK332385D0; DK171787B1; IE58920B1; PT80855A; EP0169302A1; IE851827L; IT1196197B

Description

N0TAR3ARTGL0 S GEMASI s.r.t,

20122 MILANO - Viale Bianca Mari?, 33 D e s c r i z i o n e.

La prese-nte invenzione_si riferis .ce ad un p~rocedimep ?-to per la risoluzione dell'acido (_+) 2-/2'-(p-f luorbfenil )-5 '-benzossazol ilV-propi onico , brevemente indicato come (+_)-FBP. Pi? particolarmente la presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la risoluzione del (+_)-FBP, basato sul trattamento con (- )N-R-glucammina , brevemente indicata come NRG in cui R ? un radicale alchilico avente da 1 a 12 atom di C oppure un radicale cicloalchilico avente da 3 a 6 atomi di C, per ottenere l'acido (+) 2-/2'-pfluorof eni 1)-5 '-benzossazol i_l/-propioni co , brevemen -te indicato come (+ )-FBP, mentre l'antipodo levogirj), l'acido (-) 2-/2'-p-f luorof eni1- 5'-benzossazol i1/? |propionico, brevemente indicato come (-)-FBP, viene i racemizzato , preferibilmente attraverso la formazio L \ ne di un suo estere , e riciclato al trattamento con la NRG. L'acido (+)-FBP ? un efficace agente anti-J--i

infiammatorio, notevolmente pi? potente del fenilbu-?tazone e assai,meno tossico; la sua attivit? antiinf iammut oria ? superiore a quella del corrispondente acido racemo e quindi il suo ottenimento a purez -- -20 jza ottica adeguata, con rotazione specifica / o( /

- D ompresa tra 60 e 68 (c = 2% DMF) ? di grande intI r resse . E ' nota la preparazione del (+ )-FBP ; come de7i ? T ? 3 Lmci m'L?u ? Viale Bianca Maria, 33

scritta ad esempio nel brevetto inglese 1.495.488 e i nel brevetto italiano 22454A/82 , nei quali si mette ? ? ? ? ? " ? ? i ] : j?in evidenza che, nonostante numer.o.s.i tentat..ivi di . | isolamento del (+)-FBP a partire dal corrispondente j j acido racemo mediante cristallizzazione frazionata , di sali diastereoisomeri , tale metodo non fornii ' ' " ? ' . . " """ ; i sce risultati positivi , e si descrive un procedimen-!?

i ! ? to per ottenere il (+)-FBP a partire dal (-) 2-(4'-? 1 idrossi-3'-nitrof enil )-propionit rile attraverso va- | ! [ I

ri stadi che dovrebbero svolgersi in condizioni non? 1 I racemizzanti. In realt? il (+)-FBP cos? ottenuto : ! necessita di ulteriori processi di purificazione ( > per ottenere il grado di purezza ottica desiderato. ,

'_ ' I

Noi abbiamo ora sorprendentemente trovato che ? possibile ottenere il (+)-FBP mediante risoluzione ; del (+)-FBP operando secondo un procedimento che consente di ottenere detto prodotto con una elevata1 resa e con elevato grado di purezza ottica.

Ulteriori vantaggi del procedimento secondo la presente invenzione sono costituiti dall'impiego di j solventi economici e facilmente recuperabili, da j un basso rapporto fra volume di solvente e quantit?! di substrato racemo, dall'impiego di un agente ri- 1 solvente di basso costo e di facile recupero e dal-' l'elevata resa di recupero del 1'ant ipodo non desi- ,

i - 4 - N0TAR3ART0L0 fi GERVASI s.r.f 20122 MILANO - Viale Bianca Maria, 33 derato il quale viene racemizzato e riciclato

I1 procedim ento secondo la presente invenzione ?_ caratterizzato dal fatto di essere realizzato secondo i seguenti stadi:

a) salificazione del (+)-FBP con NRG in presenza o assenza di altre basi, in cui (+)-FBP e NRG hanno i significati sopradefiniti, in solvente organi co ;

b) cristallizzazione frazionata, mediante la quale precipita essenzialmente il sale di (+)-FBP/NRG ; c) filtrazione, per separare il sale cri^stallizzato;..

I

(+)-FBP/NRG dalle acque madri;

d) idrolisi del (+)-FBP/NRG per ottenere il (+)-FBP desiderato ;

e) racemizzazione del (-)-FBP contenuto nelle acque madri dello stadio (c),per ottenere i1 (jO -FBP che viene riciclato allo stadio (a)? _ Queste ed_ altre caratteristiche, e vantaggi, del j ' . . l ;procedimento secondo la presente invenzione ^ri sulte_ jranno maggiormente evidenziate dalla seguente de-!_?crizione _l_a_quale si_rife_risce_a_raodali t?_pref erite di realizzazione dell'invenzione stessa e che vi.ene^ riportata a_scopo i11us trat ivo L _

jII (+)-FBP e la NRG vengono disciolti a caldo in unj 1 j solvente organico nel qu~ale~si^_ha_la for'ma "z.ion.e.de "i(, N0TAH8M0L0 ? Gl ?VASI s.r.fi!

5 20122 MILANO - Viala Bi ca Maria, 33

sal i ( ) -FBP/NRG e (? ) -FBP/NRG .

La quantit? di NRG impiegata varia da 0 , 5 a 1 mole

ner_.mole_ (_+.)?-EBP.;_ quando_sd_ impiaga_meno di_; mole.. ri i _ NRG , _ La _ sai if i r.az i one _ riel T 1 aci do pu? essere ..e?.??.a _ me.di.an?? _ 1 faggi un?a_di _ una. Jo_ase._ jD.rg an io.

_o _ lTLOTLi .a LciiiiL ammina. _ un i rirossido .alcalino o alcal ino-t erroso , _ 1 ' idross 1 do ri i ammonio _ e_c_c.

I. ' usn di ad 1 mole ? ore ?ej?_ibLLe p?r_moilvi_ economici.,_

S i _ o.p.ex?La_c.o.n c entrazioni di (_+ ) -FBP comprese f ra 1 , QO e 0 , 01 g/1 e preferibilmente fra 0. 25 e 0. 05 g/1 __a_temperatura compresa fra 0? e 150?C e grefe ribilmente fra 20? e 100?C. _ _

Cqme so1vent i possono essere impiegat i aleo1i, qua-1i ad esempio i1 metanoJLOj_ 1*etanolo_ e 1 ' i.propanoi lo, idrocarburi aroinatic i_qua1 i ad _esempji.o il benze ne ed il toluene , esteri qua_l j?d esempio 1^etile acetato , chetoni quali ad esempio 11acetone ed il metile tilchet one , idrocarburi _ alogenati_ quali ad

i esempio il ci?rof ormio ,_o miscele di detti solventai Si pu? inoltre aggiungere al solvente, se necessario, acqua in quantit? sufficiente a solubi1izzare a caldo tutti i composti organici che sono stati ag giunti ad esso. La miscela di reazione -ottenuta

' , ? ? ? '?'?'luniuui.-j Cj(jfcfi'u ;ASI s.a

1 _ 6 - 20,22MiWftlO-vialiBianca Maria, 33

1

come sopra descritto viene raffreddata lentamente,

f

.

sotto agitazione, a temperatura compresa fra 0?C e

100?C ottenendosi la cristalizzazione frazionata

con la precipitazione preferenziale del (+)-FBP/NRG

Il sale di (+)-FBP/NRG viene separato mediante filtrazione a temperatura preferibilmente compresa fra

0?C e 30?C e lavato con solvente; viene poi sospeso

in acqua a temperatura di 25-100?C e quindi tratta

-to con acidi organici minerali quali ad esempio

acido acetico, HC1 , H?SO? per liberare l'acido (+)-FBP

U 4

che pu? essere recuperato per semplice filtrazione

o estrazione con solvente e successiva evaporazione

di .quest'ultimo. Si ottiene cos? il (+)-FBP con una

resa compresa fra il 70 e il 90% ed avente una ro-- -20

fazione specifica / o( /n compresa fra 60 e 68

(c = .2% DMF).

La precipitazione frazionata del saie di (+)-FBP

? ?-/NRG pu? essere ripetuta, qualora la rotazione

specifica del (+)-FBP liberato non rientri nei limi

ti indicati. Le acque madri provenienti dalla cri-- -

?

stall izzazione frazionata, contenenti inizialmente

o dopo apposita aggiunta un alcool C -C , vengo- *_ no acidificate con acido minerale e riscaldate a

- -temperatura compresa fra 30?C e la temperatura di

- - - -.

J1 ebollizione a riflusso della miscela, per un tempo

7 S 20122R MMilASAlTO? -0 Wa 8je B eiaancwa Awiaij?iatt. 33i

da 1 a 10 ore, per ottenere la formazione del corri spondente estere del (-)-FBP. Si tratta, poi tale miscela, a temperatura compresa fra 25? e la temperatura di riflusso con una base come 'ad esempio idrossido o metilato eli Na__o_K_in rapporto molare _ rispetto al11estere del (-)-FBP compreso fra 1,5_ e_ 5,0. Dopo acidificazione tale miscela fornisce un ? ?20

acido FBP avente / ?( / compreso tra 0 e -6

(c = 2? DMF) che viene riciclato al primo stadio. Il (?)?FBP pu? anche essere racemizzato direttamente in ambiente acido o basico secondo tecnica nota La NRG viene recuperata operando secondo tecniche note e quindi riciclata al primo stadio.

I sali di FBP e NRG sono nuovi prodotti.

A scopo illustrativo, ma non limitativo, del procedimento secondo la presente invenzione vengono ri-^ portati ? seguenti esempi

Esempio 1

Ad una sospensione di 4,0 g (0,02 moli) di (-)N-metil-glucammina in 30 mi di metanolo, riscaldata a 60?C, fu addizionata una soluzione di 11,4 g (0,04 moli) di (+)-FBP e 2,0 g (0,02 moli) di

triet ilammina in 20 mi di metanolo riscaldata alla stessa temperatura.

La soluzione cos? ottenuta fu lasciata raffreddare 'NOTARBARTOLO S GERVASI s.f?l 20122 MilAfliJ - Viali Bianca Maria, 33 lentamente fino a temperatura di 20?C in modo da ottenere

la cristallizzazione del sale del (+)-FBP; il precipitato

venne filtrato e lavato sul filtro con metanolo.

Un campione di sale di N-metil-glucammina, essiccato, aveva - -20 . punto di fusione 173-174?C, ed un potere rotatorio di /o( / -3 ,5

- - ? ?436 (c = 1% in DMF).

Il precipitato fu sospeso in 50 mi di acqua e la miscela

! ! fu acidificata fino a pH 1 con una soluzione acquosa di HC1 j

? al 37% in peso. Dopo estrazione con etile acetato ed eva- j Ij porazione d-el solv-ente, si otte-nnero 4,9 -g di (+)-FBP } - -20 1 avente una rotazione specifica f c( f pari a 67,6

{c = 2% DMF). ; " ? . ' ' '' ? ' * ? I I

Dalle acque madri, dopo concentrazione del solvente e recu- |

! pero secondo un'analoga procedura, si ottennero 6,1 g di |

- -20 ; (-)-FBP avente una rotazione specifica /Cf / pari a -47,3 :

(c = 2% in DMF). . ;

Esempio 2

V

Venne ripetuto l'esempio 1, operando nelle stesse condizioni

descritte, ad eccezione che la (-)-N-metil-glucammina venne

addizionata in forma solida a 50 mi di soluzione metanolica

degli, altri componenti riscaldata a 60?C.

Si ottennero 4,7 g di (+)-FBP avente una rotazione specifi?

ca / o( co pari a 67,8 (c = 2% in DMF).

' ? - * ? 1WJTARBAHT0U) ? GE RVASf s.ri

?? 9 20122MILANO-VialeDiaicaMaria,33,

I1

1

Esempio 3

Venne ripetuto l'esempio 1, operando nelle stesse

- ? condizioni descritte , ad eccezione che vennero uti-- - . -. lizzati complessivamente 80 mi di etanolo al posto

? del metanolo. Si ottennero 4,9 g di (+)-FBP avente

- -20

rotazione specifica / / pari a 64,8 (c = 2?

- - -in DMF ).

Esempio 4

Venne ripetuto l'esempio 1, operando nelle stesse.

condizioni descritte, ad eccezione che vennero utilizzati complessivamente 80 mi di i.propanolo al

posto del metanolo. Si ottennero 5,5 g di (+)-FBP

? ?20

avente rotazione specifica / OC / pari a 50,4

- - ?

(c = 2? DMF).

Esempio 5

Venne ripetuto l'esempio 1, operando nelle stesse

condizioni descritte, ad eccezione che vennero utilizzati complessivamente 80 mi di etile acetato al

?? -posto del metanolo. Si ottennero 5,0 g di (+)-FBP

? -20

avente rotazione specifica pari a 45,1

(c = 2% DMF).

Esempio 6

- - ?? ?? - - ? -Venne ripetuto l'esempio 1, operando nelle stesse

condizioni descritte, ad eccezione che j al posto

? - ? ? ? del metanolo, vennero utilizzati complessivamente

' j ? io _ ^WOTARBARTOLO & GELASIs.r,IL .20122MJLANO-VialeBianfcaMaria,33

|

80 mi di una miscela toluene-metanolo in rapporto j -volumetrico pari a 7 : 3. Si ottennero 5,4 g di j

-, -20 !

(+)-FBP avente rotazione sp*-ecifica /(Z /??- pari a jj- ?--+45,9 (c = 2% DMF).

Esempio 7

Venne ripetuto l'esempio 6, operando secondo le conf dizioni descritte in questo esempio, ad eccezione j che vennero utilizzati 110 mi della miscela toluene]-metanolo .

Si ottennero 4,8 g di (+)-FBP avente rotazione spe-__ _20

?cifica / ?? / ^ pari a 64,3 (c = 2% DMF).

Esempio 8

Venne ripetuto l'esempio 1 sino ad ottenere la cri? staliizzazione del sale del (+)-FBP che venne filtrato e lavato sul filtro con metanolo.

Le acque madri provenienti da detti cristallizzazio -ne e lavaggio contenenti l'antipodo levogiro, vennero acidificate mediante aggiunta di 1,4 mi di acido solforico 96% e vennero mantenute per tre ore all'ebollizione a riflusso. Vennero addizionati -6 g di idrossido di potassio e la miscela venne mantenuta all'ebollizione a riflusso per tre ore.

Dopo l'aggiunta di 5 mi di H^O e illazione del

\

metanolo, la miscela venne acidificata con acido - - ... \ cloridrico e la fase organica estratta con etile

11 - 2U122 MLANO - Viale jBianca Maria, 33

ace tato . (Alternativamente la miscela venne codifi -

cat \ai I con acido acetico e l'acido FBP venne recupera-

to mediante filtrazione).

Dopo concentrazione del solvente, vennero recupera?

t i ELi8_iLiii. un acido FBP avente rotazione spec ifica 20

pan a -5,0 (c = 2% DMF), il quale pu? essere D

riciclato al primo stadio senza ulteriore purifica-

zione .

Es io 9

Grammi 6,3 (0,021 moli) di estere metilico di

(-)-FBP avente rotazione specifica /_??_

\i

(c = 2 % DMF), e ottenuto da (-)-FBP avente rotazio -, -;20

ne specifica -47,3 (c = 2% DMF), vennero

? ? D

|trattati con 2,7 g di ?0? in 60 mi di metanolo, a

^riflusso per 2 ore. Dopo aggiunta di 5 mi di acqua

|e ripetendo poi la procedure di recupero dell 1esem-

pio 8, si ottennero 5,7 g di un acido FBP avente

-20

jrotazione specifica / OC_ / -2,4 (c = 2? DMF).

Es io 10

Grammi 10,0 (0,035 moli) di (-)-FBP avente rotazio - i 20

ne specifica /?(_/ -50,4 (c = 2% DMF) furono [ triscaldati in acido fosforico all'85? per 5 ore a ?

130?C; si ottennero 8,9 g di (+0-FBP.

i

?i? - .//

\

??????????? ? G/ji?VAS! Siiti 12 - 20122 MILANO - Vicla Bianca Maria, 3?

Esempio 11

, - -20

15 grammi di acido (+)-FBP avente / oj / 74 (DMF) sono

stati convertiti in 50 mi di metanolo nel corrispondente sale

di N-metil-glucammina per aggiunta di.10,3 g di NMG.

Il suddetto sale dopo cristallizzazione da metanolo mostrava

p.f. 174-176?C e i seguenti poteri rotatori (c=l% in DMF)

- -20 - -20 - -20 - -20

/ d / 0,2; / o( / o,0; Id i -0,1; /o(/ - 2,;

- -?578 -- -436

- -20

analogamente da un acido (-)FBP avente / ^ / -74,5 (DMF) ?

stato preparato il sale di NMG che dopo cristallizzazione da

acetone mostrava p.f. 135-137?C e i seguenti poteri rotatori

(c = 1% in DMF)

-;20 - -20 - -20 ,- ;20 ]

aL - 27,9; c/ / 29?1! ? '?? 32,7; af / - 53,0 - - D - 578 ? ~ 436

1 , y ?nn ~ ' ~ I ?JJ? - ia - 20122MttANO-VialeBiancaM^ria,? -

[R i v e n d i c a z i o n i j

1. Procedimento per la risoluzione dell'acido i

(+) 2-/2'-(p-fluorof eni1 )-5'-benzos5azolil/-propionico, brevemente indicato come (_+)-FBP, per

la produzione dell'acido (+) 2-/2'?(p-fluoro?

fenil)-5 '-behzossazoli 1/-propionico, brevemente indicato come (+)-FBP, caratterizzato dal fatto

di comprendere i seguenti stadi :

a) salificazione del (+)-FBP con (?)N-R-glucammina, brevemente indicata con NRG ed in cui

R ? un radicale alchilico da a Ci? o cicloalchilico da C. a C , in presenza o

assenza di altre basi, in solvente organico;

b) cristallizzazione frazionata, mediante la

quale precipita essenzialmente il sale di

(+ )-FBP/NRG ;

c) filtrazione, per separare il sale cristalliz--zato (+)-FBP/NRG dalle acque madri;

d) idrolisi del (+)-FBP/NRG per ottenere il

;

(+)-FBP desiderato;

? ? - -e) racemizzazione del (-)-FBP contenuto nelle

acque madri dello stadio (c), per ottenere

(+ )-FBP che viene riciclato allo stadio (a).

2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, ca-? ? -ratterizzato dal fatto che detta salificazione

r

j ? ? r - ' fjOTARBARTOLU & btnvHoiM*

! 14' 20122MiLANO'MistaBiancajaria,33 i j? del (+)-FBP con NRG viene realizzata impiegando j

da 0,5.a 1 mole di NRG per mole di (+)-FBP, la

'

salificazione dell'acido potendo essere compietata mediante 1 'aggiunta di una base organica oppure inorganica.

3. Procedimento secondo le rivendicazioni preceden- ? tij caratterizzato dal fatto che la salificazione dell'acido viene completata mediante 1 'aggiur

ta di un idrossido alcalino o alcalino-terroso

oppure di idrossido di ammonio.

4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2,

?caratterizzato dal fatto che la salificazione dell'acido viene completata mediante l'aggiunta

di trieti 1ammina .

5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta salificazione del

(+ )-FBP con NRG viene realizzata in solventi organici quali alcoli, contenenti da 1 a 4 atomi.

?

di carbonio, idrocarburi aromatici, esteri, che-- - -toni, idrocarburi alogenati , oppure in miscele

di detti solventi, eventualmente in presenza di

- -?- H2?? -6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizza-to dal fatto che detta salificazione del

(+)-FBP con NRG viene realizzata in solv?nti

? ?

' ? ^ 1 i5. _ WOTARBARTOIO & GE WASI s.rl 20122MILANO-VialeBia;ca Maria, 33 quali il'metanolo e 1'etanolo.

7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta salificazione del

(+)-FBP con NRG viene realizzata impiegando una concentrazione di (+)-FBP compresa fra 1 e 0,01 g/1 e preferibilmente compresa fra 0,25 e 0,05

S/l ?

8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta salificazione d?i (+)-FBP con NRG viene realizzata ad una temperatura compresa fra 0? e 150?C, e preferibilmente compresa fra 20 e 1000C.

9. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta cristallizzazione frazionata viene realizzata raffreddando lentamente, sotto agitazione, la miscela di reazione sino a temperatura compresa fra 0?C e 100?C e preferibilmente compresa fra 0?C e 30?C.

10. Procedimento secondo la rivendicazione 1, carat terizzato dal fatto che detta filtrazione per

- -separare il 'sale cristallizzato (+ )-FBP/NRG

viene eseguita preferibilmente a temperatura compresa fra 0? e 30?C.

11. Procedimento secondo la rivendicazione 1, carat--terizzato dal fatto che detta idrolisi del

. . ? UMI VftpJ JJJJJ - I6r 20122 PAIANO - Viale Bianca Avaria.33

(+)-FBP/NRG viene eseguita preferibilmente mediante trattamento con un acido organico o minej rale .

12. Procedimento secondo la rivendicazione 1, carat terizzato dal fatto che detta, racemizzazione viene realizzata dopo aver invertito il (_?)-FBP in un suo estere, mediante trattamento di quest'ultimo con una.base forte.

13. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detta formazione dell'estere del (-)-FBP viene realizzata in situ rne di ante t rattamento con ac ido minerale

14. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detta formazione dell ' estere de l ( - ) -FBP viene real i zzata ri scal -! dando, preferibilmente all'ebollizione a ri- j flusso .

15. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che, dopo la racemizzazione , mediante saponificazione e successiva acidificazione della miscela di reazione si ottiene un acido FBP con rotazione. specifica

_ ?2,0 *

/ oC / compresa tra O e -6 (c = 2% DMF).

16. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta racemizz.azione "NOTARSARTOLO S GERVASf sH 20122 M.LAN0 - Vici: Bianca Maria, 33 del (-)-FBP ? realizzata mediante trattamento con acido o con una base .

17. Sali di N-alchil-glucammina e di N-cicloalchi 1 -glucammina, del (+)-FBP e del (-)-FBP ottenuti come da una o pi? delle rivendicazioni precedenti.

Milano, l?

PIC/ fnv

Per RAVIZZA S.p.A

Il Mandatario

Dr. GEMMA GERVASI NOTARBARTOLO & GERVASI S.r.l

nuiniiuniu ui?? **

2 20122 MiLANO - {Viale Bianca Maria, 33

D e s c r i z i o n e

La presente invenzione si riferisce ad un procedime to per l a risoluzione del l ' acido ( ) 2-/2 ' - ( p-f luoribfenil)-5 '-benzossazoin /-propionico, brevemente indicato come (jO -FBP. Pi? particolarmente la presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la risoluzione del (j+)-FBP, basato sul trattamento con (-)N-R-glucainmina, brevemente indicata come NRG, in cui R ? un radicale alchilico avente da 1 a 12 atomi di C oppure un radicale cicloalchil ico avente da 3 a 6 atomi di C, per ottenere l'acido (+) 2-/2'-pfluorofenil )-5 '-benzossazol il/-propioni co , brevemen te indicato come (+)-FBP, mentre 1'antipode levogir l'acido (-) 2-/2'-p-fluorof enil-5 '-benzossazolil/-propionico , brevemente indicato come (-)-FBP, viene racemizzato, preferibilmente attraverso la formazio -ne di un suo estere, e riciclato al trattamento con la NRG. L'acido (+)-FBP ? un efficace agente antiinf iammatorio , notevolmente pi? potente del feni tazone e assai meno tossico; la sua attivit? antiinf iammut oria ? superiore a quella del corrispondeo -te acido racemo e quindi il suo ottenimento a purez - -20 za ottica adeguata, con rotazione specifica / ?( / compresa tra 60 e 68 (_c = 2? DMF) ? di grande int^-resse. E' nota la preparazione del (+)-FBP, come de

?. . . M MLIIUnUJ |},|||,

3 20122 MILANO - Viale Bianca Maria, 33

I I I

scritta ad esempio nel brevetto inglese 1.495.488 e ij _ nel brevetto italiano 22454A/82 , nei quali si mette ! in evidenza che, nonostante numerosi tentativi di

i isolam?nto del (+)-FBP a partire dal corr_isp._ondente j. acido racemo mediante cristallizzazione frazionata |

!I I

di sali diastereoisomeri , tale metodo non forni- :

sce risultati positivi, e si descrive un procedimen-

I

to per ottenere il (+)-FBP a partire dal (?) 2?'(4'?;

idrossi-3 1-nitrofenil )-propionit rile attraverso va- | i ri stadi che dovrebbero svolgersi in condizioni rjon < ? ? - ' i racem izzant i. In realt? il (+)-FBP cos? ottenuto |

[ i necessita di ulteriori processi di purificazione i ? -- - . .

t 1 per ottenere il grado di purezza ottica desiderato, j i ! | Noi abbiamo ora sorprendentemente trovato che e

i ; ! possibile ottenere il (+)-FBP mediante risoluzione ,

| del (+)-FBP operando secondo un procedimento che \

I ? ! j consente di ottenere detto prodotto con una elevata! I i resa e con elevato grado di purezza ott i?ca . ! ] j- - - - - ' " " ' ?? ? ? i ' i Ulteriori vantaggi del procedimento secondo la pre-; I * I i sente invenzione sono costituiti dall'impiego di I ! solventi economici e facilmente recuperabil i , da |

" '' : ?_ ??? ? " " ; , i ; un basso rapporto fra volume di solvente e quantit?j : ' ' . . ~ i i di substrato racemo, dall'impiego di un agente ri- j i . solvente di basso costo e di facile recupero e dal-

l'elevata resa di recupero dell 'antipodo non' desi

20122MILANO !VialeBiancaMaria,33

- 4 -

derato il quale viene racemizzato e riciclato.

Il procedimento secondo la presente invenzione ? caratterizzato dal fatto di essere realizzato secondo i seguenti stadi:

a) salificazione del (^-)-FBP con NRG in presenza o assenza di altre basi, in cui (+)-FBP e NRG hanno i significati sopradefiniti, in solvente or--ganico;

. b) cristallizzazione frazionata, mediante la quale

> precipita essenzialmente il sale di (+)-FBP/NRG;

c) filtrazione, per separare il.sale cristallizzato)

- (+)-FBP/NRG dalle acque madri;

?

d) idrolisi del (+)?FBP/NRG per ottenere il (+)-FBP desiderato ;

e) racemizzazione del (-)-FBP contenuto nelle acque

I madri dello st adio (c),per ottenere il (+)-F.BP

che viene riciclato allo stadio (a).

Queste ed altre caratteristiche, e vantaggi, del procedimento secondo la presente invenzione risulte ranno maggiormente evidenziate dalla seguente descrizione la quale si riferisce a modalit? prefer?te di realizzazione dell'invenzione stessa e che - --viene riportata a scopo illustrativo.

Il (+)-FBP e la NRG vengono disciolti a caldo in un solvente organico' nel quale si ha la formazione dei - F ??? im i????--_ 5 _ 20122 MILANO-\ialeBiancaMerlai 33 !

1

I sali (+ )?FBP/NRG e (- )?FBP/NRG .

j

La quantit? di NRG impiegata varia da 0,5 a 1 mole

per mole (+ )?FBP ; quando si impi effa meno di 1 moie

di NRG, la salifica zinne deli? ac ido pu? essere

.completata mediante 1 'aeraiunta di una base orcranira

n innrm nir.a quali ad esempio un 'alohi1aramina , un

i dros sido ale-alino o aleal ino- terroso , l'idrossido

-di ammonio eco. ? -L'uso di quantit? di NRG inferiori ad 1 mole ? pre

! *

ffirihi 1R per motivi economici.

Si opera a concentrazioni di ('t)-FBP comprese fra

-1 ,_QO e 0,01 ?/l e preferibilmente fra 0.25 e 0.05

?/l . a temDeratura comDresa fra 0? e 150?C e prefe

ribilmente fra 20? e 100?C. - -Come solventi -possono essere impiegati alcoli, qua-1

li ad esempio :il metanolo, 1 'etanolo e 1 'i .propano-!

- ?..? lo, idrocarburi aromatici quali ad esempio il benze

ne ed il toluene, esteri quali ad esempio l'etile

acetato, chetoni quali ad esempio l'acetone ed il

meti let ilchet one , idrocarburi alogenati quali ad

esempio il cloroformio, o miscele di detti solventi ?

? Si pu? inoltre aggiungere al solvente, se necessa---.- - ---- -rio, acqua in quantit? sufficiente a solubi 1izzare

a caldo tutti i -composti organici che sono stati a^ 1

giunti ad,esso. La miscela di reazione ottenuta

NOTAHBKKIU - 6 - 20122MILANO .vialeBiancaMaria.33

come sopra descritto viene raffreddata lentamente, sotto agitazione, a temperatura compresa fra 0?C e 10??C ottenendosi la cristalizzazione frazionata con la precipitazione preferenziale del (+)-FBP/NRG Il sale di (+)-FBP/NRG viene separato mediante filtrazione a temperatura preferibilmente compresa fra 0?C e 30?C e lavato con solvente; viene poi sospeso -in acqua a temperatura di 25-100?C e quindi tratta to con acidi organici minerali quali ad esempio

? 'acido acetico, HC1 , ? 2?-??4??p--er liberare l'acido (+)-FBP che pu? essere recuperato per semplice filtrazione -b estrazione con solvente e successiva evaporazione di quest'ultimo. Si ottiene cos? il (+)-FBP con una resa compresa fra il 70 e il 90% ed avente una ro-

-20

tazione specifica / ?? / ^ compresa fra 60 e 68

(c - 2% DMF).

La precipitazione frazionata del sale di (+)-FBP /NRG pu? essere ripetuta, qualora la rotazione specifica del (+)-FBP liberato non rientri nei limi ?

ti indicati. Le acque madri provenienti dalla cristallizzazione frazionata, contenenti inizialmente o dopo apposita aggiunta un alcool C -C13, vengono acidificate con acido minerale e riscaldate a temperatura compresa fra 30?C e la temperatura di ebollizione a riflusso della miscela, per un tempo

_ 7 - NOTARBART ?0 & GERVASI s.r.r.

20122MILANE-VialeBiancaMaria,33 da 1 a IO ore, per ottenere la formazione del corri

spondente estere del (-)-FBP. Si tratta poi tale

miscela, a temperatura compresa fra 25? e la temperatura di riflusso con una base come ad esempio

? - idrossido o metilato di Na o K in rapporto molare

rispetto all'estere del (-)-FBP compreso fra 1,5 e

? 5,0. Dopo acidificazione tale miscela fornisce un

? ?20

acido FBP avente /Qf /n compreso tra O e -6

?D

'

(c = 2% DMF) che viene riciclato al primo stadio.

?

? Il (-)-FBP pu? anche essere racemizzato direttamen-?

te in ambiente acido o basico secondo tecnica nota.

-La NRG viene recuperata operando secondo tecniche

- note e quindi riciclata al primo stadio.

I sali di FBP e NRG sono nuovi prodotti.

A scopo illustrativo, ma non limitativo, del proce-? .? .- -dimento secondo la presente invenzione vengono riportati i seguenti esempi.

Esempio 1

Ad una sospensione di 4,0 g'(0,02 moli) di (-)N-metil-glucammina in 30 mi di metanolo, riscaldata

a 60?C, fu addizionata una soluzione di 11,4 g

(0,04 moli) di (+)-FBP e 2,0 g (0,02 moli) di

triet ilammina in 20 mi di metanolo riscaldata alla

-stessa temperatura.

La soluzione cos?' ottenuta fu lasciata raffreddare

- -- . --. - -8 20122 MILANO - Viale Bianca Maria, 33

lentamente fino a temperatura di 20?C in modo da ottenere la cristallizzazione del sale del (+)-FBP; il precipitato venne filtrato e lavato sul filtro con metanolo.

Il precipitato fu sospeso in 50 mi di acqua e la miscela fu acidificata fino a pH 1 con una soluzione acquosa di HC1 al 37% in peso. Dopo estrazione con etile acetato ed evaporazione del solvente, si ottennero 4,9 g di (+)-FBP avente una rotazione t - -20

specifica /_?(_/ pari a 67,6 (c = 2% DMF). ^ Dalle acque madri, dopo concentrazione del solvente e recupero secondo un'analoga procedura, si ottennero 6,1 g di (-)-FBP avente una rotazione

- -20

specifica /_0t_/ pari a -47,3 (c = 2% in DMF).

Esempio 2_

| Venne ripetuto l'esempio 1, operando nelle stesse ; condizioni descritte, ad eccezione che la (-)-N-i

1 metil-glucammina venne addizionata in forma solida ! _

!

a 50 mi di soluzione metanolica degli altri componenti riscaldata a 600C .

Si ottennero 4,7 g di (+)-FBP avente una rotazione i _ ?20

i specifica /_??_/ pari a 67,8 (c = 2 % in DMF).

- .9 - 20122MILANO-VialeBiancaMaria,w

1

Esempio 3

Venne ripetuto l'esempio 1, operando nelle stesse

condizioni descritte, ad eccezione che vennero uti-- - ? - . 1 ? lizzati complessivamente 80 mi di etanolo al posto

del metanolo. Si ottennero 4,9 g di (+)-FBP avente

? ? --? -- -

- -20

rotazione specifica /? / pari a 64,8 (c = 2%

in DMF). .

? ? -- ?

Esempio 4

' Venne ripetuto l'esempio 1, operando nelle stesse.

... . ?

- posto del metanolo. Si ottennero 5,5 g di (+)-FBP

? ?20

avente rotazione specifica / OC /n pari a 50,4

(c = 2% DMF) .

Esempio 5

Venne ripetuto l'esempio 1, operando nelle stesse

condizioni descritte, ad eccezione che vennero uti-?

lizzati complessivamente 80 mi di etile acetato al

- -posto del metanolo. Si ottennero 5,0 g di (+)-FBP

- -20

avente rotazione specifica /??_/ pari a 45,1

(c = 2% DMF).

? ? . -Esempio 6

Venne ripetuto l'esempio 1, operando nelle stesse

condizioni descritte, ad eccezione che, al posto

- - ;.. del metanolo, vennero utilizzati complessivamente

- 10 - 20122MILANO-\laleBiancaMaria,33

80 mi di una miscela toluene-metanolo in rapporto volumetrico pari a 7 : 3. Si ottennero 5,4 g di

- -20

(+)-FBP avente rotazione specifica /*? /? pari a

- B- t-+45 ,9 (c = 2? DMF).

1

Esempio 7

? Venne ripetuto l'esempio 6, operando secondo le con dizioni descritte in questo esempio, ad eccezione

-che vennero utilizzati 110 mi della miscela toluene

- metanolo .

?

Si ottennero 4,8 g di (+)-FBP avente rotazione specifica / OL / ^ pari a 64,3 (c - 2% DMF).

- Esempio 8

?

Venne ripetuto l'esempio 1 sino ad ottenere la cristallizzazione del sale del (+)-FBP che venne filtrato e lavato sul filtro con metanolo.

Le acque madri provenienti da detti cristallizzazio -

ne e lavaggio contenenti 1 'antipodo levogiro, vennero acidificate mediante aggiunta di 1,4 mi di acido solforico 96? e vennero mantenute per tre ore all'ebollizione a riflusso. Vennero addizionati

6 g di idrossido di potassio e la miscela venne mantenuta all'ebollizione a riflusso per tre ore.

Dopo l?aggiunta di 5 mi di H^O e distillazione del metanolo, la miscela venne acidificata con acido cloridrico e la fase organica estratta con etile ? - -i*winiiL#nj11ULL u ULIIVHO! a.i.i,

? 11 " 20122MILANO-fiaieBianca-Maria,33

acetato. (Alternativamente la miscela venne codifi-

cata con acido acetico e l'acido FBP venne recupera-

to mediante filtrazione).

Dopo concentrazione del solvente, vennero recupera-

ti 5,8 g di un acido FBP avente rotazione specifica - -20

/pi / pari a -5,0 (c = 2% DMF), il quale pu? essere

riciclato al primo stadio senza ulteriore purifica?

- zione .

Esempio 9

Grammi 6,3 (0,021 moli) di estere metilico di

- - -(-)-FBP avente rotazione specifica / pi / = -36,2

fc- (c = 2% DMF), e ottenuto da (-)-FBP avente rotazione specifica / 0? / -47,3 (c = 2% DMF), vennero

trattati con 2,7 g di ?0? in 60 mi di metanolo, a

riflusso per 2 ore. Dopo aggiunta di 5 mi di acqua

e ripetendo poi la procedure di recupero dell?esem-

pio 8, si ottennero 5,7 g di un acido FBP avente

? rotazione specifica / 0? / ^ = -2,4 (c = 2% DMF).

- -Esempio 10

i!

jGrammi 10,0 (0,035 moli) di (-)-FBP avente rotazio-? ?20

ne specifica / oi?/^ = -50,4 (c = 2% DMF) furono

.

riscaldati in acido fosforico all '85% per 5 ore a

130?C; si ottennero 8,9 g di (+)-FBP. 1

!

? - ? 1

1 i

1; ' ? 1 ?

\

.NOTARBAHTOLO & GERVASI s.r.f.

~ 12 ~ 20122MILANO-ValeBiancaMaria,33

R i v e n d i c a z i o n i

1. Procedimento per la risoluzione dell'acido

(+) 2-/2'- (?-fluorof enil )-5 '-benzossazoli l/-propionico, brevemente indicato come (+)-FBP , per la produzione dell'acido (+) 2-/2 '-(p-fluorofenil )-5'-benzossazolil/-propionico , brevemente indicato come (+)-FBP, caratterizzato dal fatto di comprendere i seguenti stadi :

- a) salificazione del (+)-FBP con (-)N-R-glucam-* mina, brevemente indicata con NRG ed in cui R ? un radicale alchilico da a Cip o

- cicloalchilico da C a C , in presenza o assenza di altre basi, in solvente organico; b) cristallizzazione frazionata, mediante la quale precipita essenzialmente il sale di (+)-FBP/NRG;

c) filtrazione, per separare il sale cristallizzato (+)-FBP/NRG dalle acque madri;

d) idrolisi del (+)-FBP/NRG per ottenere il

(+ )?FBP desiderato;

e) racemizzazione del (-)-FBP contenuto nelle acque madri dello stadio (c), per ottenere (+)-FBP che viene riciclato allo stadio (a).

2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta salificazione

1 iiumiiunuiULj a ucnvAdis.r.[<

1 - 13 - 20122MILANO-VialeBiaccaMaria.33

1

*!

\

!

del (+)-FBP con NRG viene realizzata impiegando da 0,5 a 1 mole di NRG per mole di (+)-FBP, la '

salificazione dell'acido potendo essere compietata mediante l'aggiunta di una base organica oppure inorganica.

3. Procedimento secondo le rivendicazioni precedentijcaratterizzato dal fatto che la salificazio ? -ne dell'acido viene completata mediante 1 'aggiuri-' ta di un idrossido alcalino o alcalino- terroso V

oppure di idrossido di ammonio?

4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, *-caratterizzato dal fatto che la salificazione ?

- "_ dell'acido viene completata mediante l'aggiunta diOtrietilammina.

oc

X

5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta salificazione del \

(+)-FBP con NRG viene realizzata in solventi organici qujali alcoli, contenenti da 1 a 4 atom: di carbonio, idrocarburi aromatici, esteri, che-.

toni , idrocarburi alogenati , oppure in miscele di detti solventi , eventualmente in presenza di

6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, carat--terizzato dal fatto che detta salificazione del (+)-FBP con NRG viene realizzata in solventi

NOTAHHAHiUL IJ C: u-s>anu? ..

- 14 ~ 20122MILANO-VialeBianeaMaria.33

quali il metanolo e 1'etanolo.

g/1 ?

?

8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, carat-- terizzato dal fatto che detta salificazione del

?

(+)-FBP con NRG viene realizzata ad una temperatura compresa fra 0? e 150?C, e preferibilmente

1 compresa fra 20 e 100?C.

_ 9. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta cristallizzazione frazionata viene realizzata raffreddando lentamente, sotto agitazione, la miscela di reazione sino a temperatura compresa fra 0?C e 1000C e preferibilmente compresa fra 0?C e 30?C.

IO. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta filtrazione per

- - - -separare il sale cristallizzato (+)-FBP/NRG

viene eseguita preferibilmente a temperatura

compresa fra 0? e 30?C.

11. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta idrolisi del

- -?

15 ivuit?Mt?AHIULU & GERVASI S J.L

20122 MILANO - Viale Bianca Maria, 33

(-O -FBP/NRG viene eseguita preferibilmente mediante trattamento con un acido organico o minerale .

12. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta racemizzazione viene realizzata dopo aver invertito il (-)-FBP in un suo estere , mediante trattamento di quest'ultimo con una base forte

13. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detta formazione ? dell?estere del (-)-FBP viene realizzata in situ mediante trattamento con acido minerale

? 14. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detta formazione dell'estere del (-)-FBP viene realizzata rise al-j dando, preferibilmente all'ebollizione a riflusso .

15. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che, dopo la racemizzazione , mediante saponificazione e successiva acidificazione della miscela di reazione si ottiene un acido FBP con rotazione specifica

_ ?20 I

/?)?_/ compresa tra 0 e -6 (c = 2% DMF).

j 16. Procedimento secondo la rivendicazione 1, ca- i ratterizzato dal fatto che detta racemizzazione

- 16 - & litHVAijl su,

20122 MILANO - Viale Bianca 'Maria. 33

del (-)-FBP ? realizzata mediante trattamento con acido o con una base

17. Sali di N-alchi1-glucammina e di N-cicloalchilglucammina, del (+)-FBP e del (-)-FBP ottenuti come da una o pi?.delle rivendicazioni precedenti.

Milano

PIC/fnv

Per RAVIZZA S.p.A,

Il Mandatario

Dr. GEMMA GERVASI

? NOTARBARTOLO GERVAS I S . r . l .

Otri ? miss?

NOTARBARTOLO & GERVASI s.rl

20122 MILANO - Viale Bianca Maria, 33

22009 A/84

ALLEGATO A

Rettifica alla Domanda di Brevetto n. 22009 A/84 depositata il

23 Luglio 1984, contenuta in 2 (due) postille, depositata il Q

POSTILLA 1 - Pag. 8, dopo la riga 4 e prima della 5 aggiungere

il seguente paragrafo :

"Un campione di sale di N-metil-glucammina, essiccato, aveva - -20 punto di fusione 173-174?C ed un potere rotatorio di /d / -3,5

- -436 (c = 1% in DMF).

POSTILLA 2 - Pag.11, alla fine aggiungere una nuova pagina 12

contenente il seguente nuovo Esempio 11 :

"Esempio 11

- _20

15 grammi di acido (+?-FBP avente /ef/^ 74 (DMF) sono stati

convertiti in 50 mi di metanolo nel corrispondente sale di N-me-

til-glucammina per aggiunta di 10,3 g di NMG.

Il suddetto sale dopo cristallizzazione da metanolo mostrava

p.f. 174-176?C e i seguenti poteri rotatori (c=l% in DMF) - -20 - -20 - -20 - -20

L*Jn * ??2? ,*-/?a ??0; -^ 546 ~ ?,1; 2'2 ?

Claims

- 2 - MjTARBARTOLO ? GEMASI srf.

m MiANO - Viale Bianca Maria.' 33

_ _20

analogamente da un acido (-)FBP avente /?(/^ - 74,5 (DMF) ? stato preparato il sale di NMG che dopo cristallizzazione da acetone mostra va p.f. 135-137?C e i seguenti poteri rotatori (c=l% in DMF)

C*2 0? - 27?9! '<7578 - 29*1; ^-7546 - 32?7; ^7436- 53 ' ?

Milano, l? 10 GEsii.1985

(GC)

per HAVIZZA S.p.A.

il Mandatario

Dr. GEMMA GERVASI della NOTARBARTOLO & GERVASI s.r.l.

? ??/>./ LJ . f ' ? . &

? f ' ? . ? ~J

; i t ? i ' iv ! b t. J !

s* .