IT8422150A1 - Composti dotati di attività antiallergica - Google Patents

Composti dotati di attività antiallergica

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IT8422150A1
IT8422150A1 ITMI1984A022150A IT2215084A IT8422150A1 IT 8422150 A1 IT8422150 A1 IT 8422150A1 IT MI1984A022150 A ITMI1984A022150 A IT MI1984A022150A IT 2215084 A IT2215084 A IT 2215084A IT 8422150 A1 IT8422150 A1 IT 8422150A1
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Description

DESCRIZIONE DELL*INVENZIONE INDUSTRIALE AVENTE PER TITOLO:
"Composti dotati di attivit? antiallergica"
a nome: ZAMBON S.p^A.
di nazionalit?:italiana .
con sede in:Vicenza, via Cappuccini 40
inventori designati: Angelo Carenzi, Dario Chiarine, Davide Della Bella, Giancarlo Grancini.
depositata i? *| LUG. 198? co1 N? 2 2 1 5 0 4/ 8 4-
Riassunto
Vengono descritti composti di formula
R.
*~?? -N' (I)
ilil 2
0 0
(in cui R, R ed R hanno i significati riportati nella descrizione) e la loro preparazione.
I composti di formila I hanno attivit? antiallergica ed antianafilattica e trovano impiego in campo farmaceutico.
Vengono descritte anche composizioni per uso farmaceutico contenenti un composto di formula I come ingrediente attivo.
La presente invenzione riguarda nuovi composti ad attivit? antiallergica ed anti-anafilattica e pi? precisamente riguarda derivati dell'acido 2-tiazolil-ossammico, la loro preparazione ed il loro impiego in campo farmaceutico.
Il composto noto con il nome di disodio cromoglicato (brevetto inglese n? 1.144*906 - Fisons) di formula:
0-CH -CH-CH -0
m? ?*
NaOC? k. O o C~0Na
possiede la caratteristica di inibire profilatticamente la liberazione dei mediatori di reazioni allergiche iniziate da interazioni anticorpo-antigene.
Per questa sua caratteristica il disodio cromoglicato trova impiego in terapia come antiallergico soprattutto nelle forme asmatiche.
Tuttavia detto composto non ? assorbibile per via orale e questo difetto ne limita grandemente il campo applicativo.
Per cercare di superare questo inconveniente sono stati preparati numerosi altri composti che hanno via via modificato la struttura del disodio cromoglicato fino ad ottenere composti strutturalmente e chimicamente diversi dal capostipite.
Tra questi composti si possono citare i derivati dell'acido fenilossammico /j. Med. Chem. , 21(9)? 930? (1978)/ e dell'acido 4-aril-2-tiazolil-ossammico (domanda di brevetto inglese n? 2.023.580 - Boehringer Ingelheim e domanda di brevetto europea n? 44442 - BASF).
Abbiamo ora trovato e formano pertanto oggetto della presente invenzione? i composti di formula:
R-L -r ~NH?C-C-R? (I)
0 0
in cui
R ed Rj, uguali o diversi tra loro, rappresentano un ossidrilej
un atomo di idrogeno o di alogeno; un alchile o un alcossile
C -C, eventualmente sostituiti con da uno a tre sostituenti
1 6
scelti tra atomi di alogeno, ossidrile, alcossile, ammino,
carbossile, alcossicarbonile e fenile, quest'ultimo a sua volta 5
;! eventualmente sostituito con da uno a tre sostituenti scelti
tra atomi di alogeno, ossidrile, alcossile, ammino e trifluoroalchilej oppure un fenile eventualmente sostituito con da uno
a tre sostituenti scelti tra atomi di alogeno, ossidrile,
n. alcossile, ammino e triflurometile;
/R4,
R rappresenta un ossidrile, un gruppo OR o un grappo N }.
2 3 V
R rappresenta un alchile C -C> eventualmente sostituito con da
w A V
uno a tre sostituenti scelti tra ossidrile, alcossile, ammino,
carbossile o alcossicarbonile; un ciclo?lchile C^-C^ eventualmente sostituito con da uno a tre alchili; un fenilalchile
C^-C^ eventualmente sostituito sul fenile con da uno a tre
atomi di alogeno, metile e metossi; un gruppo di formula
-(CH -CH -0) -R,in cui n rappresenta un numero intero da 1 a 4
2 2 n o ?
ed rappresenta un atomo di idrogeno o un alchile;
R ed R , ?guai? o diversi tra loro, .rappresentano un atomo
4 5
d'idrogeno, un alchile, un ciclo?lchile C^-C^, un fenilalchile
C^-C^, un fenile o un gruppo eterociclico saturo o insaturo contenente da uno a tre ?teroatomi scelti tra ossigeno* azoto e zolfoj oppure R ed R insieme all'atomo di azoto al quale sono 4 5
legati* costituiscono un radicale 1-piperidile* 1-piperazinile, 4?meti1?1?piperazinile, pirazolile, tiazolile o imidazolilej oppure ancora uno tra R, ed R rappresenta un atomo di idrogeno
4 5
e l'altro un gruppo di formula
-d? R
\ 0/N
in cui R ed R^ hanno i significati sopra riportati.
Formano altres? oggetto dell'invenzione i sali dei composti di formula I in cui R rappresenta un ossidrile con basi organiche o inorganiche non tossiche idonee per l'uso farmaceutico ed i sali dei composti di formula 1 in cui R Mk contiene una funzione basica con acidi organici ed inorganici non tossici idonei per l'uso farmaceutico.
Qualora non diversamente specificato* i radicali che costituiscono i significati dei sostituenti nella formula generale 1 sono di preferenza:
alchile = alchile C -C lineare o ramificato*
1 4
alcossile = alcossile C -C ,
1 4
alcossicarbonile - alcossicarbonile avente da 1 a 4 atomi di carbonio nella parte alcossilica*
alogeno = atomo di fluoro* cloro* bromo o iodio
Dipendentemente dal significato dei sostituenti, alcuni dei composti di formula I possono esistere sotto forma di isomeri. Rientrano nello scopo della presente invenzione sia le miscele isomeriche che i singoli isomeri ottenuti per separazione della miscela o tramite sintesi stereospecifiche.
Esempi di composti compresi nella formula 1 sono i seguenti:
X-NH-C-C-OH
Il II
o o
X-NH-C~C-0~Na+
X-NH-(pC-0~ . H3+N-CH2-CH2-QH
0 0
X-NH-C-C-O" H N-C( CH?OH)
Il II 3 2 3
0 0
X-NH-C-C-O-C H
Il II 2 5
o o
X-NH-G-C-O-CH . -CH ? -OCH ?
Il 11 2 2 3
0 0
X-NH-C-C-O-CH -CH -O-C H ?
Il 11 2 2 2 5
0 0
X? NH? C-C-NH
Il II 2
o o
X-NH-C-C-NH-CH ( CH ? ) ?
IMI 3 2
o o
X-NH-C-C-N ??N-CH
Il II \_J 3
o o -
R
X-NH-C?C-NH?(/.S'
?00 ??. ,
in cui X rappresenta il gruppo
3 R ?
-N; .t
in cui R ed R^ hanno gli stessi significati sopra riportati ma preferibilmente rappresentano un atomo d?idrogeno, un atomo di
cloro o bromo, un ossidrile, un metossi o etossi, un benzilossi,
un fenile e un fenile alosostituito.
I composti di formula I sono dotati di attivit? antiallergica ed
anti-anafilattica e trovano impiego in campo farmaceutico.
La preparazione dei composti di formula I viene eseguita adottando
procedure di per s? note nella chimica organica e si sviluppa
attraverso le reazioni riportate nel seguente schema 1:
Schema 1
R S
-C-CH Br
IL Il 2 ?"+ N^ H2
0
1) o NH -C-NH
2 II 2
(II) (III)
2) III R 0-C-C-C1 base i (R2=OR3)
w
0 0
3) I (R2=0R3> OH I (R2=0H)
4) I (R =QR.) HN A I (R?
z 3 \R V A
?5
(R, R , R ed R hanno i significati riportati per la formula
1 3 4
generale I).
Il bromoacetil-isossazolo derivato (formula II) viene condensato
(Reazione 1, schema 1) con tiourea fornendo un 2-ammino-4-issossazolil-tiazolo derivato (formula III).
La condensazione viene eseguita scaldando la miscela dei reagenti
in un solvente polare protico o aprotico a temperatura preferibilmente compresa tra .50 e 100?C.
Il composto di formula III viene poi fatto reagire (reazione 2)
con il cloruro dell'acido ossalico monoestere ottenendo i composti
di formula I in cui R rappresenta un gruppo OR .
?
La reazione 2 viene eseguita preferibilmente in piridina o in un
solvente inerte in presenza di una base accettrice di acidi.
Dai composti di formula I in cui R =0R si preparano per idrolisi
^ o
basica (reazione 3) fili acidi liberi (I, R =0H) oppure per amminolisi (reazione 4) i composti di formula I ih cui R =N
X
Come appare evidente al tecnico del ramo, la preparazione dei
composti oggetto dell'invenzione pu? essere eseguita anche con
procedure alternative rispetto a quelle riportate nello schema 1.
Ad esempioj la preparazione di esteri di f?rmula 1 (R =0R ) potr? L 3 anche essere eseguita per transesterificazione di altri esteri di formula 1, oppure facendo reagire un alogenuro acilico di un acido di formula 1 (R =0H) con l'opportuno alcool di formula R -OH.
* 3
Analogamente, la preparazione dei composti di formula:
R. R.
*HT
0 0
(I-A)
viene normalmente eseguita secondo le reazioni di schema 1 ma, nel caso in cui.le due coppie di sostituenti R ed R^ siano identiche tra loro, pu? anche essere eseguita condensando 2 moli dell'opportuno composto di formula III con cloruro di ossalile
(Cl-C-C-Cl).
Il II
0 0
La preparazione di composti di formula I sotto forma di sali viene eseguita facendo reagire i composti di formula I in cui R^=OH con l'opportuna base organica o inorganica.
Analogamente, la preparazione di sali pu?'anche essere eseguita facendo reagire i composti di formula I in cui R contiene una ?
funzione basica (ad esempio R =4-metil-l-piperidinile) con un
??
opportuno acido organico o inorganico.
I composti di formula II sono in parte composti noti come tali oppure a livello di precursore.
In ogni caso, la loro preparazione viene eseguita applicando tecniche note.
Un'esempio di sintesi si ha nello schema 2:
Schema 2
R. R_
R? [u 4? cocl R? II- 4-0?-?
(V)
(IV)
R'? -1- CO-CH Br
z
di)
La reazione 1 di schema 2 viene eseguita facendo reagire il cloruro acilico IV con dietilaalonato e tetracloruro di carbonio in presenza di magnesio, secondo tecniche note.
La reazione 2 di schema 2 viene eseguita bromurando l'intermedio V con perbromuro di pir?dinio bromidrato o altro agente bromurante in solventi clorurati quali tetracloruro di.carbonio, cloroformio, cloruro di metilene, eccetera.
Tra i composti noti di formula V e II si possono citare
3-bromo-5-acetil-isossazolo (brevetto europeo 1?255)
3-metossi-5-acetil-isossazolo ^?cta Chem. Seand., B, 28, 639 (1974]?
3-bromo-5-bromoacetil-isossazolo (brevetto europeo N? 16255)? 4-acetil-3-fenil-5-metilisossazolo /Gazz. Chim. It., 76, 200, (1946J7
4-acetil-3-(2-clorofenil)-5-metilisossazolo /Nippon Kagaku Z., 92, 639, (1971J7
3-bromoacetil-5-fenil-isos$azolo (j . Med. Cbem., 10, 411, (1967)/. I composti di formula III sono invece nuovi composti.
Formano pertanto un secondo oggetto della presente invenzione i composti di formula
li
s? L (III)
in cui R ed hanno gli stessi significati riportati per la fomula 1.
Lo screening farmacologico effettuato sui composti di cui alla presente invenzione ha dimostrato che essi sono provvisti della propriet? di interferire nella espressione della patologia di natura allergica indotta sperimentalmente nell*animale di laboratorio. Questa interferenza ? risultata marcata ed altamente selettiva.
Nell'animale di laboratorio infatti non si sono registrate, a seguito del trattamento con i composti in esame a dosi anche elevate, variazioni di rilievo delle principali funzioni regolatole studiate, quali ad esempio la funzione cardiocircolatoria e la funzione respiratoria.
Non sono risultate influenzate inoltre le funzioni di coordinamento proprie dell'attivit? nervosa superiore e non si sono evidenziati fenomeoi di tipo eccitatorio o sedativo.
Non si ? rilevata infine n? in vitro n? in vivo alcuna azione farmacologica antagonista diretta nei confronti dei mediatori umorali e tessutali noti della patologia allergica, quali l'istamina, la serotonina, la bradichinina e le SRS-A.
Con riferimento all'attivit? farmacologica principale dei composti in oggetto, questa ? emersa attraverso la realizzazione di una duplice serie di esperienze indipendenti nelle quali si induceva nell'animale di laboratorio a) un quadro di anafilassi cutanea passiva* b) un quadro di sensibilizzazione sistemica appropriato per la comparsa di broncocostrizione da inalazione dell1antigene specifico.
Il primo test ? stato realizzato nel ratto in accordo con la descrizione effettuata da Goose J. e Blair A.M.J.N. /immunologi, l?, 749? (1969)/ e da Binagbi R.A. e Benacerrai B./j. Immunol., 92, 920, (1964)7: la produzione del siero emocitotropico necessario per la realizzazione del test ? stata ottenuta secondo la metodica riportata da Mota I./immunologi, 7, 68l, (196477?
Il secondo test ? stato realizzato invece nella cavia, sensibi-, lizzata da 4-5 settimane mediante introduzione parenterale di ovalbumina come allergene e adiuvante: la reazione scatenante veniva indotta a seguito della inalazione per via aerosolica dell'allergene fino a comparsa dei segni caratteristici di broncocostrizione.
Su questi due tests l'attivit? inibitoria specifica dei composti in esame ? risultata dose dipendente e chiaramente riproducibile per le tre v?e di somministrazione prescelte: la via orale, la via inalatoria e la via parenterale.
la.tollerabilit? sia locale che sistemica ? apparsa per tutti i composti esaminati molto favorevole: non sono stati osservati fenomeni tossici per dosi superiori a 0,5 g/kg nel caso della somministrazione parenterale ed a 1,5 g/kg nel caso del trattamento per via orale.
Per tutti i composti il rapporto tra dose farmacologica e dose tollerata si ? dimostrato assai favorevole: come dosi terapeutiche si possono considerare praticabili ambiti compresi, per le diverse formulazioni, tra 5 e 500 mg.
Le indicazioni terapeutiche dei composti in.esame sono rappresentate dalle svariate sindromi patologiche su base allergica riconosciuta, con localizzazione sia a carico delle vie aeree superiori: raffreddore da fieno, asma bronchiale, sia a carico dei tessuti cutanei e delle mucose superficiali: orticaria, dermatiti eczematose, prurito, congiuntivite allergica.
Costituiscono un altro oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo i prodotti di formula I o i loro sali farmaceuticamente accettabili. Queste composizioni possono contenere il principio attivo unitamente ad eccipienti farmaceutici, organici ed inorganici, solidi o liquidi e possono essere adatte alla somministrazione topica, orale, parenterale, rettale o per via inalatoria.
Le forme farmaceutiche finite possono essere solide, quali ad esempio compresse, confetti, capsule, polveri, granulari, supposte, o liquide quali ad esempio soluzioni, sospensioni, emulsioni, o semi-liquide quelli creme, pomate, unguenti.
Esse possono essere anche preparate in modo tale che la cessione del farmaco dopo la somministrazioni sia protratta nel tempo.
Oltre agli eccipienti esse possono contenere agenti conservanti, stabilizzanti, umettanti, emulsionanti, sali per regolare la pressione osmotica, tamponi, coloranti, aromatizzanti, ecc.
Esse possono essere preparate secondo metodi noti e possono inoltre contenere altri principi terapeutici.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
4-(3-bromo-5-isossazolil)-2-tiazolamina
Una miscela di 32,4 g (120,4 mmoli) di 5-bromoacetil-3-bromoisossazolo e di 18,4 g (240 mmoli) di tiourea in 400 mi di etanolo anidro ? rifluita per 90 minuti.
Si allontana il solvente per distillazione ed il residuo ? ripreso sotto agitazione con 750 mi di etere etilico e 1?0 mi di ?0? acquoso al 10f?.
Si separa l'estratto etereo e si lava la parte acquosa con 50 mi di etere etilico.
Gli estratti ed i lavaggi eterei vengono riuniti e lavati con acqua sino a neutralit?, seccati su Na SO e quindi evaporati a Il residuo cristallino di 28,7 g (97$) ? quindi ricristallizzato da metanolo, p.f. 1?0-162?C,
*? NMR (DMSO-d^: delta 7,47 (s,lH), 6,97 (s, IH).
I seguenti derivati si preparano in modo analogo: 1
- 4-(3-metossi-5-isossazolil)-2-tiazolamina
cristallino incolore, p.f. 21S-217?C (metanolo),
XH NMR (DMSO-d,): delta 7,37 (s, IH), 6,43 (s, IH)* 4,03 (s, o
3H, 0CH3>
~ 4-(3-cloro-5-isossazoliI)-2-tiazolamina
- 4-(3-benzilossi-5-isossazolil)-2-tiazolamina
- 4-(3-fenil-5-metiI-4-isossazolil)~2-tiazolamina
- cristallino giallino, p.f. 219-221?C (acetonitrile),
XH NMR (DMSO-d-): delta 7,62 (m, 5H, C-H ), 7,20 (s, 2H, NH ), o o 5 ? 6,43 (s, IH), 2,58 (s, 3H, CH^)
- 4-(5-fenil-3-isossazolil)-2-1iazolamina \ .
j Esempio 2
4-(3-bromo-5-isossazolil)-tiazol-2-ossamato di etile
Ad una miscela di 7,38 g (30 mmoli) di 4-(3-bromo-5?isossazolil)-2-tiazolaraina e di 3,50 g (34,6 mmoli) di trietilamina iri: 60 mi di piridina, mantenuta sotto agitazione ad una temperatura non superiore a 10?C, si aggiungono per sgocciolamento 4,7* g (34,5 mmoli) di etossalile cloruro.
Al termine dellAggiunta si lascia sotto agitazione per Ama notte e quindi si diluisce con 120 ini di acqua.
II precipitato si raccoglie per filtrazione e si lava sul filtro abbondantemente con acqua.
Dopo essiccamento sotto vuoto a 50?C, il prodotto ? ricristallizzato una prima volta da 110 mi di acqua, ottenendosi 8,20 g {79%) di cristallino incolore, p.f. 19?-197?C, che si ricristallizza da 130 mi di acetonitrile a dare 6,90 g di prodotto analiticamente puro, p.f. 196,5-197?CJ
*H NMR (DMSO-d,): delta 8,20 (s, IH), 7,20 (s, IH), 4,42 (q, 2H,
0
CH2)J 1,40 (t, 3H, CH3).
In modo analogo si preparano i seguenti derivati:
- 4-(3-cloro-5-isossazolil)-tiazol-2-ossamato di etile
- 4-(3-benzilossi-5-isossazolil)-tia2ol-2-ossainato di etile Esempio 3
4-(3-bromo-5-iso3sazolil)-tiazol-2-ossaaato di 2-metossietile Ad una miscela di 2,50 (10 mmoli) di 4-(bromo-5-isossa!zolil)-2-tiazolamina e di l,l6 g (11,5 mmoli) di trietilamina in?20 mi di piridina, mantenuta sotto agitazione a temperatura di 5?C, si aggiungono per sgocciolamento 1,91 g (11,5 mmoli) di 2-metossietilossalil cloruro (preparato per aggiunta di 2-metossi?tanolo ad un eccesso di ossalile cloruro e raccogliendo per distillazione la frazione con p.e. 124-128?C/90 mmHg). Al termine dell1aggiunta si lascia sotto agitazione per una notte e quindi si diluisce con 50 mi di acqua.
Il precipitato ? raccolto per filtrazione sotto vuoto \ lavato abbondantemente sul filtro con acqua e seccato sotto vuoto a 50?C. Si ottengono 3,10 g di grezzo che viene ricristallizzato per due volte da acetonitrile a dare 2,30 g (6156) di cristallino'analiticamente puro, p.f. 175,5-177?Cj
lH NMR (DMSO-d,): delta 8,17 (s, IH), 7,13 (s, IH), 4,50 (m, 2H, o
-CH20C0), 3,50 (m, 2H, OCH^), 3,35 (s, 3?, CM ).
In modo analogo si preparano i seguenti derivati:
- 4-(3-metossi-5-isossazolil)-tiazol-2-ossamato di 2-etossietile cristallino, p.f. 142-143?C (acetonitrile),
NMR (DMS0-d?): delta 8,10 (s, IH), 6,58 (s, IH),;4,50 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,60 (q, 2H), 1,18 (tj, 3H) - 4-(3-idrossi-5-isossagolil)-tiazol-2-ossainato di 2-et6ssietile cristallino, p.f. 217-219?C (acqua-acetonitrile),
NMR (DMSO-d^): delta 8,00 (s, IH), 6,37 (s, IH),;4,43 (m, 2H), 3,37 U, 2H), 3,53 (q, 2H), 1,13 (t, 3H),
- 4-(3-fenil-5-metil-4-isossazolil)-tiazol-2-ossamato 'di 2-etossietile
solido,
? NMR (DMSO-d^): delta 7,50 (m, 5H), 7,20 (s, IH)-14,40 (m, 2H), 3,70 (ra, 2H), 3,50 (q, 2H), 2,57 U, 3H), 1,13 (t, 3H) - 4-(5-fenil-3-iso3sazolil)-tiazol-2-ossamato di 2-etossietile Esempio 4 i Acido 4-(3-bromo-5-iso3sazolil)-tiazol-2-ossamico
La sospensione d? 12,60'g (36,4 mmoli) di estere etilico dell'acido 4~(3-bromo-5-isossazolil)-tiazol-2-ossamico in ?00 mi di NaOH N/lO ? agitata a 40?C per 2,5 ore. 1
La miscela di reazione viene raffreddata, estratta due volte con 150 mi di etere etilico, trattata con carbone attivo e filtrata. Il filtrato ? acidificato con 60 mi di HC1 IN ed il precipitato ? raccolto per filtrazione e lavato sul filtro abbondantemente con acqua.
Si ottengono 9,80 g (84,555) del prodotto desiderato* p.f. 214-215,5?C con decomposizione. 1
XH NMR (DMSO-d^): delta 8,13 (s, IH)* 7/16 (s, IH).
In modo analogo si preparano i seguenti derivati: :
- Acido 4-(3-cloro-5-isossazolil)-tia?ol-2-ossamico
- Acido 4-(3-metossi~5-isossazolil)-tiazol-2-ossamico cristallino incolore, p.f. 224-225?C (decomposizione)*:
*H NMR (ATFA): delta 8,12 (s, IH), 6,82 (s, 1H)*;4,20 (S, 3H) - Acido 4-(3-benzilossi-5-isosazolil)-tiazol-2-ossainico;
- Acido 4-(3-idrossi-5-isossazolil)-tiazol~2-ossamico
- Acido 4-(3-fenil-5-metil-4-isossazolil)~tiazol-2-ossaniico - Acido 4-(5-fenil-3-isossazolil)-tiazol-2-ossamico
Esempio 5 i
Sale di etanolamina dell?acido 4-(3-bromo-5-isossazoli?)-tiazol-2-ossamico ^
Una sospensione di 2,85 g (8,95 mmoli) di acido N-^4-(3-bromo-5-isossazolil)-2-tiazolil/ossaniico in 25 mi di etanolo ? riscattata a bagno maria sotto agitazione. A questa si aggiungono 0,59 g (9,66 amoli)di etanolamina in 10 tnl di etanolo e 20 mi di acqua. La soluzione ? raffreddata a temperatura ambiente e quindi lasciata a 4?C per una notte
Si filtra raccogliendo il precipitato che, dopo essiccamento, ? cristallizzato da 65 mi di una miscela etanolo-acqua 2:1^
Si ottengono 2 g (59%) del prodotto desiderato; p.f. 190-193?C (decomposizione).
In modo analogo si preparano i sali degli altri acidi;ossamici descritti.
Esempio 6
Sale di 2-idrossimetil-2-ammino-l,3-propandiolo dell1acido 4-(3~ bromo-5-isossazolil)-tiazol-2-ossamico
Ad una soluzione di 3*20 g (26,4 mmoli) di 2-idros?lmetil-2-amino-l,3-propandiolo in 75 mi di metanolo, Mantenuta sotto agitazione a leggero rifluire, si aggiungono in una sola volta 8,4 g (26,3 mmoli) di acido N-^4-(3-hromo-5-isossazolil);-2-tiazolil/ossamico. * Precipita quasi immediatamente un solido cristallino che dopo circa 15 minuti ? separato per filtrazione, lavato sul filtro con poco metanolo freddo e seccato. 1;
Si ricavano 7,10 g (6l,5i?) di prodotto che viene ricristallizzato da 2?? mi di metanolo ottenendosi 3,60 g, p.f. l83?C (dee.);
*H NMR (DMSO-d^): delta 8,07 (s, IH); 7,17 (s, IH); 3,65 (s, ?H, 3 x CH2). \
Esempio 7
N-/4-? 3'-bromo-5-isossazolil )-2-tiazolil7ossainide
Una miscela di 3,50 g (10 mmoli) di estere etilico dell'acido N-Z4-(3-bromo-5-isossazolil)-2-tiazolil/ossamico e di 2$ mi di soluzione di ammoniaca al 10% in metanolo ? mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. ?
Si filtra il precipitato e si secca a 50?C sotto vuoto ottenendosi 2,70 g di grezzo che si ricristallizza da 55 mi di acido acetico glaciale a dare 2,20 g (69%) di prodotto cristallino;analiticamente puro che decompone senza fondere a 255?C.
*H NMR (DMS0-d?):delta 8,20 (s, IH), 7,20 (s, IH).
Esempio 8
4-(3-idrossi-5-isossazolil)-2-tiazolamina bromidrato
Una miscela di 13*5 g (68,5 mmoli) di 4-(3-metossi-45-isossazolil)-2-tiazolamina e 135 mi di acido bromidrico 48% ??scaldata sotto agitazione con bagno esterno a 100?C per un'?ra.
Uopo raffreddamento con bagno di acqua e ghiaccio, il precipitato ? raccolto per filtrazione sotto vuoto e seccato.
Si ottengono 13*3 g di prodotto cristallino bianco, che vengono purificati per cristallizzazione da acido bromidrico 1%.
*H NMR (DMSO-d^):delta 7,5 (s, IH), 6,6 (s, IH).
Rivendicazioni
1) Composti di formula
[ 1
R L 1 1
r ^ 1 "NH-C-C-R (I)
oIlo II 2
m cui
R ed Rj, uguali o diversi tra loro, rappresentano un ossidrile}
un atomo di idrogeno o di alogeno) un alchile o un alcossile
C -C- eventualmente sostituiti con da uno a tre sostituenti
1 o
scelti tra atomi di alogeno, ossidrile;, alcossile, animino,
carbossile, alcossicarbonile e fenile, quest?ultimo a sua volta eventualmente sostituito con da uno a tre sostituenti scelti
tra atomi di alogeno, ossidrile, alcossile, arnmino e trifluoroalchilej oppure un fenile eventualmente sostituito con da
uno a tre sostituenti scelti tra atomi di alogeno, ossidrile,
$ alcossile, animino e triflurometile>
R rappresenta un ossidrile, un gruppo OR o un gruppo N j
2 3 ?
5
R^ rappresenta un alchile C^-C^ eventualmente sostituito con da
uno a tre sostituenti scelti tra ossidrile, alcossile, arnmino, 11 carbossile o alcossicarbonile) un cicloalchile C5-C6, eventualmente sostituito con da uno a tre alchili) un fenilalchile
i C^-Cg eventualmente sostituito sul fenile con da uno a tre
atomi di alogeno, metile e metossij un gruppo di formula ?I -(CH -CH -0) -R in cui n rappresenta un numero intero da 1 a 4
2 2 a b ?
ed R^ rappresenta un atomo di idrogeno o un alchile)
R ed R , uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo 4 5
d'idrogeno, un alchile, un cicloalchile C^-C^, un fenilalchile Cy-C^, un fenile o un gruppo eterociclico saturo o insaturo contenente da uno a tre eteroatomi scelti tra ossigeno, azoto e zolfoj oppure R.ed R_ insieme all'atomo di azoto al quale sono 4 5
legati, costituiscono un radicale 1-piperidile, 1-piperazinile, 4-metil-l-piperazinile, pirazolile, tiazolile o imidazolilej oppure ancora uno tra R.ed R_rappresenta un atomo di idrogeno
4 5
e l'altro un gruppo di formula
in cui R ed R^ hanno i significati sopra riportati.
2) Sali dei composti della rivendicazione 1 in cui R^^QH con basi organiche o inorganiche non tossiche idonee per l'uso farmaceutico.
3) Sali dei composti della rivendicazione 1 in cui R contiene una z
funzione basica con acidi organici o inorganici non tossici idonei per l'uso farmaceutico.
4) Un processo per la preparazione dei composti della rivendicazione 1 comprendente il far reagire tiourea con un composto di formula
R.
-C-CH Br (II)
0^ olt 2
(in cui R ed R^ hanno gli stessi significati riportati nella rivendicazione 1)
in un solvente polare ad una temperatura compresa tra 50 e 100?C per ottenere un composto di formula
R.
*-4 (III)
(in cui R ed R^ hanno gli stessi significati riportati nella rivendicazione 1)
il quale viene a sua volta fatto reagire con un derivato dell'acido ossalico di formula
R_0-C-C-C1
3 oIMoI
ottenendo un composto secondo la rivendicazione 1 in cui R =0R il ^ 3 quale, se desiderato, viene sottoposto a idrolisi o amminolisi fornendo rispettivamente i composti della rivendicazione .1 in cui R =0H oppure R = ?N .
2 2 XR5
5) Composti di formula
R.
R? J- NH (III)
in cui
R ed R^, uguali o diversi tra loro, rappresentano un ossidrile* un atomo di idrogeno o di alogeno* un alchile o un alcossile C -C, eventualmente sostituiti con da uno a tre sostituenti

Claims (1)

  1. scelti tra atomi di alogeno, ossidrile, alcossile, animino, carbossile, alcossicarbonile e fenile, quest'ultimo a sua volta eventualmente sostituito con da uno a tre sostituenti scelti tra atomi di alogeno, ossidrile, alcossile, animino e trifluoroalchilej oppure un fenile eventualmente sostituito con da uno a tre sostituenti scelti tra atomi di alogeno, ossidrile, alcossile, animino e triflurometile.
    6) Metodo per il trattamento delle sindromi allergiche consistente nel somministrare un quantitativo efficace di un composto della rivendicazione 1, o di un suo sale, come tale o sotto forma di opportuna composizione.
    7) Composizioni farmaceutiche per il trattamento di sindromi allergiche, contenenti in quantit? di sostanza attiva uno o pi? composti secondo la rivendicazione 1 o loro sali accanto ad eccipienti farmaceuticamente accettabili.
    Dott. Stefano Panossian
    X |I?11?|
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