IT8422159A1 - 16-fluoro-16,17-dideidro prostanoidi e procedimento per la loro preparazione - Google Patents
16-fluoro-16,17-dideidro prostanoidi e procedimento per la loro preparazioneInfo
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Description
DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
' \A/\ - \l_y^
FC 159
Descrizione dell'invenzione avente per titolo
"16-FLU0R0-16,17-DIDEIDRO PROSTANOIDI E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE"
della FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., Via Imbonati 24, Milano - 1 ^gQ: 198J) 221 594/84 (Inventori: Franco FAUSTINI, Roberto D'ALESSIO,
Achille PAJ^ZERI, Enrico DI SALLE)
RIASSUNTO
L'invenzione ha per oggetto prostanoidi otticamente attivi o racemici di formula
Rr,R
O1
6 5 COR
16 17
V ?R CF=CH-<(>CH2)ra-E7
4 C
dovi <R>5 <R>6
R ? i) -OH oppure -OR', dove R' ? C -C_ alchile op-1 o zionalmente sostituito;
? /
?^ <R>"
2) - , dove ciascuno di R" e R"' e, indi-\ R'
pendentemente, idrogeno; C -C alchile; feni-
1 6
le; oppure un anello eteromonociclico pentatomico o esatomico contenente almeno un eteroatomo scelto fra 0, ? e N; oppure R" e R"', insieme con l?atomo di azoto cui sono legati, formano un anello eteromonociclico pentatomico <m,lAL?A C>^iO ERBA
o esatomico opzionalmente contenente un al -2-tro eteroatomo scelto fra 0, S e N;
3) -W-CCH^^-X dove W ? -0- oppure -NH-, n ?
un numero intero compreso tra 1 e 4 ed X rappresenta un gruppo -OR' oppure un gruppo R"
-N dove R', R" e R"? sono come sopra
<N >R"'
definiti; oppure
4) -NHSO -R^ , dove ? C -C_ alchile, feni-2 1 4
le o fenile sostituito da C^-C^ alchile;
uno di R^ e R? ? idrogeno e 1<1 >altro ? idrossi oppure
R^ e R2, presi insieme, formano un gruppo oxo;
uno di R e R ? idrogeno e l'altro ? idrossi oppure
R^ e R^ sono entrambi idrogeno oppure, presi insieme, formano un gruppo oxo;
uno di R e R. ? idrossi e l'altro ? idrogeno, C -C
5 6 1 6
alchile, C -C alchenile, C -C alchinile, oppure
2 6 2 6
fenile;
m ? zero oppure un numero intero compreso tra 1 e 3;
R? ? C -C alchile; C -C_ monocicloalchile;
/ l o 3 7
o fenile opzionalmente sostituito; oppure R^ ? un anello eteromonociclico pentatomico o esatomico contenente almeno un eteroatomo scelto fra 0, S e
N, ed opzionalmente sostituito;
A ? -CH=CH-trans, -CH^-CH^- oppure -C=C-, e il simbolo
- rappresenta un legame singolo o un doppio le
wwuAUA CARLO ERBA S.pA
game cis, con la condizione che R e R non for- -3-mino un gruppo oxo quando R^ e R2 formano un
gruppo oxo, e i sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili dei composti di formula (I).
I composti dell'invenzione sono dotati di attivit? prostaglandino-simile, in particolare di attivit? luteolitica, abortiva, antiulcera, antlaggregacite piastrinica e antitumorale.
TESTO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi 16-fluoro-16,17--dideidro prostanoidi, un procedimento per la loro preparazione, composizioni farmaceutiche e veterinarie che li contengono ed intermedi utili per la loro sintesi.
I nuovi composti dell'invenzione sono prostanoidi otticamente attivi o racemici della seguente formula
(I )
COR
(I )
SU 16 17
R? R. V ?V ?<F=CH>-<(CH>2<>>m-<R>7
dove
R ? i) -OH oppure -OR', dove R' ? C^-Cg alchile opzionalmente sostituito da fenile o da un gruppo monocicloalchile o da un anello etero mono
^ <W>VHLO ERBA S.p.A.
ciclico pentatomico od esatomico contenente -4-almeno un eteroatomo scelto fra 0, S ed N;
2) -N /<xR>" , dove ciascuno di R" ed R"' ?, indi-\ R".
pendentemente , idrogeno; C -C alchile; fenile;
1 o
oppure un anello eteromonociclico pentatomico
od esatomico contenente almeno un eteroatomo
scelto fra 0, S ed N; oppure R" ed R"', insieme con l'atomo di azoto cui sono legati, formano un anello eteromonociclico pentatomico
od esatomico opzionalmente contenente un altro eteroatomo scelto fra 0, S ed N;
3) -W-(CH2) -X dove W ? -0- oppure -NH-, n ? un
numero intero compreso tra 1 e 4,ed X rappre-^R"
senta un gruppo -OR' oppure un gruppo -N
<X>R" <?>
dove R', R" ed R"' sono come sopra definiti;
oppure
. IV IV
4) -NHS02-R , dove R ? C^-C alchile, fenile
o fenile sostituito da C -C, alchile;
1 4
uno di R^ ed R2 ? idrogeno e l'altro ? idrossi oppure
R^ ed R2, presi insieme, formano un gruppo oxo;
uno di R^ ed R^ ? idrogeno e l'altro ? idrossi oppure
R^ ed R^ sono entrambi idrogeno oppure, presi
insieme, formano un gruppo oxo;
uno di R|_ ed R^ ? idrossi e l'altro ? idrogeno, C^-Cg alchile, C -C^ alchenile, C--C-.alchinile o fenile;
d b d b
<tRBA >s.p.A.
m ? zero oppure un numero intero compreso tra 1 e 3; -5-R? ? C.-C,. alchile; C -C,,monocicloalc?lile; fenile
7 1 6 3 7
non sostituito o fenile sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra C -C? alchile, O.-C , alcos-1 4 <1 4 >V
R
si, tri-alo-C-C -alchile, alogeno, -?^ TT.T ,
1 4 \ wvI
V VI
dove ciascuno di R ed R ?, indipendentemente, idrogeno, C^-C^ alchile o fenile; oppure R^ ? un
anello eteromonociclico pentatomico od esatomico contenente almeno un eteroatomo scelto fra 0, S
ed N, ed opzionalmente sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra alogeno, C^-C^ alchile,
C -C. alcossi, fenile e fenossi;
1 4
A ? -CH=CH-trans , -CH^-CH^- oppure -C=C- , ed il
simbolo - rappresenta un legame singolo od un
doppio legame cis, con la condizione che R^ ed R^
non formino un gruppo oxo quando R^ ed R^ formano
un gruppo oxo.
L'invenzione comprende anche i sali farmaceuticamente
e veterinariamente accettabili dei composti di formula (i) come pure tutti i possibili isomeri di formula (i), e.g, gli antipodi ottici, cio? gli enantiomeri, e le miscele racemiche degli antipodi ottici,
gli isomeri geometrici e loro miscele, gli epimeri
e loro miscele, e le miscele dei diastereoisomeri.
In particolare, per esempio, poich? il doppio legame
"<?w>'<UAU>A CARLO ERBA 5.PA.
fra gli atomi di carbonio e nella formula (i) -6-
16 17
pu? essere o nella configurazione Z (cio? cis) oppure
nella configurazione E (cio? trans), si intende che l'invenzione comprende sia i singoli isomeri Z od E
sia le miscele Z,E cio? le miscele contenenti gli
isomeri Z e gli isomeri E in tutte le proporzioni.
Nella presente descrizione i gruppi alchile, alchenile e alchim ie come pure le funzioni alifatiche dei
gruppi alcossi, possono essere a catena lineare o ramificata.
Un gruppo C.-C- alchile ?, preferibilmente, metile,
1 b
etile, n-propile o terz-butile.
Un gruppo C^-C^ alchile ?, preferibilmente, metile
o etile.
Un gruppo C d^-C o- alchenile ?, preferibilmente, vinile
o allile.
Un gruppo Ch-C- alchim ie ?, preferibilmente, etinile
d b
o propargil?.
Un gruppo alcossi ?, preferibilmente, metossi
o etossi.
Un gruppo tri-alo-C^-C^ alchile ?, preferibilmente,
un gruppo tri-aio-metile, in particolare trifluorometile.
Un alogeno ?, preferibilmente, cloro o bromo.
Quando, con riferimento alle definizioni sopra ripor
tate per i sostituenti di formula (I), R ? un gruppo -7--OR', dove R' ? un C.-C- alchile non sostituito, esso
i 6
?, preferibilmente, CyC^ alchile, in particolare
metile od etile; quando R* rappresenta un C -C alchi-? O
le sostituito da un gruppo monocicloalchile, esso ?, preferibilmente, un monocicloalchile, in particolare ciclopentile o cicloesile.
Quando R', o uno di R" ed R"', rappresenta un gruppo
C..-C_ alchile sostituito da un anello eteromonocicli-I D
co pentatomico od esatomico come sopra riportato,
1 'eteromonociclico ?, per esempio, furile, tetraidrofurile, o piridile.
R"
Quando R ? un gruppo -?^ , dove ciascuno di R"
R" ?
ed R"' ?, indipendentemente, C.-C, alchile il gruppo
i 6
alchile ? preferibilmente, CyC^ alchile, in particolare metile od etile
R<M>
Quando R ? un gruppo -?^ , dove R" ed R"', insie-<X>R" '
me con 1'.atomo di azoto cui sona legati, formano un
anello eteromonociclico pentatonico od esatomico come sopra definito, esso ?, preferibilmente, morfolino, tiomorfolino, piperidino o piperazino.
Gruppi -OR? preferiti sono metossi ed etossi.
R"
Gruppi -N^ preferiti sono amino, dimetilamino e
\ R11 ,
dietilamino.
Quando R ? uh gruppo -W-(CH2)y X come sopra definito,
FARMI 1 ALIA (JAHLU tMHA a.pA
preferibilmente W ? -0-, n ? 2 ed X ? -OR', dove R' -8-? C^-C^ alchile, in particolare metile od etile.
Un gruppo -W-CCH^J^-X particolarmente preferito ?
etossi-etossi .
Quando R ? un gruppo -NH-SO^-R<">^ come sopra definito,
IV
R ? preferibilmente C^-C^ alchile, in particolare
metile; un gruppo -NH-SO^-RIV particolarmente preferito ?, infatti, metan-solfonil-amino.
Quando R_ ? C -C_ alchile, esso ? preferibilmente,quanl l o
do m ? zero, C_-C,_ alchile, in particolare n-propile,
n-butile o n-pentile.
Quando R^ ? un gruppo C^-C^ monocici?alchile, esso ?, preferibilmente, un G -C? monocicloalchile, in parti-5 f
colare ciclopentile o cicloesile.
Quando R^ ? fenile sostituito come sopra riportato, sostituenti preferiti sono trialometile, in particolare trifluorometile, ed alogeno, in particolare
cloro .
Quando ? un anello eteromonociclico pentatomico
od esatomico come sopra definito, esso pu? essere un
anello saturo od insaturo?
Preferibilmente esso ? un anello eteromonociclico
pentat omico od esatomico insaturo contenente almeno
un eteroatomo scelto fra 0, S ed I.
Quando R^ ? un anello eteromonociclico pentatomico
insaturo, esso contiene preferibilmente uno o due -9-eteroatomi scelti fra 0, S ed N ed ?,in particolare, furile, tienile, pirrolile o isossazolile; quando
? un anello eteromonociclico esatomico insaturo, esso contiene preferibilmente uno o due atomi di azoto ed
?, in particolare, piridile o pirazinile.
Preferibilmente, nella precedente fonnula (i) R ?
1) -OH oppure -OR* dove R' ? C -C-.alchile non sosti-<1 6 >H"
tuito, in particolare metile od etile; 2) -?^ ,
\RU ,
dove ciascuno di R" ed R"' ?, indipendentemente,
idrogeno o C..-C.- alchile, in particolare metile od
1 b
etile; oppure 3) -W-CCHg^-X dove W ? -0-, n ? 2 ed
X ? -OR* con R' come sopra definito.
Preferibilmente R^ ? idrossi ed R^ ? idrogeno, oppure
R^ ed R^, presi insieme, formano un gruppo oxo; R^ ? idrossi ed R ? idrogeno, oppure R ed R sono entram-*r -2 r
bi idrogeno; ed uno di R^ ed R^ ? idrossi e l'altro
? idrogeno.
Preferibilmente m ? zero, ed R_ ? a) C -C.. alchile;
( 3 3
oppure b) C -C,, monocicloalchile, in particolare ci-5 7
clopentile o cicloesile; oppure c) fenile opzionalmente sostituito da alogeno o tri-aio-metile, oppure
d) un anello eteromonociclico pentatomico od esatomico insaturo contenente uno o due eteroatomi scelti
fra 0, S ed N
WMITALIA CARLO ERBA S.p^v.
Pi? preferibilmente R ? -OH oppure un gruppo -OR' -10-dove R' ? C -C, alchile, in particolare metile od
1 4
etile; ed R^ ? fenile opzionalmente sostituito da
alogeno, in particolare cloro, o da trialometile, in particolare trifluorometile.
Sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili
dei composti di formula (i) sono o i sali con basi
sia inorganiche che organiche farmaceuticamente o veterinariamente accettabili, o i sali con acidi sia
inorganici che organici farmaceuticamente o veterinariamente accettabili.
Basi inorganiche sono, per esempio, gli idrati dei
metalli alcalini, e.g. sodio o potassio,o deimetalli alcalino terrosi, e.g. calcio o magnesio.
Basi organiche sono, per esempio, idrato di ammonio
ed amine alifatiche od aromatiche, come, ad esempio, trietilamina, trimetilamina, anilina e toluidina.
Acidi inorganici sono, per esempio, acido cloridrico, bromidrico, solforico e fosforico, ed acidi organici
sono, e.g., acido glicolico, lattico, ossalico, malonico, malico, maleico, tartarico, citrico, fumarico, cinnamico, mandelico, salicilico, metansolfonico e
p-toluensolfonico .
Nelle formule della presente descrizione una linea
tratteggiata (<ni>?) si riferisce ad un sostituente
r/-\njvn ! uMnLU cn DM ?.?.??.
in configurazione a rispetto all'anello, cio? ad un -11-sostituente sotto il piano dell'anello, ed una linea
a cuneo ) si riferisce ad un sostituente in configurazione ? rispetto all'anello, cio? ad un sostitunte sopra il piano dell'anello. Similmente linee tratteggiate C?t??i) e linee a cuneo ) indicano sostituenti sulla catena in configurazione a- e, rispettivamente, in configurazione ?.
Una linea ondulata (?????.) indica che un sostituente
pu? essere o nella configurazione a o nella configurazione ? oppure in entrambe.
Conseguentemente , quando una formula ha un sostituente con un legame a linea ondulata, la formula pu? rappresentare un composto avente il sostituente soltanto nella configurazione a oppure soltanto nella configurazione ?, o la formula pu? rappresentare una
miscela di entrambi i composti aventi il sostituente
in coniigurazione a ed in configurazione ?. Inoltre,
le configurazioni assolute "R" od "?" dei centri chirali vengono assegnate secondo le regole di sequenza
della normativa IUPAC per la Nomenclatura in
Chimica Organica (j.O.C. 35.92849? 1970). Quando
non ? specificato, si intende che l'invenzione comprende s ia i singoli epimeri "R" od "S" che le
loro miscele "R,S"
Una classe preferita di composti dell?invenzione sono -12-i composti di formula (I) dove
R ? i) -OH oppure -OR? dove R' ? C -C^ alchile; o
R" <1 6>
2) -fr dove ciascuno di R" ed R"' ?, indipen?
\ R".
dentemente, idrogeno oppure C -C alchile; o
1 6
3) -W-(CH2)n-X dove W ? -0-, n ? 2 ed X ? -OR?
dove R' ? Ch-C, alchile;
i o
uno di R^ ed R^ ? idrogeno e l'altro ? idrossi oppure
R^ ed R^, presi insieme, formano un gruppo oxo;
uno di R^ ed R^ ? idrogeno e l'altro ? idrossi oppure
R^ ed R^ sono entrambi idrogeno;
uno di R ed R ? idrogeno e l'altro ? idrossi;
5 o
m ? zero;
R- ? C -C_ alchile; C_-C_ cicloalchile; fenile non
l ? D D O
sostituito o fenile sostituito da alogeno o tri--alo-metile ; oppure un anello eteromonociclico
pentatomico od esatomico insaturo contenente uno
o due eteroatomi scelti fra 0, S ed N;
A ? -CH=CH-trans oppure -C=C-; e
il simbolo - rappresenta un doppio legame cis o un
legame singolo, ed i loro sali,farmaceuticamente
e veterinariamente accettabili.
Nella suddetta classe preferita i gruppi C -C, alchi-1 o
le sono, preferibilmente, gruppi C^-C^ alchile e significati preferiti di R^ sono n-propile, n-butile,
<CU>BA S.p.A.
n-pentile, ciclopentile, cicloesile, fenile, cloro- -13? -fenile, trifluorometilfenile, furile, tienile, pirrolile, isossazolile, piridile o pirazinile.
Una classe particolarmente preferita di composti dell'invenzione sono i composti di formula (i) dove R
? -OH oppure OR' dove R' ? C^-C^ alchile;
R^ ? idrossi ed R2 ? idrogeno oppure R1 ed Rg, presi
insieme, formano un gruppo oxo;
R^ ? idrossi ed R^ ? idrogeno oppure R^ ed R^ sono
entrambi idrogeno;
uno di R,_ ed R,. ? idrogeno e l'altro ? idrossi;
5 6
m ? zero;
R^ ? fenile, opzionalmente sostituito da un atomo di
alogeno o da un gruppo trifluorometile;
A ? -CH=CH-trans oppure -C=C- ; e
il simbolo - rappresenta un doppio legame cis od
un legame singolo, ed i loro sali farmaceuticamente
o veterinariamente accettabili.
Nella suddetta classe particolarmente preferita,
significato preferito di A ? -CH=CH-trans.
Esempi di composti specifici dell'invenzione sono:
acido 5Z,13E,16?-9?,11a,15H-triidrossi-16-fluoro--prosta-5 ,13? 16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,16Z-9ot,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-prosta-5,16-dien-13~inoico ed il suo metil estere;
FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA.
acido 5Z,13E,?6?-9?,11?,15R-triidrossi-l6-fluoro-l8, -I4-T9,20-trinor-17-cicloesil-prosta-5,13,^6-trienoico ed
il suo metil estere;
acido 5Z,16Z-9<x,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5,16-dien-13-inoico ed
il suo metil estere;
acido 5Z,132,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19.20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,l6-trienoico ed il
suo metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-18,19?
20-trinor-1 7-fenil-prosta-5,16-dien~13?inoico ed il
suo metil estere;
acido 5Z,13E,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19.20-trinor-17-(2 '-furi1)-pr?sta-5,13? 16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,16?-9?? 11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor- 17-(2'-furil)-pr?sta-5,16-dien-13-inoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,132,?6?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19.20-trinor- 17-(2?-tienil)-prosta-5,13? 16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11ct,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor-17-(2 '-tienil)-prosta-5,16-dien-13-inoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z, 132, 16Z-9-OXO-1 1 ? , 1 5R-cliidrossi-16-fluoro
FARM/TALIA CARLO ERBA S.pA
-prosta-5 ? 13?16-trienoico ed il suo metil estere; -15 -acido 5Z,13E,16Z-9-OXO-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--20-metil-prosta-5 ,13? 16-trienoico ed il suo metil
estere;
acido 5Zf13E,16Z-9-oxo~11a,15R-diidrossi-16-fluoro--20-etil-prosta-5, 13? 16-trienoico ed il suo metil
estere ;
acido 5Z,132,16Z-9-OXO-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5? 13,16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z, 13E, 16Z-9-oxo-11 a, 15R-diidrossi-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-(2'furi1)-pr?sta-5,13,16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16Z-9-OXO-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-(2?-tienil)-pr?sta-5,13,16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13?,16Z-9-OXO-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-(3 '-piridil)-prosta-5,13,16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 13E,16Z-9-oxo-11?,15R-d?idrossi-16-fluoro-18,
19?20-trinor-17-fenil-prosta-1 3,16-dienoico ed il
suo metil estere;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-idrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor-17-fenil-prosta-5, 13,16-trienoico ed il
suo metil estere;
i /-U 11 vi i j UrtGLU cnDrt ?.??
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-l8,19? -16-20-trinor-17-(2 ?-piridil)-prosta-5,13,16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16Z~9~OXO-15S-idrossi-16-fluoro-l8,19*
20-trinor-17-(2 ?-piridil)-prosta-5*13*16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor-17~fenil-prosta-5 *13*16-trienoico ed il
suo metil estere;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-prosta--5,13*16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-l8*19*20--trinor-17-fenil-prosta-13 *16-dienoico ed il suo
metil estere,
ed i sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili degli acidi liberi.
I composti di formula (I) sono preparati mediante un procedimento comprendente:
1) la riduzione o la reazione di Grignard sul gruppo carbonile C? di un composto di formula (il)
15
R ? R <1>
V _ <1>x'?X'
COR
(II)
CF=CH-(CH ) -R
R?_ R 2 m /
FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA.
dove -17? A, m ed sono come sopra definiti;
R ? R come sopra definito, oppure un gruppo -0Q do-SL
ve Q ? un gruppo protettivo della funzione carbossilica;
uno di ed R'^ ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
libero o protetto oppure R' ed R'^, presi insieme, formano un gruppo oxo protetto;
e uno di R' ed R' ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
3 4
libero o protetto oppure R'^ ed R'^ sono entrambi
idrogeno oppure R'^ ed R?^, presi insieme, formano un gruppo oxo protetto, e,in qualsiasi ordinesla rimozione dei gruppi protettivi eventualmente presenti e, se desiderato, la separazione della miscela epimera ottenuta dei composti 15S-e 15R-i=
drossi nei singoli epimeri; oppure
2) la deidroalogenazione selettiva di un composto di
formula (ili)
R' R"-
?COR
(III)
i" R II rC ^, <CF=CH>~ <( CH>2 * >m- <m R>7 '
f V
<R >? S <R >' 6
dove
R, m ed R^ sono come sopra definiti , uno di R"^ ed
r<A>Miviu ALIA CARLO ERBA S.pA
R"^ ? idrogeno e 1'altro ? un idrossi libero o pro -18-tetto oppure R"^ ed R"^, presi insieme, formano
un gruppo oxo; uno di R" ed R" ? idrogeno e
3 4
l'altro ? un idrossi libero o protetto oppure
ed R sono entrambi idrogeno o , presi insi e
me, formano un gruppo oxo uno di R' ed R' ?
un idrossi libero o protetto e l'altro ? idrogeno, C.-Cv alchile, C_-C, alchenile, CL-C- alchi-1 6 2 6 2 6
nile o fenile; ed Y ? cloro, bromo o iodio, e la rimozione dei gruppi protettivi eventualmente presenti, ottenendo cos? un composto di formula (I)
dove A ? -C=C-; oppure
3) l?ossidazione di un composto di formula (IV)
H' M ?
(IV)
CF=CH-(CH )
^ \
dove
R, A, m ed sono come sopra definiti ; almeno Lino
di R" <1 >^ , R" * 2 ? R" ? -j ed R" <1 >^ ? un gruppo idrossi
libero e gli altri di R<1>" ^ , R" ' 2 > R" ' ^ ed R.<,M >^
hanno,rispettivamente , i significati riportati
sopra per R" ^ , R"^ , R<M>^ ed R" f tranne oxo ;
uno di R" ed R" ? idrogeno, C.-C- alchile, CP-CP
5 b l o d. 6 -19-alchenile, C -C alchlnile o fenile; e l'altro ?
c- O
un idrossi protetto, e la rimozione dei gruppi
prottetivi, ottenendo cos?, a seconda della sostanza di partenza impiegata, o un composto di formula
(l) dove R^ ed R^, presi insieme, formano un gruppo oxo, oppure un compostodi formula (i) dove R^
ed R^, presi insieme, formano un gruppo oxo, o
una miscela di tali prodotti di ossidazione e, in
questo caso, la separazione della miscela ottenuta
nei singoli prodotti di ossidazione; oppure
4) la reazione di un composto di formula (V)
(V)
CF=CH-(CH ) -R_
R'_ R c" <2 m 7>
^ \
<R>'5 <R>'6
dove
R', R', R'P, R' , m ed R^,sono come sopra definiti
3 4 5 6 7
ed A' e -CH=CH-trans, , -C=C- oppure
-CH=CY- dove Y ? come sopra definito, con un reattivo di Wittig comprendente un gruppo di formula
-(GH2)^-C0R dove R ? come sopra definito, e la
rimozione dei gruppi protettivi eventualmente
presenti, ottenendo cos? un composto di formula -20-(i) dove il simbolo - rappresenta un doppio legame cis, R^ ? idrossi ed R2 ? idrogeno, e, se desiderato, la trasformazione del composto ottenuto
nel corrispondente composto di formula (I) dove
? idrogeno ed R^ ? idrossi, oppure nel corrispondente compostodi formula (I) dove R^ ed R^,
presi insieme, formano un gruppo oxo;
e, se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (i) dove R ? -OH e dove i gruppi
idrossi presenti possono essere liberi o protetti,
o di un suo derivato reattivo, in un composto di
formula (i) dove R ? diverso da -OH mediante reazioni di esterificazione o di amidazione seguite
dall 'allontanamento dei gruppi protettivi eventualmente presenti, e/o, se desiderato, la salificazione di un composto di formula (i) o l'ottenimento di un composto libero di formula (i) da un suo
sale, e/o, de desiderato, la separazione di una
miscela di isomeri di formula.(i) nei singoli isomeri .
La condizione limitativa precedentemente riportata a proposito dei sostituenti R., R_, R_ ed R,
1 2 3 4
di formula (i) allo scopo di escludere la presenza simultanea di un gruppo oxo nelle posizioni
FARMJTALIA CARLO ERBA S.pA
9 e 11, si applica anche ai corrispondenti sosti -21-tuenti 9 ed 11 delle altre formule di questa descrizione, e.g. le suddette formule da (II) a (IV), cosicch? la presenza contemporanea di un gruppo
oxo libero o protetto in entrambe le posizioni 9
ed 11 va esclusa in ogni caso.
Nelle suddette formule da (il) a (V) un gruppo idrossi protetto ? un gruppo idrossi eterificato od esterificato facilmente convertibile ad un gruppo idrossi libero in condizioni blande acide o basiche.
Esempi di gruppi idrossi eterificati sono i silil
eteri, per esempio i trialchilsilil eteri come, e.g.,
trimetil-, dimetil-terz-butil-, dimetil-isopropil-,
oppure dimetiletil-silil etere; ed anche eteri acetalici ed
enol eteri, per esempio tetraidropiranil etere, tetraidrofuranil etere, diossanil etere, ossatianil
etere oppure uno dei seguenti
O-Alk O-Alk
dove Alk ? C -C - al chi le
6
Esempi di gruppi idrossi esterificati sono gruppi
C2-Cio acilossi carbossilici alifatici od aromatici
come , e .g. acetossi , benzoilossi o benzoilossi sostituito , e .g. ?-nitro-benzoilossi
FARMITAL1A CARLO ERBA SpA.
Un gruppo oxo protetto ? un gruppo oxo protetto, e.g., -22-come acetale, tioacetale, chetale o tiochetale, in
particolare, per esempio, come dimetossi acetale, dimetiltioacetale, etilendiossichetale o etilenditiochetale.
Un gruppo protettivo (Q) per la funzione carbossilica
pu? essere cjjalsiasi grippo car?ossiprotettivo notofacilmente allontanatale in condizioni blande, come, ad
esempio, tetraidropiranile o trimetilsilile.
La riduzione del gruppo carbonile C-tr di un composto
1 o
di formula (il) pu? essere eseguita con qualsiasi agente
riducente che sia opportuno per ridurre chetoni ad
alcoli in particolare, per esempio, un complesso
boro o alluminio idruro come, e.g., sodio boro idruro,
litio boro idruro, zinco boro idruro, tri-isobutil
boro idruro, tri-isobutil potassio idruro, oppure un
idruro di tri-C.-C^-alcossi alluminio, e.g. tri-terz--butossi-alluminio idruro.
Qualsiasi opportuno solvente organico anidro od acquoso
pu? essere usato per la riduzione, per esempio, dietiletere, tetraidrofurano, diossano, dimetossietano, metanolo o loro miscele; qualsiasi temperatura compresa fra circa -40?C ed il punto di ebollizione del
solvente pu? essere impiegata, essendo temperature
preferite quelle comprese fra circa -25?C e circa
FARMITALIA CARLO ERBA S.p A.
+ 25?C. La separazione opzionale della miscela otte -23-nuta degli alcoli secondari 153 e 15R epimeri pu?
essere eseguita per cristallizzazione frazionata o
per cromatografia, per esempio, cromatografia su colonna, e.g., cromatografia su gel di silice t oppure
cromatografia preparativa HPLC oppure TLC preparativa,usando come eluente un'opportuna miscela di solventi preferibilmente scelti nel gruppo consistente
di metilene cloruro, dietil etere, etile acetato,
n-esano e cicloesano.
La rimozione dei gruppi protettivi eventualmente presenti, sia nella miscela degli alcoli 15R e 15S, sia
nel singolo alcole 15R o 153 pu? essere eseguita in
maniera convenzionale.
Cos?, per esempio, i gruppi protettivi eterei possono
essere allontanati dalle funzioni ossidriliche per
l blanda idrolisi acida, per esempio, con acidi mono-
f o poli-carbossilici come acido acetico, formico, citrico, ossalico o tartarico in un solvente come aci qua, acetone, tetraidrofurano, dimetossietano od un
alcole alifatico inferiore, oppure con un acido solfonico come il p-toluen-solfonico in un alcole inferiore come etanolo o metanolo anidri, oppure con una
resina polistiren-solfonica.
Per esempio, un acido policarbossilico 0,1 - 0,25 N
l FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
(come ossalico o citrico) ? usato con un opportuno -24-solvente bassobollente miscibile con acqua e facilmente allontanabile sotto vuoto alla fine della reazione .
I residui silileterei possono anche essere rimossi
con ioni F in solventi come tetraidrofurano e diraetilfonnamide .
I gruppi protettivi esterei, compresi i gruppi carbossi protettivi, possono essere , e.g., allontanati
seguendo procedure note di saponificazione, in generale sotto blande condizioni basiche.
Gruppi protettivi chetalici e tiochetalici vengono generalmente rimossi per blanda idrolisi acida come
descritto sopra.
La reazione di Grignard sul gruppo carbonile di
un composto di formula (il) pu? essere eseguita facendo reagire il composto di formula (il) con un reattivo di Grignard di fonnula Rg Kg Y dove Rg <? >V?6
alchile, C -C- alchenile, C -Gr alchinile o fenile
d b d o
ed Y ? come sopra definito.
La reazione viene preferibilmente eseguita in un solvente anidro, come per esempio, dietiletere, tetraidrofurano, diossano, dimetilsolfossido, benzene o
toluene, ad una temperatura che pu? variare da circa
-70?C ed il punto di ebollizione del solvente, essen
FARMITALIA CARLO ERBA S. Pi A
do temperature preferite quelle comprese fra circa -25--60?C e circa 20?C?
Il complesso organometallico inizialmente formatosi
pu? essere decomposto per idrolisi usando, e.g., soi luzioni acquose sature di ammonio cloruro secondo
procedure convenzionali.
La separazione opzionale della miscela ottenuta degli alcoli terziari 15S e 15R epimeri e l'allontana i ? i ?> mento dei gruppi protettivi eventualmente presenti
pu? essere eseguita come precedentemente indicato a
proposito della riduzione del composto di formula (II) r La deidroalogenazione selettiva di un composto di l ?
formula (ili) pu? essere eseguita per trattamento con
i una base preferibilmente scelta fra un'amide di un \ metallo alcalino, e.g. sodio amide, un alcossido di
un metallo alcalino, e.g., potassio terz-butossido, \ t diazabicicloundecene, diazabiciclononene e.l'anione I CH^-SO-CI^ \ La reazione ? preferibilmente eseguita in assenza di ossigeno in un solvente aprotico
inerte come, e.g., dimetilsolfossido, dimetilformamide, esametilfosforamide, diossano, tetraidrofurano,
benzene e simili ad una temperatura compresa fra circa -60?C e circa 100?C, preferibilmente a temperatu t i ra ambiente. ?:
La successiva rimozione dei gruppi protettivi even
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
tualmente presenti pu? essere eseguita come preceden- -26? temente indicato.
L'ossidazione di un composto di formula (IV) pu? essere eseguita per mezzo di agentiossidanti come, per esempio, CrO^ oppure il reattivo di Jones (G.I. Poos
et al.J.Airi.Chem.Soc. 75, 422, 1953) od il reattivo di
Koffatt (J. Am. Chem. Soc. 87, 5661, 1965), operando
in un opportuno solvente che pu? essere, per esempio, acetone, diossano, benzene o dimetilsolfossido ad
una temperatura che pu? variare da temperatura ambiente al punto di ebollizione del solvente usato. Per l'ossidazione pu? anche essere usata la proceduradescritta
in Tetr. Lett. 2235, 1974.
La successiva rimozione dei gruppi protettivi pu?
essere eseguita anche in questo caso come riportato
sopra. La separazione di una miscela di prodotti di ossidazione eventualmente ottenuta pu? essere eseguita, e.g., per cromatografia o per cristallizzazione frazionata. Il reattivo fi Wittig usato per la reazione con un composto di foimula (V) pu? essere un composto di foimula
(+) (")
(R^) 3 P-(CH2) 4-C0R Hai
*
dove R ? come sopra definito , Hai ? bromo o cloro ed
R^ ? C-C^ alchile o fenile .
La preparazione del reattivo di <?>.Vittig ? discussa in
<r/?>???? J/VLIA CARLO ERBA S.pA
dettaglio da Tripett, Quart. Rev., 1963? XVII, No 4, -27-406.
La reazione fra un composto di formula (V) ed il reattivo di Wittig pu? essere eseguita usando un lieve
i eccesso di reattivo di Wittig per mole di lattolo (V),
operando in un solvente organico inerte come, ad esempio, dietil etere, tetraidrofurano, n-esano, dimetilsolfossido , dimetilformamide o esametilfosforamide,
in presenza di una base che pu? essere, per esempio,
sodio idruro o potassio terz-butossido.
la temperatura pu? variare fra circa 0?G e la temperatura di riflusso della miscela di reazione,
bench? la reazione sia preferibilmente eseguita a
temperatura ambiente o inferiore.
Quando per la reazione con il reattivo di Wittig si
usa un composto di formula (V) dove A' ? -CH=CY-,dove
Y ? come sopra definito, si impiegano preferibilmente circa due moli di reattivo di Wittig per mole
di composto (V) cosicch? ha luogo deidroalogenazione
simultanea in A? ottenendo composti di formula (i)
dove A ? -C=C- .
La deidroalogenazione in A' procede selettivamente
rispetto al doppio legame fluorurato in posizione
<C>16<~C>17'
La successiva rimozione dei gruppi protettivi even
??-ti-v ERBA S-PA.
tualmente presenti pu? essere eseguita come indicato -28-precedentemente .
La conversione opzionale di un composto ottenuto di
formula (l) dove R^ ? idrossi ed R2 ? idrogeno in
uno dove R^ ? idrogeno ed R^ ? idrossi pu? essere
condotta seguendo le procedure descritte, e.g., nel
brevetto inglese n. 1498105? mentre la conversione opzionale dello stesso composto in uno dove
R,| ed R2> presi insieme, formano un gruppo oxo, pu?
essere eseguita usando condizioni analoghe a quelle precedentemente riportate per l'ossidazione di un
composto di formula (IV).
Un derivato reattivo di un composto di formula (i)
dove R ? OH pu? essere, per esempio, un suo estere,
e.g. un alch.il estere, oppure un acil alogenuro, e.g. il cloruro, o l?anidride o una sua anidride
mista.
La conversione opzionale di un composto di formula
(l) dove R ? OH, oppure di un suo derivato reattivo,
in un composto corrispondente dove R ? diverso da OH, mediante reazioni di esterificazione e di amidazione,
pu? essere eseguita secondo metodi convenzionali.
Per esempio, un composto di formula (i) dove R ? OH
pu? essere convertito in un composto di formula (I)
dove R e -OR' in cui R' ? come sopra definito median
FARMiTAUA CARLO ERBA S.p.A.
te le procedure note riportate in chimica organica -29-per l'esterificazione di un acido carbossilico. L'acido carbossilico o un suo derivato reattivo come,
per esempio, un acil alogenuro, e.g. il cloruro, o
l?anidride o una anidride mista, o l?azide corrispondente,pu? essere, e.g., fatto reagire con un alcole
di formula R'OH, dove R' ? come sopra definito, ope-\ rando o a temperatura ambiente o sotto raffreddamento
in un solvente opportuno come, e.g., diossano, tetraidrofurano, benzene, toluene, cloroformio, metilene ? i l cloruro, dimetilformamide, e, se necessario, a seconda del materiale di partenza usato, o in presenza
di un agente di condensazione come, per esempio, una
carbodiimide , e.g. dicicloesilcarbodiimide, carbonildiimidazolo e simili, o in presenza di una base che
pu? essere, per esempio, sodio bicarbonato o carbonato, potassio carbonato o bicarbonato, un'amina organica, e.g. trietilamina, oppure un altro accettore i i di acidi come, e.g., una resina scambio anionica.
In maniera analoga un composto di formula (i) dove I R ? OH pu? essere convertito in un composto di formula (i) dove R ? -W-(CH^) dove V/<'>, n ed X sono
come sopra definiti. In particolare, per esempio,
questa conversione pu? essere eseguita facendo reagire un composto di formula (i) dove R ? OH con un
t ?
s W/?VI4i*lS
composto di formula H-W-(CH^) -X in presenza di un -30-agente disidratante, e.g. uno di quelli sopra indicati, operando in un solvente inerte come, e.g. cloroformio, metilene cloruro, dietil etere, tetraidrofurano, dimetilformamide, benzene, toluene, n-pentano,
n-esano e simili e, se desiderato, in presenza di un
opportuno catalizzatore di acilazione, e.g. piridina
o 4-dimetilamino piridina (DMAP).
La reazione viene eseguita opportunamente in due stadi dove il primo stadio ? la preparazione del derivato isoureico sostituito di formula (Vi)
Rc-NH-C|=N-Rd,
<W"( C>Vn<_X (Vi>).
dove W, n ed X sono come sopra definiti e ciascuno
di Rc ed ?, indipendentemente, un radicale
alchile opzionalmente sostituito, e.g. etile, isopropile, 3-dimetil-aminopropile, oppure un radicale cicloalchile , e.g. cicloesile; e dove il secondo stadio ? la reazione di questo composto con il composto
di formula (I).
La conversione di un composto di formula (I) dove R
? OH in un composto di formula (I) dove R ? OR' dove
R' ? C.J-C alchile pu? essere eseguita mediante reazione con l'appropriato diazo-G -C,. alcano, e.g.
1 o
diazometano, diazoetano e simili, operando prefer?
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
talmente a temperatura ambiente o sotto raffreddamen -31-to, in un solvente organico anidro, scelto, e.g., nel
gruppo di dietil etere, tetraidrofurano o diossano.
La conversione di un composto di formula (I) dove R
R"
? OH in un composto di formula (I) dove R ? -N ,
dove R" ed R"' sono come sopra definiti, pu? essere
eseguita facendo reagire un derivato reattivo del
composto di formula (I), e.g. un suo 0 - alch.il
estere, e.g. il metil od etil estere, o un acile alogenuro, e.g. il cloruro, con l'opportuna amina di for-R'i^
mula ^ NH. La reazione pu? essere, per esempio,
R" '
eseguita in un solvente inerte come, e.g. benzene,
toluene, metanolo, etanolo, dietil etere, tetraidrofurano o dimetilformamide, a qualsiasi temperatura
opportuna compresa fra temperatura ambiente ed il
punto di ebollizione del solvente.
Quando un acile alogenuro, e.g. il cloruro, di un
composto di formula (i) dove R ? OH ? usato per la
reazione con l'amina, allora ? richiesta la presenza
di una base,preferibilmente una base inorganica come,
e.g., sodio carbonato o bicarconato. e solventi preferiti sono, in tal caso, benzene o toluene.
In particolare, un composto di formula (i) dove R ?
R"
dove R" ed R"' sono entrambi idrogeno pu? es-<N >R"'
sere ottenuto da un CL-Ch al chi 1 estere , e .g. il
? b
i ru imu/ALirt ^MHLU ???? ?.pA
metil od etil estere, di un composto di formula (i) -32-dove R ? OH, facendo reagire l'estere con ammoniaca
gassosa in un alcole alifatico inferiore in modo convenzionale.
Procedure analoghe a quelle precedentemente descritte
per ottenere un composto di formula (i) dove R ?
-N /<H>" da un composto di formula (I) dove R ? OH
\ R<,>1 ,
possono essere impiegate anche per ottenere un composto di formula (i) dove R ? -NHSO^-R^ , dove R*^ ?
come sopra definito, da un composto di formula (I)
dove R ? OH,
La salificazione opzionale di un composto di formula
(i) e lapreparazione di un composto libero di formula (i) da un suo sale possono essere eseguite con procedure standard.
Anche la separazione opzionale di una miscela di isomeri di formula (i) nei singoli isomeri pu? essere
eseguita in maniera convenzionale e.g, per cristallizzazione frazionata o per cromatografia come previamente riportato in questa descrizione.
I composti di formula (II) possono essere ottenuti
facendo reagire un composto di formula (VII)
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
-33-R' R
l o
COR
(VII)
R''
3 R
dove R&, R'^, ^'2? ed R'^ Bono come sopra defini-
ti, con un composto di formula (Vili)
Y' p
E-C? C-C=C-(CH?) -R^ (Vili)
(-)0 Il H I <2 m 7>
dove m ed R sono come sopra definiti, Y* ? idrogeno,
(+)
dromo, cloro o iodio, ed E ? un gruppo (C-H^K P-
0 <6 5 3>
oppure un gruppo (<R>e?)2 ? dove ciascun Rg ?, in-
dipendentemente, C.-C alchile o fenile, ottenendo
I o
cos? un composto di formula (IX)
R' "_V RA"' COR
C/ CF=CH-R7 (IX)
R' R
dove R , R', R' , R', R' , Y' ed H. sono come soa 1 2 3 4 7
pra definiti, e deidroalogenando selettivamente un
composto di formula (IX) dove Y? ? bromo, cloro o
iodio, ottenendo cos? un composto di formula (II)
dove A ? -C=C- oppure idrogenando selettivamente
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
un composto di formula (IX) dove Y' ? idrogeno.otte- -34-nendo cos? un composto di formula (il) dove A ?
e, se desiderato, allontanando i gruppi
protettivi eventualmente presenti.
La deidroalogenazione selettiva di un composto di
formula (IX) dove Y' ? bromo, cloro o iodio pu? essere eseguita come precedentemente riportato per la deidroalogenazione selettiva di un composto di formula (ili). La idrogenazione selettiva di un composto
di formula (IX) dove Y' ? idrogeno pu? essere eseguita cataliticamente, e.g. in presenza di palladio su
carbone, con la quantit? stechiometrica di idrogeno.
La successiva rimozione opzionale dei gruppi idrossi
protettivi pu? essere ottenuta come indicato sopra
in questa descrizione.
I composti di formula (ili) possono essere preparati sottoponendo a riduzione o a reazione di Grignard il
gruppo carbonile C?_ di un composto di formula (IX)
i 0
dove Y' ? cloro, bromo o iodio e,in qualsiasi ordine.rimuovendo il gruppo oxo protettivo eventualmente presente e, se desiderato, proteggendo il gruppo idrossi libero in posizione e/o gli altri gruppi idrossi liberi eventualmente presenti oppure, se desiderato, allontanando i gruppi idrossi protettivi eventualmente presenti.
FARMITAUA CARLO ERBA SpA.
La riduzione e la reazione di Grignard su un composto -35-di formula (IX) possono essere eseguite come indicato
sopra con riferimento alla conversione di un composto
di formula (il) in un composto di formula (i).
La rimozione dei gruppi oxo- ed idrossi-protettivi eventualmente presenti nel composto ottenuto pu? essere eseguita come previamente riportato, e la protezione opzionale dei gruppi idrossi liberi pu? essere eseguita secondo procedure convenzionali note.
Il composto di formula (IV) pu? essere preparato seguendo procedure note e convenzionali, da composti
di formula (i) o loro derivati dove i gruppi idrossi
e/o oxo sono in forma protetta.
Cos?, per esempio, un composto di formula (IV) dove
uno di R"' ed R"^ ? un gruppo idrossi libero e gli
altri sostituenti sono come sopra definiti con riferimento alla formula (IV), pu? essere ottenuto eterificando un composto di formula (X)
IV ?IV
R ? R
2\ 1x?
?- <?>COR
(X)
IV' _pI<I>V
R <V >A / CF=CH-(CH ) -R
3 <R ? >4? ^<' >-C 2 m 7
<R>5 <R>6
dove R, A, R , Rg, m ed R sono come sopra definiti;
7
FARMJTALIA CARLO ERBA S.pA.
uno di R<1>^ ed R<IV>2 ? idrogeno e l'altro h un gruppo -36-
idrossi esterificato, e.g. un gruppo acilossi <C>2""<C>10
carbossilico come sopra definito, in particolare ace-
tossi o ja-nitro-benzoilossi; uno di RIV ed RIV e.
idrogeno e l'altro ? un idrossi eterificato, e.g.
un gruppo sililossi o un gruppo tetra!dropiranilossi,
oppure RIV ed RIV sono entrambi idrogeno, ottenendo
3 4
cos? un composto di formula (XI)
IV IV
COR
(XI)
CF=CH-(CH ) -R
IV IV / 2 m 7
R<-' >R<? ' >-C
3 4 ^ V
R" ' R" '
5 6
IV IV IV IV
dove R, R 1 , R 2 , R 3* <R >4 ? <A>? <m ed R>7 <sono co_>
me sopra definiti ed uno di R" ' ed R" ' ? un idrossi
o o
eterificato e l'altro ? idrogeno, C^-C^ alenile,
C--C- alcbenile, C -C_ alchinile o fenile, e poi ded o d o
esterificando, e.g, de-acilando, in posizione Cg il
composto di formula (XI) ottenuto.
In maniera analoga un composto di formula (IV) dove
uno di R"' ed R"' ? idrossi e gli altri sostituen-3 4
ti sono come sopra definiti pu? essere preparato
eterificando un composto di formula (XTI)
????? i ALIA CARLO ERBA S.pA.
-37-RV _Rv
1 .
COR (XII)
V V V ^ CF=CH-(CH ) -R
R _ R ^ 2 m 7
<3 4 >\
R.b <R>fio
dove E, A, R_, R-, m ed R sono come sopra definiti,
5 o /
V V
uno di R ed R 2 ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
eterificato, e.g. un gruppo sililossi o tetraidropi-V V
ranilossi, ed uno di R ed R ? idrogeno e l'altro
? un idrossi esterificato, e.g. un acilossi Cg-C
carbossilico , in particolare acetossi, benzoilossi o
p-nitro-benzoilossi , ottenendo cos? un composto di
formula (XIII)
V _v
COR
(XIII)
_,CF=CH-(CH ) -R
R ? R ? 2 m 7
<3 4 >(S
R",<* >\
R"<1 >? 5 6
dove R, R^ , R<V>2 , R^ , R<V >, A, R'" 5, R" ' 6 , m ed R?
sono come sopra definiti , e poi de-esterificando, e.g
de-acilando , il composto di formula (XIII) ottenuto
in posizione . ;?
:? I suddetti processi di eterificazione, e.g. 1 ' eterir . nn<i>wi i rtuM UAHLU tHBA S.pA
ficazione di un composto di formula (X) e l'eterifica -38-zione di un composto di formula (XII)/ possono essere eseguiti in maniera nota, e.g. per reazione con un clorosilano in presenza di una base, per esempio imidazolo o una trialchilamina, e.g. trietilamina, allo
scopo di ottenere un silil etere, o per reazione con diidropirano in presenza di quantit? catalitiche di,
e.g., acido p-toluen-solfonico, allo scopo di ottenere un tetra!dropiranil etere.
I suddetti processi di de-esterificazione, e.g. de--acilazione, come quelli eseguiti, per esempio, sui composti (XI) e (XIII), possono pure essere effettuati in maniera nota, generalmente operando in blande condizioni basiche, per esempio per reazione con un
idrato di un metallo alcalino, e.g. sodio idrato, in
mezzo idroalcolico; o per transesterificazione in un appropriato alcole anidro, in presenza di un catalizzatore basico come, e.g. un carbonato di un metallo alcalino, e.g. sodio carbonato, sotto atmosfera di
azoto a temperatura ambiente.
Un composto di formula (V) pu? essere preparato riducendo un composto di formula (XIV)
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
-39-
(???)
CF=CH-(CH2)m-Ry
R' R'
dove R', R'., A', R'_, ?' , m ed R_ sono come sopra
3 4 S o (
definiti. La riduzione pu? essere, e.g., eseguita
per trattamento con diisobutil alluminio idruro o
sodio bis-(2-metossi-etossi)-alluminio idruro in un
solvente inerte, per esempio, toluene, n-eptano,
n-esano o benzene o loro miscele, a temperatura inferiore a 30?C.
I composti di formula (VII) sono composti noti ^T.S.
Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press. New
York, 1977, 236/? o possono essere preparati con metodi noti da composti noti.
Un alocarbanione derivato di formula (VTII) pu?
essere preparato per trattamento di un composto di
formula (XV)
Y' P
E-CI-C-C I=C-,(CH ) -R (XV)
d m (
H O H
dove E, Y' m ed R sono come sopra definiti, con
7
una quantit? equivalente di una base cbe ? preferibil-
r FARMITAL!A CARLO ERBA S pA.
mente scelta fra sodio idruro, litio idruro, calcio -40-idruro, un C1-C6 alchil, e.g. rnetil, litio derivato , oppure un sale di un metallo alcalino, e.g.di sodio ^ del dimetilsulfinilcarbanione.
Un composto di formula (XV) dove Y' ? cloro, bromo o
iodio pu? essere ottenuto alogenando un carbanione
di formula (XVI)
F
E-CH-C-CI=CH-(C?L ) -R? (XVI)
(-) il
0 <2 m 7>
dove E, m ed sono come sopra definiti.
L 'alogenazione pu? essere eseguita in maniera convenzionale usando un agente alogenante scelto e.g.,
nel gruppo di N-cloroacetamide, N-bromoacetamide,
N-clorosuccinimide , N-bromosuccinimide, 2-pirrolidina perbromuro bromidrato, piridina perbromuro bromidrato e simili.
Un composto di formula (XV) dove Y ? idrogeno pu?
essere ottenuto,seguendo condizioni di reazione ben
note all'esperto dell'arte, da un fluoro acido di
formula (XVII)
F
I
V<(>c?<) >-C=C-COOH (XVII)
H
dove R ed m sono come sopra definiti.
7
FARMITAUA CARLO <?>RBA s.p .A.
I composti di formula (XVII) sono composti noti -4I-/Milos Hudlicky, Chemistry of Organic Pluorine Compounds, John Wiley and Sons, 347/, o possono essere
preparati con metodi noti da composti noti.
I composti aventi le formule (X) e (XII) possono essere preparati seguendo procedure che sono usuali nella
chimica delle pr?stagiandine, per esempio con reazioni di esterificazione ed eterificazione eseguite su
un corrispondente composto di formula (i), o per reazione fra un'aldeide corrispondente ad una di formula
(VII), dove,per?, R'^, R'2, R'^ ed R'^ hanno i significati indicati per i corrispondenti sostituenti nelle
formule (X) e (XII), ed un composto di formula (Vili).
II composto di formula (XIV) pu? anche essere preparato seguendo procedure ben note nella chimica delle prostaglandine, per esempio quelle descritte nel
brevetto inglese n. 1493557 per la sintesi di
composti analoghi.
I composti aventi le formule (il), (III), (IV), (X),
(XI), (XII) e (XIII) sono ulteriore oggetto della
presente invenzione.
I composti di formula (I) possono essere usati nei
mammiferi in tutti gli stati in cui sono indicate le prostaglandine naturali e somministrati per le vie
usuali, e.g. per via orale, parenterale, rettale,
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
intravaginale o per aerosol, col vantaggio di una -42-maggiore resistenza all'enzima 15-prostagiandin deidrogenasi che, com'? noto, inattiva rapidamente le prostaglandine naturali.
I composti di formula (I) sono anche provvisti di attivit? terapeutica pi? prolungata delle prostaglandine naturali, quando vengano somministrati per le vie
usuali e specialmente per via orale.
Inoltre, i prostanoidi di formula (i) sono pi? efficaci nell'azione biologica e mostrano uno spettro di attivit? biologica pi? ristretto di quello delle prostaglandine note, evidenziando maggiore specificit?
di azione e causando effetti collaterali indesiderati
in minor numero ed entit?. Cos?, per esempio, i composti di formula (I), in particolare i 9-a-idrossiderivati, mostrano un'attivit? luteolitica notevole
e, conseguentemente, possono essere utilizzati nel
controllo della fertilit? col vantaggio di possedere una capacit? considerevolmente ridotta a stimolare la muscolatura liscia. Gli effetti collaterali
delle prostaglandine naturali come, e.g., vomito e
diarrea, sono completamente o quasi completamente
assenti. L'attivit? luteolitica dei composti dell'invenzione fu valutata, per esempio, nell'hamster, secondo la procedura riportata da A.B. Labhstwar in
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
Nature, 230, 528, 1971. -43-Seguendo detta procedura per esempio, l'attivit? luteolitica nell'hamster del composto dell'invenzione 16-fluoro-16,17 insaturo ,acido 5Z,13E? 16Z-9a,1k ,
15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-fenil--prosta-5, 13,16-trienoico metil estere fu confrontata
con l?attivit? degli analoghi "eritro" e "treo"
16-fluoro-16, 17-sa.turi: acido 5?,13?.9??.?11??,15?--triidrossi-1 6S-fluoro-18,19,20-trinor-17-fenil-prosta--5,13-clienoico metil estere e, rispettivamente, acido
5Z,13?-9?, 11?,15R-triidrossi-16R-fluoro-l8,19,20--trinor-17-fenil-prosta-5, 13-dienoico metil estere.
Gli stessi composti furono anche confrontati per quanto riguarda la capacit? di indurre contrazioni nell'
ileo di cavia secondo la procedura che segue:
segmenti di ileo di cavia maschio furono posti sotto
tensione di 0,5 g in un bagno termostatico da 10 mi
tenuto a 35?C, contenente soluzione di Tyrode gassata con una miscela di 0^ e Il tessuto fu lasciato stabilizzare per 30 minuti prima di saggiare i
composti. La risposta fu registrata mediante un trasduttore isotonico. Furono confrontate le curve di
risposta log-dose dei composti saggiati.
I risultati dei confronti, espressi in termini di
rapporto di potenza rispetto alla PGF^ , sono ripor
FAMMI I ALIA CARLO ERBA S.p.A.
tati nella Tabella I che segue dove il composto (A) -44-? il composto dell'invenzione ed i composti (B) e (C)
sono quelli di riferimento.
TABELLA I
COMPOSTI IN VIVO IN VITRO
Luteolisi Ileo
OH nell 'hamster di cavia COOCH
Rapporto di o di O a Rapport
H potenza risp potenza risp, PGF 2a 1 PGF 2_a = 1
L
(A) : L = 120 0,4
OH H
(B) : L = 24 0,5
OH ("eritro")
(C) : L = 0,96 0,2
OH ("treo")
E' evidente dai dati riportati che con il composto dell'invenzione si raggiunge un notevole incremento dell'attivit? luteolitica mentre permane una ridotta
FARMITALIA CARLO ERBA S.p,A.
azione di stimolo dell'ileo rispetto allo standard -45-PGF_ , il che sta ad indicare una tassa incidenza degli effetti collaterali gastroenterici indesiderabili .
I risultati riportati nella precedente tabella sono
tanto pi? significativi in quanto essi sono
inattesi e sorprendenti.
E' infatti riportato ^Advance in Prostaglandins and Thromboxane Researches 6, 365? 1975./ che nella serie
delle prostaglandine 16-fluoro-16,17-sature, la configurazione relativa fra il gruppo 16-fluoro e il gruppo 15-idrossi svolge un ruolo essenziale per lo sviluppo dell'attivit? luteolitica,e che tale attivit? si manifesta maggiormente nei composti "eritro" che nei composti "treo".
Conseguentemente ci si attenderebbe che la distruzione di detta configurazione relativa sia accompagnata
da un calo dell'attivit? luteolitica.
Sorprendentemente, invece, l'introduzione di un doppio legame tra le posizioni 16 e 17 di una 16-fluoro prostaglandina, con conseguente distruzione della
suddetta "configurazione relativa" produce un notevole aumento dell'attivit? luteolitica: infatti i composti 16-fluoro-16,17-insaturi di formula (I) sono stati trovati pi? attivi degli analoghi 16-fluoro-16,17
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
saturi, non solo nei confronti dei meno attivi com -46-posti "treo" ma anche rispetto a quelli "eritro? pi?
attivi ?
Per l'impiego come agenti luteolitici i composti di
formula (i) possono essere e.g., somministrati per
via orale, parenterale, endovenosa od intrauterina.
Per esempio, essi possono venire somministrati per
infusione endovenosa di una soluzione salina isotonica sterile ad una dose compresa fra circa 0,001 e 5, preferibilmente fra 0,005 e 1 pg/kg ?i peso corporeo
di mammifero per minuto, dipendendo l'esatta dose
dalle condizione del paziente da trattare.
Inoltre, i composti di formula (i), particolarmente
i 9-oxo derivati, provocano forti contrazioni uterine,
com'? provato dal fatto che essi sono stati trovati
attivi nel test di contrazione uterina in vitro
/^harm. Res. Comm. voi. 6, 5, 437-444, 197^7 <e nel>
coniglio ovariectomizzato in vivo /R.?). Heilman, S.M.
Strainer, Prostaglandins 12,1, 127, 19767*
Allorch? vennero somministrati a cavie i derivati
pr?stagiandinici della presente invenzione, al 43?
e 44? giorno di gestazione si not? aborto totale a dosi
comprese tra 0,001 e 0,03 mg/kg due volte al giorno.
Per esempio, impiegando il composto acido 5Z,13E,16Z--9-???-11?,15R-?iidrossi-16-fluoro-l8 ,19,20-trinor
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
-17-f enil-prosta-5,13? 16-trienoico metil estere, una -47-?ose di 0,001 mg/kg due volte al giorno fu trovata
indurre aborto completo in quattro cavie su cinque.
Usando l'11-desossi analogo : acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-- 15R-idrossi-16-fluoro-18,19?20-trinor-17-fenil-prosta--5? 13*16-trienoico metil estere, una dose di 0,003
<m>g/kg due volte al giorno fu trovata indurre aborto
completo in quattro cavie su cinque, mentre la dose pienamente efficace (aborto completo in tutti gli animali saggiati) fu 0,03 mg/kg due volte al giorno.
Per la PGE^ naturale di riferimento la dose pienamente efficace fu 0,3 mg/kg due volte al giorno,ed una
dose di 0,1 mg/kg due volte al giorno fu necessaria
per produrre aborto in due animali su sei?
A seguito delle attivit? precedentemente indicate,
i composti dell'invenzione possono essere usati,
e.g., Per controllare il ciclo riproduttivo delle
femmine di mammifero mestruate, donne comprese; per
provocare dilatazione cervicale in femmine di mammifero pregnanti e non pregnanti,in ginecologia ed
ostetricia; per indurre il travaglio o l'aborto clinico od espellere un feto morto in femmine pregnanti
sia umane che animali.
Per queste applicazioni i composti possono essere somministrati, per esempio, per infusione endovenosa,
? </>-?<?>??</>????_?? U*|-?LU LHBA S.pA
e.g. sui una dose di circa 0,001 mg/kg/minuto sino -48-alla fine del travaglio; per via orale a dosi singole
o multiple da circa 0,1 mg a circa 5 mg per dose; per
via intramuscolare a dosi singole 0 multiple da circa
0,01 mg a circa 1 mg per dose; oppure per via intravaginale a dosi singole o multiple da circa 0,05 mg
a circa 10 mg per dose.
Un'altra utile caratteristica farmacologica dei composti di formula (I), particolarmente dei 9-oxo-derivati , ? la loro attivit? antiulcerogena, come ? provato dal fatto che sono stati trovati attivi nel prevenire le ulcere gastriche da stress oppure da ASA e
le ulcere intestinali da indometacina ^Prostaglandins
and Medicine voi. 5, 131-139, 1980/, e nell'inibire
la secrezione gastrica secondo il metodo di Shay et
al. /Gastroenter. 26, 906, 1954/.
In base a questa attivit?, i composti di formula (I)
possono essere utili per ridurre e controllare la secrezione gastrica eccessiva nei mammiferi e quindi
per ridurre o eliminare la formazione di ulcere gastroenteriche e, contemporaneamente, essi sono in
grado di accelerare il processo di guarigione di
qualsiasi ulcera gi? presente nel tratto gastroenterico. I composti di formula (I) possono di conseguenza essere usati anche per ridurre gli effetti colla
r/AHIVlI l MUM UAULU ?HbA S.pA
terali gastroenterici indesiderabili conseguenti al- -43-la somministrazione sistemica di antiinfiammatori ini-bitori di prostaglandin-s?ntetasi e possono quindi
essere impiegati a questo scopo in associazione ad
essi. In relazione a questi scopi, i composti di formula (I) possono essere, e.g., somministrati per via orale, parenterale, per iniezione o infusione endovenosa o per iniezione intramuscolare, o per via rettale. Se somministrati per via orale, i composti dell'invenzione possono essere impiegati ad un dosaggio compreso fra circa 1 mg e circa 10 mg, preferibilmente 5 mg, da una a tre volte al giorno.
Nell'infusione endovenosa, il dosaggio varia da circa
0,01 ^ig a 0,05 pg per chilogrammo di peso corporeo
per minuto. La dose giornaliera totale, sia per iniezione che per infusione pu? variare da circa 0,1 a
circa 20 mg.
Naturalmente, nel trattamento dei casi suddetti,
l'esatto dosaggio dipende dalle condizioni del paziente da trattare.
I composti di formula (I), in particolare i 9-oxo e
gli 11-oxo-derivati, furono anche trovati in grado
di inibire a basso dosaggio l'aggregazione piastrinica indotta in vitro da 0,4 pg/ml di ADP in plasma
di cavia arricchito in piastrine, cosicch? essi sono
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA anche agenti antiaggreganti utili per inibire l'aggre -50-gazione piastrinica, far diminuire l'adesivit?, prevenire la formazione di trombi e, in generale, per
curare stati di iperlipidemia come, per esemplo, aterosclerosi ed arteriosclerosi.
I composti di formula (I), in particolare i 9-oxo e
gli 11-oxo-derivati, possono essere usati anche come agenti antineoplastici, come ? provato, e.g., dal
fatto che sono stati trovati attivi nell'inibire
la crescita del melanoma B-16 nei tests in vitro e
in vivo.
Cos?, per esempio, esperimenti in vivo eseguiti in
topi trattati per via intraperitoneale per 4 giorni consecutivi con i composti dell'invenzione a dosi giornaliere comprese fra 0,25 e 5 mg/kg, secondo
Hofer et al., J. Surg. Res.32 , 552, 1982, mostrarono una evidente e significativa inibizione della
crescita del tumore.
La tossicit? dei composti dell?invenzione fu trovata
del tutto trascurabile e quindi essi possono essere impiegati senza rischio in terapia.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione sono preparate di solito secondo metodi convenzionali e
vengono somministrate in una forma farmaceuticamente opportuna. Per esempio, le forme orali solide possono
> I ? r/????? 11 ALI A UAHLU tHBA S.p.A.
contenere, assieme al principio attivo, diluenti, e. -51-g. , lattosio, destrosio, saccarosio, cellulosa, amido
di mais o di patata; lubrificanti, e.g. silice, talco, acido stearico, magnesio o calcio stearato e/o glicoli polietilenici; leganti, e.g. amidi, gomma arabica, gelatina, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa o polivinilpirrolidone ; disaggreganti, e.g. un amido,
acido alginico, alginati od amidoglicolato di sodio; miscele effervescenti; coloranti; dolcificanti; bagnanti come lecitina, polisorbati, lauri1solfati; e,
in generale, sostanze non tossiche e farmacologicamente inattive usate nelle formulazioni farmaceutiche.
Dette preparazioni farmaceutiche possono essere eseguite in maniera nota, per esempio, mediante procedimenti di miscelazione, granulazione, comprimitura, confettatura o rivestimento, le dispersioni liquide
per somministrazione orale possono essere, e.g. sciroppi, emulsioni e sospensioni.
Gli sciroppi possono contenere come veicolante, per esempio, saccarosio o saccarosio con glicerina e/o marmatolo e/o sorbitolo; in particolare uno sciroppo
da somministrare a pazienti diabetici pu? contenere
come veicolanti soltanto prodotti non metabolizza?ili
a glucosio o metabolizza?ili a glucosio in quantit?
molto piccola, per esempio, sorbitolo.
i rvk li vii i ru-in Vi ll l i- w ? ? ? - ?
Le sospensioni e le emulsioni per iniezioni intramu- -52-scolari possono contenere assieme al principio attivo un veicolante farmaceuticamente accettabile , e .g.
acqua sterile, olio di oliva, etile oleato, glicoli,
e.g. glicole propilenico e, se desiderato, un'opportuna quantit? di lidocaina cloridrato.
Le soluzioni per ispezione od infusione endovenose
possono contenere come veicolante, per esempio, acqua sterile o, preferibilmente, possono essere sotto forma di soluzioni acquose saline isotoniche sterili.
Le supposte e gli ovuli vaginali possono contenere,
assieme al principio attivo, un veicolante farmaceuticamente accettabile, e.g. burro cacao, glicole polietilenico, un tensioattivo a base di polisorbati o lecitina.
La presente invenzione ? illustrata ma non limitata
dai seguenti esempi, nei quali le abbreviazioni DHP,
THF, THP, DMSO, DIBA, DCC e HPLC stanno, rispettivamente, per diidropirano, tetraidrofurano, tetraidropirano, dimetilsolfossido, diisobutilallum?nio idruro, dicicloesilcarbodiimide e cromatografia liquida
ad alta risoluzione.
Esempio 1
Ad una sospensione di 0,290 g di NaH 80% (dispersione in olio minerale) in 55 mi di benzene anidro,
-?lurt ?.??,
tenuta in agitazione sotto atmosfera di azoto, fu -53-aggiunta goccia a goccia, in assenza di umidit?,
una soluzione di 2,96 g di dimetil/<*>(2-oxo-3-fluoro--4-fenil )-3Z-butenil7fosfonato in 29 mi di benzene
anidro.
L'agitazione fu continuata fino a cessazione dello
sviluppo di idrogeno; indi si aggiunse tutta in
una volta una soluzione di lo| -[i '-(metossi-carboniD -es-5<1 >(Z)enil7-23-formil-3 ?i.-idrossi-5 -acetossi-ciclopentano (3,40 g) in benzene anidro (35 mi).
La miscela fu tenuta sotto agitazione per 1 ora a
25<6>C poi neutralizzata con acido acetico, e l'agitazione fu continuata per 30 minuti.
La fase organica fu lavata sino a neutralit? con
acqua, essiccata, ed il solvente fu allontanato
per evaporazione.
Il prodotto grezzo fu purificato per flash cromatografia su gel di silice, usando come eluente una
miscela di dietiletere:alcole etilico (98:2), ottenendo 4,25 g di acido 5Z,13E,15Z-9 ,li^ -diidrossi--9-?cetato-15-oxo-16-fluoro-18 ,19,20-trinor-17-fenil--prosta-5,13 ,16-trienoico metii estere puro sotto
forma di olio giallo, /o(_7 = + 40,8? (C = 1, CHC1 ).
U o
Esempio 2
Ad una soluzione di 2 g di 1 o| -f i <1 >-(metossicarbonil)
FARMITAUA CARLO ERBA S.pA
-es-5 <1 >(Z)enil-28-formi1-5 -acetossi-ciclopentane in -54-3,5 mi di THF distillato e 5,5 mi di acqua, furono
aggiunti, sotto atmosfera di azoto, 2,43 g di dimetil/<">(2-oxo-3-fluoro-4-fenil)-3Z-butenil_?fosfonato e
1,0 g di bicarbonato di potassio.
La soluzione fu agitata a temperatura ambiente per
48 ore, diluita con 50 mi di una soluzione di acido
acetico al 2% ed estratta quattro volte con 30 mi di
etere dietilico, lavata con acqua e seccata su solfato di sodio.
Il solvente fu rimosso e il prodotto grezzo fu purificato su gel di silice usando come eluente n-esano: etilacetato 3:1, cos? ottenendo 2,15 g di acido
5Z,13E,16Z-9 ol-idrossi-9-acetato-l5-oxo-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5 ,13,16-trienoico
metil estere, fclj~ = 73,7?, [q J = 148,5?
JJ Job
(C = 1, EtOH).
Esempio 3
Ad una soluzione di 1o(-^7'-(metossicarbonil)-esil7-23--formil-3 -idrossi-5oi-acetossi-ciclopentano (2,50 g)
in 20 mi di benzene anidro fu aggiunta una soluzione
di 2-oxo-3-fluoro-4-fenil-3Z-butilidene-trifenilfosforano (4,8 g) in 40 mi di benzene anidro.
La miscela fu fatta rifluire 2 ore sotto atmosfera
di azoto quindi il solvente fu rimosso sotto vuoto e
FARM!TAL!A CARLO ERBA S.pA.
il prodotto grezzo fu purificato su gel di silice -55-usando come eluente etilacetato:n-esano 1:1 a
dare 3,25 g di acido 13E,16Z-9 ol.,11d -diidrossi-9--acetato-15-oxo-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-fenil--prosta-13,16-dienoico metil estere, = 51,7?
(C = 1, CHCI3).
Esempio 4
In una soluzione di NaBH^ (0,21 g) in metanolo (20,8
mi), tenuta sotto agitazione e raffreddata a -30?C
con un bagno di raffreddamento esterno fu aggiunta
goccia a goccia una soluzione di acido 5Z,13E,16Z-9a,
1 1a-diidrossi-9-acetato~15-oxo-16-fluoro-l8,19,20--trinor-17-fenil-prosta-5? 13?16-trienoico metil estere (0,84 g) in metanolo (10,4 mi). La temperatura fu mantenuta fra -25?C e -30?C per 10 minuti dopo aver completato l'aggiunta.
La soluzione fu poi neutralizzata con acido acetico
e la temperatura fu lasciata salire a temperatura
ambiente.
La soluzione fu diluita con 50 mi di etil acetato e
lavata con salamoia, essiccata ed il solvente fu allontanato per evaporazione. La miscela grezza degli
epimeri dell'acido 5Z,13E,16?--9?,11a-15(S,R)-triidrossi-9-acetato-16-fluoro-l8,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico metil estere fu separata nei
r<A>HMdALIA CARLO ERBA S.pA
due epimeri 15S e 15R mediante cromatografia su gel -56-di silice usando come eluente etile acetato:n-esano
(9il) ottenendo 0,39 g di acido 5Z,13E? 1??-9?,11?--1 5S-triidrossi-9-acetato-l6-fluoro-l8,19,20-trinor--1 7-fenil-prosta-5,13,16-trienoico metil estere,
/a/D = 34? 7? (0 = 1 , CHCl^) , e 0 , 41 g di acido
5Z, 13E? 16?-9?, 11?, 15R-triidrossi-9-acetato-16-fluoro--18, 19?20-trinor-17-f enil-prosta-5 , 13, 16-trienoico
metil estere, /?/? = 5,5? (C = 1 , CHCl^) .
Esempio 5
In modo analogo a quanto descritto nell'esempio 4,
partendo dall ' acido 5Z , 13E , 16Z-9 o( -idrossi-9-acetato--15-oxo-16-fluoro-18 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta--5 ,13,16-trienoico metil estere (2 g), usando la
stessa procedura di riduzione e separando la miscela
degli alcooli epimerici nei due 15S e 15R epimeri
mediante HPLC preparativa, furono ottenuti l'acido
5Z ,13E,16Z,9ol,15S-diidrossi-9-acetato-16-fluoro-18,19 ,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico
metil estere, composto meno polare (0,9 g), =
+68,1?, /o// = 228,60 (C = 1, EtOH), e l'acido
365
5Z,13E,16Z,9 ,15R-diidrossi-9-acetato-16-fluoro-18,19 ,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico
metil estere, composto pi? polare (1,1 g), [dj^ =
+ 21,8?, dbb = 27,0? (C = 1, EtOH), NMR (CDC1o_)
W/-VI tnort o.p.A.
cfp.p.m.: 3,64 (3H, s); 4,79 (IH, d); 5,37 (2H, m);
5,82 (2H, m); 5,85 (IH, d); 7,2-7,6 (5H, m).
Esempio 6
Una soluzione di 0,30 g di acido 5Z,13E,16?-9?,11a*
-1 5R-triidrossi-9-acetato-16-fluoro-l8,19,20-trinor--17-fenil-prosta-5, 13? 16-trienoico metil estere in metanolo (10 mi) tenuta sotto agitazione fu trattata con una soluzione di 0,135 g di litio idrossido in acqua (1 mi).
La miscela fu tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 6 ore poi neutralizzata fino a pH 6,2 con una soluzione acquosa al 10$ di NaH^PO^ , estratta con etile acetato, lavata con salamoia ed anidrificata; il solvente fu allontanato ottenendo 0,25 g di acido 5Z,13E,16?-9?,11et,15R-triidrossi-l6-fluoro--18 ,19?20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico;
/a7D = -26? (C = 1, etanolo).
Secondo la procedura sopra descritta, partendo dall? acido 5Z,13E,16 ?-9?,11?,15S-triidrossi-9-acetato-l6--fluoro-18',19?20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico metil estere, si ottenne l'acido 5Z,13E,16Z--9?,11? ,15S-triidrossi-16-fluoro-18,19,20-trinor-17--fenil-prosta-5 ,13,16-trienoico puro.
/?7 = 27? (C = 1, etanolo).
Procedendo analogamente vennero preparati i seguenti
<WH>MITALIA CARLO ERBA S.pA.
composti: <-5, >acido 5Z,13E,1??-9?,11a,15R-triidrossi-l6-fluoro--prosta-5?13?16-trienoico, C D = " 20,5?;
acido 5Z,13Ef16?-9?,11a ,15R~triidrossi-16-fluoro-20-metil-prosta-5? 13?16-trienoico, C^ J-Q = - 21,7?;
acido 5Z,13E,16Z-9?,11??,15R-triidrossi-16-fluoro-20--etil-prosta-5,13? 16-trienoico, Co {JO<= >~ 21,3?;
acido 5Z,13E,16Z-9a,11ai 15R-triidrossi-l6-fluoro-l8,
19,20-trinor-17-cicloesil-prosta-5? 13? 16-trienoico, /?7D=<-18>? ; acido 5Z,13E,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19>20-trinor-17?(3'-cloro-fenil)-prosta-5?13? 16-trienoico, = ~ 26?;
acido 5?,13?,16?-9?,11?,15R-triidrossi-l6-fluoro-l8,
19?20-trinor- 17-(4'-trifluorometilfeni1)-pr?sta-5,
13? 16-trienoico, = - 24?;
acido 5Z, 13E, ? 6?-9?, 1 1?, 15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19 ?20-trinor-17-(2 '-furil)-prosta-5 ? 13? l 6-trienoico ,/?(7D=-20,9<0 >; acido 5Z, 13E, 16 ?-9?> 1 1 a-,/ 15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19 ?20-trinor-17-(2 ?-tienil)-prosta-5 ? 13 ? 16-trienoico , Z?7D=<-19>I <5>? ? acido 5Z, 13E, 16?-9?, 11? ( 15R-triidrossi-l6-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-17-(2 '-pirrolil)-prosta-5> 13? 16-trienoico , feOO = - 16? ;
acido 5Z, 13E, ?6 ?-9?, 1 1?, 1 5R-triidrossi-l6-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-17- (3<1>-piridii)-pr?sta-5? 13? 16-trienoico, M0 = - 15,9<?>;
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
I
acido 5Z, 13E, 16?^9?? 11 ct/15R-triidrossi-16-fluoro-l8 , -59- t ! 19,20-trinor-17-(2 ?-pirazinil)-prosta-5, 13, 16-trienoico , fz [] = - 35? ; e
acido 5Z,132,16?-9?,11 a 115R?triidrossi-l6-fluoro-l8,
19?20-trinor-17-(2 ?-isossazolil)-prosta-5,13> 16-trii enoico , /<">O(_7D = - 17,6?.
? Esempio 7
Ad una soluzione di 0,1 g di acido 5Z,13E,16Z,9?(,15S-diii y drossi-9-acetato-16-flucro-18 ,19,20-trinor-17-fenil- l -prosta-5,13,16-trienoico metil estere in 3 mi di
? metanolo anidro, furono aggiunti sotto atmosfera di
azoto 0,06 g di carbonato di potassio anidro. La soluzione fu tenuta sotto agitazione per 24 ore a temperatura ambiente quindi raffreddata in 20 mi di
ghiaccio ed acqua e 5 mi di monofosfato sodico al 30%.
La soluzione fu estratta con etere dietilico, seccata
e il solvente fu rimosso a dare il grezzo che fu pu i rificato su colonna cromatografica di gel di silice
usando come fase mobile cloruro di metilene:etanolo
92:8 a dare 0,08 g di acido 5Z,13E,16Z,9?L ,15S--diidrossi-16-fluoro-18 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta--5,13,16-trienoico metil estere, fa] = 28? (C = 1,
EtOH).
Esempio 8
Partendo dagli opportuni composti intermedi ottenuti
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
secondo la procedura degli esempi 3 e 4, e proceden -60-do in accordo ai metodi descritti negli esempi 6 e 7, furono preparati i seguenti derivati dell'acido prostadienoico e metil esteri:
acido 13E.16Z-9< ,11d ,15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor-17-fenil-prosta-13,16-dienoico, -Q =-23,4?; acido 13E,16Z-9(? ,llol ,15S-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor-17-fenil-prosta-13,16-dienoico, ?<">??7? =+28,3?; acido 13E,16Z-9o(,11o(,15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor-17-fenil-prosta-13,16-dienoico metil estere, ?<70 - - 22,9<?>;
acido 13E,16Z-9 ,11 oi , 15S-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor-17-fenil-prosta-13 ,16-dienoico metil estere,
= 28,0?;
acido 13E,16Z-9d- 1 li ,15R-triidrossi-16-fluoro-prosta--13 ,16-dienoico, /?7D = - 19,8?; e
acido 13E,16Z-9cd ,lio^ ,15R-triidrossi-16-fluoro-prosta-13 ,16-dienoico metil estere, /?i7p = - 20,0?.
Esempio 9
Utilizzando la procedura descritta nell'Esempio 1,
sotto atmosfera di azoto, ad una sospensione di NaH
80$ (dispersione in olio minerale) (0,60g) in benzene anidro (112 mi), tenuta sotto agitazione, fu aggiunta
una soluzione di 5?90 g di dimetil^(2-oxo-3-fluoro--4-cicloesil)-3Z-butenil7fosfonato in mi di benze
FARM1TALIA CAHLU tm<J>M ?
ne anidro. L'agitazione fu continuata per 30 minuti, -61-poi fu aggiunta una soluzione di 6,8 g di 1a-/7'--(metossicarbonil)~esil7-2p-formil-3a-idrossi-5a--acetossiciclopentano in 50 mi di benzene anidro.
La miscela fu tenuta sotto agitazione per 1 ora a
25?C poi neutralizzata con acido acetico e l'agitazione fu continuata per 30 minuti.
La fase organica fu lavata con acqua sino a neutralit?, anidrificata ed il solvente fu allontanato per evaporazione .
Dopo purificazione per cromatografia su gel di silice
si ottennero 8,55 g di acido 13E,16?-9?,11a-.diidrossi?
-9-acetato-15-oxo-16-fluoro-l8 ,19?20-trinor-17-cicloesil-prosta-13> 16-dienoico metil estere puro sotto
forma di olio,
/O7D = 48 ,7? (C = 1 , CHC1 ) .
La riduzione del composto secondo la procedura dell'
Esempio 4 e la rimozione del gruppo 9-acetato secondo la procedura dell'Esempio 7 port? a
acido 13E,16?-9?,1ia-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor-17-cicloesil-prosta-13? 16-dienoico metil
estere,
spettro di massa M/e: 426,408,395,390 e
acido 13E,16Z-9ex,11a-15S-triidrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor-17-cicloesil-prosta-13 ? 16-dienoico metil
FARMITAL1A CARLO ERBA S.pA.
estere , -62-spettro di massa K/e : 426, 408, 395, 390.
Esempio 10
Una soluzione 0, 1 N fi CH^Mgl in dietil etere fu aggiunta, goccia a goccia, ad una soluzione di acido
5Z, 13E, 16 ?-9?, 11 ?-diidro ssi- 15-oxo-1 6-fluoro- 18, 19,20- trinomi 7-(2'--tienil)-prosta-5, 13? 16-trienoico 1-trimetilsilil
estere-9, 1 1-bis-trimetilsililetere (0,72 g) in 10 mi
di dietil etere anidro .
La miscela di reazione fu tenuta sotto agitazione
per 1 ora poi bloccata con acido acetico acquoso ,
poi lavata con soluzione satura di ammonio cloruro ,
estratta con dietil etere , lavata con acqua e la fase organica fu anidrificata ed evaporata a secco .
La miscela grezza di alcoli 1 5-epimeri fu separata
per cromatografia su gel di silice ottenendo 0, 1 5 g
di acido 5Z, 1 3?, 16?-9?, 1 1 1 5R-triidrossi- 15?netil-16--fluoro-18 , 19 , 20-trinor^l 7- ( 2 <? >-tienil )-prosta-5 , 13 , 16-trienoico puro , spettro di massa (trimetilsilil derivato) M/e : 712 ,
623, 534, 445, e 0, 14 g di acido 5Z, 132, 16?-9?, 1 1 a-- 15S-triidrossi~1 5-me til- 16-fluoro-18 , 19 , 2CM;rinon-17-( 2 '-tienil)--prosta-5 , 13, 16-trienoico puro , spettro di massa (trimetilsilil derivato) M/e : 712 , 623, 534, 445.
Usando lo stesso metodo vennero preparati i seguenti
derivati :
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
acido 5Z, 13E, 16Z -9?, 1 1a , 15R-triidrossi-1 5-metil-1 6- -63--fluoro-18 , 19?20-trinor-17-(2 'furil)-prosta-5, 13?16--trienoico :
acido 5Z, 16 Z-ga, 11 a, 15R-triidrossi-1 5-metil-16-fluoro~
- 18 , 19 ?2 0- trinar- 17- ( 2 ' -furi 1 )-pr? sta- 5? 16-di en- 13--inoico;
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 1 1? , 15R-triidrossi-1 5-metil-16--fluoro-18 , 19 ?20-trinor-1 7- (3 '-tienil)-prosta-5 ,13,
16-trieno ico;
acido 5Z, 16 Z-9ot, 1 1a ,15R-triidrossi-1 5-nietil-l6-fluoro--18 , 19?20-trinor-1 7- (2 '~tienil)-prosta-5, 16-dien-1 3--inoico ;
acido 5Z, 13E, 16 ?-9?, 11?, 15R-triidrossi-1 5-metil-16--fluoro-prosta-5, 13? 16-trienoico ;
acido 5Z, 16 2-9?, 11 a ; 15H-triidrossi-1 5-nietil-1 6-fluoro--prosta-5, 16-dien-13-inoico ;
acido 5Z, 1 3E, 16 ?-9?, 1 1 ? , 15R-triidrossi-1 5-metil-1 6--fluoro-18 , 19 ?20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5 * 13 ? 16? -trienoico ;
acido 5Z, 16?-9?, 1 1? , 15R-triidrossi-1 5-metil-1 6-fluoro--18 , 19,20-trinor-17-cicloesil-prosta-5? 16-dien-13--inoico;
acido 5Z, 13E, ?6?-9?, 11 a, 1 5R-triidrossi~1 5-metil-1 6--fluoro-18 , 19?20-trinor-1 7-fenil-prosta-5? 13 ? 16-trienoico ;
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
acido 5Z,16Z-9OC,11?;15R-triidrossi-15-metil-16-fluoro- -64--18 ,19?20-trinor-17-fenil-prosta-5? 16-dien-13-inoico;
ed i corrispondenti 15S epimeri.
Esempio il
Una soluzione di acido 5Z,13E? 16Z-9<*?11?; 15S-triidrossi-1 4-<">bromo-16-fluoro-17-(3'-piridil)-prosta-5,13? 16--trienoico (0,62 g) in etanolo (15 mi) fu trattata
con una soluzione 0,1 N di sodio etossido in etanolo
(15 mi). La miscela fu tenuta in agitazione per 30
minuti, indi neutralizzata con acido acetico; il solvente fu allontanato ed il residuo, sciolto in 50 mi
di etil acetato, fu lavato con soluzione satura di
sodio solfato, essiccato ed evaporato a pressione ridotta.
L?olio grezzo residuo fu purificato per cromatografia
su gel di silice usando metilene cloruromietanolo
(95!5) per ottenere l'acido 5Z, 16?.-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-17-(3 '-piridi1)-prosta-5,16-dien-13--inoico puro (0,48 g), /a/D = -7?6? (C = l,EtOH).
Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti
composti:
acido 5Z,16?-9?,11? ,15R-triidrossi-l6-fluoro-prosta--5,16-dien-13-inoico, fdJO = - 19,7?;
acido 5Z,16?-9?,11af 15R-triidrossi-16-fluoro-20-metil--prosta-5,16-dien-13-inoic?, io(JO = - 21,0?;
. ?????? ???? UARLO ERBA S.pA i
acido 5Z, 16?-9?, 11? , 15R-triidrossi-1 6-fluoro-20-etil- -65--prosta-5, 16-dien-13-inoico, /o(7D = - 21,9? ;
acido 5Z, 16?-9?, 11a ,1 5R-triidrossi-16-fluoro-18 , 19?
20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 16-dien-1 3-inoico , ? ?7 =- 18,5? ; |
| acido 5Z, 16Z-ga, 1 1 ? , 15R-triidrossi-16-fluoro-l8 , 19?
20-trinor-17-fenil-prosta-5, 16-di en-1 3-inoi co, /VD=?<31>> <50 >;
acido 5Z, 16?-9?, 11 a, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19 ? .
20-trinor-17-(2 '-furil)-prosta-5, 16-dien-13-inoico , ?MJ^-37,2<0 >; | acido 5Z, 16?-9?, 11 a ^ 15R-triidrossi-16-fluoro-l8 , 19 , |
( 20- 1 r i no r- 17- ( 2 <r >- 1 i eni 1 ) -pr o s t a- 5 , 16 -di en- 13- ino i c o , /<" >aj =-31 , 5<0 >; [ acido 5Z-1 6?~9?, 11 ?? 1 SR-triidrossi-l 6*?flu.oro-l8 , 19 ,
20-trinor-1 7-(2 '-pirrolil)-prosta-5 , 16-di en-1 3-inoi co, /?/D=-16,5? ; acido 5Z, 1 6?-9?, 1 1a ; l 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ? 19?
2 O-trinor- 17- (2 ?-piri di 1 ) -pros t a- 5 ? 16-di en- 13-inoi co , fc(J^=-51 ,2? ;
acido 5Z, ?6?-9?, 11?, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19?
20-trinor-1 7- (2 ?-pirazinil) -prosta- 5 , 16-1 3-inoi co , /VD=-<36>??? ;
acido 5Z, 1 6?-9?, 1 1?, 15R-triidrossi-1 6- fluoro-18 , 19 ,
20-trinor-1 7? ( 3 '-isossazolil)-prosta-5 , 16-di en-1 3- ? -inoico , idJO = - 17,3? ; I acido 5Z, 16 Z-9-OXO-1 1??, 15R-diidrossi-1 6-fluoro-prosta- [ -5, 16-di en-1 3-inoi co , = - 79,0? ; < acido 5Z, 1 6 Z-9-oxo-1 1 a, 15R-diidrossi-1 6-<i>fluoro-20- ? -metil-pro sta- 5, 16-di en-1 3-inoi co , = - 69,8?; | acido 5Z, 16Z-9-oxo-1 1 ct( 15R-diidrossi-16-fluoro-20- | -etil-prosta-5? 16-dien-1 3-inoi co , = <- 73>*<5>? > | '??<?>??<?>? i ALIA CARLO ERBA S.pA.
acido 5?, 16?-9-???-1 1 a J SR-diidrossi-ie-fluoro-lS j ig, -66-20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5 ? 16-di en-1 3-inoi co ,/VD<=-81>???; acido 5Z, 16?-9-???-1 1?, ? 15R-diidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19?
20-trinor-1 7-fenil-prosta-5 , 16-dien-1 3-inoi co , fdj ^=-72? ;
acido 5Z, 16 ?-9-???-1 1? , 15R-diidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19,
20- t rinor- 17- ( 2 ? -f uril ) -prosi a- 5 , 16-di en- 13-inoi c o , /?/D=-58 , 6? ; acido 5Z, 16 Z-9-OXO-1 1 a , 15R-diidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19,
20-trinor-1 7- (2 ?-tienil)-prosta-5, 16-dien-1 3-inoi co , /<">o{/D=-47,5? ; acido 5Z, 16Z-9-oxo-1 1 ? , 15R-diidrossi-16-fluoro-l8 , 19 ?
20-trinor-1 7- ( 2 ' -pirrolil)-prosta-5 , 16-di en-1 3-inoi co ,&/D=-6l *<7>? ; acido 5Z, 16 Z-9-oxo-1 1a j 15R-?ii<?rossi-1 6-fluoro-l8 , 19 ,
20-trinor-1 7? ( 3 ' -piridil)-prosta~5 , 16-dien-1 3-inoico ,/i(J^=~87 , 3? ; acido 5Z, 16 Z-9~oxo-1 1?/ 1 5R-diidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19 ,
20-trinor-1 7-(2 *-pirazinil)-prosta-5 , 16-di en-1 3-inoico , A7D = - 42,9?;
acido 5Z, 16Z-9-oxo-1 1a;15R-diidrossi-16-fluoro-l8 , 19?
2 0- trinor- 17- ( 3 ' -i so ssazolil ) -pr? sta- 5 , 16-di en- 13--inoico , /ol7D = - 31,2? .
Esempio 12
(a) Ad una soluzione di 0, 530 g di acido 5Z, 13E, 1ffi -9ct,
11 ?, 15R-triidrossi-9-acetato-1 6-fluoro-l8 , 19 ,20-trinor-1 7-f enil-prosta-5 , 13, 16-trienoico metil estere
in 10 mi di CH^Cl^ anidro furono aggiunti 0 ,252 mi
di DHP ed una quantit? catalitica di acido p-toluensolfonico ( circa 0 ,003 g) .
FARM1TAUA CARLO ERBA S.pA
La soluzione fu tenuta in agitazione a temperatura -67-ambiente per 2 ore; poi fu estratta con dietiletere
(50 mi) e lavata due volte con soluzione al 5$ di
NaHCO^ , due volte con acqua e quindi anidrificata.
Il solvente fu allontanato sotto vuoto ed il residuo
grezzo (0,680 g) fu sciolto in 10 mi di metanolo anidro e si aggiunsero poi 0,191 g di K^CO^.
La soluzione fu tenuta in agitazione a temperatura
ambiente per 6 ore, poi fu trattata con soluzione
acquosa al 30$ di NaH^PO^ (50 mi) ed estratta con 4
volumi da 30 mi di etile acetato. La fase organica
fu lavata, essiccata ed il solvente fu distillato
sotto vuoto. Il residuo fu purificato per flash cromatografia su gel di silice usando come eluente
etile acetato:n-esano (40:60) ottenendo cos? 0,496 g
di acido 5Z,13E,16Z-9a,11a,15R-triidrossi-l8,19,20--trinor-16-fluoro-17-f enil-prosta-5,13,16-trienoico
metil estere 11,15-his THP etere puro.
(b) Una soluzione di 0,86 g di acido 5Z,13E,16Z-9d,11<?,
15R-triidrossi-9-acetato-16-fluoro-18,19,20-trinor--17-fenil-prosta-5 ,13,16-trienoico metil estere-11,15--bis-THP etere in metanolo (15 mi) fu fatta reagire
a temperatura ambiente per 3 ore con una soluzione di
0,3 g di idrossido di litio in acqua (3 mi).
La miscela fu trattata con una soluzione acquosa al
FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA.
10% di NaH^PO^ fino a pH 6,2, quindi estratta con -68-acetato di etile, lavata con acqua e seccata su
Na?S0 . Il solvente fu rimosso a dare 0,75 g di acido 5Z,13E, 2 4
16Z-9?i ,11?L ,15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,20-trinor--17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico-ll,15-bis-THP etere.
In modo analogo, partendo dagli opportuni composti intermedi preparati secondo la procedura descritta nell?esempio 4, furono ottenuti gli 11,15-bis-THP
eteri dei composti menzionati negli esempi 5 e 8.
Esempio 13
In una soluzione di 0,450 g di acido 5Z,13E-9a,15H--diidrossi-9-acetato-l8 ,19,20-trinor-16-fluoro-17-(2?--furil)-prosta-5 ,13? 16-trienoico metil estere in 3 mi
di DKF anidro, vennero aggiunti 0,070 g di imidazolo
e 0,147 g di terz-butil-dimetil-cloro silano.
La soluzione fu tenuta in agitazione per 6 ore a temperatura ambiente poi fu bloccata con 40 mi di acqua
e ghiaccio ed estratta tre volte con dietil etere
(30 mi).La fase organica fu lavata con acqua, essiccata ed il solvente fu distillato a pressione ridotta.
Il residuo grezzo fu purificato con flash cromatografia su gel di silice usando come eluente etile acetato:n-esano (20:80) e si ottennero 0,506 g di acido
5Z,13?-9? /15R-diidrossi-9-acetato-l8,19,20-trinor--16-fluoro-17-(2 '-furil)-prosta-5,13,16-trienoico
FAR MI TALI A CARLO ERBA S.pA
metil estere-15-terz-butil-dimetil silil etere puro. <-by_ >II prodotto (0,400 g) fu sciolto in 5 mi di metanolo
anidro e furono aggiunti 0,075 g di K^CO^; la miscela
di reazione fu tenuta in agitazione per 8 ore, bloccata con 40 mi di NaH_P0, acquoso al 30$, estratta
2 4
con etile acetato, anidrificata ed evaporata
a secco ottenendo 0,452 g di acido 5Z,13?-9??15R--diidrossi-18 ,19,20-trino-16-fluoro-17-(2?-furil)--prosta-5,13? 16-trienoico metil estere-15-terz-butil--dimetil silil etere.
Il prodotto fu sciolto in 10 mi di benzene anidro ed
I mi di DMSO, poi furono aggiunti 0,161 g di dicicloesilcarbodiimide e 0,1 mi di soluzione 0,1 i.i di piridinio trifluoroacetato.
La soluzione fu tenuta in agitazione per 1 ora a temperatura ambiente, poi furono aggiunti 6 mi di soluzione acquosa al 30$ di NaH^PO^.
II solido fu filtrato e lavato con benzene; la fase
organica fu lavata con acqua, essiccata ed il solvente fu allontanato ottenendo l'acido 9-oxo-5Z-13E-15R--idrossi-18,19,20-trinor-16-fluoro-1 7-(2'-furi1)-prosta-?5,13,16-trienoico metil estere-15-terz-butil-dimetil silil etere grezzo (0,450 g).
Alla soluzione del prodotto grezzo in 15 mi di THP
furono aggiunti 0,220 g di acido acetico e 0,320 g
FARM!TALIA CARLO ERBA S.pA.
di tetrabutilammoniofluoruro e la miscela fu tenuta -70-in agitazione per 8 ore a temperatura ambiente. La
miscela di reazione fu diluita con 50 mi di etile
acetato, lavata con NaHCO^ 5 fa, e con acqua, poi fu anidrificata ed il solvente fu allontanato.
Il prodotto grezzo fu purificato per cromatografia
su gel di silice usando come eluente etil acetato:
:n-esano (70:30), ottenendo 0,215 g di acido 5Z,13E--9-???-15R-idrossi-l8 ,19,20-trinor-16-fluoro-17-(2
-furil)-prosta~5 ,13? 16-trienoico metil estere puro,
/O7D = -27,4? (0 = 1, EtOH).
Con analoga procedura, partendo dagli opportuni derivati dell'acido prostatrienoico, furono preparati i
seguenti composti:
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-fenil-prosta-5,13 ,16-trienoico metil estere,
/V D = -81,4?, /W365 = -492? (C=l, EtOH); NMR (CDClg), cTp.p.m.: 3,64 (3H, s); 4,79 (IH, dt); 5,37 (2H, m);
5,82 (IH, d); 7,2-7,6 (5H, m);
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico metil estere, /VD= -40?, /?/365 = -289,5? (C=l, EtOH);
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-(2<1>-piridii)-pr?sta-5,13,16-trienoico metil estere, = -79,5?;
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-idrossi-16-fluoro-18,19,20- -71--trinor-17-(2 '-piridil)-pr?sta-5,13,16-trienoico metil estere, = - 43,2?;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-prosta--5,13 ,16-trienoico metil estere, = - 41,2?.
In?ltre, in modo analogo, il prodotto ottenuto nell'esempio 12 (a) fu dapprima ossidato e poi de-protetto alle posizioni 11 e 15 a dare l'acido 5Z,13E,
16Z-9-oxo-lloi,15R-diidrossi-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico metil estere,
A7D - - 93,3<?>, <, >- 52,4<?>.
Esempio 14
Procedendo in modo analogo a quanto riportato nell'esempio 13, furono ottenuti i sotto elencati acidi prostadienoici e metil esteri:
acido 13E,16?-9-???-11<?,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-13,16-dienoico,
Z?7D = - 88,7?;
acido 13E,16Z-9-oxo-ll?^,15S-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-13,16-dienoico,
/?7D = - 47,5?;
acido 13E,16Z-9-oxo-llei,15R-diidrossi-16-fluor?--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-13,16-dienoico metil estere, ^ = ~ 91,2?;
acido 13E,16Z-9-oxo-ll<i,153-diidrossi-16-fluoro-18,19,20
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
-trinor-17-fenil-prosta-13,16-dienoico metil estere, -72-/?7D = - 48,1?;
acido 13E,16Z-9-oxo-llc(,15R-diidrossi-16-fluoro-prosta-13,16-dienoico, fo/J = - 77,5?;
acido 13E,16Z-9-oxo-llo(,15R-diidrossi-16-fluoro-prosta-13,16-dienoico metil estere, &J ^ - ~ 78,7?;
acido 13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-fenil-prosta-13,16-dienoico, = -82,5?;
acido 13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-fenil-prosta-13,16-dienoico metil estere,
/H7D = - 85,5?;
acido 13E,16Z-9-oxo-15S-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-fenil-prosta-13,16-dienoico metil estere,
Z?7D = _ 48,2?;
acido 13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-prosta--13,16-dienoico metil estere, = - 67,8?;
acido 13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-prosta--13,16-dienoico, = - 68,2?.
Esempio 15
Ad una sospensione di 0 ,661 g di NaH (dispersione
all '80$ in olio minerale) in 92 mi di benzene fu aggiunta goccia a goccia una soluzione di 4, 6 g di
dime til/^2-oxo-3~f luoro ) -ept-3 (Z )-enil/f osf onato in
40 mi di benzene anidro, e l ?agitazione fu continuata
per 1 ora.
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
Alla sospensione gelatinosa formatasi si aggiunse in una sola volta una soluzione di 5>58 g di acido l?i?/<?>(2B--formil-3a, 5a-diidrossi-3-benzoato)-ciclopent-1 -il/-acetico /-lattone in 70 mi di benzene anidro. La miscela fu tenuta in agitazione per 20 minuti e quindi diluita con 60 mi di soluzione acquosa al 6$ (p/v) di NaH^PO^ e la fase organica fu separata, lavata sino a neutralit? con salamoia, anidrificata ed il solvente fu allontanato per evaporazione.
Il prodotto grezzo (9,8 g) fu cristallizzato due volte sciogliendolo in metanolo bollente: per filtrazione sotto vuoto si raccolsero 6,25 g di cristalli bianchi di acido 1?-^/2?-(3'-oxo-4'-fluoro-otta-1'(E),4' (Z)-dienil)-3oc,5?-?? ????3?-3-86??????/-???1?????--1-ilj-acetico /-lattone puro, p.f. 133-135?C,
/?7D = -95? (C = 1 , CHC1 ).
Esempio 16
Una sospensione di 0, 104 g di NaH (dispersione all '80$ in olio minerale) in 30 mi di benzene anidro tenuta sotto agitazione fu fatta reagire con una soluzione di 1 ,06 g di dimetil/j2-oxo-3-fluoro-4-f enil)-but--3( Z) enil/fo sfonato in 10 mi di benzene anidro e tenuta in agitazione per un? ora.
Alla sospensione gelatinosa formatasi si aggiunse in una sola volta 0,61 g di N-bromo-succinimide finemen
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
te suddivisa. Dopo 15 minuti di agitazione si aggiun -74-se una soluzione di 0,82 g di acido -/<'>(2fi-formil-3a,
5a-diidrossi-3-benzoato)-ciclopent-1 -il/acetico
/-lattone in 20 mi di benzene anidro.
La miscela fu tenuta in agitazione per 20 minuti e
quindi fu diluita con 20 mi di soluzione acquosa al
6$ (p/v) di NaH PO . La fase organica fu separata,
^ 1
lavata sino a neutralit?, anidrificata ed il solvente allontanato per evaporazione .
Dopo purificazione per cromatografia su gel di silice
si ottennero 0,97 g di acido 1?^/2?-(2 '-bromo-3 ?-oxo--4?-fluoro-5 '-fenil-1 ' (E) , 4 ' (z)-penta-dienil)-3a,5a--idrossi-3-benzoatq/-ciclopent-1 ?-ilj acetico /lattone,
sotto foima di olio ,
/? = -9 8?(C = 1 , CHC13) .
Esempio 17
Una soluzione di acido 1?^/2?-(2'-bromo-3'-oxo-4
-fluoro-5'-fenil-1'(E),4<1 >(Z)-pentadienil)-3a,5a-diidrossi-3-benzoato/-ciclopent-1?-iljacetico /-lattone
(3,09g) in etilenglicole dimetil etere (50 mi) fu fatta gocciolare in una soluzione raffreddata (-25?C)
di NaBH^ (0,585 g) in metanolo (70 mi).
Durante l'aggiunta la temperatura fu mantenuta fra
-20?C e -25?C con un bagno di raffreddamento esterno
con ghiaccio secco ed acetone.
FARMIT?UA CARLO ERBA S.pA
La reazione si complet? in un?ora e la miscela di -75-reazione fu bloccata per aggiunta di 1,5 mi di acido acetico, poi la temperatura fu lasciata risalire a temperatura ambiente ed il metanolo fu evaporato.
La soluzione fu diluita con 20 mi di acqua ed estratta due volte con 50 mi di etile acetato. La fse organica fu lavata con acqua ed anidrificata; la miscela
grezza degli alcoli epimeri fu separata con un apparecchio HPLC su una colonna di gel di silice preparativa con tecnica isocratica monostadio usando come
eluente una miscela etile acetato:cicloesano (40:60).
Si ottennero un composto meno polare (1,130 g) corrispondente all?acido 1??/5?-(2'-bromo-3'(S)-idrossi--4'-fluoro-5*-fenil-1'(E),4*(z)-pentadienil)-3o(,5c(--diidrossi-3-benzoato7-ciclopent-1a-iljacetico /lattone,
/?7D = -79,6? (C = 1, CHCl^), ed un composto pi? polare (1,600 g) corrispondente all'acido 1?^/2?-(2?--bromo-3?(R)-idrossi-4'-fluoro-5*-fenil-1'(E)-,4'(<z >)--pentadienil)-3a,5a-diidrossi-3-benzoatq7-ciclopent--1a-iljacetico /-lattone,
/O7D = -69,5? (0 = 1, CHC13).
Esempio 18
Ad una soluzione di 1,920 g di acido 1?^/2?-(2'-bromo
-3'(S)-idrossi-4'-fluoro-5 '-fenil-1?(E),4?(Z)-penta
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
dienil)-3a,5u-diidrossi-3-benzoato7-ciclopent-1a-ilj -76-acetico /-lattone in 30 mi di metanolo furono aggiunti 0,262 g di K^CO^. La miscela fu tenuta in agitazione per 3 ore, poi fu diluita con 40 mi di soluzione
al 30$ di NaJ^PO^ ed estratta tre volte con 50 mi di
etile acetato. La fase organica fu lavata con acqua, essiccata ed il solvente fu allontanato; l'acido
1??/2?-(2'-bromo-3'(S)-idrossi-4'-fluoro-5'-fenil--1 '(E),4*(z)-pentadienil)-3a?5cL-diidrossi7-ciclopent--la-iljacetato /-lattone grezzo (1,25 g) fu sciolto
in 10 mi di CHgClg anidro e 0,856 mi di diidropirano
indi si aggiunse una quantit? catalitica di acido
p-toluensolfonico (circa 0,006 g).
La soluzione fu tenuta in agitazione a temperatura
ambiente per circa un?ora e mezzo e si ottenne una
miscela intensamente colorata in blu; la soluzione
fu estratta con 50 mi di etile acetato, lavata con salamoia, anidrificata ed il solvente fu allontanato.
Il residuo grezzo fu cromatografato su gel di silice
ed eluito con miscela cicloesano:etile acetato (70:30) ottenendo 0,650 g di acido 1 a ?/2?-(2 '-bromo-3'(S)~
-idrossi-4 '-fluoro-5?-fenil-1'(E),4'(Z)-pentadienil)--3a,5a-diidrossi/-3 ,3?-bis-tetraidropiraniletere--ciclopent-1a-ilJ acetico /-lattone puro .
Esempio 19
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
Sotto atmosfera di azoto una soluzione al 20$ di LIBA -77-in toluene (2,49 mi) fu aggiunta in 15 minuti ad una
soluzione di acido 1?^/2?-(2'-bromo-3'(S)-idrossi--4'-fluoro-5'-fenil-1'(E),4'(<z >)-pentadienil)-3a,5a--diidrossi-3?3'-bis-tetraidropiraniletere/7-ciclopent--1a-i]J acetico /-lattone (1,120 g) in 10 mi di toluene anidro, raffreddata a -70?C e tenuta sotto agitazione.
L'agitazione fu continuata per 30 minuti poi la miscela di reazione fu trattata con 2N-isopropanolo in
toluene, e dopo 10 minuti, riscaldata a 0-2?C e trattata con 1,5 mi di acqua, 2 g di sodio solfato anidro
e 2,5 g di celite , poi filtrata.
Il filtrato fu evaporato a secco sotto vuoto ottenendo 1,050 g di 1?^/2?-(2'-bromo-3'(S)-idrossi-4'-fluoro-5 '-fenil-1'(E),4'(Z)-pentadienil)-3a,5a-diidrossi--3? 3'-bis-tetraidropiraniletere/-ciclopent-1?-ilj
acetaldeide-/-emi acefale.
Esempio 20
Sotto atmosfera di argon, ad una soluzione di 1,903 g
di trifenil(4-carbossibutil)-fosfonio bromuro in 7,5
mi di DIVISO anidro, vennero aggiunti, a piccole porzioni, 0,965 g di potassio-terz-butossido. L'agitazione fu continuata finch? si ottenne una soluzione
rossa dell'ilide, poi si aggiunsero 0,750 g di 1?^/2?
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
- (2 ' ? bromo-3 ' (S)-idrossi ? 4 '-fluoro-5 '-f enil-T ' (E) , -78-4* ( <z>) -pentadi enil)-3a, 5a-diidrossi~3?3 '-bis-tetraidropiraniletere/-ciclopent-1 a-iljacetaldeide-/-emiacetale disciolto in 7? 5 mi di DMSO anidro.
La miscela di reazione fu tenuta sotto agitazione per
3 ore a temperatura ambiente, poi posta in bagno di
ghiaccio e diluita con 70 mi di acqua e ghiaccio. 1 f La fase acquosa alcalina fu estratta con dietil etere
e le fasi eteree controestratte con NaOH 1N e poi
scartate. Le fasi acquose alcaline vennero combinate,
acidificate a pH 5 ed estratte con dietil etere:
:n-pentano (1:1) ottenendo 0,67 g di acido 5Z,16Z--9a, 11ail5R-triidrossi-l6-fluoro-l8,19,20-trinor-17--fenil-prosta-5? 16-dien-13-inoico 11,15-bis-THP etere.
Esempio 21
Una soluzione del prodotto grezzo ottenuto nell'Esempio 20 (0,67 g) in acetone (15 mi) fu trattata per
8 ore a 35?C con una soluzione acquosa 0,2 N di acido
ossalico (16 mi).
Dopo l'allontanamento dell?acetone sotto vuoto la fase acquosa fu estratta con dietil etere e gli estratti eterei riuniti vennero lavati sino a neutralit?
con acqua, anidrificati ed evaporati a secco.
Il residuo fu cromatografato su gel di silice con
metilene cloruro:etile acetato (80:20) come eluente
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
ottenendo 0,340 g di acido 5Z, ?6?-9?, 11? , 15R-triidros- <-7>~ si-l6-fluoro-l8 , 19?20-trinor-17<_>fenil-prosta-5, l6--dien-1 3-inoico puro ,
/?/p = -31 ? 5? (C = 1 , KtOH) ; spettro di massa (trimetilsilil derivato) ) K/e: 690, 601 , 512 , 423.
Seguendo le procedure descritte negli Esempi precedenti da 17 a 20 e in questo Esempio 21, il composto
ottenuto nell'Esempio 15fu trasformato in acido 5Z,
13E, 16 ?-9? , 11 a, 1 5R-triidrossi-1 6-f luoro-prosta-5 ,13,
16-tri enoico.
In modo analogo vennero preparati i seguenti composti :
acido 5Z, 16 ?-9?, 11a 115R-triidrossi-1 6-fluoro-prosta--5, 16-dien-13-inoicoi /o(/D = - 19,7?;
acido 5Z, 16?-9?, 1 1 a, 15R-triidrossi-l6-fluoro-20-metil--prosta-5 , 16-dien-1 3-inoico , /?(/D = - 21,0? ;
acido 5Z, 16?-9?, 1 1 a, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-20-etil--prosta-5 , 16-dien-1 3-inoico , = - 21,9? ;
acido 5Z, 16?-9?, 1 1? , 15R-triidrossi-l6-fluoro-l8 , 19,
20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5 , 16-dien-1 3-inoico , Z?7D=-18, 5? ; acido 5Z, 16 ?-9?, 11 ?, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19 ,
2 0-trinor- 17- ( 2 ? -f uril ) -prost a-5 , 16-di en- 13-inoi co ,/a(7D=-37 , 2? ; acido 5Z, 16 Z-9 a, 1 1a, 15R-triidrossi-1 6-f luoro-18 , 19,
20-trinor-1 7-(2 ?-tienil)-prosta-5 , 16-dien-1 3-inoico , /?7D=-31,5? ; acido 5Z, ?6?.-9?, 11?, 1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19?
2 O-trinor- 17- ( 2 <' >-pirrolil ) -pr? sta- 5 , 16-di en- 13-inoico , [dj =-l? , 5? ; FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
acido 5Z, 162-9?, 11a ,15R~triidrossi-16-fluoro-l8 , 19? <-ou' >20-trinor-17-(3 ?-piridil)-prosta-5 ? 16-dien-13-inoico,/c(/D=-7>6? ; acido 5Z, ?6.?-9?, 1 1 ? , 15H-triidrossi-16-fluoro-l8 , 19,
20- trinor- 17- ( 2 ' -pi razini 1 ) -pr? sta- 5 , 16-di en- 13-inoico , = - 36,0? ; e
acido 5Z, 16.?-9?, 1 1? , 15H-triidrossi-16-fluoro-l8 , 19?
20-trinor-1 7- (3 '-isossazolil)-prosta-5, 16-dien-13-inoico , ZVD = - 17,3? .
Esempio 22
Una soluzione di 0,42 g di acido 5Z,16?-9?,11 a, 15R--triidrossi-1 6-fluoro-l8,19?20-trinor-17-fenil-prosta--5, 16-dien-13-inoico 11,15-bis-THP etere in 20 mi di acetone fu raffreddata a -15?C e poi trattata con
0,8 mi di reattivo di Jone* aggiunto in 4 minuti.
La temperatura della miscela di reazione fu lasciata risalire a -10?G e la miscela fu tenuta per 20 minuti
a tale temperatura. Dopo diluizione con benzene (108
mi) la fase organica fu ripetutamente lavata con soluzione satura di ammonio solfato sino a neutralit?, essiccata ed evaporata a secco, ottenendo 0,40 g di
acido 5Z,16Z-9-oxo-11?,15H-diiclrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor-17-fenil-prosta-5 ,16-dien-13-inoico 11,15--bis-THP etere.
Una soluzione del prodotto grezzo fu desacetilata per trattamento con soluzione acquosa 0,2 N di acido os
FARMITAUA CARLO ERBA S.pA.
salico secondo il procedimento descritto nell ' Esempio <e?? >21.
L ' acido 5Z , 16 Z-g-oxo-1 1 a, 15R-diidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
1 9 ?20-t rinor- 17-f eni 1-pro s t a- 5 , 16-di en- 13-inoi co gre zzo fu cromatografato su gel di silice con metilene
cloruro : etile acetato (90:10) come eluente ottenendo
0,185 g di acido 5Z, 16Z-g-oxo-1 1?, 15R-diidrossi-1 6--fluoro-18 , 19,20-trinor-17-fenil-prosta-5, 16-dien--1 3-inoico puro,
/q7D = -72? (0=1, EtOH).
Usando procedimenti analoghi a quelli sopra descritti
si ottennero i seguenti composti :
acido 5Z, 16 Z-g-oxo-1 1 a , 15H-diidrossi-16-fluoro-prosta--5? 16-dien-1 3-inoico , /?7D = - 79? ;
acido 5Z, 16 Z-g-oxo-1 1 ?, 1 5R-diidrossi-16-fluoro-20--me til-pro sta- 5, 16-di en-1 3-inoico , /ol7D= - 69,8? ;
acido 5Z, 16 Z-g-oxo-1 1? , 1 5R-diidrossi-l6-fluoro-20--etil-prosta-5? 16-di en-1 3-inoico , = - 73,5? ;
acido 5Z, 16 Z-g-oxo-1 1a; 1 5R-diidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19,
2 0- 1 rinor- 17-ci cio? sil-pro sta- 5 , 16-di en- 13-inoi c o ,/ot7D=-81<0 >; acido 5Z, 16 Z-g-oxo-1 1 a , 15R-diidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19,
2 0-trinor- 17- ( 2 ' -furi 1 ) -pr? sta- 5 , 16-di en- 13-inoi co , /<">?i/ L) =-58 , 6? ; acido 5Z, 16Z-9-oxo-1 1 a , 15R-diidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19 ,
2 0- trinor- 17- ( 2 ' - 1 i enil ) -pr? sta- 5 , 16-di en- 1 3-inoi c 0 ,/VD=<-47 >? 5? ; acido 5Z, 16Z-9-oxo-1 1? , 1 5R-diidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19,
<??/>???? J ALIA CARLO ERBA S.pA
20-trinor-17-(2 '-pirrolil)-prosta-5,16-d.ien-13-in.oico,/<">^7D=-61,7?;<-82? >acido 5Zf 16Z-9-oxo-11a ,15R-diidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor-17-(3 '-piridil)-prosta-5? 16-dien)13-inoico,/?7D=-87,3?; acido 5Z,16Z-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor- 17-(2'-pirazinil)-pr?sta-5,16-dien-13-inoico. ?lJO = - 42,9?;e
acido 5Z,16?-9-???-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor-17-(3 ?-isossazolil)-prosta-5,16-dien-13--inoico , /?7D = - 31,2?.
In modo analogo, partendo dagli opportuni 11,15-bis--THP-etere derivati preparati secondo la procedura
descritta nell'esempio 12 (b), furono anche ottenuti
i seguenti composti:
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-llo|,15R-diidrossi-16-fluoro--prosta-5 ,13,16-trienoico, /?7 =?- 81,5?;
acido 5Z,13E,16?-9-???-11<^,15R-diidrossi-16-fluoro--20-metil-prosta-5 ,13,16-trienoico, fdj - 71,2?;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-llol,15R-diidrossi-16-fluoro--20-etil-prosta-5 ,13,16-trienoico, = - 72,0?;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-lloi,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-cicloesil-prosta-5 ,13,16-trienoico,
Z?7D = - 82,5?;
acido 5Z,13E,16?-9-???-11??.,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-(3 '-cloro-fenil)-pr?sta-5,13,16--trienoico, f?j -Q = - 87?;
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
acido 5Z,13E,16Z-9?oxo-llol,15R-d?idross??16?fluoro- <-83_ >-18,19,20-trinor-17-(4 '-trifluorometilfenil)-prosta--5 ,13,16-trienoico, = - 89,2?;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-llot,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5 ,13,16-trienoico,
Z?7D - - 93?;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-llo(.,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17- (2<1 >-furil)-prosta-5,13,16-trienoico, Z?/D = - 79?;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-lloi,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-(2 '-tienil)-prosta-5,13,16-trienoico, M ? = ~ 81<0 >;
acido 5Z , 13E , 16Z-9-oxo-llel, 15R-diidrossi-16-f luoro--18 , 19 , 20-trinor-17- ( 2 ' -pirrolil ) -pr? sta- 5 , 13 , 16--trienoico , /?C/D = - 27 , 5? ;
acido 5Z , 13E , 16Z-9-oxo-ll<^, 15R-diidrossi-16-f luoro--18 , 19 , 20-trinor-17-( 3 ' -p i ri di 1 ) -prosta-5 , 13 , 16--trienoico, /?/D = <- >37,4?;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-lloi,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-(2'-pirazinil)-prosta-5,13,16--trienoico, = - 41,1?;
,
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-ll<x,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-(3'-isoxazolil)-prosta-5,13,16--trienoico, /?/ = - 51,3?;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-prosta
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
-5,13,16-trienoico, ??0 ^ ~ ~ 42,4?;
acido 5?,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico, ^7^=-82,7?; acido 5?,13E,16Z-9-oxo-15S-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico, =-41<0 >; acido 5?,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-(2'-piridil)-pr?sta-5,13,16-trienoico, Z?/D = - 80,5?;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-{2'-piridil)-pr?sta-5,13,16-trienoico, A7D = ? 44,5?.
Esempio 23
A 0 , 751 g di acido 5Z, 13E, l6Z-9af 1 1 a, 15R-triidro8si--l6-fluoro-l8 , 19 ,20-trinor-17-(2 ?-furil)-prosta-5, 13?16-trienoico metil estere-9,15-bis-dimetil-terz--butil-silil etere-11-benzoato sciolto in 7 mi di metanolo anidro vennero aggiunti 0,166 g di
e la miscela fu tenuta in agitazione per 6 ore.
La reazione fu bloccata con NaH^PO^ ghiacciato (70 mi) e fu estratta con etile acetato; la fase organica fu lavata con acqua, essiccata ed il solvente fu allontanato sotto vuoto.
Il residuo grezzo fu cromatografato su gel di silice usando come eluente etile acetato:n-esano (20:80), ottenendo 0,453 g di acido 5Z,13E,16?-9?,11a,15R
S.pA
-triidrossi-16-fluoro-l8,19,20-trinor-17-(2?-furil)--prosta-5?13? 16-trienoico metil estere-9? 15-bis-dimetil-terz-butil-silil etere puro.
Il derivato fu sciolto in 3 mi di CHgCl^ e fu aggiunta una dispersione di piridinio cloro cromato (0,266 g) in 5 mi di CH^Cl^. La miscela fu tenuta sotto agitazione per 1 ora e poi si aggiunsero 40 mi di dietil etere; il solido nero fu filtrato e la fase organica fu distillata ottenendo un residuo grezzo di 0,383 g di acido 5Z,13E,16?-9?,15H-diidrossi-1l-oxo-16-fluoro--18,19?20-trinor-17?(2*-furil)-pr?sta-5,13,16-trienoico metil estere-9,15-bis-dimetil-terz-butil-silil etere.
L'11-oxo-derivato grezzo fu sciolto in 3 mi di miscela di acetonitrile al 30$ e di soluzione acquosa al 40$ di acido fluoridrico e la soluzione fu tenuta in agitazione per 2,5 ore.
Quindi si aggiunsero 50 mi di GHCl^ e 10 mi di acqua e la fase organica fu separata, lavata, anidrificata ed il solvente fu allontanato sotto vuoto.
Il grezzo fu purificato per flash cromatografia su gel di silice usando come eluente etile acetato:
:n-esan? (70:30) ottenendo 0,173 g di acido 5Z,132, 16Z-9OL j15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro-18,19,20-trinor--17-(2'-furil)-prosta-5,13? 16-trienoico metil estere
I FARMIlALirt
puro, p.f. 98?C. -86-Esempio 24
Una soluzione di 0,470 g di acido 5Z,132,1ff-9a? 11a--1 5R-triidrossi-16-fluoro-l8,19?20-trinor-17-fenil--prosta-5, 13? 16-trienoico metil estere-15-THP etere
in 25 mi di acetone fu raffreddato a -30?C e poi trattato con 1,2 mi di reattivo di Jone/, aggiunto in 4
minuti. La miscela di reazione fu tenuta sotto agitazione a -30?C per 15 minuti poi fu lasciata risalire
a.-10?C e tenuta a tale temperatura per 15 minuti.
La miscela fu lasciata risalire a temperatura ambiente poi fu diluita con benzene (100 mi) e la fase organica fu lavata con soluzione satura di (NH ) SO ,
t\ C.
sino a neutralit?, anidrificata ed evaporata a secco ottenendo 0, 450 g di una miscela di acido 5Z, 132, 16Z-9cx 15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro-l8 , 19 ,20-trinor--17-fenil-prosta-5, 13? 16-trienoico metil estere-15--THP-etere e di acido 5Z, 132, 16Z-l6-fluoro-9-oxo-1 1 a--15R-diidrossi-l8 , 19 ,20-trinor-17-f enil-prosta-5 , 13,
16-trienoico metil estere-15-THP-etere.
La soluzione della miscela grezza in 25 mi di acetone fu trattata con una soluzione acquosa al 20?? di
acido acetico a 40?C (25 mi) per 2 ore. La soluzione
fu estratta con dietil etere, lavata sino a neutralit?, anidrificata, ed i due composti vennero separa
"?<II I?IA >CARLO ERBA S.pA
ti per cromatografia su gel di'silice usando come eluente etile acetato:n-esano (70:30) ottenendo 0,136 g di acido 5Z,13E,16Z-9a/15R-diidrossi-11-???-16--fluoro-18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13? 16-trienoico metil estere puro (p.f. 72?C) e 0,121 g di acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-l1? , 15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13? 16-trienoico metil estere puro (p.f. 45?C).
In modo analogo si ottennero i seguenti composti: acido 5Z, 13E, 16 ?-9?, 15R-diidrossi-1 1-oxo-16-fluoro--prosta-5?13,16-trienoico metil estere;
acido 5Z,16?-9?,15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro-prosta-5? 16-dien-13-inoico metil estere;
acido 5Z,13?,16?-9?,15R-d-iidrossi-11-oxo-16-fluoro--18,19?20-trinor-17-cicloesil-prosta-5,13,16-trienoico metil estere;
acido5Z,16Z-ga,15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro-l8 ,19, 20-trinor-17-cicloesil-prosta-5,16-dien-13-inoico metil estere;
acido 5Z,16Z~9a,15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro-l8, 19?20-trinor-17-fenil-prosta-5,16-dien-13-inoico metil estere;
acido 5Z,13?,16?-9? 15R-d-iidrossi-11-oxo-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-(2 ?-furil)-prosta-5,13,16-trienoico metil estere;
I-AHMITALIA CARLO ERBA S.pA
acido 5Z, 1 6?-9? 15R-diidrossi-1 1-oxo-16-fluoro-l8 , 19, -<oa>-2 0-t rinor- 17- ( 2 <T >-f uril ) -pr? sta- 5 ? 16-di en- 1 3-inoi co
metil estere;
acido 5Z, 13E, 16?-9?; 15R-diidrossi-11-oxo- 16-fluoro--18 , 19, 20-t rinor- 17- (2 '-tienil)-prosta-5, 13, 16-trienoico metil estere;
acido 5Z, 16?-9?, 15R-triidrossi-1 1-oxo-1 6-fluoro-l8 ,
19 .20-trinor-1 7-(2 '-tienil)-prosta-5 , l6-dien-13-inoico metil estere; come pure
acido 5Z, 13E? 16Z-9a / 15R-diidrossi-1 1-oxo-1 6-fluoro--prosta-5 , 13? 16-trienoico ;
acido 5Z, ?6?-9?; 15R-diidrossi-1 1-oxo-1 6-fluoro-prosta--5, 16-dien-1 3-inoico ;
acido 5Z, 13E, 16 ?-9? , 15R-diidrossi~1 1-oxo-1 6-fluoro--18, 19?20-trinor-17-cicloesil-prosta-5 , 13? 16-trienoico ; acido SZiieZr-ga^ISR-diidrossi-ll-oxo-ie-fluoro-lS,
19 .20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 16-dien-1 3-inoico ;
acido 5Z, 13E, 16 ?-9? , 15R-d.iidrossi-1 1-oxo-1 6-fluoro--18 , 19,20-trinor-17-fenil-prosta-5, 13, 16-trienoico ;
acido 5Z, 16 ?-9?^ 15R-diidrossi-1 1-oxo-1 6-fluoro-l8 ,
1 9.20-trinor-1 7?fenil-prosta-5 , 16-dien-1 3-inoico ;
acido 5Z, 1 3 <E>? 16 ?-9?_, 15H-diidrossi-1 1-OXO-1 6-fluoro--18, 19?20-trinor-1 7- (2 ?-furil) -prosta- 5, 13, 16-trienoi co;
acido 5Z, ?6?-9?; 15R-diidrossi-1 1-oxo-l6-fluoro-l8 , 19 ,
FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA
20- 1 rinor- 17- ( 2 ' -f uril ) -pr? sta- 5 , 16-di en- 13-inoi c o ; -89-acido 52, 132, 162-901 , 1 5R-diidrossi-1 1-oxo-16-fluoro--18 , 19 ?20-trinor-17-(2 ' -tien.il) -prosta-5 , 13, 16-trienoico ; e
acido 52, 16 ?-9?, 15R-diidrossi-1 1-oxo-1 6-fluoro-l8 , 19,
20-trinor-1 7-(2 '-tienil)-prosta-5 , 16-dien-13<_>inoico .
Esempio 25,
Una soluzione di 0, 40 g di acido 52, 132, 16Z-9a,llo(tl5R--triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19 ,20-trinor-1 7-f enil-prosta--5, 13, 16-trienoico in 1 5 mi di dietil etere fu trattata con 1 , 1 mi di soluzione 1 N di diazometano . La soluzione gialla fu tenuta sotto agitazione per 1 5
minuti poi fu evaporata a secco ottenendo 0, 42 g di
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 1 1?? 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19,20-trinor-1 7-f enil-prosta-5 , 13, 16-trienoico metil
estere puro ,
/a/D = -27?, /?/ = -146? (C = 1, etanolo).
Secondo il procedimento sopra descritto partendo dall 'acido 5Z, 13E, 16 ?-9?, 1 1a, 15S-triidrossi-l8 , 19,20--trinor-1 6-fluoro-1 7-f enil-prosta-5, 13,1 6-inoico si
ottenne l'acido 5Z, 13E, 16Z -9?, 11? , 15S-triidrossi-1 6--fluoro-18 , 19, 20-trinor-1 7~f enil-prosta-5, 13, 16-trienoico metil estere puro, = 28,1? (C = 1, etanolo) .
Con analoga procedura vennero preparati i seguenti
FARMITAL1A CARLO ERBA S.pA.
metil esteri : -90-acido 5Z, 13E? 16?-9?, 1 1 et f 15R-triidrossi-16-fluoro--prosta-5 , 13, 16-trienoico metil estere , fyj ^=-21? \
acido 5Z, 16?-9?, 1 1 a, 15R-triidrossi-16-fluoro-prosta--5 ? 16-dien-13-inoico metil estere , Z?7D= -21,5? ;
acido 5Z, 13E? 16?-9?, 1 1a, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 13? 16-trienoico
metil estere, /?/D = - 19? ;
acido 5Z, 16 ?-9?, 1 1??, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19,
20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 16-dien-1 3-inoico
metil estere, = -17,6? ;
acido 5Z, 16 ?-9?, 11?. , 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19,
20-trinor-1 7~f enil-prosta-5 , 16-dien-1 3-ino ico metil
estere , /?7D= -14,7? ;
acido 5Z, 1 3?? 16 ?-9?, 11?, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-17-(2 '-furil)-prosta-5, 13, 16-trienoico
metil estere, = - 21?;
acido 5Z, 16?-9?, 1 1 a , 15R-triidrossi-16-fTuoro-l8 , 19 ,
20? trinar- 17- ( 2 ' -f uril ) -pr? st a-5 , 16-di en- 13-inoi co
metil estere , = - 38? ;
acido 5Z, 13?? 16 ?-9?, 1 1 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19,20-trinor-17-(2 ' -tienil)-prosta-5 , 13, 16-trienoico
metil estere, li] = - 32?;
acido 5Z, 16?-9?, 11ay1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19,
20-trinor- 1 7- (2 ' -tienil ) -pr? sta- 5 , 16-di en- 13-inoi co
fARMIIALIA CARLO ERBA S.|jA
metil estere , /??D = - 19,2? ; -gi-aci do 5Z, 13E, 16Z-9-OXO-1 1 ?-, 1 5R-diidrossi-1 6-fluoro--prosta-5, 13, 16-trienoico metil estere , /q(7D=-80, 5? ;
acido 5Z , 13E , 16Z-9-oxo-1 1 a, 15R-diidrossi-1 6-fluoro-20-metil-prosta^5, 13, 16-trienoico metil estere , /?7D=-72? ; acido 5Z, 13E, 16Z-9-oxo-1 1 ?, 1 5R-diidrossi-16-fluoro--20-etil-prosta-5 , 13, 16-trienoico metil estere , /?7D=-70, 5? ; aci do 5 Z , 13E , 16Z-9-oxo- 1 1 a , 15R-dii dro ssi- 1 6-f luoro--18 ? 19 ?20-trinor-17-fenil-prosta-5 ? 13? 16-trienoico
metil estere , /?/ = - 93,3? ;
acido 5Z, 13E, 16Z-9-OXO-1 1 ??, 1 5R-diidrossi-1 6-fluoro--18 , 19?20-trinor-1 7-(2 '-furil)-prosta-5 , 13? 16-trienoico metil estere , /?7 = -81? ;
acido 5Z, 13E, 16Z-9-OXO-1 1 a, 15R-diidrossi-1 6-fluoro--18 , 19 ?20-trinor-1 7-(2 ' -tienil)-prosta-5 , 13? 16-trienoico metil estere , /?? = -82,5? ; e
acido 5Z, 13E, 16<z>-9-oxo-1 1 ?, 15R-diidrossi-1 6-fluoro--18 , 19?20-trinor-1 7- (3 '-pi ri dii) -pr? sta- 5 , 13? 16-trienoico metil estere ? Z?7D ~ <-38>? -Esempio 26
CuCl (0,017 g) fu aggiunto ad una soluzione di 1,373 g
di dicicloesilcarbodiimide (DDC) in 0,661 g di 2-etossi-etanolo raffreddato a 0?C.
La miscela fu tenuta sotto agitazione per circa 1 ora
a 0?C poi fu lasciata risalire a temperatura ambiente
{ FARMITAUA CARLO ERBA S.pA
e mantenuta a tale temperatura per 24 ore. La miscela -92-fu poi diluita con n-esano (5 mi), filtrata su gel di
silice e lavata con n-esano. Il solvente fu allontanato ottenendo 1,00 g di dicicloesil-2-etossi-etil
isourea pura; tale prodotto fu sciolto in 10 mi di
THF ed aggiunto ad una soluzione di acido 5Z,13E,16Z?
-9a, 11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19,20-trinor-17--fenil-prosta-5 ,13? 16-trienoico (1 g) in 10 mi di
THF anidro. La miscela fu riscaldata a 60?C e tenuta
a tale temperatura per 6 ore. Il solvente fu allontanato sotto vuoto ed il prodotto grezzo cos? ottenuto
fu purificato su gel di silice impiegando come eluente una miscela di etile acetato:n-esano (70:30).
Si raccolse l?acido 5Z,13E,16Z-9a,11a,15R-triidrossi--16-fluoro-l8 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13? 16--trienoico 2-etossi-etil estere puro (0,925 g).
/?7D = -21,4? (C = 1, CHC13).
Con procedimento,analogo si ottennero i seguenti
2-etossi-etil esteri: ? acido 5Z, 13E, 16 Z-9a, 1 1 ?, 15R-triidrossi-16-fluoro--prosta-5,13,16-trienoico 2-etossi-etil estere, 5?;
acido 5Z,16Z-9a,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-prosta--5 , 16-dien-13-inoico 2-etossi-etil estere , 18? ;
acido 5Z,13?,16?-9?,11a; 15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19,20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 13,16-trienoico
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
2-etossi- etil estere , - -15? ; -93-acido 5Z, 16 ?-9?, 1 1 at 1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19?
20-trinor-17-cicloesil-prosta-5 ? 16-dien-1 3-inoico
2-etossi-etil estere , /?7D - -16,8? ;
acido 5 Z , 16 ?-9? , 1 1 a , 15R- 1 rii dr o ssi- 16-f luor o- 18 , 19 ?
20-trinor-17-fenil-prosta-5, 16-dien-1 3-inoico 2-etossi-etil estere , Z?7D = -20? ;
acido 5Z, 1 3E, 16?-9? , 11 a , 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19. 20-trinor-17-(2 ?-furil)-prosta-5 , 13, 16-trienoico
2-etossi-etil estere , = -19.5? ;
acido 5Z , 16.Z-9c , 11 ? ( 15R-triidrossi-1 6-f luoro- 18 , 19 ,
20-trinor-1 7- (2 ? -furi 1) -pr? sta- 5 , 16-dien-1 3-inoico
2-etossi-etil estere , /?7D = -30,7? ;
acido 5Z, 13?-1 6?-9?, 11a, 1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19 .20-trinor-1 7-(2 ' -tienil)-prosta-5 ? 13 ? 16-trienoico
2-etossi-etil estere , Z?/D = <- 250>5
acido 5Z, 16 ?-9?? 11 a; 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19,
20-trinor-1 7? ( 2 ?-tienil)-prosta-5 , 16-dien-1 3-inoico
2-etossi-etil estere , = -20,7? .
Esempio 27
Ad una soluzione di potassio terz-butossido (2,325 g )
in DESO anidro (15 mi) sotto atmosfera di argon deumidificata, tenuta sotto agitazione, fu aggiunto, raffreddando con bagno d'acqua, il ^4(metansolf onilaminocarbonil)-butil7trif enilfosf onio bromuro (4,35 g).
FARMITAL1A CARLO ERBA S.pA
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 1 1a ,15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , -95-19, 2 0- trino r- 17- (3 '-isossazolil)-prosta-5, 1 3 , 16-trienoico N-metansof onilamide , /ai/D = - 16? ;
acido 5Z, 16Z-ga, 11?, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,19?
20-trinor-1 7-(3 '-isossazolil)-prosta-5 ? 16-dien-1 3-inoico N-metansolf onilamide , /?7D = - 17,5? ;
acido 5Z, 13E, l6Z-9a, 11??, 15R-triidrossi-1 6-fluoro--prosta-5, 13? 16-trienoico N-metansolf onilamide y /?7D=-20? ; acido 5Z, 16 ?-9?, 11?, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-prosta--5? 16-dien-1 3-inoico N-metansolf onilamide , 2?7D=-19? ;
acido 5Z, 13?, 16?-9?, 1 1 ?, 15R-triidrossi-1 6-f luoro-20--metil-prosta-5, 13? 16-trienoico N-metansolf onilamide ,/?^7D=-22? ; acido 5Z, 16 Z-ga, 11 a, 15R~triidrossi-1 6-fluoro-20-metil--prosta-5, 16-dien-1 3-inoico N-metansolfonilamide ,/?/?=-?8,5<0 >; acido 5Z, 13E> 16 ?-9?, 1 1?, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-20--etil-prosta-5, 13 , 16-trienoico N-metansolfonilamide^?7D=-21,8? ; acido 5Z, 16 ?-9?, 1 1?, 15R-triidrossi-l6-fluoro-2o-etil--prosta-5? 16-dien-1 3-inoico N-metansolfonilamide ,&tf^=-22,b? ; acido 5Z, 13E, 16?-9?, 1 1 ? , 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
1 9?20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5 ,13, 16-trienoico
N-metansolsonilamide . /?7 D = - 17,5? ;
acido 5Z, 16 ?-9?, 1 1 a ,1 5R-triidrossi-l 6-fluoro-l8 , 19,
20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5 , 16-dien-1 3-inoico
N-metansolfonilamide, [*(/ = - 15,6?;
acido 5Z, 13?, 16?-9?, 11a,1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA
19. 20- trinor- 17- (3 '-cloro-fenil)-prosta-5, 13, 16-tri- -96-enoico N-metansolfonilamide j /?(/ = - 23,7?;
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 11?, 1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19 , 20~trinor-1 7- ( 4 ' trif luorometilf enil ) -pr? sta- 5 , 13 ,
16-trienoico N-raetansolf onilamide , /?/ = - 22,9? ;
acido5Z, 13E, 16 ?-9?, 11 ?, 1 5R-triidrossi-16-fluoro-l8 , 19 ?20~trinor-17-fenil-prosta-5? 13? 16-trienoico N-metansolfonilamide , /?7D = - 24? ;
acido 5Z, 16<?>-9?? 1 1 a <1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19 ?
2 0- trinor- 17-f enil -pr? sta-5 , 16-dien -1 3-inoico ?N-metansolf onilamide , Z"(7D = - 20,7? ;
acido 5Z, 13E, 16 ?-9?, 1 1 ??, I 5 R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19.20- trinor-17-(3 '-furil)-prosta-5 , 13, 16-tri enoico
N-metansolf onilamide , /?7 = - 17? ;
acido 5Z, 16?-9?, 1 1 ? , 15H-triidrossi-l6-fluoro-l8 , 19,
2 0- trinor- 17- ( 3 ?-f uril )-pr? st a- 5 , 1 6-di en- 1 3-inoi co
N-metansolfonilamide , f?O = - 20?;
acido 5Z, 13E, ?6?-9?? 1 1? , l 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-1 7-(2 <T>-tienil)-prosta-5 , 13, 16-trienoico
N-metansolfonilamide , /?/ = - 27? ;
acido 5Z, 16 ?-9? , 11? ,15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19 ,
20-trinor-1 7~(2 '-ti enil) -prosta- 5, 16-dien-1 3-in-oico
N-metansolfonilamide, = - 25?;
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 11?, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19. 20- trinor- 17- (2 ' -pirrolil)-prosta-5 , 13, 16-trienoi
hAHMUALIA UAhLU Ctiort O .??
La temperatura della.miscela di reazione fu tenuta -94-a circa 30? e l'aggiunta fu completata in circa 15
minuti; poi alla miscela ottenuta fu aggiunta una
soluzione di 1?^2?-^3'(R)-idrossi-4'-fluoro-5'-furil--1'(E),4'(Z)-pentadienil)-3a,5a-diidrossi-3,3?-bis--tetraidropiranil etere/-ciclopent-1a-il^-acetaldeide--/-emiacetale (1,7 g) in DM50 anidro (15 mi).
La reazione fu completata in circa 1 ora, poi la miscela fu bloccata con acqua ed estratta con dietil
etere. Il solvente fu allontanato, il prodotto grezzo purificato per cromatografia su gel di silice usando
come eluente etil acetato:n-esano (1:1) ottenendo
1,95 g di acido 5Z,13E,16Z-9OL,11a-15R-triidrossi-16--fluoro-18 ,19?20-trinor-17-(2?-furil)-prosta-5,13,16--trienoico N-metansolfonilamide-11,15-bis-tetraidropiranil etere puro.
Togliendo i gruppi protettivi dal prodotto ottenuto
(0,5 g) secondo il procedimento precedentemente descritto nell'Esempio 21, si ottennero 0,3 g di acido
5Z, 13E,16Z-9a,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19,20--trinor-17-(2 '-furil)-prosta-5,13,16-trienoico
N-metansolfonilamide pura,
/? = -16, 5? (c = 1 , CKC13) .
Seguendo la procedura sopra descritta vennero preparati i seguenti N-metansolfonilamide derivati:
<MM>"<MUA C>^? ERBA S.PA
co N-metansolfonilamide , [o(]^ = - 18,5? ; -97-acido 5Z, 16 z-9oc, 1 1a,15R-triidrossi-16-fluoro~l8 , 19 ,20--trinor- 17- ( 2 ? -pirrolil ) -pr? sta-5 , 16-dien- 13-inoi co
N-metansolfonilamide , ??0-Q ~ ~
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 1 1?, 15R-triidrossi-l6-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-1 7- (3 '-piri dii) -prosta- 5 ? 13? 16-trienoico
N-metansolfon ilamide , = - 17? ;
acido 5Z, 16 Z-ga, 1 , 1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 1 g, 20--trinor^l7-(3?-piridil)-prosta-5,16-dien-13-inoico N-metansalfo- . nilamide , = - 17 , 2? ;
acido 5Z, 13E, ?6?-9?, 11?, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-17-(2 ?pirazinil)-prosta-5, 13, 16-trienoico N-metansolfoni lami de, = - 31,7?;
acido 5Z, 16?-9?, 11a,1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,19?
20-trinor-1 7-(2 ?-pirazinil) -prosta- 5? 16-dien- 13-inoico N-metansolfonilamide , - - 30? ?
In modo analogo , usando lo stesso procedimento e gli appropriati trif enilf osf onio derivati e gli opportuni
bis-THP-eter-lattoli , si ottennero le amidi , le N,N--dimetil-amidi , le ?,?-dietil-amidi , le piperazin--amidi e le piperi din-ami di ,
Esempio 28
1 , 5 mi di reattivo di Jones furono fatti gocciolare
in una soluzione , raffreddata a -25?C, di acido 5Z,
13E, 16?-9?, 11?, 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19 , 20
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
-trinor-17-(2 '-furil)-prosta-5,13? 16-trienoico N-me- -98-tansolfonilamide-1 1,15-bis-THP-etere (1,1 g) in acetone (15 mi).
Dopo l'aggiunta la temperatura fu lasciata risalire
a -8?C e la miscela di reazione fu tenuta sotto agitazione per 20 minuti. La miscela fu poi diluita con
benzene, lavata sino a neutralit? con soluzione satura di ammonio solfato, anidrificata, ed il solvente
fu evaporato a -20?C sotto vuoto.
Il residuo (0,85 g) fu sciolto in 30 mi di acetone e
trattato con soluzione 1 N di acido ossalico (5,5 mi)
per 8 ore a 40?C..Dopo che la reazione fu completata, 1'
acetone fu evaporato ottenendo un residuo grezzo che,
mediante cromatografia su gel di silice usando come
eluente etile acetato:n-esano (35:65)? diede 0,32 g f ll?,15R-diidr>ossi-16-fluorodi acido 5Z,13S? 16Z-9-oxo-/l8,19>20-trinor-17-(2?-furil)-prosta-5? 13,16-trienoico N-metansolfonilamide
pura,
Z?7D = -79? (C = 1, EtOH).
Procedendo analogamente si ottennero i seguenti composti:
acido 5Z, 13E, 16Z-g-oxo-11 ?., 1 5R-diidrossi-16-fluoro--prosta-5 ? 13, 16-trienoico N-me tansolf onilami de ,/?7D=-81? ;
acido 5Z, 16Z-9-OXO-11 ?, 15R-diidrossi-16-f luoro-prosta- S -5, 16-dien-l 3-inoico N-metansolfonilamide ,/?7D=-83? ;
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
acido 5Z, 13?, 16 ?-9-???- 1 1 a , 15H~diidrossi-16-fluoro- -99-j -20-metil-prosta-5? 13? 16-trienoico N-metansolfonil- j i amide, ~ - 69?; i acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-fenil-prosta-5 ,13,16-trienoico N-metansolfonilamide, /al/ = - 49,5?;
acido 5Z,16Z-9-oxo-ll?.,15R-diidrossi-16-fluoro-20-me- j i i til-prosta-5 ,16-dien-13-inoico N-metansolfonilamide,
f*JO = - 72? ; ! acido 5Z , 13E , 16Z-9-oxo-ll<^, 15R-diidrossi-16-fluoro--20-etil-prosta-5 , 13 , 16-dienoico N-metansolfonilamide , ; {<*JO = - 70 , 5? ;
acido 5Z,16Z-9-oxo-13o(,15R-diidrossi-16-fluoro-20--etil-prosta-5 ,16-dien-13-inoico N-metansolfonilamide,
/?7D = - 71?;
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-llo(,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19 ,20-trinor-17-(3'-cloro-fenil)-prosta-5,13,16- I -trienoico N-metansolfonilamide, /?7 = - 81?; : acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-lloi.,15R-diidrossi-16-fluoro- j -18,19,20-trinor-17-(4 '-trifluorometilfenil)-prosta- <1 >-5,13 ,16-trienoico N-metansolfonilamide, -84?;
acido 5Z,13E,16?-9-???-11<^,15R-diidrossi-16-fluoro- ? S
-18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5 ,13,16-trienoico j S l N-metansolfonilamide, /?i7 = - 91,5?; |
I
acido 5Z,16Z-9-oxo-llcl?,15R-diidrossi-16-fluoro- , t r
1i<i /i>n<j>v<i>D AUA CARLO ERBA S pA
-18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,16-dien-13-inoico -100-N-metansolfonilamide , Z?7D = <- >90?.
Esempio 29
Una soluzione di acido 5Z,13E,16?-9?,11 a ,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19?20-trinor-17-fenil-prosta-5,13?16--trienoico metil estere (0,5 g) in alcole metilico
(10 mi) fu raffreddata con salamoia ed in essa fu
fatta gorgogliare ammoniaca anidra sino a saturazione;
Il recipiente di reazione fu chiuso e la miscela mantenuta a temperatura ambiente per 24 ore; NH^ fu allontanata con azoto ed il metanolo evaporato.
Il grezzo fu purificato per cromatografia preparativa
su gel di silice usando come eluente n-esano:etile
acetato (1:1).
Si raccolse l'amide pura dell'acido 5Z,13E,16?-9?,11a-- 1-5R-triidrossi-16-fluoro-18,19?20-trinor-17-fenil--prosta-5, 13,16-trienoico (0,39 g)?
/a/^ = -24? (C = 1, EtOH).
Seguendo la stessa procedura si ottennero le seguenti
amidi :
acido 5Z, 16?-9?, 1 1 ? , 15R-triidrossi-16-f luoro- 18 , 19 ?
20-trinor-17-fenil-prosta-5? 16-dien-13-inoico amide ,[ofl^=~22? ; acido 5Z, 13E, 16 ?-9?, 1 1a . 15R-triidrossi-16-fluoro--18 , 19 ? 20- 1 rinor- 17- (2 ?-furil)-prosta-5 ? 13, 16-trienoico amide , JJ = - 19,6? ; -??
FARIVIITALIA CARLO ERBA S.pA
acido 5Z,16z-9a,11cc.-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19? -101-20- trinor- 17- (2 '-f uril ) -pr? sta- 5 ? 16-di en- 1 3-inoi co
amide, /?7D = - 21?;
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 11 ? , 15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19, 20- trinor- 17- (2 '-tienil)-prosta-5, 13? 16-trienoico
amide, /?7D = - 30?;
acido 5Z, 16 ?-9?, 11? , 15R-triidrossi-16-fluoro-l8 , 19,
20-trinor-1 7-(2 '-tienil)-prosta-5? 16-dien~1 3-inoi co
amide, /?/D = - 26,7?;
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 11?, 1 5R-triidrossi-1 6-fluoro--prosta-5, 13,1 6-trienoico amide, ft = - 21,5?;
acido 5Z, 16Z-ga, 11a ,1 5R-triidrossi-16-fluoro-prosta-5,l6--di en-1 3-inoi co amide, ??7? = - 19,7?;
acido 5Z, 13E, 16Z-9cc, 1 1?, 15H-triidrossi-l6-fluoro-l8,
19?20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 13? 16-trienoico
amide, = - 18?; e
acido 5Z,l6Z-9a,11af 15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor-17-cicloesil-prosta-5? 16-di en-1 3-inoico
amide , = - 19,6?.
Esempio 30.
Una soluzione di acido 5Z, 13E, 16 Z-ga, 1 1 ? , 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , ig,20-trinor-1 7-f enil-prosta-5 ? 13? 1 fitri enoi co (0,60 g) in 5 mi di etanolo fu trattata con
15 mi di soluzione 0,1 N di NaOH.
L'alcole fu allontanato sotto vuoto e la soluzione
FARMITALIA CARLO ERBA S.p<.>A.
acquosa fu liofilizzata ottenendo 0, 64 g di sale so -102-dico anidro dell ' acido 5Z, 1 3E? 16 ?-9?, 1 1 a, 15R-triidrossi-1 6-f luoro-1 8 , 19, 20-trinor- 17-f enil-pr osta- 5 , 13, 16-trienoico sotto forma di polvere bianca,
= -22<? >(G = 1, etanolo).
Con lo stesso procedimento vennero preparati i sali
di sodio dei seguenti composti:
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 1 1? , 15R-triidro ssi-1 6-fluoro--prosta-5 , 13? 16-trienoico , /?(7D = - 19.5? ;
acido 5Z, 1 3E, 16?-9?, 1 1 a ,1 5R-triidrossi-16-fluoro-20--metil-prosta-5 , 13, 16-trienoico , /?7D = - 20?;
acido 5Z, 13?, 16?-9?, 1 1 ? , 1 5R-triidrossi-l 6-fluoro-20--etil-prosta-5 , 13 , 16-trienoico , /?/D = - 20,8? ;
acido 5Z, 1 3E, 16 Z-ga, 11a; 1 5R-triidro ssi-1 6-f luoro-18 ,
19?20-trinor-17-cicloesil-prosta-5 , 13? 16-trienoico , /?/ =-l 7,9? ; acido 5Z, 13E, 16 ?-9?, 1 1 a ? 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l6 ,
19 ?20-trinor-17-(3 ?-cloro-f enil)-prosta-5, 1 3? 16-trienoico , [OQQ- = ~ 24,5? ;
acido 5E, 13E, 16 ?-9?, 1 la, 1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19 . 20-trinor- 17- ( 4 ' -trif luorometilf enil )-prosta-5 ? 13 ?
16-trienoico , /?/ = - 23? ;
acido 5Z, 13?, 16 Z-9cc? 11 a ( 15R-triidro ssi-1 6-fluoro-l8 ?
19, 2 O-trinor- 17- ( 2 ' -furi 1 ) -pr? s t a- 5 , 13 ? 16- 1 ri enoi co ,/?/ =-19 , 5? ;
D
acido 5Z, 13E, 16 Z-ga, 1 1 a , 15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
1 9. 2 0-trinor- 17- (2 '-ti enil) -pr? sta- 5 , 13 , 16-trienoico ,/?/D=- 18,8? ; FARMITAUA CARLO ERBA S.pA
acido 5Z, 13E? 16Z-ga, 1 1a ; 15R-triidrossi-16-fluoro-l8 , -<1>03-19.20-trinor-17-(2 ?-pirrolil)-prosta-5, 13, 16-trienoico , = - 15? ;
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 1 1 ? , 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-17-(3 ?-piri dil)-prosta-5, 13? 16-trienoi-CO , &]? = - 15, 5? ;
acido 5Z, 13E, 16<?>-9?, 11 a. , 15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-17-(2 *-pirazinil)-proBta-5, 13, 16-trienoico , fiJ-Q = - 33?; e
acido 5Z, 13E, 16 Z-gci, 1 1? ( 15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
1 9. 20-trinor- 17- ( 3 ? -i so ssazoli 1 ) -pr? sta- 5 , 13 , 16-triefioiee , /?7D=-17? .
Esempi di formulazione
Formulazione I: compresse (0,5 mg)
Le compresse, ciascuna del peso di 80 mg e contenente
0,5 mg di principio attivo, furono preparate come
segue :
Composizione (per 100.000 compresse)
acido 5Z, 13E , 16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-f luoro--18,19, 20-trinor-17-fenil-prosta-5 ,13,16--trienoico metil estere 50 g
lattosio 5000 g
amido di mais 2770 g
talco in polvere 150 g
magnesio stearato 30 g
Si mescolano l'acido 5Z , 13E , 16Z-9-oxo-15R-idrossi-16
FARMITAUA CARLO ERBA S.pA.
-fluoro-18 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trie- -104-noico metil estere, il lattosio e met? dell'amido di
mais, la miscela viene poi pressata attraverso un setaccio con maglie da 0,5 mm. Si sospende in acqua
calda (180 mi) dell'amido di mais (18 g) e la pasta
che ne risulta viene impiegata per granulare la polvere. I granuli vengono essicati, sminuzzati su un
setaccio con maglie da 1,4 mm, si aggiunge la rimanente quantit? di amido, talco e magnesio stearato,
si mescola accuratamente e si comprime con punzoni
di 5 mm di diametro.
Formulazione II: iniezione intramuscolare (0,5 mg/ml)
Una composizione farmaceutica iniettabile fu preparata sciogliendo 0,5 mg di acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R--idrossi-16-fluoro-18 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta--5,13,16-trienoico metil estere in glicole propilenico sterile (1 mi) e sigillando in fiale da 1 mi.
Con procedura analoga furono preparate fiale di 1-5
mi di acido 5Z,13E,16Z-9ol,lloi,15R-triidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico
metil estere in glicole propilenico sterile, contenenti 0,5 mg/ml di principio attivo.
Formulazione III: capsule (0,5 mg)
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-lld\,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico
FARMiTALIA CARLO ERBA S.p.A.
N-metansolfonilamide 5 g -105-lattosio 903 g
amido di mais 90 g
magnesio stearato 2 g
Questa formulazione fu incapsulata in capsule di gelatina dura testa-corpo e dosata a 100 mg per ciascuna capsula.
Formulazione IV: supposte vaginali (0,5 mg)
Ovuli vaginali, ciascuno del peso di 2,4 g e contenenti 0,5 mg di principio attivo furono preparati
come segue:
Composizione (per 10.000 ovuli)
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-18,19,20--trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico metil
estere 5 g
(H)
Esterinum B 23,995 g
Il gliceride semisintetico solido "Esterinum B" venne fuso a 60?C, poi tenuto sotto agitazione e raffreddato a 40?C con bagno termostatico esterno.
5 g di acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico
metil estere furono poi aggiunti e l'agitazione fu continuata fino a omogeneit? della miscela.
La risultante massa fusa fu trasformata in ovuli vaginali del peso di 2,4 g ciascuno.
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA
Con la stessa procedura furono preparati ovuli vagi -106-nali identici ai precedenti ma contenenti il composto
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-lloJ.,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5 ,13,16-trienoico
metil estere come principio attivo.
RIVENDICAZIONI
1) Un composto avente la seguente formula (I)
_ O \ - COR
(I)
16 17
l ?15 ?s'.CF=CH-(CH d.)m-R7
R? R,
dove
R e 1) -OH oppure -OR', dove R' ? C -C_ alchile oo-1 b
zionalmente sostituito da fenile o da un gruppo monocicloalchile o da un anello eteromonociclico pentatomico od esatomico contenente
almeno un eteroatomo scelto fra 0, S ed N;
2) -N'/<R>" , dove ciascuno di R" ed R"' ?, indi-\R..,
pendentemente, idrogeno; C -C- alchile; fenile;
1 6
oppure un anello eteromonociclico pentatomico
od esatomico contenente almeno un eteroatomo
scelto fra 0, S ed N; oppure R" ed R"', insieme con l?atomo di azoto cui sono legati, formano un anello eteromonociclico pentatomico
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
od.esatomico opzionalmente contenente un altro -107-eteroatomo scelto fra 0, S ed N;
3) -W-(CH2)n-X dove W ? -0- oppure -NH-, n ? un
numero intero compreso tra 1 e 4,ed X rappresa"
senta un gruppo -OR? oppure un gruppo -N
\R" ,
dove R', R" ed R"? sono come sopra definiti;
oppure
4) -NHS02-R<IV>, dove R<IV >? C^C alchile, fenile
o fenile sostituito da C -C, alchile;
1 4
uno di R^ ed R2 ? idrogeno e l'altro ? ?drossi oppure
R^ ed R^f presi insieme, formano un gruppo oxo;
uno di R^ ed R^ ? idrogeno e l'altro ? idrossi oppure
R ed R, sono entrambi idrogeno oppure, presi
j <?>+
insieme, formano un gruppo oxo;
uno di R ed R ? idrossi e l'altro ? idrogeno, 0,-C,,
u o i o alchile, G.-C, alchenile, C--C,. alchinile o fenile;
d o d o
m ? zero oppure un numero intero compreso tra 1 e 3;
R? ? C*-Gr alchile; C -C? monocicloalchile; fenile
7 1 6 3 7
non sostituito o fenile sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra C -C, alchile, C -C, alcos-1 4 1 4 y
- <T>
si, tri-alo-C-C -alenile, alogeno, ,
1 4 '<?>w 'f
dove ciascuno di R ? ed RVI ?, indipendentemente, idrogeno, C^-G alchile o fenile; oppure R^ e un
anello eteromonociclico pentatomico od esatomico contenente almeno un eteroatomo scelto fra 0, 5
FARMITALIA CARLO ERBA S. pi A
ed N, ed opzionalmente sostituito da uno o pi? -108-sostituenti scelti fra alogeno, C^-C^ alchile,
C -C. alcossi, fenile e fenossi;
1 4
A ? -CH=CH-trans , -CHg-CHg- oppure -C=C- , ed il
simbolo - rappresenta un legame singolo od un
doppio legame cis, con la condizione che R^ ed R^
non formino un gruppo oxo quando R^ ed R^ formano
un gruppo oxo, e i suoi sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili.
2) Un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 dove
R ? i) -OH oppure -OR' dove R' ? C -C- alchile; o
R" <1 6>
2) -rr dove ciascuno di R" ed R"' ?, indipen-N?R" I
dentemente , idrogeno oopure C -C alchile ; o
l o
3) -??-???^) ?X dove VI e -0-, n ? 2 ed X ? -OR '
dove R' ? C -C - alchile ;
1 o
uno di R^ ed R2 ? idrogeno e l'altro ? idrossi oppure
R ed R2> presi insieme, formano un gruppo oxo;
uno di R^ ed R ? idrogeno e l?altro ? idrossi oppure
3 4
R^ ed R^ sono entrambi idrogeno;
uno di R_ ed R_ ? idrogeno e l'altro ? idrossi;
5 5
m e zero;
R? ? C -C_ alchile ; C ~Cr cicloalchile ; fenile non
i 3 5 <' >5 6
sostituito o fenile sostituito da alogeno o tri--alo? metile ; oppure un anello eteromonociclico
??????? I ML1M ???? \J Ui lurv
pentatomico od esatomico insaturo contenente uno -109-o due eteroatomi scelti fra 0, S ed N;
A ? -CH=CH-trans oppure -C=C-; e
il simbolo - rappresenta un doppio legame cis o un
legame singolo, ed i suoi sali farmaceuticamente
o veterinariamente accettabili.
3) Un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 2 dove R? ? n-propile, n-butile, n-pentile, ciclopentile, cicloesile, fenile, cloro-fenile,
trifluorometilfenile, furile, tienile, pirrolile, isoxazolile, piridile o pirazinile.
4) Un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 dove
R ? -OH oppure -OR' dove R' ? C -C^ alchile;
R^ ? idrossi ed ? idrogeno oppure ed R^, presi
insieme, formano un gruppo oxo;
R^ ? idrossi ed R^ ? idrogeno oppure R^ ed R^ sono
entrambi idrogeno;
uno di R ed R ? idrogeno e l?altro ? idrossi;
5 o
m ? zero ;
R^ ? fenile , opzionalment e sostituito da un atomo di
alogeno o da un gruppo trifluorometile ;
A ? -CH=CH-trsns oppure -C=C- ; e
il simbolo - rappresenta un doppio legame cis od
un legame singolo, ed i suoi sali farmaceuticamente
FARM!TAL!A CARLO ERBA S.pA.
o veterinariamente accettabili. -110-5) Un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 4 dove A ? -CH=CH-trans.
6.)Un composto scelto nel gruppo consistente di:
acido 5Z,13?> 16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro--prosta-5? 13? 1?-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,16Z-9a?11a,15R-triidrossi-16-fluoro-prosta
-5,16-dien-13-inoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,133,16Z-9CZ,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
1g,20-trinor-17-cicloesil-prosta*-5,13,16-trienoico ed
il suo metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5,16-dien-13-inoico ed
il suo metil estere;
acido 5Z,133,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19?20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico ed il
suo metil estere;
acido 5Z,16Z?9a,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19,
<? >20-trinor- 17-fenil-prosta-5,16-dien-13-inoico ed il
suo metil estere;
acido 5Z,133,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19?20-trinor-17-(2 '-furi1)-pr?sta-5,13,16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,16Z-9u,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,
2C-trinor-17-(2 '-furil)-pr?sta-5,16-dien-13-inoico
FARMJTAL1A CARLO ERBA S.p
ed il suo metil estere; -<lll>-acido 5Z,13E,16Z-9&? 11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19,20-trinor-17-(2'-tienil)-pr?sta- 5,13?16-trienoico
ed il suo metil estere:
acido 5Z,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l3,19?
2C?trinor-17?(2<1>-tienil)-prosta-5,16-dien-13-inoico
ed il suo metil estere, e i sali farmaceuticamente
o veterinariamente accettabili degli acidi liberi.
7) Un composto scelto nel gruppo consistente di:
acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--prosta-5? 13,16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13?,16Z-S-oxo-11a,15R-d.iicrossi-16-f?uoro--20-metil-prosta-5,13? 16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E?16Z-9-oxo-11?,15R-dii?rossi-16-fluoro--20-etil-prosta-5,13,16-trienoico ed il suo metil
estere;
acido 5Z,132,16Z-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,132?16Z-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-(2?furil)-prosta-5,13,16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z, 13E, 16Z-9-oxo-11 a, 15R-diidrossi-16-fluoro--18 , 19?20-trinor-17-(2 ' -tienil) -pr? sta- 5 , 13, 16- tri e
FARM1TAUA CARLO ERBA S.pA.
noico ed il BUO metil estere ; -112-acido 5Z, 13E, 16Z-9-oxo-1 la, 1 5R-diidrosEi-16-f luoro-?18 , 19 ?20-trinor-17-(3 ?-piridil )-prosta-5 , 13? 16-trienoico ed il suo metil estere ; <~>
acido 13S,16Z-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-l8,
19?20-trinor-17-fenil-prosta-13,16-dienoico ed il
suo metil estere, e i sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili degli acidi liberi.
8) Un composto scelto nel gruppo consistente di:
acido 5Z,13E?16Z-9-oxo-15S-idrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor-17?fenil-prosta-5?13, 16-trienoico ed il
suo metil estere;
acido 5Z,133,16Z-9-oxo-15?-idrossi-16-fluoro-l6,18 ,
2C-trinor-1 7-(2'-piridii)-prosts-5,13,16-trienoico
ed il suo metil estere:
acido 5Z,133,1??-9~???-15S-idrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor-1 7-(2 '-piridil)-prosta-5, 13, 16-trienoico
ed il suo metil estere ;
acido 5Z, 13?, 16Z-9-oxo-15R-idrossi-16-fluoro-prosta--5, 13 , 16-trienoico ed il suo metil estere ;
acido 133, 16Z-9-oxo-1 5R-idrossi~16-fluoro-l8 , 19,20--trinor-17-fenil-prosta-13 , 16-dienoico ed il suo
metil estere ,
ed i sali farmaceuticamente o veterinariamente accet? tabili degli acidi liberi .
,<n>.<u?ii>?uA CARLO ERBA S.pA.
9) Il composto acido 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-idrossi- -113--16-fluoro-18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16--trienoico e il suo metil estere e i suoi sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili.
10)Un procedimento per la preparazione di un composto
di formula (I) o di un suo sale secondo la rivendicazione 1, detto procedimento comprendente:
1) la riduzione o la reazione di Grignard sul gruppo carbonile C?_ ?i un composto di formula (il)
i D
R <1 >R'
> V COR
(II)
R _ R CF=CH- (CH ) ?R
2 m 7
dove
A, m ed R^ sono come definiti nella rivendicazione 1;
? R come definito nella rivendicazione 1 oppure un gruppo -0Q dove Q ? un gruppo protettivo della funzione carbossilica;
uno di R' ed R'^ ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
libero o protetto oppure R'^ ed R?^, presi insieme, formano un gruppo oxo protetto;
e uno di R? ed R' ? idrogeno e l?altro ? un idrossi
J 4
libero o protetto oppure R' ed R', sono entrambi idrogeno oppure R' ed R? presi insieme, forma-3 4
no un gruppo oxo protetto , e , in qualsiasi ordine, la ri
FARM1TALIA CARLO ERBA S.pA
mozione dei gruppi protettivi eventualmente pre- -114-
senti e, se desiderato, la separazione della mir i scela epimera ottenuta dei composti 155-e 15R-i=
drossi nei singoli epimeri; oppure
2) la deidroalogenazione selettiva di un composto di
formula (ili)
<R,>2 ?"l
?COR
CF=CH-(CH , -H (III ) i i f i <R>?3 <R>"4 ,?. t 31 51
5 <?" >6
\ dove ti
R, m ed R^ sono come definiti nella. rivendicaziLone 1;. uno di R"^e
R"2 ? idrogeno e 1' altro ? un idrossi libero o pro-
tetto oppure R"^ ed R"^ ? presi insieme, formano
1 un grucpo oxo ; uno di R" t 3 ed R"4 ? idrogeno e ?
l?altro ? un idrossi libero o protetto oppure
R"^ ed R"^ sono entrambi idrogeno o, presi insier me, formano un gruppo oxo; uno di R' ed R' e lu o
un idrossi libero o protetto e l'altro ? idroge-
no, C -C- alciiile, C -C- alchenile, C0-Cr alchi-1 o 4 6 4 o
nile o fenile; ed Y ? cloro, bromo o iodio, e la l
rimozione dei gruppi protettivi eventualmente pre-
senti, ottenendo cos? un composto di formula (i)
dove A ? -C=C-; oppure
rAHJVJiiAUA CARLO ERBA S.pA
3) l ' ossidazione di un composto di formula (IV) -115-
R<m >2 RI* l
COR
(IV)
R I l I CF=CH- ( CH ) -R
d m /
3 <? >4 <' >C
^ \
<R>" 5 <RM>6
dove
R, A, m ed sono come definiti nella rivendicazione 1; almeno uno di R" ' , R" ' , R" ' ed R'" ? un gruppo idrossi
i d 3 a
iilero e ---li altri di R" ' , R" ? , R" ' ed R'"
1 2 3 --Ranno,rispettivamente , i significati riportati
sopra per R" ^ , R"2 , R"^ ed R" , tranne oxo ;
uno di R"_ ed R" ? idrogeno , C -C_ alchils , G^-C,
0 6 i o d b alchenile, C -C alchinile o fenile; e l'altro ?
d ?
un idrossi protetto, e la rimozione dei gruppi prottetivi, ottenendo cosi, a seconda della sostanza di partenza impiegata, o un composto di formula
(i) dove R^ ed R , presi insieme, formano un gruppo oxo, oupure un compostodi formula (I) dove R^
o
ed R , presi insieme, formano un gruppo oxo, o
una miscela di tali prodotti di ossidazione e, in questo caso, la separazione della miscela ottenuta nei singoli prodotti di ossidazione; oppure
4) la reazione di un composto di formula (V)
FARMITALJA CARLO ERBA S.p.A.
-116-H OH
?? > _ ?
(V)
*A ' CF-CH- ( CH ) -R
R ? R ' - r d m /
<3 4 >I <R >' 5 <R >' 6
dove m e R sono come definiti nella rivendicazione 1 e
7
R' , R<1 >, R' , R' , sono come scora definiti,
3 4 o 5
ed A * ? -CH=CH- t...r...ans , -CIU^-OH^,.- , -C= C- oppure
-OH?OY- dove x ? come sopra cefinito, con.un reattivo di Vittig comprendente un gruppo di formiula
-(Ci: ),-CCR dove R ? come sopra definito, e la
rimozione dei gruppi protettivi eventualmente
presenti, ottenendo cos? un composto di formula
(i) dove il simbolo - rappresenta un doppio legame cis, R^ ? idrossi ed R^ ? idrogeno, e, se desiderato, la trasformazione del composto ottenuto
nel corrispondente composto di formula (I) dove
R^ ? idrogeno ed R^ ? idrossi, oppure nel corrispondente compostodi formula (i) dove ed R^,
presi insieme, formano un gruppo oxo;
e, se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (I) dove R ? -OH e dove i gruppi
idrossi presenti possono essere liberi o protetti,
FARMITAUA CARLO ERBA S.p.A.
? ?? un suo derivato reattivo, in un composto di formula (I) dove R ? diverso da -OH mediante reazioni di esterificazione o di amidazione seguite dall 'allontanamento dei gruppi protettivi eventualmente presenti, e/o, se desiderato, la salificazione di un composto di formula (I) o l?ottenimento di un composto libero di formula (i) da un suo sale, e/o, de desiderato, la separazione di una miscela di isomeri di formula (l) nei singoli isomeri.
11) Una composizione farmaceutica o veterinaria contenente un composto di formula (I) secondo ciascuna delle precedenti rivendicazioni da 1 a 9 e un farmaceuticamente o veterinariamente accettabile "carrier" o diluente.
12) Un composto, utile nella preparazione
di un composto di formula (I) come definito nella rivendicazione 1, avente la formula (II)
R ' o R '
COR
.'' ? V ? (II)
<1 >R * \ CF-CH- ( CH ) -R
2 m 7
dove
A, m e sono come definiti nella rivendicazione 1 ; R Si ? R,come definito nella rivendicazione 1, oppure un gruppo -0Q do FARMITALIA CARLO ERBA S.p A.
ve Q ? un gruppo protettivo della funzione carbos- -118-silica;
uno di R'1 ed R'2 ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
libero o protetto oppure R'^ ed R'^, presi insieme, formano un gruppo oxo protetto;
e imo di R'_ ed R' ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
3 4
libero o protetto oppure R?^ ed R'^ sono entrambi idrogeno oppure R' ed R' , presi insieme, forma-_3 <Q>
no un gruppo oxo protetto .
13)Un composto, utile nella preparazione
di un composto di formula (I) come definito nella rivendicazione 1 dove A ? -C=C-, avente la formula (III)
R'
V -??
?COR
CF-CH-(CH ) -R (III)
2 m 7
R" -C.
3 H"4
R R'6
dove
R, m ed R? sono cane definiti nella rivendicazione l;uno di R" e
7 1
R"^ ? idrogeno e 1'altro ? un idrossi libero o protetto oppure R"^ ed R"^, presi insieme, formano
un gruppo oxo; uno di R<M>^ ed R", ? idrogeno e
l'altro ? un idrossi libero o protetto oppure
R" ed R" sono entrambi idrogeno o, presi insie-3 *?
FARMJTALIA CARLO ERBA S.pA.
me, formano un gruppo oxo: uno di R' ed R' ? -119-5 6
un idrossi libero o protetto e l'altro ? idrogeno, C -C.. alchile, C -C,.a?chenile, C -C- alchi-1 6 2 6 2 6
nile o fenile; ed Y ? cloro, bromo o iodio.
14) Un composto, utile nella preparazione
di un composto di formula (I) come definito nella rivendicazione 1, avente la formula (IV)
R'"2 R>
.1' COR
(IV)
<RM,>3 R.-. ^ c/ <C>- CH-(CH2)m-R7
^ \
R"5 R<?>6
dove
R, A, m e R^ sono come definiti nella rivendicazione 1 ; almeno uno di R" ' ^ , R" <1 >2 , R" <1 >e R" ' ^ ?
un gruppo idrossi libero e gli altri di R" <1 >,
R" ' , R" ' e R" ' hanno i significati riportati nella riven-2 3 4
dicazione 13 per, rispettivamente, R" , R" , R"
J. d. O
e R" tranne oxo;
4
uno di R" e R"_ ? idrogeno, C -C- alchile, C -C
5 6 l o 2 o a?chenile, alchinile o fenile, e l'altro ?
un idrossi protetto.
15) Un composto, utile nella preparazione
di un composto di formula (I) come definito nella
FARM1TALIA CARLO ERBA S.pA
rivendicazione 1, avente la formula (X) -120-
IV _IV
R _ R
2.\ lv
<?>COR
(X)
RIV"' V ^ <A>V. c/ CF=CH-(CH2)m-R7
<3 4 >?
dove ? ?
R,A,Rb,Rb,m e R_7 sono come definiti nella riven-
dicazione 1;
IV IV
uno di R e R e idrogeno e 1<1 >altro e un
gruppo idrossi esterificato; e
IV IV
uno di R e R ? idrogeno e l'altro ? un
O IV IV
idrossi eterificato oppure R 3 <e R >4 sono en-
trambe idrogeno.
16) Un composto, utile nella preparazione
di un composto di formula (I) come definito nel-
la rivendicazione 1, avente la formula (XI)
IV IV
R _ R
COR
(XI)
.IV- y \c / CF=CH-(CVm-R7
<3 4 >R"'V R"'
5 6
dove
R, A, m e R^ sono come definiti nella rivendica-
zione 1;
IV IV IV R IV
R 2? R 3 <e >R 4 sono come definiti nella
FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.
rivendicazione 15; -121-s uno di R"' e R"' ? un idrossi eterificato e
5 6
l?altro ? idrogeno, C -C_ alchile, C -C <' >alche-1 6 2 6 .
nile, C -C_ alchinile o fenile.
2 6.
17) Un composto, utile nella preparazione
di un composto di formula (I) come definito nella rivendicazione 1, avente la formula (XII)
R
2. 1
COR
(XII)
R<V >R<V >^ C/
<3 4 >^ \
R. <R>R
dove b o
R, A, R f R t m e R sono come definiti nella
5 6 7
rivendicazione 1;
V V ?
uno di R e R ^ <e >idrogeno e l'altro e un idrossi eterificato; e
V V
uno di R e R e idrogeno e 1<1 >altro e un idros-O
si esterificato.
18) Un composto, utile nella preparazione
di un composto di formula (I) come definito nella rivendicazione 1, avente la formula (XIII)
V
R _ R
1
COR
(XIII)
^ CF=CH-(CH ) -R?
IlI \ f i r
dove R, A, m e R^ sono come definiti nella ri- -122-vendicazione 1;
V V V V
R , R , R e R sono come definiti nella ri-J. ? \D
vendicazione 17; e
R<1 >" r e R"' sono come definiti nella rivendicab o
zione 16.
FAR CARk?p?BA S.pA.
all'atomo di azoto a cui sono legati, formano -2-un anello eteromonociclico pentatomico od esa-*r tomico opzionalmente contenente un altro ete- V roatomo scelto fra 0, S ed N;
3) -W-(CH ) -X dove V? ? -0- oppure -NH-, n ? un
numero intero da 1 a 4 ed X rappresenta un
R"
gruppo -OR' oppure un gruppo -N<? >dove
>R"'
R'f R<n >ed R"' sono come definiti sopra; o
4) -NHSOg-R^ dove R*^ ? C^-C^ alchile, fenile
o fenile sostituito da C^-C^ alchile;
uno di ed R^ ? idrogeno e l'altro ? inrossi oppure
R^ ed R^, presi assieme, formano un gruppo oxo;
uno di R^ ed R^ ? idrogeno e l'altro ? idrossi oppure
R^ ed R^ sono ambedue idrogeno o, presi assieme,
formano un gruppo oxo;
uno di R ed R- ? idrossi e l'altro ? idrogeno, C -C,.
5 o 1 0
alchile, C0-C,_ alchenile, C_-C. alchin?le, oppure
d o d o
fenile ;
m ? zero oppure un numero intero da 1 a 3;
R ? C -C alchile; G -C monocicloalchile; fenile
7 1 6 3 7
non sostituito o fenile sostituito da uno o pi?.
1 sostituenti scelti fra C,-C, alchile, C -C? alcos-<1 >4 <1 >4 v
R
si, tri-alo-C^C^ alchile, alogeno, <?>
<? >VI
V VI ?
dove ciascuno di R ed R ?, indipendentemente,
idrogeno, alchile 0 fenile; oppure R^ ? un
anello eteromonociclico pentatomico od esatomico -3-contenente almeno un eteroatomo scelto fra 0, S
ed N, ed opzionalmente sostituito da uno o pi?
sostituenti scelti fra alogeno, C^-C^ alchile,
C^-C^ alcossi, fenile e fenossi;
A ? trans -CH=CH-, -CH2-CH2- oppure ~C?C-, ed il
simbolo - rappresenta un legame singolo od un
doppio legame cis , alla condizione che R^ ed R^
non formino un gruppo oxo quando R^ ed R2 sono oxo.
L'invenzione comprende anche i sali accettabili in farmaceutica e veterinaria dei composti di formula
(i) come pure tutti i possibili isomeri di formula
(i), e.g. gli antipodi ottici, cio? gli enantiomeri,
e le miscele racemiche degli antipodi ottici, gli
isomeri geometrici e le loro miscele, gli epimeri e
le loro miscele e le miscele dei diastereoisomeri.
In particolare, per esempio, siccome il doppio legame
fra gli atomi di carbonio C.^ e C
/ in fomula (i)
1b I
pu? essere sia nella configurazione Z (cio? cis) che
nella configurazione E (cio? trans) si intende che l'invenzione comprende sia gli isomeri singoli Z oppure E che le miscele Z, E, cio? le miscele contenenti gli isomeri Z e gli isomeri E in ogni proporzione .
Nel presente testo i gruppi alchile, alchenile ed
alchinile come pure le porzioni alifatiche dei grup -4-pi alcossi, possono essere a catena lineare o ramificata.
Un gruppo G -C alchile ?, preferibilmente, metile,
1 6
etile, n-propile o terz-butile.
Un gruppo C.-C. alchile ?, preferibilmente, metile
i 4
od etile
Un gruppo C!20--CC,,- alchenile ?, preferibilmente, vinile
?. O
od allile.
Un gruppo C_-C- alchinile ?, preferibilmente, etinile
d o
o propargile.
Un gruppo alcossi ?, preferibilmente, metossi
od etossi.
Un gruppo tri-alo-C^-C^ alchile ?, preferibilmente,
un gruppo tri-aio-metile, in particolare trifluorometile .
Un alogeno ?, preferibilmente, cloro o bromo.
Allorch?, con riferimento alle definizioni riportate
sopra per i sostituenti di formula (i), R' rappresenta un gruppo C -C- alchile sostituito da un gruppo monocicloalchile , esso ?, preferibilmente, un Cy-C^ monocicloalchile , in particolare ciclopentile o cicloesile .
Quando R', oppure uno di R" ed R"*, rappresenta un
gruppo C.-C- alchile sostituito da un anello etero-? 6
i
monociclico pentatomico od esatomico come riportato -5-sopra, 1'eteromonociclico ?, per esempio, furile, tetraidrofurile, o piridile.
Quando R" ed R"', presi assieme all'atomo di azoto
al quale sono legati, formano un anello eteromonociclico pentatomico od esatomico come definito sopra,
esso ?, preferibilmente, morfolino, tiomorfolino, piperidino o piperazino.
Quando R^ ? un gruppo C^-G^ monocicloalchile, esso ?, preferibilmente, un C -C_ monocicloalchile, in parti-5 7
colare ciclopentile o cicloesile.
Quando R^ ? un anello eteromonociclico pentatomico
od esatomico, esso pu? essere o un anello saturo o
un anello insaturo. Preferibilmente esso ? un anello eteromonociclico pentatomico od esatomico insaturo contenente almeno un eteroatomo scelto fra 0, S ed N.
Quando ? un anello eteromonociclico pentatomico insaturo, esso preferibilmente contiene uno o due eteroatomi scelti fra 0, S ed N ed ?, in particolare, furile, tienile, pirrolile o isossazolile; quando R^
? un anello eteromonociclico esatomico insaturo, contiene preferibilmente uno o due atomi di azoto ed ?,
in particolare, piridile o pirazinile.
Preferibilmente nella suddetta formula (i) R ? -OH;
-OR* dove R' ? 1) C alchile non sostituito, in
1 o
particolare metile od etile; 2) -N dove ciascuno -6-
\ R"'
di R" ed H"' ?, indipendentemente, idrogeno o C.-C-? O
alchile, in particolare metile od etile; oppure 3)
-W-(CH_) -X dove W ? -0-, n ? 2 ed X ? -OR' con R'
2 n
come precedentemente definito.
Preferibilmente R^ ? idrossi ed ? idrogeno, oppure
R^ ed R^, presi assieme, formano un gruppo oxo; R^
? idrossi ed R, ? idrogeno; ed uno di R ed R- ?
4 5 0 .
idrossi e l'altro ? idrogeno.
Preferibilmente m ? zero, ed R? ? a) C -C_ alcbile;
7 3 5
oppure b) C ?C? monocicloalchile, in particolare
5 7
ciclopentile o cicloesile; oppure c) fenile opzionalmente sostituito da alogeno o tri-aio-metile, oppure
d) un anello eteromonociclico pentatonico od esatomico insaturo contenente uno o due eteroatomi scelti
fra 0, S ed N.
Sali accettabili in farmaceutica o veterinaria dei
composti di formula (I) sono o i sali con basi,sia ?<r< >inorganiche che organiche,accettabili in farmaceutica
o veterinaria, oppure i sali con acidi^ sia inorganici che organici.accettabili in farmaceutica o veterinaria.
Basi inorganiche sono, per esempio, gli idrati dei
metalli alcalini, e.g. di sodio o di potassio, oppure dei metalli alcalino-terrosi, e.g. di calcio o
di magnesio -7-Basi organiche sono, per esempio, idrato d'ammonio
ed amine alifatiche od aromatiche come, per esempio, trietilamina, trimetilamina, anilina e toluidina.
Acidi inorganici sono, per esempio, acido cloridrico, bromidrico, solforico e fosforico, ed acidi organici
sono, e.g., acido glicolico, lattico, ossalico, malomaleico,
nico, malico,/tartarico, citrico, fumarico, cinnamico, mandelico, salicilico, metansolfonico e p-toluensolfonico.
Nelle formule della presente descrizione una linea tratteggiata (<m>?) indica un sostituente in posizione a rispetto all'anello, cio? un sostituente sopra
il piano dell'anello, mentre un tratto cuneiforme
(*^ ) indica un sostituente in configurazione ? rispetto all'anello, cio? un sostituente sotto il piano dell'anello. Similmente linee tratteggiate (?<11>*) e
tratti cuneiformi ) indicano sostituenti in configurazione a e, rispettivamente, ? nelle catene.
Un tratto ondulato ( | ) indica che un sostituente
pu? essere nella configurazione a oppure nella ? od
in ambedue. Conseguentemente, quando una formula mostra un sostituente con un legame a tratto ondulato,
la formula pu? rappresentare un composto avente il sostituente soltanto in configurazione a oppure sol
tanto in configurazione ?, o anche la formula pu? -8-rappresentare una miscela di composti aventi il so-
M
stituente in configurazione a e di composti aventi < il sostituente in configurazione ?. Inoltre, le configurazioni assolute "R<M >oppure "S" dei centri chirali
sono assegnate secondo la procedura della r?gola di
sequenza della IUPAC per la Nomenclatura di Chimica
Organica (j.O.C. 35.92849, 1970).
Una classe preferita di composti dell'invenzione sono
i composti di foimula (i) dove R ?
1) idrogeno oppure OR' dove R' ? C,-C,. alchile, o
a?? <1 6>
2) -N^ dove ciascuno di R" ed R"' ?, indipenden-\ R.?.
temente, idrogeno oppure C -C,. alchile; o
1 6
3) -W-?CHg^-X dove W ? -0-, n ? 2 ed X ? OR? dove
R' ? C.-C alchile;
1 o
uno di R^ ed R^ ? idrogeno e l'altro ? idrossi oppure R^ ed R^, presi assieme, formano un gruppo oxo;
uno di R ed R ? idrogeno e l'altro ? idrossi;
O *r
uno di R_ ed R_ ? idrogeno e l'altro ? idrossi;
5 6
m ? zero;
R ? C -C_ alchile; G -C,. cicloalchile; fenile non " 7 3 5 5 ? ? sostituito o fenile sostituito da alogeno o tri--alo-metile; oppure un anello eteromonociclico
pentatomi co od esatomico insaturo contenente uno
o due eteroatomi scelti fra 0, S ed N;
A ? -GH=CH- trans oppure -C=C-; e -9-il simbolo - rappresenta un<' >doppio legame cis;
ed i loro sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.
Una classe particolarmente preferita di composti dell'invenzione sono i composti di formula (i) dove
R ? -OH; OR' dove R' ? C -C alchile; -ir/<R>' dove
1 4 -^E?
ciascuno di R' ed R" e, indipendentemente, idrogeno o C^-C alcidie; oppure -O-CCH^ ^-OR' dove
R? ? alchile;
R^ ? idrossi ed R^ ? idrogeno oppure R^ ed R^, presi assieme, formano un gruppo oxo;
R^ ? idrossi ed R^ ? idrogeno;
uno di R ed R,. ? idrogeno e l'altro ? idrossi;
5 6
m ? zero;
R? e C.-C- alchile, ciclopentile, cicloesile, fenile,
( i 6
cloro-fenile, trifluorometilfenile, furile, tienile ,<1 >pirrolile, isossazolile, piridile o pirazinile ;
A ? -CH=CH-trans oppure -C?C-; e
il simbolo - rappresenta un doppio legame cis;
ed i loro sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.
Nella suddetta classe particolarmente preferita di
composti dell'invenzione, quando R ? un gruppo OR'
esso ? , preferibilmente, -0CH.. oppure -0-C_H ; quando -10-3 ^ 3
/<R >?
E ? un gruppo -N esso ?, preferibilmente, -NH2?
<N>R''
-N(CH3)2, -N(G2H5)2 ;
qundo R ? un gruppo -0-(GH2)2-0R ' esso ?, preferibilmente, il gruppo -0-(CH_)o-0CoH_; e quando R_ ? un
? ? O !
gruppo C -C,- alchile questo ?, preferibilmente,
1 o
n-propile, n-butile o n-pentile.
Esempi specifici di composti preferiti dell'invenzione sono:
acido 5Z ,13??,16?-9?, 11 ?, 15R-triidrossi-16-fluoro--pro sta-5? 13? 16-trienoico ;
acido 5Z,l6E-9ct,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-prosta--5,16-dien- 13-in.oico;
acido 5Z,13E?16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-20--metil-prosta-5 ,13? 16-trienoico;
acido 5Z,?6?-9?? 11?,15R-triidrossi-16-fluoro-20-metil
-pr?sta-5 ?16-dien-13-inoico;
acido 5Z,13E,16?-9?,11?,15R-triidrossi-1 6-fluoro-20--etil-prosta-5? 13? 16-trienoico;
acido5Z, 16E-9a,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-20-etil--prosta-5? 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,13E,16?-9?,11?,15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8,
19 ,20-trinor-17-cicloesil-prosta-5,13 ? 16-trienoico;
acido 5?,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19?
20-trinor- 17-cicio?sil-prosta-5? 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,13E,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 , -11-19,20-trinor- 17-(3'-cloro-fenil)-prosta-5 ,13*16-trienoico ;
acido 5Z,13E,?6?-9?,11?,15R-triidrosai-l6-fluoro-l8 ,
19 .20-trinor-17-(4'-trifluorometilfenil)-pr?sta- 5,13,
16-trienoico ;
acido 5Z,13Sf 16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19.20-trinor-1 7-fenil-proata-5,13? 16-trienoico;
acido 5Z,16E-9a,11?,15R-triidrossi-l6-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-1 7-fenil-prosta-5,16-dien-13-inoico ;
acido 5Z,13E,l6E-9a? 11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19 .20-trinor-(2'-furi1)-pr?sta-5,13,16-trienoico ;
acido 5Z,16?-9?,11a,15R-triidrossi-l6-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-1 7- (2 '-furil)-prosta-5 , 16-dien-l 3-inoico ;
acido 5Z, 13E, 16?-9?> 1 1?, 15R-triidrossi-l6-fluoro-l8 ,
19 .20-trinor-17-(2'-tienil)-pr?sta-5 ,13,16-trienoico;
acido 5Z,16E-9a? 11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor- 17-(2'-tienil)-prosta-5,16-dien-1 3-inoico;
acido 5Z,13E,16E~9a,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-17-(2 ?-pirrolil)-prosta-5, 13,16-trienoico; acido5Z, 16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,20--trinor-1 7-(2'pirrolil)-prosta-5,16-dien-l 3-inoico;
acido 5Z,13E,?6?-9?,11?,15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8,
19.20-trinor-17-( 3'-piridil)-prosta-5 ,13,16-trienoico;
acido 5Z,16?-9?,11a,15R-triidroasi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor- 17-(3'-piridii)-pr?sta-5,16-dien-13-inoico ; -12-acido 5Z,13E,16?-9??11a,15R-tridirossi-16-fluoro-l8 ,
19,20-trinor-17-(2 '-pirazinil)-prosta-5,13? 16-trienoico;
acido 5Z,16E-9CL?11?,15E-triidrossi-16-fluoro-l8,19,20--trinor- 17-(2'-pirazinil)-prosta-5,16-dien-13-inoico ;
acido 5Z,13E,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-17-(3'-isossazolil)-prosta-5, 13? 16-trienoico ;
acido 5Z,16?-9?,11et,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor-17- (3'-isossazolil)-prosta-5,16-dien-13--inoico ;
acido 5Z,13E? 16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--prosta-5 ,13? 16-trienoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro-prosta--5,16-dien- 13-inoico;
acido 5Z,13E,16E-9-OXO-11a,15R-diidrossi-16-fluoro--20-metil-prosta-5, 13,16-trienoico;
acido 5 Z , 16E-9-oxo- 11 a , 15R-di i dro ssi- 16-fluoro-20--raetil-prosta-5, 16-di en-13-inoi co;
acido 5Z, 13E, 16E-9-oxo-11?, 15R-diidrossi-16-fluoro--20-etil-prosta-5 , 13? 16-trienoico ;
acido 5Z , 16E-9-oxo-1 1 ? , 15R-diidrossi-16-f luoro-20--etil-prosta-5? 16-di en-13-inoi co ;
acido 5Z, 13E, 16E-9-oxo-1 1 a, 15R-diidrossi-16-fluoro
-18,19,20-trinor-17-cicloesil-prosta-5? 13?1<?>-trienoico ; -13-acido 5Z,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-18,19?
20-trinor- 17-cicio?sil-prosta-5,16-dien-13-inoico ;
acido 5Z,13S,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19 ,20-trinor-17-(3'-cloro-fenil)-prosta-5,13,16--trienoico;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a,15R-<iiidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-1 7-(4'-trifluorometilfenil)-prosta--5,13, 16-trienoico;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18, 19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico ;
acido 5Z,16E-9-OXO-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor- 17-fenil-prosta-5,16-dien-13-inoico ;
acido 5Z,13E? 16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-(2'-furil)-pr?sta-5?13, 16-trienoico ;
acido 5Z,16E-9-OXO-11?,15R-diidrossi-16-fluoro- 18,19,
20-trinor-1 7-(2'-furil)-prosta-5,16-dien-1 3-inoico;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-(2'-tienil)-pr?sta-5, 13,16-trienoico;
acido 5Z, 16E-9-oxo-1 1 a, 15R-cLiidrossi-16-fluoro-l8 , 19,
20-trinor-1 7-(2 '-tienil)-prosta-5 , 16-dien-13-inoico ;
acido 5Z, 13E, 16E-9-oxo-1 1 a, 15R-diidrossi-16-fluoro--18 , 19, 20-trinor- 17- ( 2 ' -pirrolil) -pr? sta-5 , 13, 16
-inoico; -14-acido 5Z,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro-l8, 19,
2O-trinor- 17-(2'-pirrolil)-pr?sta-5,16-dien-13-inoi co;
acido 5Z,13E? 16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19 ?20-trinor-17-(3'-piridi1)-pr?sta-5 ,13? 16-trienoico ;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
2O-trinor- 17-(3'-piridii)-pr?sta-5 , 16-dien-13-inoico; acido5Z, 13?,16?-9-???-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,
19?2O-trinor- 17-(2'-pirazinil)-prosta-5,13,16-trienoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19?
2O-trinor- 17-(2'-pirazinil)-prosta-5,16-dien-13--inoico ;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19 ,20-trinor-17-(3'-isossazolil)-prosta-5 ? 13? 16-trienoico ;
acido5Z, 16?-9-???-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19?
2O-trinor- 17-(3'-isossazolil)-prosta-5? 16-dien-13--inoico ;
ed i corrispondenti 16Z isomeri e le miscele Z,E, ed
i 15Sr-epimeri e le miscele 15-R?S di tutti i composti,
ed i loro sali accettabili in faimaceutica o veterinaria, ed i loro C -C- alchil esteri, in particolare
gli esteri metilici ed etilici, i loro etossietil
esteri, le loro amidi non sostituite e le loro -15-di-C.-C,. alchilamidi , in particolare le dimetil- e
i 6
dietilamidi .
Composti specifici particolarmente preferiti dell'invenzione sono:
acido 5Z,13E? ?6?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro--prosta-5, 13? 16-trienoico ed il suo metil estere ;
acido 5Z,16?-9??11?,15E-triidrossi-16-fluoro-prosta--5? 16-dien-13-inoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16?-9?? 11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19?20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 13? 16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,16E-9OC,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor-17-cicloesil-prosta-5? 16-dien-13-inoico ed
il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16?-9??11a? 15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19?20-trinor-1 7-fenil-prosta-5? 13? 16-trienoico ed il
suo metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19?
20-trinor-17-fenil-prosta-5, 16-dien-13-inoico ed il
suo metil estere;
acido 5?,13?,1??-9?? 11oc,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19?20-trinor-1 7-(2?-furil)-prosta-5? 13? 16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 52,16E-9a,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19? 20-trinor-17~(2 ?-furil)-prosta-5,16-dien-13-inoico ed. -16-il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19,20-trinor- 17-(2'-tienil)-prosta-5,13?16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-17-(2 '-tienil)-prosta-5,16-dien-13~inoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9-OXO-11?,15R-diidrossi-16-fluoro- j
-prosta-5, 13? 16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E? 16E-9-OXO-11?,15R-diidrossi-16-fluoro- .
-20-metil-prosta-5 ,13?16-trienoico ed il suo metil <!>
estere; ...
acido 5Z,13E> 1??-9-???-11a,15R-diidrossi-l6-fluoro- [
-20-etil-prosta-5 ,13? 16-trienoico ed il suo metil
estere; j
acido 5Z,13E,16?-9-???-11a,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5, 13,16-trienoico i
1
ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro- <1>
-18 ,19,20-trinor-17-(2'-furil)-pr?sta-5? 13? 16-trie- :
noico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro- .
-18 ,19?20-trinor-17-(2'-tienil)-prosta-5? 13-16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-l6-fluoro- -17--18,19 ,20-trinor-17-(3'-piridil)-pr?sta-5,13? 16-trienoico ed il suo metil estere,
e, ove possibili, i loro sali accettabili in farmacsu-;ica e veterinaria.
I composti di formula (i) vengono preparati mediante un procedimento comprendente:
1) la riduzione o la reazione di Grignard sul gruppo carbonile C<r di un composto di formula (II)
15
R'- V 1 CORa
17 (II)
15^ CF=CH-(CH ) -R
R' ?' C<?>''?? 2 m 7
II
o
dove
A, m ed sono come definiti sopra;
R ? R, come definito sopra, oppure un gruppo -0Q
dove Q ? un gruppo protettivo della funzione carbossilica;
uno di R'^ ed R'^ ? idrogeno e l'altro ? un idrossi libero o protetto oppure R'^ ed R'^, presi assieme, formano un gruppo oxo protetto;
e uno di R'^ ed R'^ ? idrogeno e l'altro ? un idrossi libero o protetto oppure R'^ ed R'^ sono ambedue idrogeno oppure R'^ ed R'^., presi assieme, formano
un gruppo oxo protetto, e,in qualsiasi ordine,la rimo -18-zione dei gruppi protettivi eventualmente presenti
e, se desiderato, la separzione della miscela epimerica ottenuta dei 15S- e 15R- idrossi composti
nei singoli epimeri; oppure
2) la deidroalogenazione selettiva di un composto di
formula (III)
R" ?
lo'
17 (III)
^ ?? .CF=CH-(CH ) -R
R"<1>? c- 16 2 m 7
/ \
R' R'
5 6
dove
R, m ed R^ sono come definiti sopra, uno di R"^ ed R"
? idrogeno e l'altro ? un idrossi libero o protetto oppure R"^ ed R"2, presi assieme, formano un
gruppo oxo; uno di R"^ ed R"^ ? idrogeno e l'altro
? un idrossi libero o protetto oppure R"^ ed R"^<?>
i sono ambedue idrogeno oppure, presi assieme, formano un gruppo oxo; uno di R' _ ed R' ? un idrossi
5 o
libero o protetto e l?altro ? idrogeno, CI-Cfa- alchile, C -C- alchenile, C_-C, alchinile o fenile;
2 fa 2 fa
ed Y ? cloro, bromo o iodio, e la rimozione dei
gruppi protettivi eventualmente presenti, ottenendo cos? un composto di formula (I) dove A ? -CsC-,
oppure -19-3) l'ossidazione di un composto di formula (IV)
OR
CF=CH-(CH ) -R
V nZ" (IV)<16 '>2 m 7
dove
R, A, m ed R^ sono come definiti sopra; almeno uno
di R"'^, R<M,>2> R" ed R"' ? un gruppo idrossi libero e gli altri di R"'1 , R"?2, R" '^ ed R"' hanno, rispettivamente, i significati riportati precedentemente per R" , R" , R". ed tranne oxo;
1 2 3 4
uno di R" ed R" ? idrogeno , C -C, alchile , C_-C_
5 6 1 6 d b
alchenile, C -C- alchinile o fenile e l'altro ? un
2 6
idrossi protetto, e la rimozione dei gruppi protettivi, ottenendo cos?, a seconda del materiale di partenza usato, o un composto di formula (I) dove R^ ed
R^, presi assieme, formano un gruppo oxo, o un composto di formula (i) dove R^ ed R^, presi assieme,
formano un gruppo oxo, o una miscela di detti prodotti di ossidazione e, in questo caso, la separazione
della miscela ottenuta nei singoli prodotti di ossidazione; oppure
4) la reazione di un composto di formula (V) -20-
H OH
(V)
17
A . 15 CF=CH- ( CH -R
V c Vl6 <2 m 7>
R ? R'
dove
R'.., R' , R?_, R' , m ed R_ sono come definiti sopra
J 4 5 o 7
ed A' ? trans-CH=CH, -CH2-CH2-, -C?C- oppure -CH=CY-dove Y ? come definito sopra, con un reattivo di
Wittig comprendente un gruppo di formula
-(CH^ ^-GOR dove R ? come definito sopra, e la
rimozione dei gruppi protettivi eventualmente presenti, ottendo cos? un composto di formula (i)
dove il simbolo - rappresenta un doppio legame
cis, R1 ? idrossi ed R2 ? idrogeno, e, se desiderato, la trasformazione del composto ottenuto nel corrispondente composto di formula (i) dove R^ ?
idrogeno ed R2 ? idrossi, oppure nel corrispondente composto di formula (I) dove R^ ed R2, presi
assieme, formano un gruppo oxo;
e, se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (I) dove R ? -OH e dove i gruppi
idrossi presenti possono essere liberi o protetti, -21-o di un suo derivato reattivo, in un composto di
formula (i) dove R ? diverso da -OH mediante reazioni di esterificazione od amidazione con successivo allontanamento dei gruppi protettivi eventualmente presenti, e/o, se desiderato, la salificazione di un composto di formula (I) o l'ottenimento di un composto libero di formula (i) da un suo
sale, e/o, se desiderato, la separazione di una
miscela di isomeri di formula (I) nei singoli isomeri.
La condizione limitativa precedentemente riportata
riguardo ai sostituenti R , R , R ed R di formula (I) allo scopo di escludere la presenza simultanea di un gruppo oxo nelle posizioni 9 ed 11,
si applica anche ai corrispondenti sostituenti 9
ed 11 delle altre formule della presente descrizione, e.g. delle precedenti formule da (il) a (IV),
cosicch? la presenza contemporanea di un gruppo
oxo libero o protetto in ambedue le posizioni 9 e
11 va esclusa in ogni caso.
Nelle precedenti formule da (il) a (V) un gruppo
idrossi protetto ? un gruppo idrossi eterificato od esterificato facilmente convertibile in un gruppo
idrossi libero in condizioni blande, basiche od acide.
Esempi di gruppi idrossi eterificati sono i silil -22-eteri: per esempio i trialchi1silil eteri come triraetil, dimetil-terz-butil, dimetil-isopropil o dimetiletil-silil etere; ed anche acetali ed enol eteri: per esempio, tetraidropiranil etere, tetraidrofuranil
etere, diossanil etere, ossatianil etere, oppure uno
dei seguenti
O 0- o-D< 0-Alk o< O-Alk
dove Alk b C -C- alchile.
1 6
Esempi di gruppi idrossi esterificati sono gruppi acilossi <C>2<_C>10 carbossilici alifatici od aromatici
come, e.g., acetossi, benzoilossi o benzoilossi sostituito, e.g. p-nitro-benzoilossi .
Un gruppo oxo protetto ? un gruppo oxo protetto e.g.
come acetale, tioacetale, chetale o tiochetale, in particolare, per esempio, come dimetossiacetale, dimetiltioacetale , etilendiossichetale o etilenditiochetale .
Un gruppo protettivo (Q) della funzione carbossilica
pu? essere qualsiasi gruppo carbossiprotettivo noto facilmente allontanabile in blande condizioni, come
per esempio, tetraidropiranile o trimetilsilile.
La riduzione del gruppo carbonile C._ di un composto
i5
di formula (il) pu? essere eseguita con ogni agente -23-riducente in grado di ridurre i chetoni ad alcoli in particolare, per esempio, un complesso di boro o alluminio idruro come e.g. sodio boro idruro, litio
boro idruro, zinco boro idruro, tri-isobutil boro
idruro, tri-isobutil potassio boro idruro oppure un
tri-C -C^-alcossi alluminio idruro, e.g. tri-terz--butossi-alluminio idruro.
Qualsiasi opportuno solvente organico anidro od acquoso pu? essere impiegato per la riduzione, per esempio, dietil etere, tetraidrofurano, diossano, dimetossietano, metanolo o loro miscele; qualsiasi temperatura fra circa -40?C ed il punto di ebollizione
del solvente pu? essere utilizzata, essendo temperature preferite quelle comprese tra circa -25?C e circa 25?C. La separazione opzionale delle miscele ottenute di alcoli secondari 155 e 15R epimeri pu? essere eseguita per cristallizzazione frazionata o per cromatografia, per esempio, cromatografia su colonna, e.g, cromatografia su gel di silice oppure cromatografia preparativa HPLC, o TLC preparativa, impiegando come eluente un?opportuna miscela di solventi preferibilmente scelti nel gruppo consistente di metilene cloruro, dietil etere, etile acetato, n-esano e cicloesano
La rimozione dei gruppi protettivi eventualmente pre -24-senti, o sulle miscele dei 15H e 15S alcoli oppure
sui singoli 15R o 15S alcoli, pu? essere eseguita in
maniera convenzionale.
Cos?, per esempio, i gruppi protettivi eterei possono
essere allontanati dalle funzioni ossidriliche per
idrolisi acida blanda, per esempio con acidi monoo policarbossilici come acido acetico, formico, citrico, ossalico o tartarico, in un solvente come acqua, acetone, tetraidrofurano, dimetossietano od un
alcole a basso peso molecolare, oppure con un acido
solfonico come il p-toluensolfonico in un alcole a
basso peso molecolare come etanolo o metanolo anidri,
0 con una resina polistirensolfonica.
Per esempio, un acido policarbossilico 0,1 - 0,25N
(come ossalico o citrico) viene usato con un opportuno solvente bassobollente miscibile con acqua e
prontamente allontanar le sotto vuoto alla fine della
reazione .
1 residui silileterei possono anche essere rimossi
con ioni P in solventi come tetraidrofurano e dimetriformami de.
I gruppi protettivi esterei, comprensi i gruppi carbossiprotettivi , possono essere, e.g., rimossi secondo procedimenti noti di saponificazione, generalmente
in blande condizioni basiche -25-I gruppi protettivi chetalici e tiocheta?ici vengono generalmente rimossi per blanda idrolisi acida come descritto sopra.
La reazione di Grignard sul gruppo carbonile C.,_ di
i o
un composto di formula (II) pu? essere eseguita facendo reagire il composto di formula (il) con un
reattivo di Grignard di formula R? JVIg Y dove R0 ?
o o
C -C^ alchile, C0-G_ alchenile, C--C,. alchinile o
1 6 d b d b
fenile ed Y ? come .definito sopra.
La reazione ? preferibilmente eseguita in un solvente anidro, come, ad esempio, dietil etere, tetraidrofurano, diossano, dimetilsolfossido, benzene o toluene, ad una temperatura che pu? variare da circa -70?C
al punto di ebollizione del solvente, preferendo temperature comprese fra circa -60?C e circa 20?C.
II complesso organometallico inizialmente formatosi
pu? essere decomposto per idrolisi usando, e.g., soluzioni acquose sature di ammonio cloruro secondo
metodi convenzionali.
La separazione opzionale delle miscele ottenute degli alcoli terziari 15S e 15R epimeri e la rimozione
dei gruppi protettivi eventualmente presenti pu? essere eseguita come indicato sopra a proposito della riduzione del composto di formula (il).
La deidroalogenazione selettiva di un composto di for? -26-mula (ili) pu? essere eseguita per trattamento con una base preferibilmente scelta fra un'amide di un metallo alcalino, e.g. sodio amide, un alcossido di un
metallo alcalino, e.g. potassio terz-butossido, diazabicicloundecene , diazabiciclononene e l'anione
CH^-SO-CH^ ^. La reazione viene preferibilmente eseguita in assenza di ossigeno in un solvente inerte
aprotico come, e.g., dimetilsolfossido, dimetilformamide, esametilfosforamide, diossano, tetraidrofurano, benzene e.simili, ad una temperatura compresa
fra circa -60?C e circa 100?C, con preferenza per la temperatura ambiente.
La rimozione successiva dei gruppi protettivi presenti, se ce ne sono, pu? essere eseguita come indicato precedentemente .
L'ossidazione di un composto di formula (IV) pu? essere eseguita mediante agenti ossidanti come, per
esempio, CrO^ od il reattivo di Jones (G.I. Poos e al,
J. Am. Soc. 75, 422, 1953) od il reattivo di Moffatt
(J. Am. Soc. 87, 5661, 1965), operando in un
opportuno solvente che pu? essere, per esempio, acetone, diossano, benzene o dimetilsolfossido, ad una temperatura che pu? variare da temperatura ambiente
al punto di ebollizione del solvente usato.
Per l'ossidazione pu? anche essere seguita la proce -27-dura descritta in Tetr. Lett. 2235? 1974.
Anche la rimozione successiva dei gruppi protettivi
pu? essere eseguita come riportato sopra. La separazione di una miscela di prodotti di ossidazione eventualmente ottenuta pu? essere eseguita e.g. per cromatografia o per cristallizzazione frazionata. Il
reattivo di Wittig usato per la reazione con un composto di formula (V) pu? essere un composto di formula
(+)
(R.) -P-(CH_) -COR Hai(-)
b 3 2 4
dove R ? come definito sopra, Hai ? bromo o cloro ed
R^ ? alchile o fenile.
La preparazione del reattivo di Wittig ? discussa in
dettaglio da Tripett, Quart, Rev. 1963 XVII, N. 4? 406
La reazione tra un composto di formula (V) ed il reattivo di Wittig pu? essere eseguita con un leggero eccesso del reattivo di Wittig per mole di lattolo (V),
operando in un solvente organico inerte come, e.g.,
dietil etere, tetraidrofurano, n-esano, dimetilsolfossido, dimetilformamide o esametilfosforamide, in
presenza di una base che pu? essere, per esempio,
sodio idruro o potassio terz-butossido.
La temperatura pu? variare fra circa 0?C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, bench?
la reazione sia preferibilmente eseguita a temperatu -28-ra ambiente o inferiore.
Quando per la reazione con il reattivo di Wittig si
usa un composto di formula (V) dove A' ? -CH=CY-,
con Y come definito sopra, si impiegano preferibilmente due moli di reattivo di Wittig per mole di composto (V) cosicch? avviene simultaneamente la deidroalogenazione su A' ottenendo composti di formula (I)
dove A ? -C?C-.
La deidroalogenazione su A' procede selettivamente
rispetto al doppio legame fluorurato nella posizione
?16-<G>17?
La successiva rimozione dei gruppi protettivi eventualmente presenti pu? essere eseguita come precedentemente indicato.
La conversione opzionale di un composto di formula
(i) ottenuto dove R^ ? idrossi ed R^ ? idrogeno in
uno dove R^ ? idrogeno ed R^ ? idrossi pu? essere
eseguita seguendo le procedure descritte e.g., nel
testo di brevetto inglese N. 1498105, mentre la trasformazione opzionale dello stesso composto in
uno dove R1 ed R^, presi assieme, formano un gruppo
oxo, pu? essere eseguita in condizioni analoghe a
quelle precedentemente riportate per l'ossidazione
di un composto di formula (IV).
Un derivato reattivo di un composto di formula (I) -29-dove R ? OH pu? essere, per esempio, un suo estere,
e.g. un G.-Cc alchil estere, oppure un alogenuro aci-1 o
lico, e.g. il cloruro, oppure l'anidride od una sua
anidride mista.
La conversione opzionale di un composto di formula
(i) dove R ? OH o di un suo derivato reattivo, in un corrisposndente composto dove R ? diverso da OH mediante reazioni di esterificazione o di amidazione
pu? essere eseguita secondo metodi convenzionali.
Per esempio, un composto di formula (i) dove R ? OH
pu? essere trasformato in un composto di formula (I)
dove R ? -OR?, dove R' ? come definito sopra, mediante le note procedure riportate in chimica organica
per l?esterificazione di un acido carhossilico. L'acido carbossilico od un suo derivato reattivo come,
per esempio, un acile alogenuro, e.g. il cloruro, oppure l'anidride od un'anidride mista, o la corrispondente azide pu? essere, e.g., fatto reagire con un
alcole di formula R'OH, dove R' ? come definito sopra, operando o a temperatura ambiente o sotto raffreddamento in un solvente opportuno come e.g. diossano, tetraidrofurano , benzene, toluene, cloroformio, metilene cloruro, dimetilformamide e, se necessario,
a seconda del materiale di partenza impiegato, o in
presenza di un agente condensante come, per esempio, -30-una carbodiimide, e.g. dicicloesilcarbodiimide, carbonildiimidazolo e simili, oppure in presenza di ima
base che pu? essere, per esempio, sodio bicarbonato
o carbonato, potassio carbonato o bicarbonato, un'asinina organica, e.g. trietilamina, oppure un altro
accettore di acidit? come, e.g., una resina scambiatrice di anioni.
Allo stesso modo un composto di formula (i) dove R ?
OH pu? essere trasformato in un composto di formula
(i) dove R ? -W-(CH ) -X dove W, n ed X sono come definiti sopra. In particolare, per esempio, la trasformazione pu? essere eseguita facendo reagire un composto di fonnula (i) dove R ? OH con un composto di
formula H-W-(CH2)n-X in presenza di un agente disidratante, e.g. uno di quelli precedentemente indicati, operando in un solvente inerte come, e.g. cloroformio, metilene cloruro, dietil etere, tetraidrofurano, dimetilformamide, benzene, toluene, n-pentano,
n-esano e simili e, -se desiderato, in presenza di un opportuno catalizzatore di acilazione, e.g. piridina
o 4-dimetilamino piridina (DMAP).
La reazione viene opportunamente eseguita in due stadi in cui il primo stadio ? rappresentato dalla preparazione del derivato sostituitodell'isourea di for
mula (Vi) -31-H c--NH-C|=N-Rd,
??-(?? )?-? (VI)
dove ?/, n ed X sono come definiti sopra e ciascuno
di R ed R, ?, indipendentemente, un radicale C -C.
c d 1 6
alchile opzionalmente sostituito, e.g. etile, isopropile , 3-dimetilaminopropile, oppure un radicale cicloalchile, e.g. cicloesile; e dove il secondo stadio ? rappresentato dalla reazione di questo composto con
il composto di formula (i)
La trasformazione di un composto di formula (i) dove
R ? OH in un composto di formula (i) dove R ? OR'
dove R' ? C -C- alchile pu? anche essere eseguita
1 6
mediante reazione con l'opportuno diazo-C -C., alcano,
1 6
e.g. diazometano, diazoetano e simili preferibilmente operando a temperatura ambiente o sotto raffreddamento in un solvente organico anidro scelto, e.g., nel
gruppo di dietil etere, tetraidrofurano o diossano.
La trasformazione di un composto di formula (1) dove
R ? OH in un composto di formula (i) dove R ? -N/<xR>" ,
\ R?,
dove R" ed R"' sono come definiti sopra, pu? essere
eseguita facendo reagire un derivato reattivo del
composto di formula (i), e.g. un suo C -Cr alchil
I o
estere, e.g. il metil od etil estere, oppure un acile alogenuro, e.g. il cloruro, con 1?amina appropriata
di formula <''>^>NH . La reazione pu? essere, per e- -32-R" <1>
sempio, eseguita in un solvente inerte come, e.g.
benzene, toluene, metanolo, etanolo, dietil etere, tetraidrofurano o dimetilformamide, ad ogni opportutemperatura fra la temperatura ambiente ed il punto
di ebollizione del solvente.
Quando un acile alogenuro, e.g. il cloruro, di un
composto di formula (i) dove R ? OH ? usato per la
reazione con 1?amina, allora ? richiesta la presenza
di una base preferibilmente una base inorganica come,
e.g., sodio carbonato o bicarbonato, e solventi preferiti sono, in tal caso, benzene o toluene.
In particolare, un composto di formula (i) dove R ?
R"
-Ir dove R" ed R"' sono ambedue idrogeno pu? es-<X>R" '
sere ottenuto da un C -C,. alchil estere, e.g. il me-? O
til od etil estere, di un composto di fonnula (i)
dove R ? OH, facendo reagire l'estere con ammoniaca
gassosa in un alcole alifatico inferiore in maniera convenzionale .
Procedure analoghe a quelle descritte sopra per ot-R"
tenere un composto di formula (i ) dove R ? -N
\ R...
da un composto di formula (i) dove R ? OH possono
essere seguite anche per ottenere un composto di
formula (I) dove R ? -NHSOg-R<1>^, dove R<IV >? come definito sopra, da un composto di formula (I) dove R
? OH. -33-La salificazione opzionale di un composto di formula
(I) e la preparazione di un composto libero di formula (i) da un suo sale possonoessere eseguite con procedure standard.
Anche la separazione opzionale di una miscela di isomeri di formula (i) nei singoli isomeri pu? essere
eseguita in maniera convenzionale,e.g. mediante cristallizzazione frazionata o cromatografia come precedentemente riportato in questa descrizione.
I composti di formula (il)possono essere ottenuti facendo reagire un composto di formula (VII)
R' _>R
COR
(<?>/II)
dove R , R' , R' , R? ed R' sono come definiti sopra,
a 1 2? 3 4
con un composto di formula (Vili)
Y' P
E-C I? C-C I=C-(CHj ? R_ (vili)
(-) Il i <2 m 7>
0 H
dove m ed R sono come definiti sopra, Y' ? idrogeno,
, . (+)
bromo, cloro o iodio, ed E e un gruppo (C^H ) -P- o
0 <6 5 3>
un gruppo (R 0)_-?- , dove ciascun R ?, indipenden-6 c 6
temente, ??<?>6 alchile o fenile, ottenendo cos? un -34-composto di fonnula (IX)
R O I
COR
a
CF=CH?R (IX)
3 4 o
dove R , R' , R' , R* , R' , Y' ed R sono come defi-8. 1
niti sopra, e deidroalogenando selettivamente un composto di formula (IX) dove Y' ? bromo, cloro o iodio, ottenendo cos? un composto di formula (il) dove A ?
-C=C-, o idrogenando selettivamente un composto di
formula (IX) dove Y' ? idrogeno ottenendo cos? un
composto di formula (il) dove A ? -CHg-CH -, e, se desiderato, allontanando i gruppi protettivi eventualmente presenti.
La deidroalogenazione selettiva di un composto di
formula (IX) dove Y' ? bromo, cloro o iodio pu? essere eseguita, come precedenetemente riportato per la deidroalogenazione selettiva di un composto di formula (III). La idrogenazione selettiva di un composto di formula (IX) dove Y' ? idrogeno pu? essere
eseguita cataliticamente, e.g. in presenza di palladio su carbone, con la quantit? stechiometrica di
idrogeno. La successiva rimozione opzionale dei grup
pi idrossi protettivi pu? essere eseguita come indi -35-cato sopra in questa descrizione,
I composti di formula (ili) possono essere preparati sottomettendo a riduzione od a reazione di Grignard
il gruppo carbonile di un composto di formula
(IX) in cui Y* ? cloro, bromo o iodio e,in qualsiasi ordine, allontanando ilgruppo oxo-protettivo eventualmente
presente e, se desiderato, proteggendo il gruppo
idrossi libero in posizione C.,.. e/o gli altri gruppi
15
idrossi liberi eventualmente presenti oppure, se desiderato, allontanando i gruppi idrossi-protettivi eventualmente presenti.
La riduzione e la reazione di Grignard su un composto di formula (IX) possono essere eseguite come detto precedentemente a proposito della trasformazione
di un composto di formula (il) in un composto di formula (I).
La rimozione dei gruppi oxo- ed idrossi-protettivi eventualmente presenti nel composto ottenuto pu? essere eseguita come detto precedentemente, e la protezione opzionale dei gruppi idrossi liberi pu? essere effettuata in base a procedimenti convenzionali
noti.
II composto di formula (IV) pu? essere preparato seguendo procedure note e convenzionali, da composti
di formula (i ) o loro derivati in cui i gruppi idr os -36-
si e/o oxo sono in forma protetta.
Cos? , per esempio , un composto di formula (IV) dove
uno di R" ' ed R" ? un gruppo idrossi libero e gli
altri sostituenti sono come definiti sopra in riferi-
mento alla formula (IV) , pu? essere ottenuto eterifi-
cando un composto di formula (X)
IV IV
0' V'
'COR
17
15 ^ CF=CH-(CH ) -R (X)
IV IV R R 16 2 m 7
R / 's R
5 6
dove R, A, R,_, R-, m ed R,, sono come definiti sopra;
5 6 7
uno di <e(>i R^<">^, ? idrogeno e l'altro ? un grup-
po idrossi esterificato, e.g. un gruppo acilossi
CR-CIO carbossilico come definito sopra, in partico-
lare acetossi o benzilossi o p-nitro-benzilossi;
uno di RIV. ed RIV, ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
3 4
eterificato, ?.g. un gruppo sililossi o un gruppo
tetraidropiranilossi , oppure RIV ed RIV sono ambedue
.J *T
idrogeno, ottenendo cos? un composto di formula (XI)
-37-IV ?<IV>
<H >- 1 ?> '"
COR
(XI)
11
17
V 15 ^ CF=CH- (CH ) -R
^ 16 22 m m 7
R R<1>"
IV IV IV IV
dove R, R ^ , R 2 ? ^ 3? R , A, m ed R^ sono come definiti sopra ed uno di R" ' ed R" ? ? un idrossi ete-
5 6
rificato e l'altro ? idrogeno, C -C alchile, C -G
1 6 2 6 alchenile , C -C,. alchlnile o fenile , e quindi de-este-2 6
rificando , e .g. de-acilando , nella posizione C il
y
composto ottenuto di formula (XI).
In maniera analoga un composto di formula (IV) dove
uno di R"' ed R"'^ ? idrossi e gli altri sostituenti
sono come definiti sopra pu? essere preparato eterificando un composto di formula (XII)
1 *?'
COR
(XII)
11
17
15 - CF=CH-(CH ) -R
Q 2 m 7
dove R, A, R , R,., m ed R? sono come definiti sopra;
5 6 7
V V
uno di R ed R ^ <e >idrogeno e l'altro e un idrossi eterificato, e.g. un gruppo sililossi 0 tetraidropira? nilossi, ed uno di R _ ed S ? e idrogeno e l?altro ? -38-3 4
un idrossi<" >esterificato, e.g. un acilossi G car-2~<C>10 bossilico, in particolare acetosa! , benzilossi o
p-nitro-benzilossi , ottenendo cos? un composto di
formula (XIII)
R
COR
(XIII)
CF=CH- ( CH ) -R
2 m 7
5 6
dove R, R A, R" m ed R,
sono come definiti sopra, e quindi de-esterificando,
e.g. de-aciland?, il composto ottenuto di formula
(XIII ) in posizione C1 .
I summenzionati processi di eterificazione, e.g. l'eterificazione di un composto di formula (X) e l?eterificazione di un composto di formula (XII) possono essere eseguiti in maniera nota, e.g. mediante reazione con un clorosilano in presenza di una base, per esempio imidazolo od una trialchilamina, e.g. trietilamina, allo scopo di ottenere un siili etere, oppure mediante reazione con diidropirano in presenza di
quantit? catalitica di, e.g., acido p-toluen-solfonico, allo scopo di ottenere un tetraidropiranil etere.
I suddetti processi di de-esterificazione, e,g. di -39-de-acilazione , come quelli eseguiti, per esempio, sui composti (XI) e (XIII), possono anche essere realizzati in maniera nota, generalmente operando in blande condizioni basiche, per esempio mediante reazione
con un idrato di un metallo alcalino, e.g. sodio
idrossido, in mezzo idroalcolico; oppure per transesterificazione in un alcole anidro opportuno, in presenza di un catalizzatore basico come, e.g. un carbonato di un metallo alcalino, e.g. sodio carbonato,
in atmosfera di azoto a temperatura ambiente.
Un composto di formula (V) pu? essere preparato riducendo un composto di formula (XIV)
o
(XIV)
17
, CF=CH -(CH ) -R
^ 15^ 2 m 7
R' R CT
R' R'
5 6
dove R' , RV, A', R', R',., m ed R_ sono come defi-3 4 5 6 7
niti sopra. La riduzione pu? essere, e.g., eseguita
per trattamento con diisobutil alluminio idruro o
sodio bis-(2-metossi-etossi)-alluminio idruro in un solvente inerte, per esempio, toluene, n-eptano,
n-esano o benzene o loro miscele, a temperatura
inferiore a 30?C -40-I composti di formula (VII) sono composti noti /T.S.
Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press. New
York, 1977? 236/, o possono essere preparati con metodi noti da composti noti.
Un composto alocarosnicoe di formula (Vili) pu? essere preparato per trattamento di un composto di formula
(XV)
Y' P
I I
E-C-C-C=C-(CH0) -R_ (XV)
HIO II H I <2 m 7>
dove E, Y', m ed R^ sono come definiti sopra, con un'equivalente quantit? di una base che ? preferibilmente scelta fra sodio idruro, litio idruro, calcio
idruro, un C.-G, alchile, e.g. metile, litio derivato,
I o
oppure un sale di un metallo alcalino, e.g. di sodio,
del dirrietilsulfinilcarbanione.
Un composto di formula (XV) dove Y' ? cloro, bromo
o iodio pu? essere ottenuto alogenando un carbanione
di formula (XVI)
P
E-CH?C-C=CH-(CHj -R_ (XVI) (-) || <2 m 7>
o
dove E, m ed R^ sono come definiti sopra.
L?alogenazione pu? essere eseguita in maniera conven
zionale usando un agente alogenante scelto, e.g?* -41-nel gruppo di N-cloroacetamide, N-bromoacetamide,
N-clorosuccinimide , N-bromosuccinimide, 2-pirrolidinaoppure piridina-perbromuro bromidrato e simili.
Un composto di formula (XV) dove Y ? idrogeno pu?
essere ottenuto, seguendo le condizioni di reazione
ben note all'esperto in materia, da un fluoro acido
di formula (XVII)
F
R7-(GKn2)m-Cj=C-COOH (XVII)
H
dove R ed m sono come definiti sopra
I composti di formula (XVII) sono composti noti
/Silos Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, John Wiley and Sons, 347/? o possono essere preparati con metodi noti da composti noti.
I composti aventi le formule (X) e (XII) possono essere preparati mediante procedure usuali nella chimica delle prostaglandine, per esempio mediante reazioni di esterificazione e di eterificazione eseguite
su un composto di formula corrispondente alla (i),
oppure per reazione fra un'aldeide di formula corrispondente alla (VII), dove per? R'^, R'g?
acquistano i significati dati per i corrispondenti sostituenti nelle formule (X) e (XII), ed un composto
di formula (Vili). -42-pure
U composto di fonnula (XIV) pu? essere/preparato
seguendo procedure ben note nella chimica delle prostaglandine, per esempio, quelle descritte nel testo
di brevetto inglese N. 1493557 per la sintesi di composti analoghi.
I composti aventi le formule (il), (ili), (IV), (X),
(XI), (XII) e (XIII) sono un ulteriore oggetto della presente invenzione.-I composti di formula (I) possono essere impiegati
nei mammiferi per tutti i casi in cui sono indicate
le pr?stagiandine naturali, e somministrati per le
vie usuali, e.g. per via orale, parenterale, rettale, intravaginale o per aerosol, col vantaggio di una
maggiore resistenza all'enzima 15-prostaglandin deidrogenasi che, com'? noto, inattiva rapidamente le prostaglandine naturali.
I composti di formula (i) sono anche provvisti di
attivit? terapeutica pi? prolungata di quella delle prostaglandine naturali, se somministrati per le vie usuali e specialmente se somministrati per via orale.
I prostanoidi di formula (i) inoltre sono biologicamente pi? attivi delle prostaglandine noteed danno
uno spettro di attivit? biologica pi? ristretto, mostrando una maggiore specificit? di a.zione e provo-
t.
cando effetti collaterali indesiderati di minore entit? -43-ed in numero inferiore. Cos? , per esempio , i composti di
formula (l ) , in particolare i 9a-idrossi derivati ,
mostrano una marcata attivit? luteolitica e , conseguentemente , possono essere utilizzati nel controllo cella fertilit? col vantaggio di una capacit? di stimolo della muscolatura liscia notevolmente ridotta. Gli effetti collaterali delle prostaglandine naturali , come( e .g.;
vomito e diarrea, sono completamente o quasi completamente assenti . L ' attivit? luteolitica dei composti
dell 'invenzione fu saggiata, per esempio , nell 'hamster , secondo il procedimento riportato da A.B. Labhstwar
in Nature , 230 , 528 , 1971 .
Seguendo tale procedura, per esempio , l ' attivit? luteolitica nell 'hamster del composto dell ' invenzione
16-f luoro-1 6 , 17 insaturo : acido 5Z> 132? 16?-9?,11?< ,15R--triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19 , 20-trinor-17-fenil-prosta--5 ? 1 3> 16-trienoico metil estere fu confrontata con l ' attivit? degli analoghi similari "eritro" e "treo"
16-f luoro-1 6 , 17 saturi : acido 5Z, 13E-9a, 1 1 a, 1 5R--triidrossi-1 6S-fluoro-l8 , 19 ,20-trinor-1 7-f enil-prosta--5 ? 13-dienoico metil estere e , rispettivamente , acido
5Z, 1 3E-9ct ? 1 5R-triidrossi-16R-fluoro-l8 , 19> 20-trinor--17-fenil-prosta-5 , 13-dienoico metil estere .
Gli stessi composti vennero pure confrontati per
quanto riguarda l'attivit? contratturante dell'ileo -44-di ratto secondo la procedura seguente;
segmenti di ileo di cavia maschio vennero posti sotto tensione di 0,5 g in un bagno termostatico da 10 mi
mantenuto a 35?G? contenente soluzione di Tyrode gassata con una miscela di 0^ e di CO^? Prima di saggiare i composti il tessuto fu lasciato stabilizzare
per 30 minuti. La risposta fu registrata mediante un trasduttore isotonico. Vennero confrontate le curve
di risposta log-dose dei composti saggiati.
Nella seguente tabella I sono riportati i risultati
dei confronti espressi come rapporto di potenza rispetto a PGF
<_ ; nella tabella il composto (A) ? il
? a
composto dell'invenzione ed i composti (B) e (C) sono
quelli di riferimento
\ TABELLA I -45-
cor, TOSTI IN VIVO IN VITRO
luteolisi ileo di
OH V COOCH nell 'hamster <1 >cavia rapporto di rapporto di O <H?
potenza risp potenza risp PGF0 = 1 PGIh = 1
2a 2a
(A) ; L =
120 0,4
OH H
(B ) : L 24 0, 5
OH { "eritro" )
(C) : L = 0 , 96 0,2
treo" )
E ' evidente dai dati riportati che con il composto dell ' invenzione si raggiunge un marcato aumento dell ' attivit? Iute oli ti ca ,??3????? c mantenuta una ridotta
attivit? di stimolo sull' ileo rispetto allo standard
PGP 1 che sta ad indicare una bassa incidenza
2?<1>
degli effetti collaterali gastroenterici indesidera
bili . -46-Inoltre i risultati riportati nella precedente tabella sono ancor pi? significativi in quanto sono inattesi e sorprendenti.
Viene riportato infatti /?dvance in Prostaglandins
and Thromboxane Researches 6f 365, 19757? che, nella
serie delle pr?stagiandine 16-flucro-16,17-sature,
la relativa configurazione fra l'atomo 16-fluoro ed
il gruppo 15-idrossi svolge un ruolo essenziale per
lo sviluppo dell'attivit? luteolitica e che tale
attivit? si manifesta maggiormente nei composti "eritro" che nei composti "treo".
Conseguentemente ci si aspetterebbe che la scomparsa
di tale relativa configurazione sia accompagnata da
una diminuzione di attivit? luteolitica.
Sorprendentemente , invece, 1'introduzione di un doppio legame fra le posizioni 16 e 17 di una 16-fluoro prostaglandina, con conseguente eliminazione della
suddetta "configurazione relativa", produce un marcato aumento dell'attivit? luteolitica: infatti i composti di formula (i) 16-fluoro-16,17 insaturi sono stati trovati pi? attivi degli analoghi 16-fluoro-16,17
saturi, non solo rispetto ai meno attivi composti
"treo" ma anche rispetto a quelli "eritro" pi? attivi.
Per l'impiego come agenti luteolitici i composti di
?.
formula (I) possono essere, e.g., somministrati per -47-via orale, parenterale, endovenosa od intrauterina.
Per esempio essi possono venire somministrati per infusione endovenosa di una soluzione fisiologica isotonica sterile a una dose da circa 0,001 a 5, preferibilmente 0,005 - 1 |-ig/kg, di peso corporeo di mammifero per minuto, dipendendo la dose esatta dalle condizioni del paziente da trattare,
I composti<" >di formula (i) mostrano anche attivit? ossitocica, com '? provato dal fatto che essi sono
stati trovati attivi nel test della contrazione uterina in vitro /<">Fharm. Res. Comm. voi. 6, 5, 437-444,
19747 e cos? essi possono venire impiegati in sostituzione dell'ossitocina, per provocare il travaglio
o per espellere un feto morto in femmine gravide,sia nell?uomo che nell'animale.Per onesta applicazione i composti possono essere somministrati o per infusione endovenosa ad una dose di circa 0,01 mg/kg/minuto sino alla fine del travaglio, oppure per via orale a dosi
singole o multiple da circa 0,1 mg a circa 5 mg per
dose.
Un'altra utile caratteristica farmacologica dei composti di formula (I), particolarmente dei 9-oxo-derivati, ? la loro attivit? antiulcerogena, com '? provato dal fatto che sono stati trovati attivi nel prevevenire le ulcere gastriche da stress oppure da ASA e -48-le ulcere intestinali da indometacina /1?rostaglandins
and Medicine voi. 5, 131-139? 198Q7, e nell'inibire
la secrezione gastrica secondo il metodo di Shay et
al. /Gastroenter. 26, 906, 19547?
In base a questa attivit?, i composti di formula (i)
sono utili per ridurre e controllare la secrezione
gastrica eccessiva nei mammiferi e quindi per ridurre
od eliminare la formazione di ulcere gastroenteriche
e, contemporaneamente, essi sono in grado di accelerare il processo di guarigione di qualsiasi ulcera
gi? presente nel tratto gastroenterico. I composti
di formula (i) sono conseguentemente utili anche per
ridurre gli effetti collaterali gastroenterici indesiderabili conseguenti alla somministrazione sistemica di.antiinficuunatori inibitori di prostaglanain-sintetasi e possono quindi essere impiegati a questo
scopo in associazione ad essi. In relazione a questi
scopi, i composti di foimula (i) possono essere, e.g., somministrati per via orale, parenterale, per iniezione od infusione endovenosa o per inieizone intramuscolare, per inalazione o per via rettale. Se somministrati per via orale, i composti dell'invenzione
possono essere impiegati ad un dosaggio compreso fra
circa 1 mg e circa 10 mg, preferibilmente 5 mg, da
*
una a tre volte al giorno. Nell'infusione endovenosa, -49-il dosaggio varia da circa 0,01 pg a 0,05 Pg per chilogrammo di peso corporeo per minuto. La dose giornaliera totale, sia per iniezione che per infusione
pu? variare da circa 0,1 a circa 20 mg. Naturalmente,
nel trattamento dei casi suddetti, l'esatto dosaggio
dipende dalle condizioni del paziente da trattare.
I composti di formula (i), in particolare i 9-oxo e
gli 11-oxo-derivati, furono anche trovati in grado
di inibire a basso dosaggio l'aggregazione piastrinica indotta in vitro da 0,4 pg/ml di ADP in plasma di
cavia arricchito in piastrine, cosicch? essi sono anche agenti antiaggreganti utili per inibire l'aggregazione piastrinica, far diminuire l'adesivit?, prevenire la formazione di trombi e, in generale, per
curare stati di iperlipidemia come, per esempio, aterosclerosi ed arteriosclerosi.
I composti di formula (I), in particolare i 9-oxo e
gli 11-oxo-derivati, sono anche utili agenti antineoplastici, com '?provato,e,g. , dal fatto che sono stati
trovati attivi nei test in vitro ed in vivo di crescita del melanoma B-16.
Cos?, per esempio, esperimenti in vivo eseguiti in
topi trattati per via intraperitoneale per 4 giorni consecutivi con i composti dell'invenzione a dosi
giom aliere comprese fra 0,25 e 5 mg/kg? secondo -50-Hofer et al., J. Surg. Res. 32, 552, 1982, mostrarono un'evidente e significativa inibizione della crescita
del tumore.
La tossicit? dei composti dell'invenzione fu trovata
del tutto trascurabile e quindi essi possono essere
impiegati senza rischio in terapia.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione sono
preparate di solito secondo metodi convenzionali e
vengono somministrate in una forma farmaceuticamente opportuna. Per esempio, le forme orali solide possono contenere, assieme al principio attivo, diluenti, e.
g., lattosio, destrosio, saccarosio, cellulosa, amido
di mais o di patata; lubrificanti, e.g. silice, talco,
acido stearico, magnesio o calcio stearato e/o glicoli polietilenici; leganti, e.g. amidi, gomma arabica, gelatina, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa o polivinilpirrolidone ; disaggreganti, e.g. un amido,
acido alginico, alginati od amidoglicolato di sodio;
miscele effervescenti; coloranti; dolcificanti; bagnanti come lecitina, polisorbati, laurilsolfati; e,
in generale, sostanze non tossiche e farmacologicamente inattive usate nelle formulazioni farmaceutiche.
Dette preparazioni farmaceutiche possono essere eseguite in maniera nota, per esempio, mediante procedi
menti di miscelazione, granulazione, comprimitura, -51-confettatura o rivestimento. Le dispersioni liquide
per somministrazione orale possono essere, e.g. sciroppi, emulsioni e sospensioni.
Gli sciroppi possono contenere come veicolante, per esempio, saccarosio o saccarosio con glicerina e/o mannitolo e/o sorbitolo; in particolare uno sciroppo
da somministrare a pazienti diabetici pu? contenere
come veicolanti soltanto prodotti non metabolizzaoili
a glucosio o metabolizzabili a glucosio in quantit?
molto piccola, per esempio, sorbitolo.
Le sospensioni e le emulsioni per iniezioni intramuscolari possono contenere assieme al principio attivo un veicolante farmaceuticamente accettabile, e.g.
acqua sterile, olio di oliva, etile oleato, glicoli,
e.g. glicole propilenico e, se desiderato, un'opportuna quantit? di lidocaina cloridrato.
Le soluzioni per iniezione od infusione endovenose
possono contenere come veicolante, per esempio, acqua sterile o, preferibilmente, possono essere sotto forma di soluzioni acquose saline isotoniche sterili?.
Le supposte e gli ovuli vaginali possono contenere, assieme al principio attivo, un veicolante farmaceuticamente accettabile, e.g. burro cacao, glicole polietilenico, un tensioattivo a base di polisorbati o lecitina. -52-Le composizioni possono anche comprendere una sospensione od una soluzione del principio attivo in un propellente liquefatto convenzionale, come diclorodifluorometano o diclorotetrafluoroetano, da somministrare
con un ..contenitore pressurizzato, cio? una <">bomboletta aerosol.
Se il medicamento non ? solubile nel propellente, pu?
essere necessario aggiungere un cosolvente, come
etanolo, glicole dipropilenico, isopropile miristato
e/o un tensioattivo al mezzo propellente e tale tensioattivo pu? essere uno di quelli comunemente usati
a questo scopo, come tensioattivi non-ionici, e.g. lecitina. Altre forme farmaceutiche opportune possono essere, per esempio, le polveri.
Le polveri possono essere somministrate mediante un opportuno dispositivo di insirifiaggio ed in questo
caso le particelle micronizzate del principio attivo possono essere mescolate con un diluente come lattosio.
La presente invenzione ? illustrata ma non limitata
dai seguenti esempi, nei quali le abbreviazioni DHP,
THF, THP, D?,ISO, LIBA e DCG stanno, rispettivamente,
per diidropirano, tetraidrofurano, tetraidropirano, dimetilsolfossido, diisobutilalluminio idruro e
I
dicicloesilcarbodiimide . -53-Esempio 1
Ad una sospensionedi 0,290 g di NaH 80$ (dispersione
in olio minerale) in 55 mi di benzene anidro,tenuta
in agitazione sotto atmosfera di azoto, fu aggiunta
goccia a goccia, in assenza di umidit?, una soluzione di 2,96 g di dimetil/{2-oxo-3-fluoro-4-fenil)-3S--butenil7f osfonato in 29 mi di benzene anidro.
L'agitazione fu continuata fino a cessazione dello
sviluppo di idrogeno; indi si aggiunse tutta in una
volta una soluzione di 1a-/7'-(metossi-carbonil)-es--5 '(Z)en?l/-2p-fom il-3a-idrossi-5a-acetoss?-ciclopentano (3>40 g) in benzene anidro (35 mi).
La miscela fu tenuta sotto agitazione per 1 ora a
25?C poi neutralizzata con acido acetico, e l'agitazione fu continuata per 30 minuti. La fase organica
fu lavata sino a neutralit? con acqua, essiccata, ed
il solvente fu allontanato per evaporazione.
Il prodotto grezzo fu purificato per flash,cromatografia su gel di silice, usando come eluente una miscela dietiletere:alcole etilico (98:2), ottenendo
4,25 g di acido 5Z,133,1??-9?,11cc-diidrossi-9-acetato-?15<?>oxo?16?fluoro?18,19,20-trinor~17-fenil-prosta--5 ,13,16-trienoico metil estere puro sotto forma di
olio giallo, /o/D = 40,8? (C = 1, CKCl^)
Esempio 2 -54-In una soluzione di NaBH^ (0,21 g) in metanolo (20,8
mi), tenuta sotto agitazione e raffreddata a -30?G
con un bagno di raffreddamento esterno fu aggiunta
goccia a goccia una soluzione di acido 5Z,13E,16?-9?,
1 1a-diidrossi-9-acetato-15-oxo-16-fluoro-l8 ,19,20--trinor-17-f enil-prosta-5,13? 16-trienoico metil estere (0,84 g) in metanolo (10,4 mi). La temperatura fu mantenuta fra -25?C e -30?C per 10 minuti dopo aver completato l'aggiunta.
La soluzione fu poi neutralizzata con acido acetico
e la temperatura fu lasciata salire a temperatura
ambiente.
La soluzione fu diluita con 50 mi di etil acetato e
lavata con salamoia, essiccata ed il solvente fu allontanato per evaporazione. La miscela grezza degli
epimeri dell'acido 5Z,13E,16E-9<x,11a-15(S,R)-triidrossi-9-acetato-1 6-fluoro~l8,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5? 13?16-trienoico metil estere fu separata nei
due epimeri 15S e 15R mediante cromatografia su gel
di silice usando come eluente etile acetato:n-esano
(9:1) ottenendo 0,39 g di acido 5Z,132,l6E-9a,11a--15S-triidrossi-9-acetato-16-fluoro-18 ,19,20-trinor--17-fenil-prosta-5, 13,16-trienoico metil estere,
/a/D = 34,7? (C = 1, CKC13), ? 0,41 g di acido
5Z,13?, 16?-9?,11?,15H-triidrossi-9-acetato-16-fluoro- -55-?18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5? 13? 16-trienoico
metil estere, /a/D = 5,5? (G = 1, CUCI ).
Esempio 3
Una soluzione di 0,30 g di acido 5Z,13E,16?-9?,11a;
-15R-triidrossi-9*-acetato-16-fluoro-18,19,20-trinor--17-fenil-prosta-5 ,13? 16-trienoico metil estere in
metanolo (10 mi) tenuta sotto agitazione fu trattata
con una soluzione di 0,135 g di litio idrossido in
acqua (1 mi),
La miscela fu tenuta sotto agitazione a temperatura
ambiente per 6 ore poi neutralizzata con una
soluzione acquosa al 10# di NaH^PO di pH 6,2, estratta con etile acetato, lavata con salamoia ed anidrificata; il solvente fu allontanato ottenendo 0,25 g
di acido 5Z,13?,?6?-9?,11a,15H-triidrossi-16-fluoro--18,1 9,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico ;
/?7? = -26? (C = 1, etanolo).
Secondo la procedura sopra descritta, partendo dall'
acido 5Z,13E,?6?-9?,11?,15S-triidrossi-9-acetato-1 6--fluoro-18<'>,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5, 13,16-trienoico metil estere, si ottenne l'acido 5Z,13S,16E--9?, 11a,15S-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,20-trinor-17--f enil-prosta-5,13,16-trienoico puro.
/?/D = 27? (C = 1, etanolo).
Procedendo analogamente vennero preparati i seguenti -56-composti:
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro--prosta- 5,13,16-trienoico;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi- 16-fluoro-20-metil-prosta-5, 13,16-trienoico;
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 11 a-15R-triidrossi-16-fluoro-20--etil-prosta-5, 13, 16-trienoico ;
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 11 a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor- 17-cicloesil-prosta-5,13,16-trienoi co;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor- 17-(3?-cloro-fenil)-prosta-5, 13,16-trienoico ;
acido 5Z, 13?, 16?-9?, 11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor- 17?(4*-tr?fluorometilfenil)-pr?sta-5,
13,16-trienoico ;
acido 5Z, 13E, l6E-9a, 1 1 a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-17-(2 '-furil)-prosta-5, 13, 16-trienoico;
acido 5Z, 13E, ?6?-9?, 1 1a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor- 17-(2?-tienil)-prosta-5,13, 16-trienoico;
acido 5Z,13E,16E-9a,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor- 17-(2?-pirrolil)-pr?sta-5 ,13,16-trienoico;
acido 5Z,13E,?6?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19,20-1rinor- 17-(3?-piridii)-pr?sta-5,13,16-t rienoico;
acido 5Z,13?> 16?-9?? 11?~153-triidrossi-16-fluoro-l8; -57-19?20-trinor-17-(2 ?-pirazinil)-prosta-5,13? 16-trienoico; e
acido 5Z,13?,16?-9?,11?-15R-triidrossi-16-fluoro-18,
19,20-trinor-17-(2 ?-isossazolil)-prosta-5,13? 16-trienoico .
Esempio 4
Utilizzando la procedura descritta nell'Esempio 1,
sotto atmosfera di azoto, ad una sospensione di NaH
8 Offa .(dispersione in olio minerale) (0,60g) in benzene
anidro (112 mi), tenuta sotto agitazione, fu aggiunta
una soluzione di 5?90 g di dimetil,/(2-oxo-3-fluoro--4-cicloesil)-3S-butenil7fosfonato in 50 mi di benzene anidro. L'agitazione fu continuata per 30 minuti,
poi fu aggiunta una soluzione di 6,8 g di 1a-/7'-(metossicarboni1)-esil/-2|3~formil-3a-idrossi-5a--acetossiciclopentano in 50 mi di benzene anidro.
La miscela fu tenuta sotto agitazione per 1 ora a
25?C poi neutralizzata con acido acetico e l'agitazione fu continuata per 30 minuti.
La fase organica fu lavata con acqua sino a neutralit?, anidrificata ed il solvente fu allontanato per evaporazione .
Dopo puzificazione per cromatografia su gel di silice
si ottennero 8,55 g di acido 13?,16?-9?,11a-diidrossi-9-acetato-1 5-oxo-16-fluoro-l8 ,19?20-trinor-17-ciclo- -58-esil-prosta-1 3? 16-dienoico metil estere puro sotto
forma di olio,
/O7D = 48,7? (C = 1, CHC13).
La riduzione del composto secondo la procedura dell' Esempio 2 e la rimozione del gruppo 9-acetato secondo la procedura dell'Esempio 3 port?
acido 13E,16?-9?,11?-15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8,19?
20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-13? 16-dienoico metil
estere,
spettro di massa M/e: 424? 406, 393? 388;
acido 5E,?6?-9?,11a-15S-triidrossi-1 6-fluoro-l8,19,
20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-l3? 16-dienoico metil
estere ,
spettro di massa M/e: 424, 406, 393, 388,
Esempio 5
Una soluzione 0,1 N fi CH^Mgl in dietil etere fu aggiunta, goccia a goccia, ad una soluzione di acido
5Z,13E, 16?-9?,11a-diidrossi-15-oxo-16-f luoro-17-(2'--tienil)-prosta-5, 13,16-trienoico 1-trimetilsilil
estere-9 ,15-bis-trimetilsililetere (0,72 g) in 10 mi
di dietil etere anidro.
La miscela di reazione fu tenuta sotto agitazione
per 1 ora poi bloccata con acido acetico acquoso,
poi lavata con soluzione satura di ammonio cloruro, estratta con dietil etere, lavata con acqua e la fa -59-se organica fu anidrificata ed evaporata a secco.
La miscela grezza di alcoli 15-epimeri fu separata
per cromatografia su gel di silice ottenendo 0,15 g
15-metildi acido 5Z,13?,16?-9?,11a-15R-triidrossi-/l6-fluoro-?17?(2'-tienil)-prosta-5,13,16-trienoico puro,
spettro di massa (trimetilsilil derivato) M/e: 712,
623, 534, 445, e 0,14 g di acido 5Z,13?,16?-9?,11a--15S-triidrossi-1 5-metil-16-fluoro-17-(2?-tienil)--prosta-5 ,13,16-trienoico puro, spettro di massa (trimetilsilil derivato) M/e: 712, 623, 534, 445.
Usando lo stesso metodo vennero preparati i seguenti derivati :
acido 5Z,13?,1??-9?,11?-15R-triidrossi-15-metil-16--fluoro-18 ,19,20-trinor-17-(2?furil)-prosta-5,13,16--trienoico ;
acido 5?,16?-9?,11a-15R-triidrossi-15-metil-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-(2?-furilJ-prosta-S,16-dien-13--inoico ;
acido 5Z,13E,163-9a,11a?15R-triidrossi-15-metil-16--fluoro-18 ,19,20-trinor-17-(3?-tienil)-prosta-5, 13,
16-trieno ico;
acido 5Z, 16?-9?, 1 1 ?? 1 5R-triidrossi-15-metil-16-fluoro--18 , 19 ,20-trinor-17-(2 ' -tienil)-prosta-5 , l 6-dien-13--inoico ;
acido 5Z, 13?, 16?-9?, 1 1?- 15R-triidrossi-1 5-metil-16- -60--fluoro-prosta-5, 1 3? 16-trienoico ;
acido 5Z, ?6?-9?, 1 1 ?-1 5R-triidrossi-1 5-metil-1 6-fluoro--prosta-5 , 16-dien-1 3-inoico ;
acido 5Z, 13?, 16E-9u? 1 1 a-1 5R-triidrossi-1 5-metil-l6--fluoro-18 , 19 ,20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 13 , 16--trienoico ;
acido 5Z, 16?-9?, 1 1 a-15R-triidrossi-1 5-metil-1 6-fluoro--18 , 19,20-triuor-1 7-cicloesil-prosta-5, 16-dien-1 3--inoico ;
acido 5Z, 132, l6E-9ct, 1 1a~1 5R-triidrossi-1 5-metil-1 6--fluoro-18 , 19,20-trinor-1 7-fenil-prosta-5, 13? 16-trienoico ;
acido 5Z , 16?-9?, 1 1 a-1 5R-triidrossi-1 5-metil-1 6-fluoro--18 , 19,20-trinor-1 7-fenil-prosta-5, 16-dien-1 3-inoico;
ed i corrispondenti 15S epimeri .
Esempio 6
Una soluzione di acido 5Z, 1 3E? 16?-9? , 11a-1 5S-triidrossi-1 4-bromo-1 6-fluoro-1 7-( 3 ?-piri dii) -prosta- 5 ,13,16--trienoico (0,62 g) in etanolo (15 mi) fu trattata
con una soluzione 0,1 N di sodio etossido in etanolo
(15 mi). La miscela fu tenuta in agitazione per 30
minuti, indi neutralizzata con acido acetico; il solvente fu allontanato ed il residuo, sciolto in 50 mi
di etil acetato, fu lavato con soluzione satura di
sodio solfato, essiccato ed evaporato a pressione ri -61-dotta.
L'olio grezzo residuo fu purificato per cromatografia
su gel di silice usando metilene cloruro:metanolo
(95:5) per ottenere l'acido 5Z, 16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-1 ?-(3'-piridil)-prosta-5,16-dien-13--inoico puro (0,48 g), /a/ = -7,6? (EtOH).
Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti
composti :
acido.5Z, 16E-9a,1ta-15R-triidrossi-16-fluoro-prosta--5,16-dien-1 3-inoico;
acido 5Z,16?-9?,11?-15R-triidrossi-l6-fluoro-20-metil--prosta-5, 16-dien-13-inoico;
acido 5?,16?-9?,11et?15R-triidrossi-l6-fluoro-20-etil--prosta-5, 16-dien-l3-inoico;
acido 5Z,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor-1 7~cicloesil-prosta-5,16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16?-9?,11?-15H-triidrossi-16-fluoro-18,19?
20-trinor-1 7-fenil-prosta-5,16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16?-9?,11a?15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor-1 7-(2'-furil)-prosta-5,16-dien-13-inoico ;
acido 5Z,16E-9ct,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor-1 7-(2'-tienil)-prosta-5,16-dien-13-inoico ;
acido 5Z-16E-9ct,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor-1 7-(2'-pirrolil)-prosta-5,16-dien-13-inoico ;
acido 5Z,16?-9?,11?-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19, -62-2O-trinor- 17-(2'-piridi1)-pr?sta-5,16-dien- 13-inoico;
acido 5Z,l6E-9a? 11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor-17- (2?-pirazinil)-prosta-5 ,16-13-inoico;
acido 5?,?6?-9?,11?,15H-triidrossi-16- fluoro-18,19?
20-trinor- 17- ( 3 ' -i so ssazolil ) -prosta- 5 , 16-di en- 13--inoico ;
acido 5Z, 16?-9-???-1 1a-15R-ci.iidrossi-16-fluoro-prosta-- 5 ? 16-di en- 13-inoi co ;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-<i>fluoro-20--metil-prosta-5? 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16?-9~???-11a-15H-diidrossi-16-fluoro-20--etil-prosta-5, 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16?-9-???-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor-17-cicloesil-prosta-5 ,16-dien-1 3-inoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19>
20-trinor-17-fenil-prosta-5, 16-dien-13-inoi co;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19?
20-trinor- 17-(2'-furil)-pr?sta-5?16-dien- 13-inoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19?
20-1rinor- 17-(2'-1ienil)-pr?sta-5,16-dien- 13-inoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-17-(2 '-pirrolil)-prosta-5,16-di en-13-inoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-f luoro-18,19,
20-trinor-17-(3 ?-piridil)-prosta-1 ,16-dien-13-inoico;
acido 5Z, 16?-9-???-1 1 ?-15R-diidrossi-16-fluoro-l8 , 19 > -63-20-trinor-17- (2 <r>-pirazinil)-prosta-5 , 16-dien-13-inoico:
acido 5Z,16?-9-???-11a-15R-diidrossi-1S-fluoro-18,19?
20-trinor-17-C3?-isossazolil)-prosta-5? 16-dien-13--inoico .
Esempio 7
Ad una soluzione di 0,530 g di acido 5Z,13E? 16E-9&,
11a-15R-triidrossi-9-acetato-1 6-fluoro-18,19?20-trinor-17-fenil-prosta-5 ,13?16-trienoico metil estere
in 10 mi di 01 anidro furono aggiunti 0,252 mi
di DHP ed una quantit? catalitica di acido p-toluensolfonico (circa 0,003 g).
La soluzione fu tenuta in agitazione a temperatura
ambiente per 2 ore; poi fu estratta con dieti1etere
(50 mi) e lavata due volte con soluzione al 5$ di
NaHCO^ , due volte con acqua e quindi anidrificata.
Il solvente fu allontanato sotto vuoto ed il residuo
grezzo (0,680 g) fu sciolto in 10 mi di metanolo anidro e si aggiunsero poi 0,191 g di K^CO^.
La soluzione fu tenuta in agitazione a temperatura
ambiente per 6 ore, poi fu trattata con soluzione
acquosa al 30$ di Nal^PO^ (50 mi) ed estratta con 4
volumi da 30 mi di etile acetato. La fase organica
fu lavata, essiccata ed il solvente fu distillato
sotto vuoto. Il residuo fu purificato per flash,cro- -64-matografia su gel di silice usando come eluente
etile acetato:n-esano (40:60) ottenendo cos? 0,496 g
di acido 5Z,13E,16?-9?,11a,15R-triidrossi-l8,19,20--trinor-1 6-fluoro-17-fenil-prosta-5 ,13> 16-trienoico
metil estere 11,15-bis THP etere puro.
Esempio 8
In una soluzione di 0,450 g di acido 5Z,13E-9a-15R--diidrossi-9-acetato-l8 ,19>20-trinor-16-fluoro-17-(2?--furil)-prosta-5 ? 13? 16-trienoico metil estere in 3 mi
di DMF anidro, vennero aggiunti 0,070 g di imidazolo
e 0,147 g di terz-butil-dimetil-cloro sileno,
La soluzione fu tenuta in agitazione per 6 ore a temperatura ambiente poi fu bloccata con 40 mi di acqua
e ghiaccio ed estratta tre volte con dietil etere
(30 mi).La fase organica fu lavata con acqua, essiccata ed il solvente fu distillato a pressione ridotta.
Il residuo grezzo fu purificato con flash cromatografia su gel di silice usando come eluerite etile acetato :n-esano (20:80) e si ottennero 0,506 g di acido
5Z,13E-9a-1 5R-diidrossi-9-acetato-18 ,19?20-trinor--16-fluoro-l 7-(2'-furti)-prosta-5, 13,16-trienoico
metil estere-15-terz-butil-dimetil silil etere puro.
Il prodotto (0,400 g) fu sciolto in 5 mi di metanolo
anidro e furono aggiunti 0,075 g di KgCO^; la miscela
di reazione fu tenuta in agitazione per 8 ore, bloc -65-cata con 40 mi di NaH PO acquoso al 30>$, estratta
con etile acetato, snidrificata ed evaporata
a secco ottenendo 0,452 g di acido 5Z,13?-9?-15H--diidrossi-18 ,19>20-trino-16-flucro-17-(2 '-furil)--prosta-5 ,13,16-trienoico metil estere-15-terz-butil--dimetil silil etere.
Il prodotto fu sciolto in 10 mi di benzene anidro ed
I mi di DMSO, poi furono aggiunti 0,161 g di dicicloesilcarbodiimide e 0,1 mi di soluzione 0,1 i.: di piridinio trifluoroacetato.
La soluzione fu tenuta in agitazione per 1 ora a temperatura ambiente, poi furono aggiunti 6 mi di soluzione acquosa al 3C$ di NaH PO .
2 4
II solido fu filtrato e lavato con benzene; la fase organica fu lavata con acqua, essiccata ed il solvente fu allontanato ottenendo l'acido 9-oxo-5Z-133-15R--idrossi-18 ,19,20-trinor-16-fluoro-17- (2?-furil)-prosta-5,13? 16-trienoico metil estere-15-terz-butil-dimetil silil etere grezzo (0,450 g).
Alla soluzione del prodotto grezzo in 15 mi di THF
furono aggiunti 0,220 g di acido acetico e 0,320 g
di tetrabutilammoniofluoruro e la miscela fu tenuta
in agitazione per 8 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu diluita con 50 mi di etile
acetato, lavata con NaHCO^ 5$, e con acqua, poi fu -66-anidrificata ed il solvente fu allontanato.
Il prodotto grezzo fu purificato per cromatografia
su gel di silice usando come eluente etil acetato:
:n-esano (70:30), ottenendo 0,215 g di acido 5Z,13E--9-0X0- 15R-idrossi-18,19?20-trinor-16-fluoro-17-(2 -furil)-prosta-5, 13? 16-trienoico metil estere puro,
fq/B = -27,4? (C = 1, EtOH).
Procedendo in maniera analoga il prodotto ottenuto
in Esempio 7 fu dapprima ossidato e poi furono tolti
i gruppi protettivi in posizione 11 e 15 ottenendo l'acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a-15R**diidrossi-16-fluoro--18 ,19?20-trinor-17-fenil-prosta-5,13? 16-trienoico <: >metil estere.
In maniera analoga si ottennero i seguenti composti: acido 5Z,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-prosta--5? 13? 16-trienoico;
acido 5Z,13E,16E-9-OXO-11a-15H-diidrossi-l6-fluoro--20-metil-prosta-5, 13? 16-trienoico;
acido 5Z,13E,16E-9~oxo-11a-15R-diidrossi-1 6-fluoro--20-etil-prosta-5, 13? 16-trienoico;
acido 5Z, 13E, 16E-9-oxo-1 1a-15R-diidrossi-16-fluoro--18 , 19 ?20-trinor-17-cicloesil-prosta-5 , 13 , 16-trienoico ; acido 5Z, 13E, 16E-9-oxo-1 1 a-1 5R-diidrossi-16-f luoro--18 , 19 ,20-trinor-17-(3 '-cloro-f enil)-prosta-5, 13? 167trienoico; -67-acido 5Z,132,16E-9-OXO-11a-15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17- (4<1>-trifluorometilfenil)-prosta--5,13,16-trienni co;
acido 5Z,132,162-9-0X0-11a-15R-diidrossi-l6-fluoro--18,19 ,20-trinor-17~fenil-prosta-5,13,16-trienoico ;
acido 5Z,132,162-9-0X0-11a-15R-diidrossi-16-fluoro--18,19?20-trinor-17-(2 '-furil)-prosta-5,13? 16-trienoico ;
acido 52,132,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro--18,19 ,20-trinor-15-(2'-tienil)-prosta-5,13? 16-trienoico ;
acido 5Z,132,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro--18,19 ,20-trinor-17-(2'-pirrolil)-prosta-5,13,16-trienoico ;
acido 5Z,132,162-9-o-xo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro--18,19, 20-trinar-17-(3'-piridil)-prosta-5 ,13,16-trienoico ;
acido 5Z,132,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-(2'-pirazinil)-prosta-5 ? 13,16--trienoico; e
acido 5Z,132,162-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro--18,1 9,20-trinor-17-(3?-isossazolil)-prosta-5 ,13,16--trienoico .
Esempio 9
Ad una sospensione di 0,661 g di NaH (dispersione -68-all'8C$ in olio minerale) in 92 mi di benzene fu aggiunta goccia a goccia una soluzione di 4,6 g di
dimetil</X2-oxo-3-fluoro)-ept-3(E)-enil7fosfonato in
40 mi di benzene anidro, e l'agitazione fu continuata
per 1 ora.
Alla sospensione gelatinosa formatasi si aggiunse in
una sola volta una soluzione di 5,58 g di acido (2?--formil-3a, 5a-diidrossi-3-benzoato)-ciclopent-1 a-il)-acetico /-lattone in 70 mi di benzene anidro. La miscela fu tenuta in agitazione per 20 minuti e quindi
diluita con 60 mi di soluzione acquosa al 6$> (p/v)
di NaHQP0 e la fase organica fu separata, lavata sino a neutralit? con salamoia, anidrificata ed il solvente fu allontanato per evaporazione.
Il prodotto grezzo (9,8 g) fu cristallizzato due volte sciogliendolo in metanolo bollente: per filtrazione sotto vuoto si raccolsero 6,25 g di cristalli bianchi di acido 1?-^/2?-(3'-oxo-4'-fluoro-otta-1'(E),4*
(E)-dienil)-3a, 5a-diidrossi-3-benzoato/-ciclopent--1-il]-acetico /-lattone puro, p.f. 133-135?C,
Z?/D = -95? (C = 1, CHd ).
Esempio 10
Una sospensione di 0,104 g di NaH (dispersione all?80^
in olio minerale) in 30 mi di benzene anidro tenuta
?.
sotto agitazione fu fatta reagire con una soluzione -69-di 1,06 g di dimetil/T2-oxo~3-fluoro-4-fenil)-but--3(E)enil/fosfonato in 10 mi di benzene anidro e tenuta in agitazione per un'ora.
Alla sospensione gelatinosa formatasi si aggiunse in
una sola volta 0,61 g di N-bromo-succinimide finemente suddivisa. Dopo 15 minuti di agitazione si aggiunse una soluzione di 0,82 g di acido (2?- formil-3a,
5a-dii?rossi-3~benzoato )-ciclopent-1a-il)acetico
/-lattone in 20 mi di benzene anidro.
La miscela fu tenuta in agitazione per 20 minuti e
quindi fu diluita con 20 mi di soluzione acquosa al
6$ (p/v) di NaH-P0,. La fase organica fu separata,
2 4
lavata sino a neutralit?, anidrificata ed il solvente allontanato per evaporazione.
Dopo purificazione per cromatografia su gel di silice
si ottennero 0,97 g di acido 1?^/2?-(2'-bromo-3?-oxo--4 '-fluoro-5<1>-fenil-1'(?),4'(E)-penta-dienil)-3a ,5a--idrossi-3-benzoatq/-ciclopent-1 a-iljacetico /lattone, sotto forma di olio,
/a/D = -9 S?(C = 1, CHC13).
Esempio 11
Una soluzione di acido 1?^/2?-(2'-bromo-3'-oxo-4'--fluoro-5 '-fenil-1'(S),4'(E)-pentadienil)-3u ,5a-diidrossi-3-benzoato/-ciclopent-1 ?-iljacetico /-lattone (3?09g) in etilenglicole dimetil etere (50 mi) fu fat -70-ta gocciolare in una soluzione raffreddata (-25?C)
di NaBH^ (0,585 g) in metanolo (70 mi).
Durante l'aggiunta la temperatura fu mantenuta fra
-20?C e -25?C con un bagno di raffreddamento esterno
con ghiaccio secco ed acetone.
la reazione si complet? in un'ora e la miscela di
reazione fu bloccata per aggiunta di 1,5 mi di acido acetico, poi la temperatura fu lasciata risalire a temperatura ambiente ed il metanolo fu evaporato.
La soluzione fu diluita con 20 mi di acqua ed estratta due volte con 50 mi di etile acetato. La fse organica fu lavata con acqua ed anidrificata; la miscela
grezza degli alcoli epimeri fu separata con un apparecchio HPLC su una colonna di gel di silice preparativa con tecnica isocratica monostadio usando come
eluente una miscela etile acetato:cicloesano (40:60).
Si ottennero un composto meno polare (1,130 g) corrispondente all'acido 1?^/2?-(2'-bromo-3'(S)-idrossi--4 '-fluoro-5'-fenil-1'(E),4'(E)-pentadienil)-3c|s5o(--diidrossi-3?benzoatq7-ciclopent-1 ?-iljacetico /lattone,
/?/p = -79?6? (C = 1, CHCl^), ed un composto pi? polare (1,600 g) corrispondente all'acido 1?^/2?-(2'--bromo-3 '(R)-idrossi-4?-fluoro-5'-fenil-1 '(E)-,4'(E)-pentadienil)-3ot,5a-diidrossi-3-benzoatq/-ciclopent- -71--1?-iljacetico /-lattone,
/q/D = -69,5? (C = 1, CHC1 ).
Esempio 12
Ad una soluzione di 1,920 g di acido 1?|/2?-(2?-bromo--3 '(S)-idrossi-4'-fluoro-5?-fenil-1'(E),4'(?)-pentadienil)-3?,5?-dii arossi-3-benzoato7-ciclopent-1a-i]J
acetico /-lattone in 30 mi di metanolo furono aggiunti 0,262 g di K^OO^. La miscela fu tenuta in agitazione per 3 ore, poi fu diluita con 40 mi di soluzione
al 30^ di NaH PO ed estratta tre volte con 50 mi di
4
etile acetato. La fase organica fu lavata con acqua, essiccata ed il solvente fu allontanato; l'acido
1?^/2?-(2 ?-bromo-j'(S)-idrossi-4<?>-fluoro-5 '-fenil--1 '(E),4'(E)-pentadienil)-3a,5a-diidrossi/-ciclopent--1a-iljacetato /-lattone grezzo (1,25 g) fu sciolto
in 10 mi di CI^Cl^ anidro e 0,856 mi di diidropirano
indi si aggiunse una quantit? catalitica di acido
p-toluensolf onico (circa 0,006 g).
La soluzione fu tenuta in agitazione a temperatura
ambiente per circa un'ora e mezzo e si ottenne una
miscela intensamente colorata in blu; la soluzione
fu estratta con 50 mi di etile acetato, lavata con
salamoia, anidrificata ed il solvente fu allontanato.
Il residuo grezzo fu cromatografato su gel di silice
ed eluito con miscela cicloesano:etile acetato (70:30) -72-ottenendo 0,650 g di acido 1?^/2?-(2'-bromo^ '(S)--idrossi-4'-fluoro-5 '-fenil-1'(E),4'(E)-pentadienil)--3cc,5a-diidrossi/-3,3'-bis-tetraidropiraniletere--ciclopent-1 ?-ilj acetico /-lattone puro.
Esempio 13
Sotto atmosfera di azoto una soluzione al 20 i? di DIBA
in toluene (2,49 mi) fu aggiunta in 15 minuti ad una
soluzione di acido 1??/2?-(2'-bromo-3'(S)-idrossi--4 '-fluoro-5'-fenil-1'(E),4'(E)-pentadienil)-3a, 5a--diidrossi-3 ,3'-bis-tetraidropiraniletere/-ciclopent--1a-ilj acetico /-lattone (1,120 g) in 10 mi di toluene anidro, raffreddata a -70?C e tenuta sotto agitazione .
L'agitazione fu continuata per 30 minuti poi la miscela di reazione fu trattata con 2N-isopropanolo in
toluene, e dopo 10 minuti, riscaldata a 0-2?C e trattata con 1,5 mi di acqua, 2 g di sodio solfato anidro
e 2,5 g di celite , poi filtrata.
Il filtrato fu evaporato a secco sotto vuoto ottenendo 1,050 g di 1?^/2?-(2'-bromo-3'(S)-idrossi-4?-fluoro-5 '-fenil-1'(E),4'(E)-pentadienil)-3a,5a-diidrossi- M -3?3 '-bis-tetraidropiraniletere/-ciclopent-1?-ilj
acetaldeide-/-emiacetale .
Esempio 14
I.
Sotto atmosfera,di argon, ad una soluzione di 1,903 g -73-di trifenil(4-carbossibutil)-fosfonio bromuro in 7,5
mi d? DKSO anidro, vennero aggiunti, a piccole porzioni, 0,965 g di potassio-terz-butossido. L'agitazione fu continuata finche si ottenne una soluzione
rossa dell'ilide, poi si aggiunsero 0,750 g di 1?^/2?--(2 '-bromo-3?(S)-idrossido-4'-fluoro-5'-fenil-1'(?) ,
4 '(E)-pentadienil)-3a,5a-diidrossi-3,3?-bis-tetraidropiraniletere7-ciclopent-1 ?-iljacetaideide-/-emiacetale disciolto in 7,5 mi di DR.SO anidro.
La miscela di reazione fu tenuta sotto agitazione per
3 ore a temperatura ambiente, poi posta in bagno di
ghiaccio e diluita con 70 mi di acqua e ghiaccio.
La fase acquosa alcalina fu estratta con dietil etere
e le fasi eteree controestratte con NaOH 1N e poi
scartate. Le fasi acquose alcaline vennero combinate, acidificate a pH 5 ed estratte con dietil etere:
:n-pentano (1:1) ottenendo 0,67 g di acido 5Z,16E--9?, 11a-15R-triidrossi-l6-fluoro-l8,19,20-trinor-17--fenil-prosta-5 ,16-dien-13-inoico 11,15-bis-THP etere.
Esempio 15
Una soluzione del prodotto grezzo ottenuto nell'Esempio 13 (0,67 g) in acetone (15 mi) fu trattata per
8 ore a 35?C con una soluzione acquosa 0,2 N di acido ossalico (16 mi).
Dopo l'allontanamento dell'acetone sotto vuoto la fa- -74-se acquosa fu estratta con dietil etere e gli estratti eterei riuniti vennero lavati sino a neutralit?
con acqua, anidrificati ed evaporati a secco.
Il residuo fu cromatografato su gel di silice con
metilene cloruro:etile acetato (80:20) come eluente ottenendo 0,340 g di acido 5Z,16?-9?,11a-15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8,19?20-trinor-17-fenil-prosta-5 ,16--dien-1 3-inoico puro,
/k7j) ? ?31>5? (C = 1, EtOH); spettro di massa (trimetilsilil derivato)) ftl/e: 690, 601, 512, 423.
Seguendo le procedure descritte negli Esempi precedenti da 11 a 14 e in questo Esempio 15, il composto
ottenuto nell'Esempio 9 fu trasformato in acido 5Z,
13?, 16E-9ct,11a,15H-triidrossi-16-fluoro-prosta-5,13,
16-trienoico .
In modo analogo vennero preparati i seguenti composti: acido 5Z,?6?-9?,11?-15R-triidrossi-16-fluoro-prosta--5, 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,?6?-9?,11?,15R-triidrossi-1 6-fluoro-20-metil--prosta-5, 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16?-9?> 11?,15R-triidrossi-16-fluoro-20-etil--prosta-5, 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16E-9a,11??15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor- 17-cici?esil-prosta-5 ,16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16?-9?? 11?,15R-triidrossi-16-flucro-18,19, -75-20-trinor-17- (2'-furi1)-pr?sta-5,16-dien-13-in.oico;
acido 5Z,16S-9ct,11??15R-triidrossi-1?-fluoro-18,19,
20-trinor-17~(2 '-tienil)-prosta-5,16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16E-9a,11??15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor-17-(2 ?-pirrolil)-prosta-5,16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16?-9?,11??15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor-17~(3 <1>-piridii)-prosta-5,16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16?-9?,11?-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor-17-(2 <1>-pirazinil)-prosta-5,16-dien-13-inoico; e
acido 5Z,16?-9?,11?-15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,
20-trinor- 17-(3?-isossazoli1)-pr?sta-5,16-dien-13-inoico .
Esempio 16
Una soluzione di 0,42 g di acido 5Z,16E-9cc,11et?15R--triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta--5,16-dien-1 3-in.oico 11,15-bis-'XHP etere in 20 mi di
acetone fu raffreddata a -15?C e poi trattata con
0,8 mi di reattivo di Jone$ aggiunto in 4 minuti.
La temperatura della miscela di reazione fu lasciata risalire a -10?C e la miscela fu tenuta per 20 minuti
a tale temperatura. Dopo diluizione con benzene (108
mi) la fase organica fu ripetutamente lavata con soluzione satura di ammonio solfato sino a neutralit?, essiccata ed evaporata a secco, ottenendo 0,40 g di -76-acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15H-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-17-fenil-prosta-5 ,16-dien-13-inoico 11,15--bis-THP etere.
Una soluzione del prodotto grezzo fu desacetilata per trattamento con soluzione acquosa 0,2 N di acido ossalico secondo il procedimento descritto nell'Esempio
15.
L'acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15H-diidrossi-16-fluoro-18 ,
19,20-trinor-1 7-fenil-prosta-5,16-dien-13-inoico grezzo fu cromatografato su gel di silice con metilene
cloruro :etile acetato (90:10) come eluente ottenendo
0,185 g di acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16--fluoro-18 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5, 16-dien--13-inoico puro,
Z?7D = -72? (C = 1, EtOH).
Usando procedimenti analoghi a quelli sopra descritti
si ottennero i seguenti composti:
acido 5Z,1??-9-???-11a-15H-diidrossi-16-fluoro-prosta--5,16-dien-1 3-in.oico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-20--metil-prosta- 5,16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16?-9-???-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-20--etil-prosta-5, 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16E-9-OXO-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19, 20-trinor-17-cicloesil-prosta-5 ,16-dien-13-inoico; -77-acido 5Z,16E-9-OXO-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor-17-(2 '-furi1)-pr?sta-5? 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-l6-fluoro~l8,19?
20-trinor-17-<">(2<!>-tienil)-prosta-5,16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor- 17?(2'-pirrolil)-prosta-5? 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,16E-9~OXO-11ex?15E-diidrossi-l6-fluoro-l8,19?
20-trinor- 17-(3'-piridil)-prosta-5? 16-dien)13-inoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor-17-( 2'-pira,zinil)-prosta-5? 16-dien-13-inoico; e
acido 5Z,16E-9-OXO-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8,19 ?
20-trinor- 17?(3'-isossazolil)-prosta-5? 16-dien-13--inoico.
Esempio 17
A 0,751 g di acido 5Z,13?,16E-9<X,11?-15R-triidrossi--16-fluoro-l8 ,19,20-trinor-17?(2'-furi1)-pr?sta-5?
13? 1?-trienoico metil estere-9? 15-bis-dimetil-terz--butil-silil etere-11-benzoato sciolto in 7 mi di
metanolo anidro vennero aggiunti 0,166 g di K^CO^
e la miscela fu tenuta in agitazione per 6 ore.
La reazione fu bloccata con NaHgPO ghiacciato (70
mi) e fu estratta con etile acetato; la fase organica
fu lavata con acqua, essiccata ed il solvente fu
allontanato sotto vuoto -78-II residuo grezzo fu cromatografato su gel di silice
usando come eluente etile acetato:n-esano (20:80),
ottenendo 0,453 g di acido 5Z,13E,16E-9a,11a-15R--triidrossi-1 6-fluoro-l8,19,20-trinor-17- (2?-furil)--prosta-5, 13,16-trienoico metil estere-9,15-bis-dimetil-terz-butil-silil etere puro.
Il derivato fu sciolto in 3 mi di CH2C12 e fu aggiunta una dispersione di piridinio cloro cromato (0,266 g)
in 5 mi di 0?2012? La miscela fu tenuta sotto agitazione per 1 ora e poi si aggiunsero 40 mi di dietil
etere; il solido nero fu filtrato e la fase organica
fu distillata ottenendo un residuo grezzo di 0,383 g
di acido 5Z,13E,16E-9a-15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-(2?-furil)-prosta-5, 13,16-trienoico metil estere-9,15-bis-dimetil-terz-butil-silil
etere .
L?11-oxo-derivato grezzo fu sciolto in 3 mi di miscela di acetonitrile al 30$ e di soluzione acquosa al
40$ di acido fluoridrico e la soluzione fu tenuta in agitazione per 2,5 ore.
Quindi si aggiunsero 50 mi di CHCl^ e 10 mi di acqua
e la fase organica fu separata, lavata, anidrificata
ed il solvente fu allontanato sotto vuoto.
Il grezzo fu purificato per flasli cromatografia su
gel di silice usando come eluente etile acetato: -79-:n-esano (70:30) ottenendo 0,173 g ?i acido 5Z,13S>
1??-9?-15R-diidrossi-1 1-oxo-16-fluoro-l8,19,20-trinor-?17?(2'-furil)-pr?sta-5> 13? 16-trienoico metil estere
puro, p.f. 98?C.
Esempio 18
Una soluzione di 0,470 g di acido 5Z,13?? 16?-9?,11?--15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8,19,2Q-trinor-17-fenil--prosta-5, 13? 16-trienoico metil estere-15-THP etere
in 25 mi di acetone fu raffreddato a -30?G e poi trattato con 1,2 mi di reattivo di Jone>, aggiunto in 4
minuti. La miscela di reazione fu tenuta sotto agitazione a -30?C per 15 minuti poi fu lasciata risalire
a.-10?C e tenuta a tale temperatura per 15 minuti.
La miscela fu lasciata risalire a temperatura ambiente poi fu diluita con benzene (100 mi) e la fase organica fu lavata con soluzione satura di (NH.)?S0?,
4 2 4
sino a neutralit?, anidrificata ed evaporata a secco
ottenendo 0,450 g di una miscela di acido 5Z,133? 162-9?-15R-diidrossi-1 1-oxo-l6-fluoro-l8,19?20-trinor--17-fenil-prosta-5 ? 13j 16-trienoico metil estere-15--THP-etere e di acido 5Z,133,16E-16-fluoro-9-oxo-11a--15R-diidrossi-l8 ,19,20-trinar-17-fenil-prosta-5, 13?
16-trienoico metil estere-15-THP-etere. ? La soluzione della miscela grezza in 25 mi di aceto
ne fu trattata con una soluzione acquosa al 20$ di ?80? acido acetico a 40?C (25 mi) per 2 ore. La soluzione
fu estratta con dietil etere, lavata sino a neutralit?, anidrificata, ed i due composti vennero separati per cromatografia su gel di silice usando come
eluente etile acetato:n-esano (70:30) ottenendo 0,136
g di acido 5Z,13E,16E-9ct-15R-diidrossi-11-oxo-16--fluoro-18 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5 ,13? 16-trienoico metil estere puro (p.f. 72?C) e 0,121 g di
acido 5Z,13E,16E-9-OXO-11CL-15R-diidrossi-16-fluoro--18 ,19?20-trinor-17-fenil-prosta-5,13> 16-trienoico
metil estere puro (p.f. 45?0).
In modo analogo si ottennero i seguenti composti:
acido 5Z,13E,16E-9a-15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro--prosta-5, 13? 16-trienoico metil estere;
acido 5Z,16E-9a-15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro-prosta-5, l6-dien-13-inoico metil estere;
acido 5Z,13?,16?-9?-15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-cicloesil-prosta-5,13 ,16-trienoico metil estere;
acido5Z, 16E-9a-15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5,16-dien-13-inoico
metil estere;
acido 5Z,16E-9a-15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro-l8 ,
19 ,20-trinor-17-fenil-prosta-5,16-dien-13-inoi co
metil estere ; <?>-81-acido 5Z,13?? 16E-9a-15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro--18 ,19>20-trinor-17-(2<,>-furil)-prosta-5? 13? 16-trienoico metil estere;
acido 5Z , 1 6?-9?-1 5R-diidrossi-1 1-oxo-1 o-fluoro-18 , 19 ?
20-trinor-1 7-(2 '-furil)-prosta-5? 16-dien-13-inoico
metil estere ;
acido 5Z, 13E, 16E-9a-15R-diidrossi-11-oxo- 16-fluoro-- 18 , 19 ? 20-trinor-17-(2 ' -ti en.il) -pr? sta- 5 ? 13 ? 16-trienoico metil estere :
acido 5Z,16E-9n-15R-triidrossi-11-oxo-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-17-(2 ?-tienil)-prosta-5,16-dien-1 3-in.oico metil estere; come pure
acido 5Z,13?,16E-9a-15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro--prosta-5 ? 13> 16-trienoico;
acido 5Z, 16E-9a-1 5R-diidrossi-1 1-oxo-l6-fluoro-prosta-- 5 ? 16-di en- 13-inoi co ;
acido 5Z,13E> 16?-9?-15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro--18,19?20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 13? 16-trienoico; acido 5Z,16E-9&-15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5 ,16-dien-13-inoico;
acido 5Zf 13E? 16S-9a-15R-?iidrossi-11-oxo-16-fluoro--18, 19,20-trinor-17-fenil-prosta-5? 13,16-trienoico;
acido 5Z,16?-90.-15R-diidrossi-11-oxo-16-fluoro-l8,
19.20-trinor-1 7-fenil-prosta-5? 16-dien-13-inoico;
acido 5Z , 13S, 16?-9?-15R-diidrossi-1 1-oxo-16-fluoro- -82--18 , 19 ,20-trinor-17-(2 ' -furil)-prosta-5? 13? 16-trienoico ;
acido 5Z, 16?-9?-15R-diidrossi-1 1-oxo-16-fluoro-l8 , 19 ,
20-trinor-1 7~ ( 2 ' -f uril )-prosta-5 , 16-dien-13-inoi co ;
acido 5 Z, 132, 16?-9?-15R-diidrossi-1 l-oxo-16-fluoro--18 , 19,20-trinor-17-(2 ?-tienil)-prosta-5 , 13? 16-trienoico ; e
acido 5Z, 16E-9a~15R-diidrossi-1 1-oxo-l6-fluoro-l8 , 19,
20-trinor-1 7~(2 '-tienil)-prosta-5, 16-dien-13-inoico .
Esempio 19
Una soluzione di 0,40 g di acido 5Z,132,16E-9a-15R--triidrossi-1 6~fluoro-l8,19?20-trinor-17-fenil-prosta-~5? 13? 16-trienoico in 15 mi di dietil etere fu trattata con 1,1 mi di soluzione 1 N di diazometano. La soluzione gialla fu tenuta sotto agitazione per 15
minuti poi fu evaporata a secco ottenendo 0,42 g di
acido 5Z,13?,16?-9?,11?-15R-triidrossi-16~fluoro-l8 ,
19?20-trinor-17-fenil-prosta-5, 13? 16-trienoico metil
estere puro,
/a/D = -27?, /q/355 = -146? (C = 1, etanolo).
Secondo il procedimento sopra descritto partendo dall 'acido 5Z,13E,16?-9?,11a?15S-triidrossi-18,19,20--trinor-1 6-fluoro-17-fenil-prosta-5,13,16-inoico si
ottenne l'acido 5Z,132,16E-9ct,11a-15S-triidrossi-16-fluoro-18 ,19?20-trinor-17-fenil-prosta-5,13? 16-tri- -83-enoico metil estere puro, = 28,1? (C = 1, etanolo) .
Con analoga procedura vennero preparati i seguenti
metil esteri:
acido 5Z,13E,16?-9?,11?~15R-triidrossi-l5-fluoro--prosta-5, 13,16-trienoico metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11?-15R-triidrossi-16-fluoro-prosta--5 ,16-dien-13~inoico metil estere;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19 .20-trinor-l7-cicloesil-prosta-5? 13*1<?>-trienoico
metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-18 ,19,
20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5,16-dien-13-inoico
metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11?-15R-triidrossi-1o-fluoro-18 ,19,
20-trinor-1 7-fenil-prosta-5,16-dien-13-in.oico metil
estere;
acido 5Z,13S,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-18 ,
19.20-trinor-17-(2'-furil)-prosta-5 ,13? 16-trienoico
metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-18,19*
20-trinor-17-(2'-furil)-prosta-5 ,16-dien-l3-inoico
metil estere;
acido 5Z,13S,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19,20-trinor- 17-(2'-tienil)-pr?sta-5? 13?16-trienoico -84-metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19?
20-trinor-1Y?(2'-tienil)-pro3ta-5, 16-dien-13-inoico
metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a?15H-diidrossi-16-fluoro--prosta-5, 13? 16-trienoico metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-20-metil-prosta-5, 13,16-trienoico metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-1 6-fluoro--20-etil-prosta-5 ,13? 16-trienoico metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9~oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5, 13? 16-trienoico
metil estere;
acido 5Z,13?,16E-9~oxo-11??,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19?20-trinor-1 7?(2'-furi1)-pr?sta-5,13,16-trienoico metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9~oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor~17-(2 '-tienil)-prosta-5, 13,16-trienoico metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9~oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-17-*(3<,>-piridil)-prosta-5? 13,16-trienoico metil estere.
Esempio 20
CuCl (0,017 g) fu aggiunto ad una soluzione di 1,373 g
di dicicloesilcarbodiimide (DDC) in 0,661 g di 2-etos- -85~ si-etanolo raffreddato a 0?G.
La miscela fu tenuta sotto agitazione per circa 1 ora
a 0?G poi fu lasciata risalire a temperatura ambiente
e mantenuta a tale temperatura per 24 ore. La miscela
fu poi diluita con n-esano (5 mi), filtrata su gel di
silice e lavata con n-esano. Il solvente fu allontanato ottenendo 1,00 g d? dicicloesil-2-etossi-etil
isourea pura; tale prodotto fu sciolto in 10 mi di
THF ed aggiunto ad una soluzione di acido 5Z,132,163?
-9? ,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-18,19,20-trinor-17--fenil-prosta-5 ,13,16-trienoico (1 g) in 10 mi di
THF anidro. La miscela fu riscaldata a 60?C e tenuta
a tale temperatura per 6 ore. Il solvente fu allontanato sotto vuoto ed il prodotto grezzo cos? ottenuto
fu purificato su gel di silice impiegando come eluente una miscela di etile acetato:n-esano (70:30),
Si raccolse l?acido 5Z,133,?63-9?,11a-15R-triidrossi--16-fluoro-l8 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16--trienoico 2-etossi-etil estere puro (0,925 g).
/?7D =-21,4? (0 = 1, GHG13).
Con procedimento analogo si ottennero i seguenti
2-etossi-etil esteri:
acido 5Z,133,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro--prosta-5 ,13,16-trienoico 2-etossi-etil estere;
acido 5Z, 16?-9?, 1 1 a-1 5R-triidrossi-16-fluoro-prosta- -86--5 , 16-di en-13-inoico 2-etossi-etir estere ;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5,13,16-trienoico
2-etossi-etil estere;
acido 5Z,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19?
2 O-trinor- 17-ci ci? e sil-pro sta- 5 , 16-di en- 13-inoico
2-etossi-etil estere ;
acido 5Z,16?-9?,11?-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-17-f enil-prosta-5,16-dien-13-inoico 2-etossi-etil estere;
acido 5Z,132,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-18 ,
19.20-trinor-1 7?(2'-furil)-prosta-5,13,16-trienoico
2-etossi-etil estere;
acido 5Z,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
2O-trinor-17- (2?-furil)-prosta-5,16-dien-13-inoico
2-etossi-etil estere; ^
acido 5Z,13E-16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-17-(2 '-tienil)-prosta-5,13,16-trienoico
2-etossi-etil estere; e
acido 5Z,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-17-(2 <T>-tienil)-prosta~5,16-dien-13-inoico
2-etossi-etil estere.
Esempio 21
Ad una soluzione di potassio terz-butossido (2 , 325 g )
in DI.:SO anidro (15 mi) sotto atmosfera di argon deu -87-midificata, tenuta sotto agitazione, fu aggiunto, raffreddando con bagno d'acqua, il /4(metansolfonilaminocarbon?l)-butil7trifenilf osfonio bromuro.(4,35 g) .
La temperatura della.miscela di reazione fu tenuta
a circa 30? e l'aggiunta fu completata in circa 15
minuti; poi alla miscela ottenuta fu aggiunta una
soluzione di 1??2?3-/3?(R)-idrossi-4'-fluoro-5?-furil--1 '(E), 4'(E)-pentadienil)-3a,5a-diidrossi-3>3?-bis--tetraidropiranil etere/-ciclopent-1a-il^-acetal^eide--/-emiacetale (1,7 g) in DMSO anidro (15 mi).
La reazione fu completata in circa 1 ora, poi la miscela fu bloccata con acqua ed estratta con dietil
etere. Il solvente fu allontanato, il prodotto grezzo purificato per cromatografia su gel di silice usando
come eluente etil acetato:n-esano (1:1) ottenendo
1,95 g di acido 5Z,13S,16E-9a,11a-15R-triidrossi-16--fluoro-18 ,19>20-trinor-17-(2'-furil)-prosta-5,13,16? -trienoico N-metansolfonilamide-11,15-bis-tetraidropiranil etere puro.
Togliendo i gruppi protettivi dal prodotto ottenuto
(0,5 g) secondo il procedimento precedentemente descritto nell'Esempio 15, si ottennero 0,3 g di acido
5Z,13S, 16E-9ct,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19,20--trinor-1 7-(2'-furi1)-pr?sta-5,13? 16-trienoico
N-metansolfonilamide pura, -88-/?7D = -16,5? (C = 1, CHCl ).
Seguendo la procedura sopra descritta vennero preparati i seguenti N-metansolfonilamide derivati:
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-17-( 3'-isossazolil)-prosta-5, 13,16-trienoico N-metansofonilamide;
acido 5Z,16E-9a,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor- 17-(3?-isossazolil)-pr?sta-5 ,1?-dien-13-inoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,13E,16?-9?,11?-15R-triidrossi-1 6-fluoro--prosta-5, 13,16-trienoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-prosta--5 ,16-dien-13-inoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,13E,163~9?,11a-15R-triidrossi-1 6-fluoro-20--metil-prosta-5 ,13,16-trienoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,16?-9?,11?-15R-triidrossi-16-fluoro-20-metil--prosta-5, 16-dien-13-in.oico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-1 6-fluoro-20--etil-prosta-5, 13,16-trienoico N-metansolfonilamide;
acido 5?,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-2o-etil--prosta-5, 16-dien-13-inoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,13E,16?-9?;11a-15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8,
19.20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5 ,13,16-trienoico
N-metansol sonilamide;
I
acido 5Z,16?-9?,11?-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19? -89-20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 16-dien-13-in.oico
N-metansolfonilamide ;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19.20-trinor-17-(3 '-cloro-fenil)-prosta-5,13?16-trienoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-18 ,
19.20-trinor-1 7-(4'trifluorometilfenil)-prosta-5,13,
16-trienoico N-metansolfonilamide;
acido5Z, 13E,16E-9ct,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19 .20-trinor-17-fenil-prosta-5 , 13, 16-trienoiccN-metansolf onilamide ;
acido 5Z, 16?-9?, 11 ?-1 5R-triidrossi-16-fluoro-l8 , 19 ,
20-trinor-1 7-f enil-prosta-5 , 16-dien -13-inoico <* >N-metansolf onilamide ;
acido 5Z,13E,?6?-9?,11?-15-R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-1 7-(3'-furil)-prosta-5,13,16-trienoico
N-metansolfonilamide ;
acido 5Z,16E-9a,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor- 17-(3?-furil)-prosta-5,16-dien-13-inoico
N-metansolf onilamide;
acido 5Z, 13E, l6E-9a , 11 a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-17-(2 '-tienil)-prosta-5, 13? 16-trienoico
N-metansolf onilamide ;
acido 5Z , 16?-9? , 11 a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 , 19, 20-trinor-1 7-(2 '-tienil)-prosta-5, 16-dien-1 3-inoico -90-N-metansolf onilamide ;
acido 5Z, 13E ? 16E-9a, 1 1 a-15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19 ,20-trinor-1 7? ( 2 <1 >-pirrolil)-prosta-5 ? 13 ? 16-trienoico N-metansolf onilamide ;
acido 5Z, ?6?-9?, 1 1a-15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19,20--trinor- 17- ( 2 ' -pirrolil ) -pr? sta-5 , 16-dien- 13-inoico
N-metansolf onilamide ;
acido 5Z, 13?? 16?-9? , 11a-1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19 ? 20-trinor-1 7- ( 3 ' -piridil ) -pr? sta- 5 , 13* 16- tri enoico
N-metansolf on il arai de ;
acido 5Z, 16?-9?, 1 1 a-15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19 ?20--trinor-1 7- (3 ' -piridil) -pr? sta-5 ? 16-dien- 13-inoico Ii-me <?>'cansolfor?lamide ; acido 5Z, 13E , 16E-9ot, 1 1a-1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19 ?20-trinor-1 7~(2 'pirazinil)-prosta-5 , 13 ? 16-t ri enoico N-metansolfoni iaiTiide ;
acido 5Z, 16?-9?, 1 1 ?-1 5R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19 ,
20-trinor-1 7-(2 '-pirazinil)-prosta-5, 16-dien-1 3-inoico N-metansolfonilamide .
In modo analogo , usando lo stesso procedimento e gli
appropriati trif enilfosfonio derivati e gli opportuni
bis-THP-eter-lattoli , si ottennero le amidi , le N,N--dimetil-amidi , le N,N-dietil-amidi , le piperazin--amidi e le piperi din-amidi .
Esempio 22
1,5 mi di reattivo di Jonesfurono fatti gocciolare -91-in una soluzione, raffreddata a -25?C, di acido 5Z,
13E,16?-9?,11a-1 5R-triidrossi-16-fluoro-l8,19,20--trinor-17-(2 '-furil)-prosta-5,13,16-trienoieo N-metansolfonilamide-1 1,15-bis-THP-etere (1,1 g) in acetone (15 mi).
Dopo l'aggiunta la temperatura fu lasciata risalire
a -8?C e la miscela di reazione fu tenuta sotto agitazione per 20 minuti. La miscela fu poi diluita con
benzene, lavata sino a neutralit? con soluzione satura di ammonio solfato, anidrificata, ed il solvente
fu evaporato a -20?C sotto vuoto.
Il residuo (0,85 g) fu sciolto in 30 mi di acetone e
trattato con soluzione 1 N di acido ossalico (5,5 mi)
per 8 ore a 40?C*Dppo che la reazione fu completata, 1'
acetone fu evaporato ottenendo un residuo grezzo che,
mediante cromatografia su gel di silice usando come
eluente etile acetato:n-esano (35:65), diede 0,32 g
di acido 5Z,13E,16?-9-???-18,19?20-trinor-17-(2 ?-furil)-prosta-5 ,13,16-trienoico N-metansolfonilamide
pura,
& 7D = ~79? (0 = 1, EtOH).
Procedendo analogamente si ottennero i seguenti composti:
acido 5Z, 13S, 16E-9-OXO-1 1?-15H-diidrossi-16-fluoro
-prosta-5? 13? 16-trienoico N-metansolfonilamide; -92-acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-prosta--5 > 16-dien-13-in.oico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,13?,16E-9-OXO-11a-15R-diidrossi-16-fluoro--20-metil-prosta-5? 13?16-trienoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,16?-9-???-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-20--metil-prosta-5 ? 16-dien-13-inoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a-15R-triidrossi-16-fluoro--20-etil-prosta-5? 13? 16-trienoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,16?-9-???-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-20--etil-prosta-5 ? 16-dien-13-inoico N-matansolfonilamide;
acido 5Z,13?,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 13? 16-trienoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,16?-9-???-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor- 17-cici?esil-prosta-5? 16-dien-13-in.oico
N-metansolfonilamide ;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-1 6-fluoro--18 ,19?20-trinor-17-(3?-cloro-fenil)-prosta-5 ,13? 16--trienoico N-metansolfonilamide ;
acido 5Z,13?,?6?-9-???-11a-15R-diidrossi-1 6-fluoro-- 18,19,20-1rinor-17-(4?-trifluorometilf enil)-pr?sta--5? 13? 16-trienoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-
I.
-18,ig,20-trinor-17-fenil-prosta-5, 13,16-trienoico -93-N-metansolfonilamide ;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-l6-fluoro-l8 ,19,
20-trinor- 17-fenil-prosta-5,16-dien-13-inoico N-metansolfonilamide ;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20trinor-1 7-(3?-furil)-prosta-5,13,16-trienoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,16?-9-???-11a-15?-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-17-( 3'-furi1)-pr?sta-5,16-dien-13-inoico
N-metansolfonilamide ;
acido 5Z, 13E, 16E-9-oxo-1 1 a-15R-diidrossi-16-fluoro-18,19 ,20-trinor-17-(2'-tienil)-prosta-5,13,16-trienoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,16E-9-OXO-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor- 17-(2'-tienil)-prosta-5,16-dien-13-inoi co
N-metansolf onilamide;
acdio 5Z,13E,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-(2'-pirrolil)-prosta-5 ,13,16-trienoico N-metansolfonilamidej
acido 5Z,16?-9-???-11a-15R-diidrossi-l6-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-1 7?(2?-pirrolil)-prosta-5,16-dien-13-inoico N-matansolfonilamide;
acido 5Z, 13E, 16E-9-oxo-11 a-1 5R-diidrossi-16-fluoro--18 , 19 , 20-trinor- 17- (2 '-piri dii) -prosta-5, 13, 16-trie
noico N-metansolfonilamide; -94-acido 5Z, 16E-9-oxo-11 a-1 5R-diidrossi-16-fluoro-l8 , 19 ,
20-trinor-1 7- (2 '-piridil)-prosta-5> 16-dien-13-inoico
N-metansolf onilamide ;
acido 5Z, 13E, 16E-9-oxo-1 1a-1 5R-diidrossi-16-fluoro-? 18 , 19 ?20-trinor-17-(2 ' -pirazinil)-prosta-5? 13 , 16-trienoico N-matansolf onilamide ;
acido 5Z,16E-9~oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19?
20-trinor-1 7-(2*-pirazinil)-prosta-5,16-dien-1 3-inoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11ex?15R-diidrossi~16~fluoro-?18,19?20-trinor-17-(2 '-isossazolil)-prosta-5,13? 16? -trienoico N-metansolfonilamide;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a-15R-diidrossi-16-fluoro-18 ,19,
20-trinor-17-(2 '-isossazolil)-prosta-5,16-dien-13--inoico N-metansolfonilamide.
Esempio 23
Una soluzione di acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13, 16--trienoico metil estere (0,5 g) in alcole metilico
(10 mi) fu raffreddata con salamoia ed in essa fu
fatta gorgogliare ammoniaca anidra sino a saturazione;
Il recipiente di reazione fu chiuso e la miscela mantenuta a temperatura ambiente per 24 ore; NH^ fu allontanata con azoto ed il metanolo evaporato.
?
Il grezzo fu purificato per cromatografia preparativa -95 su gel di silice usando come eluente n-esano:etile
acetato (1:1).
Si raccolse l'amide pura dell'acido 5Z,13?,16?-9?,11a--15R-triidrossi-16-flu?ro-l8 ,I9,20-trinor-17-fenil--prosta-5,13,1 6-trienoico (0,39 g)?
/?7D = ?24? (C = 1, EtOH).
Seguendo la stessa procedura si ottennero le seguenti
amidi:
acido 5Z,?6?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-17-f enil-prosta-5?16-dien-13-inoico amide;
acido 5?,13?,16?-9?,11?-15R-triidrossi-16-fluoro--18,19?20-1rinor- 17-(2'-furil)-pr?sta-5,13 ?16-trienoico amide;
acido 5Z,16?-9?,11ot-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor- 17-(2'-furil)-pr?sta-5?16-dien-13-inoico
amide ;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-17-(2 ?-tienil)-pr?sta-5,13,16-trienoico
amide;
acido 5Z,16E-9<?,11a-15R-triidrossi-16-flucro-18,19,
20-trinor-17-(2 ?-tienil)-prosta-5? 16-dien-13-inoico
amide ;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro--prosta-5, 13,16-trienoico amide;
acido 5Z, 16?-9?, 11 ?-15R-triidrossi-16-f?uo?o-prosta-55l6- -96--dien-13? inoico amide;
acido 5Z,13E,16?-9?,11?-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19,20-trinor- 17-cicloesil-prosta-5? 13? 16-trienoico
amide;
acido 5Z , 16?-9?, 11 ?-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 , 19 ?
20-trinor- 17-cicloesil-prosta-5 , 16-dien-13-inoico
amide .
Esempio 24
Una soluzione di acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico (0,60 g) in 5 mi di etanolo fu trattata con
15 mi di soluzione 0,1 N di NaOH.
L?alcole fu allontanato sotto vuoto e la soluzione
acquosa fu liofilizzata ottenendo 0,64 g ?i sale sodico anidro dell'acido 5Z,13E? 16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,20-trinor-17-fenil-prosta-5,13,16-trienoico sotto forma di polvere bianca,
= -22? (C = 1 , etanolo) .
Con lo stesso procedimento vennero preparati i sali
di sodio dei seguenti composti:
acido 5Z, 13?, 16?-9?, 1 1a-15R-triidrossi-16-fluoro--prosta-5 , 13, 16-trienoico ;
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 11 a-15R-triidrossi-16-fluoro-20--metil-prosta-5 , 13, 16-trienoi co ;
acido 5Z,132,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-20- -97--etil-prosta-5 ? 13? 16-trienoico;
acido 5Z, 13E, 16?-9?? 11 ?-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-17-cicloesil-prosta-5, 13, 16-trienoico ;
acido 5Z, 13E, 16?-9?, 11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19 i 20-trinor-17-(3*-cloro-f enil)-prosta-5, 13 ? 16-trienoico ;
acido 5E, 13E, 16?-9?, 1 1a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19?20-1rinor- 17-(4'-trifluorometilfenil)-pr?sta- 5,13,
16-trienoico;
acido 5Zf13?,16?-9?? 11GL?15R-triidrossi-16-fluoro-18,
19?20-trinor-17-(2 '-furi1)-pr?sta-5,13? 16-trienoico;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-1 7-(2<1>-tienil)-prosta-5? 13? 16-trienoico;
acido 5Z,132?16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-18 ,
19.20-trinor-17-(2 '-pirrolil)-prosta-5,13? 16-trienoico ;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-17-(3 '-piridii)-pr?sta-5?13 ?16-trienoico ;
acido 5Z,13?,16?-9?,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19 ? 20?t rinor? 17? ( 2 ?-pirazinil)-prosta-5 , 13 ? 16-trienoico ; e
acido 5Z,13E,16E-9oc,11a-15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19?20-trinor-17-(3 ?-isossazolil)-prosta-5 ? 13? 16-tri
enoico . -98-
R I V E N D I C A Z I O N I
1 . Un composto della seguente formula (i)
? 1
?COR
(I)
17
^ CF=CH-(CH ) -R
2 m 7
R
5 <R>
6
dove
R ? i) -OH oppure -OR' dove R' ? C -C^ alchile opzio-1 o
nalmente sostituito da fenile o da un gruppo monocicloalchlle o da un anello eteromonociclico pentatomico od esatomico contenente almeno
un eteroatomo scelto fra 0, S ed N;
2) -N dove ciascuno di R" ed H"<1 >?, indipen-\RI.,
dentemente, idrogeno; C -C alchile; fenile;
oppure un anello eteromonociclico pentatomico
od esatomico contenente almeno un eteroatomo
scelto fra 0, S ed N; oppure R" ed R"*, presi assieme all'atomo di azoto al quale sono legati, formano un anello eteromonociclico pentatomico od esatomico opzionalmente contenente
un altro eteroatomo scelto fra 0, S ed N;
3) -W-?CHg) -X dove W ? -0- oppure -NH-, n ? un
numero intero da 1 a 4 ed X rappresenta un
gruppo -OR' o un gruppo -N dove R', R" -99-
\R'..
ed R"' sono come definiti sopra; oppure
, TV IV
4) -NHSO^-R dove R ? C^-C alchile, fenile o
fenile sostituito da C -C! alchile;
1 4
uno di R^ ed R^ ? idrogeno e l'altro ? idrossi oppure
R ed R^, presi assieme, formano un gruppo oxo;
uno di R^ ed R^ ? idrogeno e 1?altro ? idrossi oppure
R^ ed R^ sono ambedue idrogeno o, presi assieme,
formano un gruppo oxo;
uno di Re ed Rr ? idrossi e l'altro ? idrogeno, C..-C,.
j b l o
alchile, C0-C^ alchenile, C -C^ alchinile, o fenile;
d b d b
m ? zero o un numero intero da 1 a 3;
R ? C -C,. alchile; C -C_ monocicloalchile; fenile
/ i o 3 /
non sostituito o sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra C -C alchile, C -C alcossi, tri-1 4
.<?>RV
-alo-C^ -C^ alchile , alogeno , -N- dove
VI R V VI ,
ciascuno di R ed R e, indipendentemente, idrogeno, C^-C alchile o fenile; oppure R^ ? un anello eteromonociclico pentatomico od esatomico contenente almeno un eteroatomo scelto fra 0, S ed N,
ed opzionalmente sostituito da uno o pi? sostituenti scelti fra alogeno, CL-C alchile, C -C al-I ? *r
cossi, fenile e fenossi;
A ? trans -CH=CK-, -CE^~GE^- oppure -C?C- , ed il
simbolo - rappresenta un legame singolo oppure
un doppio legame cist alla,condizione che ed R^ -100-non formino un gruppo oxo quando R^ ed R^ sono oxo,
ed i suoi sali accettabili in farmaceutica e veterinaria.
2, Un composto avente la formula (I) riportato in rivendicazione 1, dove R ?
1) idrogeno oppure OR' dove R' ? G -C- alchile; oppure
R" <1 6>
2) -N^ dove ciascuno di R ed R ?, indipendentemente, idrogeno oppure C -C,_ alchile; oppure
t o
3) -W-iCI^) ?X dove W ? -0-, n ? 2 ed X ? OR' dove
R' ? alchile;
uno di R^ ed R^ ? idrogeno e l'altro ? idrossi oppure
R1 ed R^, presi assieme, formano un gruppo oxo;
uno di R^ ed R^ ? idrogeno e l'altro ? idrossi;
uno di R_ ed R ? idrogeno e l'altro ? idrossi;
5 o
m ? zero;
R ? C -C-.alchile; C -C_ cicloalchile; fenile non
7 3 5 5 6
sostituito o fenile sostituito da alogeno o tri--alo-metile ; o un anello eteromonociclico pentatomico od esatomico contenente uno o due eteroatomi
scelti fra 0, S ed N;
A ? -CH=CH-trans oppure -C?C-; e
il simbolo - rappresenta un doppio legame cis,
ed i suoi sali accettabili in farmaceutica o veterinaria
3. Un composto avente la formula (i) riportato in ri -101-vendicazione 1 dove
R'
R ? -OH; OR* dove R' ? C -C, alchile; -N''' dove
<1 4 >^ R"
ciascuno di E' ed R" ?, indipendentemente, idrogene o C^-C^ alchile; oppure -O-?CH^^?OR* dove R?
? C -C, alchile;
1 4
R^ ? idrossi ed R^ ? idrogeno oppure R^ ed R^, presi
assieme, formano un gruppo oxo;
R^ ? idrossi ed R^ ? idrogeno;
uno di R_ ed R? ? idrogeno e l'altro ? idrossi;
5 6
m ? zero;
R^ ? alchile, ciclopentile , cicloesile, fenile,
cloro-fenile, trifluorometilf enile , furile , tienile, pirrolile , isossazolile, piridile o pirazinile ;
A ? -GH=CH- trans oppure -C=C- ; e
il simbolo - rappresenta un doppio legame cis;
ed i suoi sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.
4. Un composto scelto nel gruppo consistente di:
acido 5Z,13E,16?-9<?,11a.,15R-triidrossi-16-fluoro--prosta-5, 13? 16-trienoico;
acido 5Z,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-prosta--5 ,16-dien-13-inoico;
acido 5Z,13E,16?-9?? 11a,15R-triidrossi-16-fluoro-20--metil-prosta-5, 13? 16-trienoico;
acido 5Z,16?-9?? 11?,15R-triidrossi-16-fluoro-20-metil- -102--prosta-5, 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-20--etil-prosta-5 ,13? 16-trienoico;
acido 5Z,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-flu.oro-20-etil--prosta-5, 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,13S? 16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19.20-trinor-17-ci cloesil-prosta-5,13? 16-trienoico;
acido 5Z,16E-9&,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-18 ? 19?
20-trinor-17-cicloesi 1-prosta-5,16-dien-13-inoi co;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a,15H-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-17-(3 '-cloro-fenil)-prosta-5,13, 16-trienoico ;
acido 5Z,132,16?-9?? 11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19?20-trinor-17-( 4?-trifluorometilfenil)-prosta-5, 13,
16-trienoico ;
acido 5Z,132,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor-17-fenil-prosta-5, 13,16-trienoico;
acido 5Z,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20- 1 rinor- 17-f eni 1-pr o sta- 5 , 16-di en- 13-inoi c o ;
acido 5Z, 132, 16?-9?, 1 1 tz , 15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19.20-trinor- 17-(2'-furil)-prosta-5,13,16-trienoico;
acido 5Z,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-17- (2<1>-furil)-pr?sta-5,16-dien-13-inoi co;
acido 5Z,132,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 , 19?20-trinor-17-(2 ?-tienil)-prosta-5? 13? 16-trienoico; -103-acido 5Z,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor-17-(2 ?-tienil)-prosta-5,16-dien-13-inoico;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19?20-trinor-1 7-(2?-pirrolil)-prosta-5,13? 16-trienoico;
acido 5Z,16?-9?,11a,15H-triidrossi-16-fluoro-l8,19 ?
20-trinor-17-(2 '-pirrolil)-pr?sta-5?16-dien-13-inoico ;
acido 5Z,13E,16?-9?,11oc,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19 ?20-trinor-17-(3?-piridil)-prosta-5? 13? 16-trienoico;
acido 5Z,16E-9GL?-11et,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor- 17-(3'-piridii)-pr?sta-5?16-dien-13-inoico ;
acido 5Z,13?,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19 .20-trinor-17-(2?-pirazinil)-prosta-5? 13? 16-trienoico ,
acido 5Z,16?-9?? 11a,15H-triidrossi-16-fluoro-18,19?
20-trinor-17-(2 ?-pirazinil)-prosta-5? 16-dien-13-inoico ;
acido 5Z , 13?, 16?-9?, 1 1 a, 15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19 .20-trinor-17- (3 '-isossazolil)-prosta-5, 13? 16-trienoico ;
acido 5Z, 16E-9ct, 1 1?, 15H-triidrossi-1 6-fluoro-l8 , 19?
20- trinor- 17-( 3 ' -isossazolil)prosta-5? 16-di en-13--inoico ,
ed i suoi sali e G.-C- alch.il esteri accettabili in
1 6
farmaceutica e veterinaria -104-5. Un composto scelto nel gruppo consistente di:
acido 5Zf13E,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluorof -prosta-5,13? 16-trienoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-prosta--5? 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro--20-metil-prosta? 5? 13? 16-trienoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro-20--metil-prosta-5 ? 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,13E,16?-9-???-11?,15R-diidrossi-l6-fluoro--20-etil-prosta-5 ? 13? 16-trienoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-20--etil-prosta-5 ? 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,13?,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-cicloesil-prosta-5? 13? 16-trienoico ;
acido 5Z,16?-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19?
-20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5? 16-dien-13-in.oico;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19 ,20-trinor-17-(3?-doro-f enil)-prosta-5 ? 13? 16-z trienoico; ? acido 5Z,13E,16?-9-???-11?,15R-diidrossi-16-f luoro--18 ? 19>20-trinor-17-(4?-trifluorometilfenil)-prosta--5? 13? 16-trienoico;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro- -105--18,19?20-trinor-17~fenil-pr?sta-5, 13,16-trienoico;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a,15E-diidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-trinor-17-fenil-prosta-5? 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,133,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-1rinor- 17-(2'-furil)-pr?sta-5,13,16-trienoico;
acido 5Z, 16?-9-???-11<x, 1 ;jR-diidrossi-16-fluoro-l8 , 19 ,
20-trinor-17- (2 ' -fiorii ) -prosta-5 , 16-dien- 13-inoi co ;
acido 5Z, 13E, 16E-9-oxo-1 1 a, 15R-diidrossi-16-fluoro-? 18 , 19 ?20-trinor-17-(2 '-tienil)-prosta-5 ? 13, 16-tri enoico ;
acido 5Z,16E-9~oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-l8,19,
20-trinor- 17-(2'-1ienil)-pr?sta-5? 16-dien-13-inoico;
acido 5Z,133,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--18, 19,20-trinor-17-(2'-pirrolil)-prosta-5,13,16--trienoico ;
acido 5Z,16?-9-???-11?,15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor- 17-(2?-pirrolil)-pr?sta-5,16-dien-13-in.oico;
acido 5Z,13E,16E-9-OXO-11?,15H-diidrossi-16-fluoro--18 ,19,20-trinor-17-(3?-piridil)-prosta-5,13,16-trienoico ;
acido 5Z,16E-9-OXO-11a,15R-diidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-1 7?(3?piridil)-prosta-5,16-dien-13-inoico;
acido 5Z,133,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro
-18 ,19?20-trinor-17-(2?-pirazinil)-prosta-5, 13? 16- ?106? -trienoico ;
acido 5Z,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro-18 ,19?
20-trinor- 17-(2'-pirazini1)-prosta-5 ,16-dien-13~inoi-!
co ;
acido 5Z, 1 3E, 16E-9-oxo-11 a, 1 5R-diidrossi-16-fluoro--18 , 19,20-trinor-17-(3 <T>-isossazolil)-prosta-5, 13? 16--trienoico ;
acido 5Z, 16E-9-oxo-1 1?, 15R-cLiidrossi-16-fluoro-l8 , 19?
20-trinor-1 7- (3 '-isossazolil)-prosta-5 , 16-dien-13--inoico ;
e i suoi sali e C -C_ alchil esteri accettabili in
1 6
farmaceutica o veterinaria.
6. Un composto scelto nel gruppo consistente di:
acido 5Z,13?,16?-9?,11?,15R-triidrossi-1 6-fluoro--prosta-5, 13? 16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-prosta--5 ,16-dien-13-inoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16?-9?,11a,15R-triidrossi-1 6-fluoro-l8 ,
19,20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5, 13? 16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,19,
20-trinor-1 7-cicloesil-prosta-5,16-dien-1 3-inoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,13?,16E-9ct,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8, 19?20-trinor-17-fenil-prosta-5? 13? 16-trienoico ed il -107-suo metil estere;
acido acido 5Z,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro--18,19>20-trinor-1 7-fenil-prosta-5,16-dien-13-inoico
ed il suo metil estere;
acido 5Zf13?,16?-9?? 11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,
19,20-trinor-1 7-(2?-furil)-prosta-5? 13? 16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19?
20-1rinor- 17-(2'-furi1)-pr?sta-5? 16-dien-13-inoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,13?,16?-9?,11a,15R-triidrossi-16-fluoro-l8 ,
19?20-trinor-1 7-(2?-tienil)-prosta-5? 13? 16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,16?-9?,11?,15R-triidrossi-16-fluoro-l8,19 ?
20-1rinor- 17-(2*-1ieni1)-pr?sta-5?16-dien-13-inoico
ed il suo metil estere;
acido 5?-13?-16?-9-???-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--prosta-5 ,13? 16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11?,15R-diidrossi-16-fluoro--20-metil-prosta-5, 13?16-trienoico ed il suo metil
estere ;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-16-fluoro--,20-etil-prosta-5? 13? 16-trienoico ed il suo metil
estere;
acido5Z, 13E,16E-9-OXO-11a,15R-diidrossi-16-fluoro- -108-?18,19?20-trinor-17-fenil-prosta-5 ? 13*16-trienoico
ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16?-9-???-11a,15R-aiidrossi-l6-fluoro--18,19,20-trinor-17-(2 ?-furil)-prosta-5,13,16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13?,16?-9-???-11a,15R-diidrossi-16-fluoro--18,19,20-trinor-1 7-(2?-tienil)-prosta-5 ,13,16-trienoico ed il suo metil estere;
acido 5Z,13E,16E-9-oxo-11a,15R-diidrossi-l6-fluoro~
-18,19,20-trinor-17-(3 '-piridil)-prosta-5, 13,16-trienoico ed il suo metil estere;
e, ove possibili, i loro sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.
7. Un procedimento per la preparazione di un composto
di formula (I), secondo la rivendicazione 1,il quale procedimento comprende
D la riduzione o la reazione di Grignard sul gruppo
carbonile di un composto di formula (il)
R' R'
COR
a
CF=CH-(CH ) -R
2 m 7 (II)
4
0
dove -109-A, m ed R^ sono come definiti in rivendicazione 1;
? R, come definito in rivendicazione 1, oppure un
<? >dove Q
gruppo -OQ/? un gruppo protettivo della funzione carbossilica;
uno di R'^ ed R'^ ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
libero o protetto oppure R'^ ed R'^, presi assieme, formano un gruppo oxo protetto;
e uno di R' ed R* ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
3 4
libero o protetto oppure R' ed R'^ sono ambedue
idrogeno oppure R' ed R'^, presi assieme, formano un gruppo oxo protetto, e,in qualsiesi ordinesla rimozione dei gruppi protettivi eventualmente presenti e, se desiderato, la separazione della miscela epimera ottenuta dei 15S- e 15R-idrossi
composti nei singoli epimeri; oppure
2) la deidroalogenazione selettiva di un composto di
formula (III)
R" R"
2 1
COR
17
15 .CF=CH-(CH ) -R (III)
C^ 16 <2 >m 7
R" R
3 4
R /'?R'
5 6
dove
R, m ed R^ sono come definiti in rivendicazione 1,.
uno di R" ed R"2 ? idrogeno e l'altro ? un idros -110-si libero o protetto oppre R"^ ed R"^, presi assieme, formano un gruppo oxo; uno di R"_ ed R" ?
3 4
idrogeno e l'altro ? un idrossi libero o protetto
oppure R"^ ed R"^ sono ambedue idrogeno oppure,
presi assieme, formano un gruppo oxo; uno di R*
5
ed R' h un idrossi libero o protetto e l'altro ?
6
idrogeno, C -C- alchile, C -C- alchenile, C -C,.
I o 2 o 2 6
alchinile o fenile; ed Y ? cloro, bromo o iodio,
e la rimozione dei gruppi protettivi eventualmente presenti, ottenendo cos? un composto di formula
(i) dove A ? -C?C-; oppure
3) l'ossidazione di un composto di formula (IV)
COR
(IV)
Il f V C1?^ 1<C>6<F>=C<7H>-<( CH >2> m <d >m<~R>7</>
R" R"
5 6
dove
R, A, m ed R^ sono come definiti in rivendicazione 1;
almeno uno di R"' , R"' , R"' ed R"' ? un gruppo
i 2 3 4
idrossi libero e i rimanenti R" ' ^ , R"?2, R" ' ed
R" <1 >^ hanno, rispettivamente, i significati riportati sopra per R"1 f R"2j R"^ ed R"^, tranne oxo.
uno di R" ed R" ? idrogeno, C ?? alchile. ? -C -111-alchenile, C0-C- alchinile o fenile, e l'altro ?
?. o
un idrossi protetto, e la rimozione dei gruppi protettivi, ottenendo cos?, a seconda del materiale di partenza usato, 0 un composto di formula (i)
dove R^ ed R,-,, presi assieme, formano un gruppo
oxo, o un composto di formula (i) dove R^ ed R .
3 4
presi assieme, formano un gruppo oxo , o una miscela di detti prodotti di ossidazione e, in questo caso, la separazione della miscela ottenuta nei singoli prodotti di ossidazione; oppure
4) la reazione di un composto di formula (V)
i
(V)
CF=CH-(CH ) -R
^ C 2 m 7
dove
R'^, R'^, R',-, ^'g* <m >ed R^ sono come precedentemente definiti in rivendicazione 1, e
A' ? trans-CH=CH, -CK^-CE^-, -G?C- oppure -CH=CY-dove Y ? come definito sopra, con un reattivo di
Wittig comprendente un gruppo di formula
-(CH ) -COR dove R ? come definito sopra, e la ri- -112-mozione dei gruppi protettivi eventualmente presenti, ottenendo cos? un composto di formula (i)
dove il simbolo - rappresenta un doppio legame
cis, R^ ? idrossi ed R^ ? idrogeno, e, se desiderato, la trasformazione del composto ottenuto nel corrispondente composto di formula (i) dove R^ ?
idrogeno ed R^ ? idrossi, oppure nel corrispondente composto di formula (i) dove R^ ed R^, presi
assieme, formano un gruppo oxo;
e, se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (I) dove R ? -OH e dove i gruppi
idrossi presenti possono essere liberi o protetti,
o di un suo derivato reattivo, in un composto di
formula (i) dove R ? diverso da-OH mediante reazioni di esterificazione o amidazione con successivo allontanamento dei gruppi protettivi eventualmente presenti, e/o, se desiderato, la salificazione di un composto di formula (i) o l?ottenimento di un composto libero di formula (i) da un
suo sale, e/o, se desiderato, la separazione di
una miscela di isomeri di formula (i) nei singoli
isomeri .
8. Una composizione farmaceutica o veterinaria contenente un composto di formula (i) secondo ciascuna
delle precedenti rivendicazioni da 1 a 6 e un veicolante o un diluente accettabile in farmaceutica o veterinaria.
9. Un composto di formula (I) come definito nella rivendicazione 1 precedentemente specificata, o un suo sale accettabile in farmaceutica o veterinaria, diverso da un composto od un sale rivendicati nelle rivendicazion i4, 5 o 6.
10. Un composto di formula (i) come definito in rivendicazione 1 o un suo sale accettabile in farmacautica o veterinaria da usare in un metodo di trattamento mediante terapia del corpo umano o animale.
11. Un procedimento secondo rivendicazione 7 sostanzialmente come precedentemente descritto negli Esempi.
12. Un composto, utilizzabile nella preparazione di un composto di formula (i) come definito in rivendicazione 1, avente la formula (il)
(II)
15 CF=CH-(CH ) -R,
3 4 * C 2 m 7
II
o
dove
A, m ed R sono come definiti in rivendicazione 1 R ? R, come definito in rivendicazione 1, oppure un a
gruppo -0Q dove Q ? un gruppo protettivo della -114-funzione carbossilica;
uno di R' ed R' ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
1 2
libero o protetto oppure R'^ ed R'^, presi assieme, formano un gruppo oxo protetto;
e uno di R' ed R' ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
libero o protetto oppure R'^ ed R' sono ambedue
idrogeno oppure R' ed R' , presi assieme, formano un gruppo oxo protetto.
13. Un composto, utilizzabile nella preparazione di
un composto di formula (i) come definito in rivendicazione 1, in cui A ? -C=C-, avente la formula (ili)
R" XR"
v<?>
17 (III)
15 ^ CF=CH-(CH ) -R
2 m 7
R" R"
3 4
dove
R, m ed R^ sono come definiti in rivendicazione 1;
uno di R<11>^ ed R" ? idrogeno e l'altro ? un idrossi
libero o protetto oppure R" ed R"2, presi assieme, formano un gruppo oxo; uno di R"^ ed R"^ ? idrogeno e l'altro ? un idrossi libero o protetto o
R"^ ed R"^ sono ambedue idrogeno oppure, presi assieme, formano un gruppo oxo; uno di R? ed R*
? un idrossi libero o protetto e l'altro ? idroge n i5-no, C -C aichile, C -C alchenile, C -C alchini-1 6 c. o td b
le o fenile; ed Y ? cloro, bromo o iodio.
14. Un composto, utilizzabile nella preparazione di
un composto di formula (I) come definito in rivendicazione 1, avente la formula (IV)
R'" R<,M >o
2^o 1 y
COR
(IV)
17
R" ' R'" <A>4 15 ^ CF=CH-(CH ) -R
4 * /1 6 2 m 7
ti ? ir
dove
R, A, m ed sono come definiti in rivendicazione 1 ;
almeno uno di R" ' ^ , R'" 2 , R" ' <ed R>'" 4 <e >^ gruppo
idrossi libero e gli altri di R" ' ^ , R" ' 2, R" ' ^ <ed>
R" <1 >sono come definiti in rivendicazione 13 per, rispettivamente , R'' ^ , R'^ ? R''^ ed R<11>^ tranne che
essi non rappresentano oxo ;
uno di R" ed R" ? idrogeno, C -C, aichile, CL-C,.
5 6 1 6 4 6
alchenile, C_-C^ alchinile o fenile, e l'altro ?
2 6
un idrossi protetto.
15. Un composto, utilizzabile nella preparazione di
un composto di formula (l) come definito in rivendicazione 1, avente la formula (X):
-116-
IV IV R
1 X % ' \
(X) t ,?E- <17>
IV IV \ 15.CF=CH-(CH ) -R
R R C^ 16 2m 7
<3 4 >^ <*>4
R R
5 6
dove R, A, R_, R-, m ed R_ sono come definiti in ri-D o (
vendicazione 1; uno di R1V ed RIV ,e idrogeno e l'alx IV
tro e un gruppo idrossi esterificato; ed uno di R?
ed R^ ? idrogeno e l'altro ? un idrossi eterifica-IV IV
to oppure R ^ ed R sono ambedue idrogeno.
16. Un composto, utilizzabile nella preparazione di
un composto di formula (I) come definito in rivendicazione 1, avente la formula (XI)
IV IV
2.o 1 x
COR
(xi)
11
17
IV IV A 15 CF=CH-{CH ) -R
^ r./ 16 2 m 7
? 4 dove R, A, ra ed R sono come definiti in rivendica-IV IV IV IV
zione 1; R , R ? , R ed R sono come definiti
I j
in rivendicazione 15; ed uno di R"' ed R"'<? >? un
o 6
idrossi eterificato e l'altro ? idrogeno, C -C-1 6
?.
alchile , C -C,. alchenile, C -C,, alchimie o fenile .
c. 6 ?? 6 -117-17. Un composto utilizzabile nella preparazione di un composto di formula (i) come definito in rivendicazione 1, avente la formula (XII):
V V R R
2 ? 1
COR
(XII)
11 17
V' v \ 15 CF=CH-(CH )-R
R R ^ C ' d m </>
3 4 ^
<R>5 6
dove R, A, R_, R_, m ed R sono come definiti in ri-5 6 7
V V ,
vendicazione 1; uno di R ^ ed R ^ e idrogeno e l'al-V V
tro ? un idrossi eterificato; ed uno di R ed R ^ ? idrogeno e l'altro ? un idrossi esterificato.
18. Un composto, utilizzabile nella preparazione di
un composto di formula (i) come definito in rivendicazione 1, avente la formula (XIII)
R R
COR
(XIII)
R'" R",<1>
5 6
dove R, A, m ed R^ sono come definiti in rivendica-V V V V
zione 1; R , R g , R - ed R sono come definiti in
3 4
Claims (1)
- rivendicazione 17; ed R"' ed R"? sono come definiti -118-5 6in rivendicazione 16.t y ?v i?.
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