NO843355L - Fremgangsmaate for fremstilling av 16-fluor-16,17-dide-hydroprostanoid - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 16-fluor-16,17-dide-hydroprostanoid

Info

Publication number
NO843355L
NO843355L NO843355A NO843355A NO843355L NO 843355 L NO843355 L NO 843355L NO 843355 A NO843355 A NO 843355A NO 843355 A NO843355 A NO 843355A NO 843355 L NO843355 L NO 843355L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
fluoro
hydrogen
prosta
Prior art date
Application number
NO843355A
Other languages
English (en)
Inventor
Franco Faustini
Alessio Roberto D
Achille Panzeri
Enrico Di Salle
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NO843355L publication Critical patent/NO843355L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for frem-
stilling av nye 16-fluor-16,17-didehydroprostanoider og mellomprodukter som kan benyttes for deres syntese.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er optisk aktive
eller rasemiske prostanoider med formelen:
hvori
R er 1) -0H eller -OR' hvori R' er C^-Cg alkyl, eventu-
elt substituert med fenyl eller med en monocykloalkylgruppe eller med en pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring inne-
holdende minst et heteroatom valgt blant 0, Sog
N;
R"
2) -N\Ru' hvori hver av R" og R"' uavhengig er hydrogen; C^-Cg alkyl; fenyl; eller en penta-
atomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring inneholdende minst et heteroatom valgt 0,
S, og N; eller R" og R"' sammen med nitrogen-
atomet hvortil de er bundet danner en pentaato-
misk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring eventuelt inneholdende et yderligere heteroatom valgt blant 0, S og N;
3) -W-(CH2)n-X hvori W er -0- eller -NH-, n er et helt tall fra 0 til 4 og X betyr en gruppe -OR'
eller en gruppe NRn'der R', R" og R"' er som angitt ovenfor; eller
4) -NHS02-RIV, hvori RIV er C^-C^ alkyl, fenyl
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" cl. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
eller fenyl substituert ved C-^-C^alkyl;
en av R-^og R2er hydrogen og den andre er hydroksy eller
R^og R2tatt sammen danner en oksogruppe;
en av Rj og R4er hydrogen og den andre er hydroksy eller R3og R4begge er hydrogen, eller tatt sammen, danner en oksogruppe;
en av R5og Rg er hydroksy og den andre er hydrogen,
C1~C6alkv1'c2~c6alkenYl»C2~C6ai^yby1/eller fenyl;
m er 0 eller et tall fra 1 til 3;
R7er C-^-Cg alkyl; C3-C7monocykloalkyl; usubstituert fenyl eller fenylsubstituert med en eller flere substituenter valgt blant C-^- C^ alkyl,^C-^-C^alkoksy, tri-halogen-C-j^-C^-alkyl, halogen, -N^Rvi , hvori hver
V VT . R
av R og R uavhengig er hydrogen, Cj-C^ alkyl eller fenyl; eller R7betyr en pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring inneholdende minst et heteroatom valgt blant 0, S og N, og eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, C-j^-C^alkyl, C^-C^alkoksy, fenyl og fenoksy;
A er trans -CH=CH-, -CH2-CH2- eller -C=C-, og symbolet betyr en enkelbinding eller en cis dobbeltbinding, under den forutsetning at R3og R4ikke danner en oksogruppe når R^og R2danner en oksogruppe.
Oppfinnelsen inkluderer også farmasøytisk eller veterinærmedisinsk aksepterbare salter av forbindelsene med formelen I såvel som alle de mulige isomerer med formel I, f.eks. optiske antipoder, dvs. enantiomerer, og racemiske blandinger av de optiske antipoder, i de geometriske isomerer, og deres blandinger, epimerene og deres blandinger samt blandingene av diastereoisomerene. Spesielt er det da dobbeltbindingen mellom C16- og<C>17 karbonatomer i formel I kan være enten i Z - (dvs. cis) eller i E - (dvs. trans) konfigurasjon ment at oppfinnelsen omfatter både separerte Z- eller E-isomerer og Z,E blandinger, dvs. blandinger som inneholder Z-isomerene og E-isomerene i et hvilket som helst forhold.
I beskrivelsen kan alkyl-, alkenyl- og alkenylgrupper så vel som de alifatiskedeler av alkoksygruppene være for-grenet eller rettkjedede.
En C^-Cg alkylgruppe er fortrinnsvis metyl, etyl, n-propyl eller tert-butyl.
En C-^- C^ alkylgruppe er fortrinnsvis et metyl eller etyl.
En C-C6alkenylgruppe er fortrinnsvis vinyl eller allyl.
En C2-Cgalkynylgruppe er fortrinnsvis etynyl eller propar-gyl.
En C1-C4alkoksygruppe er fortrinnsvis metoksy eller etoksy.
En tri-halogen-C1-C4alkylgruppe er fortrinnsvis en tri-halogenmetylgruppe, spesielt trifluormetyl.
Halogen er fortrinnsvis klor eller brom.
Når under henvisning til de definisjoner som er angitt ovenfor for formel I substituentene R er en OR'gruppe hvori R' er C^-Cg alkyl er denne fortrinnsvis C^-C^ alkyl, spesielt metyl eller etyl; når R' betyr en C^-Cg alkyl substituert med en monocykloalkylgruppe er denne fortrinnsvis en c3-c7monocykloalkylgruppe, spesielt cyklopentyl eller cykloheksyl.
Når R' eller en av R"" og R"' betyr en C^-Cg alkylgruppe
.substituert med en pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring som angitt ovenfor er den heteromonocykliske forbindelse f.eks. furyl, tetrahydro-furyl eller pyridyl. Nao r R er en gruppe -N-T" R""' hvori hver
R
av R" og R"' uavhengig er C^-Cg alkyl er alkylgruppen for-
trinnsvis C^-- C^ alkyl, spesielt metyl eller etyl.
Når R er en gruppe -Nder R" og R"' sammen med nitrogen-atomet hvortil de er bundet danner en pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring som angitt oven-for er denne fortrinnsvis morfolino, tiomorfolino, piperidino eller piperasino.
Foretrune -OR'-grupper er metoksy og etoksy.
Foretrukne
grupper er amino, dimetylamino og di-
etylammo og dietylamino.
Når R er en gruppe -W-(CH2)n~X som angitt ovenfor, er det foretrukket at W er -0-, n er 2 og X er -OR', der R' er C-^- C^ alkyl, spesielt metyl eller etyl.
En spesielt foretrukket gruppe -W-(CH2)n-X er etoksy-etoksy.
Når R er en gruppe -NH-302-R<1>^ som angitt ovenfor er fortrinnsvis RIV cl-(-:4 alkyl, spesielt metyl: en spesiell foretrukket gruppe -NH-S02~R"^ er metan-sulfonylamino.
Når R- j er C-^-Cg alkyl er denne fortrinnsvis når m er 0, C3-C5alkyl, spesielt n-propyl, n-butyl eller n-pentyl.
Når Ry er en 03-0-7 monocykloalkylgruppe er denne fortrinnsvis en C5-C7monocykloalkylgruppe og spesielt cyklopentyl eller cykloheksyl.
Når R7er fenyl substituert som angitt ovenfor er foretrukne substituenter trihalogenmetyl, spesielt trifluormetyl, og halogen, spesielt klor.
Når Ry er en pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring som angitt ovenfor kan den være enten en mettet eller umettet ring.
Fortrinnsvis er den en umettet pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring inneholdende minst et heteroatom valgt blant 0, S og N.
Når Ry er en umettet pentaatomisk heteromonocyklisk ring inneholder den fortrinnsis et eller to heteroatomer valgt blant 0, S og N og er spesielt furyl, tienyl, pyrrolyl eller isoksazolyl; når Ry er en umettet heksaatomisk heteromonocyklisk ring inneholder den fortrinnsvis et eller to nitrogenatomer og er spesielt pyridyl eller pyrazinyl.
Fortrinnsvis er i den ovenfor angitte formel I RI) -0H eller -OR' hvori R' er usubstituert C-^-Cg alkyl, speiselt metyl eller etyl; 2) -N\R|1 , hvori hver av R" og R"' uav-hengig er hydrokgen eller C^Cg alkyl, spesielt metyl eller etyl; eller 3) -W-(CH2)n-X hvori W er -0-, n er 2 og X er -OR' der R' er som angitt ovenfor.
Det er foretrukket at R±er hydroksy og R2er hydrogen, eller R-^og R2sammen danner en oksogruppe; R3er hydroksy og R4er hydrogen, eller<R>3og R4begge er hydrogen; og en av R5og Rg er hydroksy og den andre er hydrogen.
Fortrinnsvis er m 0 og Ry er a) C3-C5alkyl; eller b) C5-Cy monocykloalkyl, spesielt cyklopentyl eller cykloheksyl; eller c) fenyl eventuelt substituert med halogen eller tri-halogen-metyl, eller d) en umettet pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring inneholdende et eller to heteroatomer valgt blant 0, S og N.
Aller helst er R -0H eller en gruppe -OR' der R' er C-^- C^ alkyl, spsielt metyl elleretyl; og Ry er fenyl eventuelt substituert med halogen, spesielt klor, eller med trihalo-metyl, spesielt trifluormetyl.
Farmasøytiske eller veterinærmedisinske akseptble salter av forbindelsene med formel I er entensalter med både uorganiske og organiske farmasøytiske eller veterinærmedisinske akseptable baser, eller salter med både uorganiske og organiske farmasøytiske eller veterinærmedisinske akseptable syrer.
Uorganiske baser er f.eks. alkalimetall, f.eks. natrium-eller kalium- eller jordalkalimetall-, f.eks. kalsium-eller magnesiumhydroksyd.
Organiske baser er f.eks. amoniumhydroksyd og alifatiske eller aromatiske aminer slik som f.eks. trietylamin, tri-metylamin, anilin og toluidin. Uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og forsforsyre, og organiske syrer er f.eks. glykolsyre,melkesyre, oksalsyre, malonsyre, eplesyre, maleinsyre, vinsyre citronsyre, fumarsyre, cinnaminsyre, mandelsyre, salsicylsyre, metan-sulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
I formelene i beskrivelsen betyr en stiplet linje en ring substituent i alfa-konfigurasjon, dvs. en substituent under ringplanet, og en tilspisset linje ( ^ ) betyr en ringssubstituent i beta-konfigurasjon, dvs. en substituent over ringplanet. På tilsvarende måte indikerer stiplede linjer og tilspissede linjer ( ) kje-desubstituenter i alfa- henholdsvis beta-konfigurasjon.
En bølgelinje ( aamvi) antyder en substituent som kan være i alfa- eller beta-konfigurasjon eller begge deler.
Der en formel har en substituent med en bølgelinjebinding kan som et resultat formelen representere en forbindelse med substituenten kun i alfa-konfigurasjon eller kun i beta-konfigurasjon, eller formelen kan bety en blanding av begge forbindelser med substituent i alfa-konfigurasjon og forbindelser med substituenten i beta-konfigurasjon. Videre er de absolutte R- elkler S-konfigurasjoner for de kirale sentre angitt i henhold til sekvens-regel-prosedyren til IUPAC for nomenkaltur av organisk kjemi (J.O.C.35.9 2849, 1970). Når det ikke er nærmere spesifisert er opp-finnelsen ment å omfatte både enkelte R- eller S-epimerer og deres R,S-blandinger.
En fortrukken klasse forbindelser ifølge oppfimnnelsen er forbindelser med formel I hvori
R er 1) -0H eller -OR' hvori R' er C1til C60 alkyl;
eller
2)
hvori hver av R" og R"' uavhengig er
hydrogen eller ci~c6alkyl; eller
3) -W-(CH2)n-X hvori W er -0-, n er 2 og X er -OR' der R' er C^Cg alkyl;
en av R-^og R2er hydrogen og den andre er hydroksy eller R-^ og R2tatt sammen danner en okjsogruppe;
en av R3og R4er hydrogen og den andre er hydroksy eller R 3 og R4begge er hydrogen;
en av R5og Rg er hydrogen og den andre er hydroksy; m er o;
Ry er C3-C5alkyø; Cg-Cg cykloalkyl; usubstituert fenyl eller fenylsubstituert med halogen eller tri-halogen-metyl; eller en umettet pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring inneholdende et eller to heteroatomer valgt blant 0, S og N;
A er -CH=CH- trans eller -C=C-= og
symbolet betyr en cis-dobbeltbinding eller en enkelt-binding, samt farmasøytiske eller veterinærmedisinske akseptable salter derav.
I den ovenfor foretrukne klasse er C-^-Cg alkylgruppene fortrinnsvis C-^-C^ alkylgrupper og fortrinnsvis R er 7, n-propyl, n-butyl,n-pentyl, cyklopentyl, cykloheksyl, fenyl, klor-fenyl, trifluormetylfenyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, isokazolyl, pyridyl eller pyrazinyl.
En spesielt foretrukket klasse forbindelser ifølge opp-finnelsen er forbindelser med formelen I hvori R er -0H eller -OR' der R' er C-^- C^ alkyl;
R-L er hydroksy og R2er hydrogen eller R-^og R2tatt sammen er en oksogruppe;
R3er hydroksy og R4er hydrogen eller R3og R4begge er hydrogen;
en av R5og Rg er hydrogen og den andre er hydroksy;
m er o;
R7er fenyl, eventuelt substituert med et halogenatom eller med en trifluormetylgruppe;
A er -CH=CH- trans eller -C=C-; og
symbolet betyr en cis-dobbeltbinding eller en enkelt-binding,
og farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptable salter derav.
I den ovenforspesielt foretrukne klasse er A fortrinnsvis
-CH=CH- trans.
Eksempler på spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 5Z,13E,16Z-9alfa,Halfa,15R-trihydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester; 5Z, 16Z-9alfa, Haifa, 15R-trihydroksy-16-f luor-prosta-5 ,16-dien-13-ynsyre og dennes metylester;
5Z, 13E. 16Z-9alfa, Half a, 15R-trihydroksy-16-f luor-18,19, 20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
5Z, 16Z-9alfa, Haifa, 15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20— trinor-17-cykloheksyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre og dennes metylester;
5Z, 13E, 16Z-9alfa, Haifa, 15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
5Z, 16Z-9alfa, Haifa, 15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre og dennes metylester;
5Z, 13E, 16Z-9alfa, Haifa, 15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-
trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
5Z, 16Z-9alfa, Haifa, 15R-trihydroksy-16-f luor-18,19, 20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre og dennes metylester;
5Z,13E,16Z-9alfa-llalfa,15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
5Z, 16Z-9alfa, Haifa, 15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2'-tienyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre og dennes metylester;
5Z,13E,16Z-9-okso-llalfa,15R-dihydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
5Z,13E,16Z-9-okso-llalfa,15R-dihydroksy-16-fluor-20-metyl-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester; 5Z,13E,16Z-9-okso-llalfa-15R-dihydroksy-16-fluor-20-etyl-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester; 5Z,13E,16Z-9-okso-llalfa,15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
5Z,13E,16Z-9-okso-llalfa-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
5Z,13E,16Z-9-okso-llalfa,15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
5Z,13E,16Z-9-okso-llalfa-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
13E,16Z-9-okso-llalfa,15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13,16-diensyre og dennes metylester;
5Z,13E,16Z-9-okso-15S-hydroksy-16-fluor-18,19,2—trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester; 5Z,13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
5Z,13E,16Z-9-okso-15S-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
5Z,13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester; 5Z,13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre og dennes metylester;
13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13,16-diensyre og dennes metylester, og farmasøytiske eller veterinærmedisinske akseptable salter av de frie syrer.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved en prosess som omfatter: 1) å underkaste C-^karbonylgruppen i en forbindelse med formelen II
hvori
A, m og R7er som angitt ovenfor;
Ra er R, som angitt ovenfor, eller en gruppe -0Q der Q er en beskyttende gruppe for karboksylfunksjonen;
en av R'-^ og R'2er hydrogen og den andre er en fri
eller
beskyttet hydroksygruppe eller eller R'2tatt sammen danner en beskyttet oksogruppe;
og en av R'3og R'4er hydrogen og den andre er en fri eller beskyttet hydroksygruppe eller R'3og R'4begge er hydrogen eller R'3og R'4satt sammen danner en beskyttet oksogruppe, en reduksjon eller en grinjarreaksjon, og, i en hvilken som helst rekke-følge, og fjerne de beskyttende grupper som eventuelt er tilstede, og, hvis ønskelig, å separere den oppnådde epimere blanding av 15S- og 15R- hydroksy-forbindelsene til de enkelte epimerer; eller
2) selektivt å dehydrohalogene en forbindelse med formel
III ■•
hvori
R, m og R7er som angitt ovenfor, en av R"^og R"2er hydrogen og andre er en fri eller beskyttet hydroksygruppe eller er R"^og R"2tatt sammen danner en oksogruppe; en av R"3og R"4er hydrogen og den andre er en fri eller beskyttet hydroksygruppe eller R"3og R"4begge er hydrogen eller, tatt sammen, danner oksogruppe; en av R^og R'g er en fri eller beskyttet hydroksygruppe og den andre er hydrogen, C-^-Cg alkyl, C^-Cg alkenyl,<C>^-Cg alkynyl eller fenyl; og Y er klor, brom eller jod, og å fjerne de beskyttende grupper som eventuelt er tilstede for derved å oppnå en forbindelse med formel I hvori A er -Cr; eller
3) å oksydere en forbindelse med formelen IV
hvori
R, A, m og R 7 er som angitt ovenfor; minst en av R"'^,<R>"'2» R" '3 °9 R"'4er en ^ r^- hydroksygruppe og den
andre av R"'lfR"'2»<R>"'3og R"'4henholdsvis har de betydninger som er angitt ovenfor for R"^/ R" 2» R"3°9 R"4bortsett fra okso;
en av R"$og R"g er hydrogen, ci~<c>6alkyl, c2~<c>6~ alkenyl, ^ 2~^ 6 alkynyl eller fenyl, og den andre er en beskyttet hydroksygruppe, og å fjerne de beskyttende grupper for derved i henhold til det benyttede utgangsmateriale å oppnå enten en forbindelse med formelen I der R-j^og R2tatt sammen danner en oksogruppe, eller en forbindelse med formelen I der R3og R4tatt sammen danner en oksogruppe, eller en blanding av nevnte oksydasjonsprodukter og, i dette tilfelle, separering av den oppnådde blanding i de individuelle oksydasjonsprodukter; eller
4) å omsette en forbindelse med formel V
hvori
R'3,<R>'4,R'5,R'g, m og R7er som angitt ovenfor og
A' er trans -CH=CH, -CH2-CH2-, -C-C- eller -CH=CY hvori Y er som angitt ovenfor, med en Wittig-reagens omfattende en gruppe med formelen -(CH2)4~C0R hvori R er som angitt ovenfor, og fjerne de beskyttende grupper som eventuelt er tilstede for derved å oppnå en forbindelse med formel I hvori symbolet betyr en cis, R^er hydroksy og R2er hydrogen, og, hvis ønskelig, å omdanne den oppnådde forbindelse til den tilsvarende forbindelse ved formel I der R-j_ er hydrogen og R2er hydroksy, eller i den tilsvarende forbindelse med formel I der R^og R2tatt sammen er en oksogruppe; og, hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel I der R er -0H og der hydroksygruppene som er tilstede kan være frie eller beskyttet, eller et reaktivt derivat derav, til en forbindelse med formel I der R er forskjellig fra -0H ved forestrings- eller amiderings-reaksjoner fulgt av fjerning av de beskyttende grupper som eventuelt er tilstede, og eller, hvis ønskelig, saltdannelse av en forbindelse med formel I eller oppnåelse av en fri forbindelse med I fra et salt derav, og eller, hvis ønskelig, separering av en blanding av isomerer med formel I i de enkelte isomerer.
Den begrensende betingelse som tidligere er angitt med henblikk på substituentene R-^, R2, R3og R4i formel I for å utelukke det samtidige nærvær av en oksogruppe i posisjonen 9 og 11, gjelder også de tilsvarende 9- og 11-substituenter i de andre formler ifølge oppfinnelsen, f.eks. de ovenfor angitte formler II til IV slik at det samtidige nærvær av en fri eller beskyttet oksogruppe både i 9- og 11-posisjon er å anses som utelukket i alle tilfeller.
I de ovenfor angitte formler II til V er en beskyttet hydroksygruppe en foretret eller forestret hydroksygruppe som lett kan omdannes til en fri hydroksygruppe under milde, enten sure eller basiske betingelser.
Eksempler på foretrede hydroksygrupper er silyletere: f.esk. trialkylsilyletere slik som f.eks. trimetyl, dimetyl-tert-butyl-, dimetyl-isopropyl-, eller dimetyl etylsilyleter, og også acetal- og enoletere, f.eks. tetrahydropyranyleter, tetrahydrofuranyleter, dioksanyleter, oksatianyleter, eller en av de følgende
der Alk er C^-Cg-alkyl.
Eksempler på forestrede hydroksygrupper er alifatiske eller aromatiske karboksyl C^-C-^g acyloksygrupper slik som f.eks. acetoxy, benzoyloxy eller substituert benzoyloxy, f. eks. p_-nitro-benzoyloxy.
En beskyttet oksogruppe er en oksogruppe som f.eks. er beskyttet som acetal, tioacetal, ketal eller tioketal, spesielt f.eks. som dimetoksyacetal, dimetyltioacetal etylenoksyketal eller etylenditioketal.
En beskyttende gruppe Q for karboksylfunksjonen kan være en hvilken som helst kjent karboksybeskyttende gruppe som lett kan fjernes under milde betingelser slik som f.eks. tetrahydropyranyl eller trimetylsilyl.
Reduksjonen av C-^karbonylgruppe av en forbindelse med formel II kan gjennomføres ved hjelp av et hvilket som helst reduksjonsmiddel som er egnet for reduksjon av ke-toner til alkoholer i f.eks. et bor- eller aluminiumhydrid slik som f.eks. natriumborhydrid, sink, borhydrid, tri-isobutyl borhydrid, tri-isobutyl kaliumbor hydrid, eller et tri-C-^-Cg-alkoksy aluminium hydrid, f.eks. tri-tert.bu-toksy-aluminiumhydrid.
Et hvilket som helst egnet vannfritt eller vandig organisk oppløsningsmiddel kan benyttes for reduksjonen, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, metanol eller blandinger derav; hvilken som helst temperatur mellom -40°C og kokepinktet for oppløsningsmidlet kan benyttes, foretrukne temperaturer mellom ca.-25°C og ca.+25°C. Den optiske separering av den oppnådde blanding av de 15S- og 15R-epimere sekundære alkoholer kan gjennom-føres ved fraksjonert destillasjon eller ved kromatografi, f.eks. kolonnekromatografi, f.eks. silikagelkromatografi eller HPLC preparativkromatografi eller preparativ TLC ved å benytte en egnet blanding av oppløsningsmidler fortrinnsvis valgt blant metylenklorid, dietyleter, etylacetat, n-heksan og cykloheksan som elueringsmiddel. Fjerning av eventuelt tilstedeværende beskyttende gruppe, enten på blandingen av 15R- og 15S-alkoholene eller på en separert 15R- eller 15S-alkohol kan gjennomføres på vanlig måte.
Således kan f.eks. den eterbeskyttende gruppe fjernes fra hydroksylfunksjonen ved mild sur hydrolyse, f.eks. med mono-eller poly-karboksylsyrer som eddiksyre, maursyre, sitronsyre, oksalsyre eller vinsyre i et oppløsningsmiddel som vann, aceton, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller en lavmolekylvektsalifatisk alkohol, eller en sulfonsyre som p-toluen-sulfonsyre i en lavmolekylvektsalkohol som vannfri etanol eller metanol, eller med en polystyrensulfon-harpiks.
f.eks. benyttes en 0,1N - 0,25N polykarboksylsyre (som oksalsyre eller sitronsyre) med et egnet lavtkokende opp-løsningsmiddel som kan blandies med vann og lett kan fjernes under vakuum ved ferdig reaksjon.
Silyleterrester kan også fjernes med F~joner i oppløsninger som tetrahydrofuran og dimetylfoirmamid. Esterbeskyttende grupper inkludert karboksybeskyttende grupper kan f.eks. fjernes ved å følge kjente forsåpningsprosedyrer, generelt under milde basiske betingelser .
Ketal- og tioketalbeskyttende grupper fjernes generlt ved mild sur hydrolyse som beskrevet ovenfor. Grignard-reaksjonen på C-^karbonylgruppen i en forbindelse med formel II kan gjennomføres ved å omsette forbindelsen med formel II med en Grignard-reagent med formel Rg Mg Y der R8er C^-Cg alkyl,<C>2-C6alkenyl,<C>2-C6alkynyl eller fenyl og Y er som angitt ovenfor. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt oppløsningsmiddel slik som f.eks. dimetyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksid, benzen eller toluen, ved en temperatur som kan variere fra ca. -70°C til oppløsningens kokepunkt, foretrukne temperaturer er fra ca. -60°C til ca. +20°C.
Det innledningsvis dannede metallorganiske kompleks kan dekomponeres ved hydrolyse f.eks. ved bruk av mettet vandig ammoniumklorid i henhold til konvensjonelle prosedyrer. Den optiske separering av den oppnådde blanding av 15S- og 15R-epimere tertiære alkoholer og fjerning av de beskyttende grupper som eventuelt er tilstede kan gjennom-føres som antydet ovenfor med henblikk på reduksjon av forbindelsen med formel II.
Den selektive dehydrohalogenering av en forbindelse med formel III kan gjennoføres ved behandling med en base fortrinnsvis valgt blant et alkalimetallamid, f.eks. natriumamid, et alkalimetall alkoksyd, f.eks. kaliumtert-butoksyd,diazabicykloundesen, diazabicyklononen og CH3-SO-CH2^"^ anionet. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i en oksygenfri atmosfære i et inert aprotisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforamid, dioksan, tetrahydrofuran, benzen o.l., ved temperatur innen område fra ca. -60° til ca. 100°C, hvorved romtemperatur er foretrukket.
Den etterfølgende fjerning av de beskyttende tilstedeværende grupper kan gjennomføres som antydet tidligere.
Oksydasjonen av en forbindelse med formel IV kan gjennomføres ved hjelp av oksydasjonsmidler slik som f.eks. Cr03eller Jones reagensen (G.I.Poos et al. J.Am. Chem. Soc. 75, 422, 1953) eller Moffatt-reagensen (J.Am.Chem.Soc.87,5661, 1965), ved å arbeide i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. kan være aceton, dioksan, benzen eller dimetylsulfoksyd ved en temperatur som kan variere fra romtemperatur til det benyttede oppløsnings-middels kokepunkt. For oksydasjon kan man også følge den prosedyre som er beskrevet i "Tetr.Lett." 2235, 1974. Igjen kan den efterfølgende fjerning av beskyttende grupper skje som angitt tidligere. Separeringen av den eventuelt oppnådde blanding av oksydasjonsprodukter kan gjennomføres f.eks. ved kromatografi eller ved fraksjonert krystallisering. Wittig-reagensen som ble benyttet for reaksjonen med en forbindelse med formel V kan være en forbindelse med formelen V kan være en forbindelse med formelen
hvori R er som angitt ovenfor , Hal er brom eller klor og Rber C-^-Cg alkyl eller fenyl.
Fremstillingen av Wittig-reagensen er beskrevet i detalj av Tripett i Quart. Rev., 1963, XVII, No 4, 406. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel V og Wittig-reagensen kan gjennomføres ved å benytte et lett overskudd av Wittig-reagensen pr. mol laktol V ved å arbeide i et inert oppløsningsmiddel slik som f.eks. dietyl eter, tetrahydrofuran, n-heksan, dimetyl sulfoksid, dimetylformamid eller heksametylfosforamid i nærvær av en base som f.eks. kan være natriumhydrid eller kalium tert.butoksid.
Temperaturen kan variere mellom 0°C og tilbake-løpstemperaturer for reaksjonsblandingen selv om reaksjonen fortrinnsvis gjennomføres ved romtemperatur eller derunder.
Når det for reaksjonen med Wittig-reagensen benyttes en forbindelse med formel V hvori A' er -CH=CY-, der Y er som angitt ovenfor, benyttes fortrinnsvis ca. to mol Wittig-reagens pr. mol forbindelse V slik at samtidig dehydrohalogenering skjer på A' for å gi forbindelser med formel I der A er -C<r>C-. Dehydrohalogenering på A' skjer selektivt med henblikk på den fluorerte dobbeltbinding i
<c>16~<c>17posisjon.
Den efterfølgende fjerning av de eventuelt tilstedeværende beskyttende grupper kan gjennomføres som antydet tidligere. Den eventuelle omdanning av en oppnådd forbindelse med formel I hvori R-^er hydroksy og R2er hydrogen til en der R-L er hydrogen og R2er hydroksy kan gjennomføres ved å benytte den prosedyre som f.eks. er beskrevet i GB-PS 1498105, mens den eventuelle omdanning av den samme forbindelse til en der R-^og R2sammen danner en oksogruppe, kan gjennomføres ved å benytte analoge betingelser som de som tidligere er angitt for oksydasjon av en forbindelse med formel IV. Et reaktivt dervat av en forbindelse med formel I der R er OH kan f. eks. være en ester derav, f.eks. en C^-Cg alkylester, eller et acylhalogenid, f.eks. kloridet, eller anhydridet eller et blandet anhydrid derav.
Den eventuelle omdanning av en forbindelse med formelen I hvori R er OH eller et reaktivt derivat derav, til en tilsvarende forbindelse der R er forskjellig fra OH, ved forestring og amidering, kan gjennomføres i henhold til konvensjonelle metoder.
F. eks. kan en forbindelse med formel I der R er - OHomdannes til en forbindelse med formel I der R er - 0R'hvor R' er som angitt ovenfor, ved kjente prosedyrer angitt i den organiske kjemi for forestring av en kar-boksylsyre. Karboksylsyren eller et reaktivt derivat derav slik som f.eks. et syrehalogenid, f.eks. kloridet eller anhydridet eller et blandet anhydrid, eller det tilsvarende azid, kan f.eks. omsettes med en alkohol med formel R'0H, der R' er som angitt ovenfor, og ved å arbeide enten ved romtemperatur eller under avkjøling i et egnet oppløsningsmiddel slik som f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, kloroform, metylenklorid, dimetylformamid, og, hvis nødvendig, alt efter det benyttede utgangsmateriale, enten i nærvær av et kondensasjonsmid-del slik som f.eks. et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol o.l., eller i nærvær av en base som f.esk. kan være natriumbikarbonat eller karbonat, kaliumkarbonat eller bikarbonat, et organisk amin, f.eks. tiretylamin, eller en annen syreak-septor slik som f.eks. en anionbytteharpiks.
Påanalogmåte kan en forbindelse med formel I hvori R er OH omdannes til en forbindelse med formel I der R er -W-(CH2)n~X hvori W, n og X er som angitt ovenfor. Spesielt kan f.eks. denne omdanning gjennomføres ved å omsette en forbindelse med formel I der R er OH med en forbindelse med formelen H-W-(CH2)n-X i nærvær av et dehy-dratiseringsmiddel, f.eks. et av de som er angitt ovenfor, ved å arbeide i et inert oppløsningsmiddel slik som f.eks. kloroform, metylen klorid, dietyl eter, tetrahydrofuran, dimetylformamid, benzen, toluen, n-pentan, n-heksan o.l. og hvis ønskelig, i nærvær av en egnet acyleringskatalysator, f.eks. pyridin eller 4-dimetylami-nopyridin (DMAP).
Reaksjonen skjer hensiktsmessig i to trinn hvori det første trinn er fremstilling av det substituerte isoureaderivat ved formel VI
der W, n og X er som angitt ovenfor og hver av Rcog R^uavhengig er en eventuelt substituert ci~Cg alkylrest, f.eks. etyl, isopropyl, 3-dimetylaminopropyl, eller en cykloalkylrest, f.eks. cykloheksyl; og hvori det andre trinn er reaksjonen av denne forindelse med forbindelsen med formelen I.
Omdanningen av en forbindelse med formel I hvori R er OH til en forbindelse med formelen I hvori R er OR' der R' er cl~c6alkyl, ^an også gjennomføres ved omsetning med det egnede diazo-C^-Cg alkan, f. eks. deazometan, diazoetan o.l., fortrinnsvis ved å arbeide ved romtemperatur eller under avkjøling, i et vannfritt organisk okppløsningsmid-del som f.eks. velges blant gruppen dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan.
Omdanningen av en forbindelse med formel I hvor R er OH
til en forbindelse med formel I hvori R er
der R" og R er som angitt ovenfor, kan gjennomføres ved a omsette et reaktivt derivat av forbindelsen med formelen I f. eks. en C-^-Cg alkylester derav, f. eks. metyl- eller etylesteren, eller et syrehalogenid, f.eks. kloridet, med det egnede amin med formelen
. Reaksjonen kan
f.eks. gejnomføres i et inert oppløsningsmiddel slik som f.eks. benzen, toluen, metanol, etanol, dietyl, eter, tetrahydrofuran eller dimetylformamid ved en hvilken som helst egnet temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for oppløsningsmidlet.
Når et syrehalogenid, f.eks. kloridet, av en forbindelse med formel I der R er OH, benyttes for omsetningen med aminet, er nærværet av en base og fortrinnsvis en uorgan-isk base slik som f.eks. natriumkarbonat eller dikarbonat, nødvendig og foretrukne oppløsningsmidler er i dette tilfelle benzen eller toluen.
Spesielt kan en forbindelse med formel I der R er
hvor R" og R"' begge er hydrogen, oppnås fra en C-^-Cg alkylester, f.eks. metyl- eller etylester av en forbindelse med formel I der R er OH, ved å omsette ester-en med gassformig ammoniak i en lavere alifatisk alkohol på konvensjonell måte.
Analoge prosedyrer som de som ovenfor er beskrevet for oppnåelse av en forbindelse med formel I der R er -N fra en forbindelse med formel I der R er OH, kan følges også for å oppnå en forbindelse med formel I der R er — NHS02~R<*>^, hvori R^ er som angitt ovenfor, fra en forbindelse med formel I der R er OH.
Den eventuelle saltdannelse av en forbindelse med formel I og fremstilling av en fri forbindelse med formel I fra et salt derav kan gjennomføres ved standardprosedyrer.
Videre kan den eventuelle separering av blandinger av isomerer med formel I til de enkelte isomerer gjennomføres på konvensjonell måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatografi som angitt tidligere.
Forbindelsene med formel II kan oppnås ved å omsette en forbindelse med formel VII
der Ra, R' i> R' 2> R<<>3°9R<*>4er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel VIII der m og R7er som angitt ovenfor, Y' er hydrogen, brom, klor eller jod, og E er en gruppe CgHg^P- eller en gruppe (Re0)2 P-, hvori hver Re uavhengig er C-^-Cg alkyl eller fenyl, for således å oppnå en forbindelse med formel IX
der Ra, R'2» R<*>3»<R>'4»Y' og Ry er som angitt oven-for, og selektivt å dehydrohalogenere en forbindelse med formel IX der Y' er brom, klor eller jod, for derved å oppnå en forbindelse med formel II der A er -C-C-, eller selektivt og hydrogenere en forbindelse med formel IX der Y' er hydrogen for således å oppnå en forbindelse med formel II der A er -CH2-CH2-, og, hvis ønskelig, å fjerne de eventuelt tilstedeværende beskyttende grupper.
Den selektive dehydrohalogenering av en forbindelse med formel IX der Y' er brom, klor eller jod, kan gjennomføres som angitt tidligere for den selektive dehydrohalogenering av en forindelse med formel III. Den selektive hydrogenering av en forindelse med formel IX der Y' er hydrogen kan gjennomføres katalytisk, f.eks. i nærvær av palladium på trekull, med den støkiometriske mengde hydrogen. Den etterfølgende eventuelle fjerning av de hydroksybeskyttende grupper kan gjennomføres som antydet ovenfor i beskrivelsen.
Forbindelsene med formel III kan fremstilles ved reduksjon eller Grignard-reaksjon på C15karbonylgruppen av en forbindelse med formel IX hvori Y' er klor, brom eller jod, og, i en hvilken som helst rekkefølge, å fjerne den eventuelt tilstedeværende oksobeskyttende gruppe og, hvis ønskelig, å beskytte den frie hydroksygruppe i posisjon og/eller de andre eventuelt tilstedeværende frie hydroksygrupper, eller hvis ønskelig, å fjerne de eventuelt tilstedeværende hydroksybeskyttende grupper.
Reduksjonen og Grignard-reaksjonen på en forbindelse med formel IX kan gjennomføres som antydet ovenfor med henblikk på omdanning av en forbindelse med formel II til en forbindelse med formel I.
Fjerningen av okso- og hydroksybeskyttende grupper som eventuelt er tilstede i den oppnådde forbindelse kan ggjennomføres som angitt tidligere, og den eventuelle beskyttelse av de frie hydroksygrupper kan gjennomføres i henhold til kjente konvensjonelle prosedyrer.
Forbindelsen med forme IV kan fremstilles ved å følge kjente og konvensjonelle prosedyrer fra forbindelser med formel, I eller derivater derav hvori hydroksy- og/eller oksogruppene er i beskyttet form.
Således kan f.eks. en forbindelse med formel IV hvori en av R"'iog R"'2er en ^ ri hydroksygruppe og de andre substituenter er som angitt ovenfor under henvisning til formel IV, oppnås ved forestring av en forbindelse med formel(x) hvori R, A, Rc, Rfi, m og R7er som angitt ovenfor; en av
IV IV
R^og R2er hydrogen og den andre er en forestret hydroksygruppe, f.eks. en C2-C10karboksylacyloksygruppe som angitt ovenfor, spesielt acetoksy eller benzoyloksy
IV IV
eller p_-nitro-benzoyloksy; en av R3og R4.er hydrogen og den andre er en foretret hydroksygruppe, f.eks. en silyloksygruppe eller en tetrahydropyranyloksygruppe, eller R
IV IV .
3 °9 R 4 begge er hydrogen, for derved a oppnå en forbindelse med formel XI
IV IV IV IV
hvori R, R 1# R 2' R 3' R 4' A' rn og Ry er som angitt ovenfor og en av R"'5og R"'6er foretret hydroksy og den andre er hydrogen, C].-Cg alkyl, C2-<C>g alkenyl, c2-<-6 alkynyl eller fenyl, og så de-forestring, f.eks. de-acyl-ering, i Cg stilling av den således oppnådde forbindelse med formel XI.
På analog måte kan en forbindelse med forme IV hvori en av R"'3og R"'4er hydroksy og de andre substituenter er som angitt ovenfor, fremstilles ved å foretre en forbindelse med XII hvori R, A, R5, m og Ry er som angitt ovenfor; en av R-^og R2er foretret hydroksy, f.eks. en silyloksygruppe eller tetrahydropyranyloksy, og en av R^3er R^ er hydrogen og den andre er forestret hydroksy, f. eks. <-2-<<->'10 karboksylisk acyloksy, særlig acetoksy, benzoyloksy eller p_-nitro-benzoloksy, for derved å oppnå en forbindelse med formel XIII
hvori R,<RV>X,<RV>2, R<V>3, RV4, A,R"'5,R"'6#m og Ry er som angitt ovenfor, og derefter de-foretring, f.eks. de-acylering, av den oppnådde forbindelse med formel XIII i C-^-stilling.
Den ovenfor angitte foretringsprosess, f.eks. foretringen av en forbindelsemed formel X og foretring av en forbind else med formel XII kan gjenomføres påkjent måte, f.eks. ved omsetning med et klorsilan i nærvær av en base, f.esk. imidazol eller et trialkylamin, f.eks. trialkylamin, f.eks. trietylamin, for å oppnå en silyleter, eller ved reaksjon med dihydropyran i nærvær av katalytiskemengder av f.eks. p-toulen-fulfonsyre, for å oppnå en tetrahydropyranyleter.
Den ovenfor angitte de-forestring , f.eks. de-acelering. slik de f. eks. utføres på forbindelsene XI og XIII, kan også gjenomføres på kjent måte, f.eks. ved å arbeide under milde basiske betingelser, f.eks. ved omsetning med et alkalimetall hydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, i et egnet vandig- alkoholiskmedium; eller ved transforestring i en egnet tørr alkohol, i nærvær av en basisk katalysator slik som f.eks. et alkalimetallkarbonat, f.eks. natriumkarbonat, under nitrogen ved romtemperatur.
En forindelse med formel V kan fremstilles ved å redusere en forbindelsemed formel XIV
hvori<R>'3, R'4/A', R'5# R'6, m og R7er som angitt oven-for. Reduksjonen kan f.eks. gjenomføres ved behandling med de diisobutylaluminiumhydrid eller natrium bis-(2-metoksy-etoksy)-aluminiumhydrid i et inert oppløsningsmiddel, f.esk. toluen, n-heptan, n-heksan eller benzen eller
blaninger derav ved temperaturer under 30°C.
Forbindelsene med formel VII er kjente forbindelser (T.S.Bindra og R.Bindra, Prostaglandin Synthesis,Acad. Press. New York, 1977, 236) eller kan fremstilles ved kjente metoder fra kjente forbindelser.
En halogen karbanionforbindelse med formel VIII kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel XV
der E, Y', m og R7er som angitt ovenfor,med en ekvivalent mengde av en base som fortrinnsvis er valgt blant natriumhydrid, litiumhydrid, kalsiumhydrid, ci-c6alkyl, f.eks. metyl, litiumderivater eller et alkalimetall, f.eks. natriummetylsulfonylmetid.
En forbindelse med formel XV der Y' er klor, brom eller jod kan oppnås ved halogenering av et karbanion med formel
XVI
der E, m og R7er somangitt ovenfor.
Halogeneringen kan gjennomføres på vanlig måte ved bruk av et halogeneringsmiddel som velges f.eks. blnt N-kloracetamid, N-bromacetamid, N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid, 2-pyrrolidin hydrotribromid, pyridin
hydrotribromid o.l.
En forbindelse med formel XVhvori Y er hydrogen kan oppnås i henhold til reaksjonsbetingelser godt kjente for fag-mannen fra en fluorsyre med formel XVII
der Ry og m er som angitt ovenfor.
Forbindelsene med formel XVII er kjente forbindelser (Mi-los Hudlicky, "Chemistry of Organic Fluorine Compounds", John Wiley and Sons, 347), eller kan fremstilles ved kjente metoder fra kjente forbindelser.
Forbindelsene med formlene X og XII kan fremstilles ved å følge prosedyrer som er vanlige i prostaglandinkjemien, f.eks. ved forestring ogforetringgjennomført på en tilsvarende formel I-forbindelse, eller ved omsetning mellom et aldehyd tilsvarende en av formel VII hvori imidlertid<R>'l'<R>'2'<R*>3°9 R<*>4^ar de betydninger som er gitt for de tilsvarende substituenter i formlene Xog XII, og en forbindelse med formel VIII.
Forbindelsene med formel XIV kan fremstillesved også å følge prosedyrersom er kjente i prostaglandinkjemien, f. eks. de som er beskrevet i GB-PS 1493557 for syntese av analoge forbindelser.
Forbindelsene med formlene II, III, IV, X, XI, XII og XIII er en yderligere gjenstand for oppfinnelsen. Forbindelsene med formel I kan benyttes på pattedyr i alle de tilstander der naturlige prostaglandiner er indikert, og inngis ad vanlig vei, f.eks. oralt, parenteralt, rektalt, intravaginalt eller ved hjelp av aerosol,med fordelen av en overlegen motstandsene overfor enzymet 15-prostaglandin dehydrogenasesom, slik det er kjent, hurtig inaktiverer naturlige prostaglandiner. Forbindelsene med formel I har også en mere arig terapeutisk virkning enn naturlige prostaglandiner når de inngis ved vanlig vei og spesielt når de inngis oralt.
Videre er prostanoidene med formel I mere potente i biolo-giske responser og har et snevrere spektrum av biologisk potensenn de kjente prostaglandiner, viser mere spesifitet i sin aktivitet og forårsker mindre og færre uønskede bivirkninger. F.eks. viser forbindelsene med formel I, spesielt 9 alfa-hydroksyderivatene, en bemerkelsesverdig luteolytisk aktivitet og kan derfor benyttes ved fertilitetskontroll med fordelen av betydelig redusert evne til å stimulere de glatte muskler. Bivirkningene for de naturlige prostaglandiner slik som f.eks. oppkast og diare, undgås totalt eller så og si totalt. Den luteolytiske virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble f.eks. bedømt på hamstere i henhold til den prosedyre som er beskrevet av A.B. Labhstwar "Nature", 230, 528, 1971.
Ved å følge denne prosedyre ble f.eks. aktiviteten på hamsterluteolyse av den 16-fluor-16, 17 umettede forbindelse ifølge oppfinnelsen 5Z,13E,16Z-9alfa,llalfa,15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenyl-prosta-5,13, 16-triensyre metylester sammenlignet med virkningen for de nærliggende " erytro"- og "treo" 16-fluor-16,17-mettede analoger: 5Z,13E-9alfa-llalfa,15R-trihydroksy-16S-fluor-18 ,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13-diensyre metyl ester og henholdsvis 5Z, 13E-9alfa, Haifa, 15R-trihydroksy-16R-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenyl-prosta-5,13-diensyre metyl ester.
De samme forbindelser ble også sammenlignet hva angår marsvin i leum sammentrekkende virkning i henhold til følgende prosedyre: I leumssemnter oppnådd fra hannmarsvin ble anbragt under 0,5 g spenning i et 10 ml termostatisk bad holdt ved 35oC, og inneholdende tyrode-oppløsning gasset med en blanding av 02og CO2. Vevet ble etterlatt 30 minutter for stabilisering før forbindelsene ble prøvet. Responsen ble notert ved bruk av en isotonisk transducer.Log-doseres-ponskurvene for de prøvede forbindelser ble sammenlignet.
Resultatene av sammenligningene, uttrykt ved potens-forholdet med henblikk på PGF2alfa'er angitt i den følgende tabell Ider forbindelse A er forbindelsen ifølge oppfinnelsen og forbindelsene B og C er referanseforbind-elsene. Det c£r klart fra de angitte data at det oppnås en bemerkelsesverdig økning av den luteolytiske aktivitet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen mens det ibeholdes en redusert stimulerende virkning på ileum med henblikk på PGF alfa standarden, noe som antyder en lav indeks for uønskede gastrointestinale bivirkninger.
Videre er resultatene som er oppsummert i den ovenfor angitte tabell ennu mer signifigante idet de er uventede og overraskende.
Det er såledesangitt "Advance in Prostaglndins and Trom-boxane Researches" 6, 365, 1975) at, i serien av 16-fluor-16, 17-mettet prostaglandiner, den relative konfigurasjon mellom 16-fluoratom og 15-hydroksygruppen spiller en vesentlig rolle for utviklingen av den luteolytiske aktivitet, idet denne aktivitet utvikles i større grad i "erytro"-forbindelsene enn i "treo"-forbindelsene.
Som en konsekvens skulle man forvente at ødeleggelen av denne relative konfigurasjon ledsages av en reduskjon av den luteolytiske aktivitet.
Overraskende er det tvert omvendt, innføringen av en dobbeltbinding mellom 16- og 17 posisjonene i et 16-fluor prostaglandin med etterfølgende ødeleggelse av den oven-for nevnte "relative konfigurasjon", i den bemerkelses-verdige økning i den luteolytiske aktivitet: således er 16-fluor-16,17 umettede forindelser med formel I funnet å være mere potente enn 16-fluor-16,17 umettede forbindelser med formel I funnet å være mere potente enn 16-fluor-16,17-mettede analoger, ikke bare med henblikk på mindre ktive "treo"-forbindelser men også med henblikk på de mere aktive "erytro"-forbindelser.
For bruk som luteolytiske midler kan forbindelsene med formel I f.eks. inngis oralt, parenteralt eller på intravenøst eller intraauterin måte. F.eks. kan de inngis ved intravenøs infusjon av en steril isotonisk salt-oppløsning i en dose på ca. 0,001 til 5 og fortrinnsvis 0,005 til 1 pg/kg pattedyrskroppsvekt pr. minutt idet den eksakte dose avhenger av pasientenes tilstand. Videre gir forbindelsene med formel I, spesielt 9-okso-derivatene, sterk uterinkontraksjon slik dette påvises ved det faktum at de er funnet å være aktive i in vitro uterus-kontraksjonsprøven "Pharm. Res. Comm." vol. 6, 5, 437-444, 1974) og in vivo på ovariektomisert kanin (R.D.Heilman, S.M.Strainer, "Prostaglandins" 12,1, 127, 1976).
Når marsvin gis prostaglandinderivater ifølge oppfinnelsen på dag 43 og 44 efter befruktning bemerket man total abort ved doser fra 0,001 til 0,03 mg/kg to ganger daglig. Når f.eks. forbindelsen 5Z, 13E,16Z-9-okso-llalfa,15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyremetyl ester ble benyttet, ble en dose på 0,001 mg/kg to ganger daglig funnetåindusere komplett abort i fire av fem marsvin. Når 11-dioksyanalogen 5Z,13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-7-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester ble benyttet, ble en dose på 0,003 mg/kg to ganger daglig funnet å indusere total abort i fire av 10 marsvin mens den fulle effektive dose (totalabort hos alle prøvede dyr)var 0,03 mg/kg to ganger daglig.
For referansen naturlig PGE2var den helt effektive dose 0,3 mg/kg to ganger daglig og en dose på 0,1 mg/kg to ganger dagligvar nødvendig for å gi abort i to av seks dyr.
I lys av den ovenfor antydede aktivitet kan forindelene ifølge oppfinnelsen f.eks. benyttes for å kontrollere re-produksjonssyklusen hos menstruerende pattedyrhunner inkludert mennesker, for å forårsake servikal dilasjon hos svangre og ikke-svangre pattedyrhunner for gynekologi og obstetrikk; for å induere laboratorie- eller klinisk abokrt eller utstøtning a døde fostre "hos svangre hunner, både hos mennesker og dyr.
Ved disse anvendelser kan forbindelsene inngis f.eks. ved intravenøs infusjon, f.eks. ved en dose på omtrent 0,001 mg/kg/minutt inntil avslutning; oralt i en enkel eller multipel dose fra ca. 0,1 mg til ca. 5 mg pr. sode; intramuskulært i en enkelt eller multipledoserfra ca. 0,01 mg til ca. lmg pr. dose; eller intravaginalt i en enkelt eller flere doser fra ca. 0,05 mg til ca. 10 mg pr. dose.
Andre brukbare farmakologiske egenskaper for forbindelsene med formel I, spesielt 9-okso dervatene, er den antiulce-rogene aktivitet slik den påvises ved det faktum at de er funnet aktive for å forhindre påkjenningsindusert eller ASA-indusert mavesår og indometasininduserte innvollssår "Prostaglandins and Medicine"vol. 5, 131-139, 1980), og i å inhibere mavesaftsekresjon i henhold til metoden ifølge Shay et al. ("Gastroenter." 26, 906, 1954).
I lys av denne aktivitt kan forbindelsen med formel I være brukbare med henblikk på å redusere og å kontrollere for stor mavesaftsekresjon hos pattedyr og derfor å redusere eller eliminere dannelsen av gastrointestinale sår og samtidig er de istand til å akselerere helbredelsesproses-sen for sår som allerede har vært tilstede i fordøyelses-kanalen. Forbindelen med formel I kan som et resultat benyttes også for å redusere de uønskede gastrointestinale bivirkninger som oppstår ved systemisk inngivelse av anti-inflammatoriske prostaglandinsyntetaseinhibitorer og kan derfor benyttes for dette formål i forbindelse med disse.
Forbindelsene med formel I i henhold til disse formål,, kan f.eks. inngis oralt, parenteralt, f.eks. ved intra-venøs injeksjon eller inhusjon eller ved intramuskulær injeksjon, eller rektalt.
Ingitt oralt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes i doser fra ca. 1 mg. til ca. 10 mg. og fortrinnsvis 5 mg, en eller tre ganger daglig. Ved intravenøs infusjon varierer dosene fra omtrent 0,01 )Jg til><0,05 g pr. kg kroppsvekt pr. minutt.
Den totale daglige dose, både ved injeksjon og ved infusjon, kan variere fra ca. 0,1 til ca. 20 mg. Selv-følgelig avhenger ved behandling av de ovenfor angitte tilstander de eksakte behandlingsnivåer av historien til den pasient som skal behandles.
Forbindelsene med formel I og spesielt 9-okso- og 11-okso-derivatene ble også funnet ved lave doser og inhibere plateaggregas jon i indusert in vitro av 0,4 ^ g/ml ADP i marsvinplaterikt plasma, og således er det også anti-aggregeringsmiddel som kan benyttes for å inhibere plate-aggregasjon, for å redusere adhesjon, for å forhindre proppdannelse og generelt for å behandle tilstander av hy-perlipidemi slik som f.eks. aterosklerose eller arterio-sklerose .
Forbindelsene med formel I og spesielt 9-okso-og 11-okso-derivatene kan videre benyttes som antineoplastiske midler slik det er påvist ved det faktum at de ble funnet å være aktive ved inhibering av B-16 melanomvekst i in vitro- og i in vivo-røver.
Således viste f.eks. in vivo-forsøk gjennomført på mus som intraperitonalt varbehandlet i 4 efter hverandre følgende dager med forbindelsene ifølge oppfinnelsen at daglige doser vrierende fra 0,25 til 5 mg/kg i henhold til Hofer et al, "J. Surg. Res." 32, 552, 1982, en klar og signifikant inhibering av tumorveksten.
Toksisiteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble funnet å være helt neglisjerbar og de kan derfor sikkert
benyttes i terapien.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles vanligvis ved å følge konvensjonelle metoder og inngis i en farmasøytisk egnet form. F.eks. kan de faste orale former sammen med den aktive bestanddel inneholde fortyn-ningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sakarose, cellu-lose, maisstivelse og potetstivelse; smøremidler som f.eks.silisiumdioksyd, talkum, stearinsyre, magnesium eller kalsiumstearatog/eller polyetylenglykoler; binde-midler, f.eks. stivelser, gummiarabikum, gelatin, metyl-cellulose, karboksymetylcellulose, polyvenylpyrrolidon; disaggregeringsmidler, f.eks. en stivelse, alginsyre, alginater, natriumstivelse glykolat; efferveserings-blandinger; farvestoffer; søtere; fuktemidler, f.eks. le-citin, polysorbater, laurylsulfater; og generelt ikke-toksi og frmakologisk inaktive stoffer som benyttes i far-masøytiske formuleringer. Nevnte frmasøytiske preparater kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukkerbelegning eller filmbelegning. Væskedispersjoner for oralinngivelse kan f.eks. være siruper, emulsjoner og suspensjoner.
Sirupene kan som bærer f.eks. inneholde sakkarose eller sakkarose med glyserin og/eller mannitol og/eller sorbi-tol; spesielt kan en sirup som skal inngis til diabetes-pasienter som bærer inneholde kun produkter som ikke metabolisereres til glykose eller som kun metaboliseres i meget liten grad til glukose slik som soritol. Suspensjoner og emulsjoner kan som bærer inneholde f.eks. naturlig gummi, agar, natriumalginat, pektin, metyl-cellulose, karboksymetylcellulose eller polyvenylalkohol.
Suspensjoner eller oppløsninger for intramuskulær injeksjoner kan sammen med den aktive forbindelse inneholde farmatøytisk akseptebar bærer, f.eks. sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, f.eks. propylenglykol, og hvis ønskelig, en egnet mengde lidokainhydroklorid. Opp-løsningene for intravenøse injeksjoner eller infusjoner kan som bærer f.eks. inneholde sterilt vann eller fortrinnsvis kan de foreligge i form av sterile vandige isotoniske saltoppløsninger.
Suppositorier og vaginaltabletter kan sammen med den aktive bestanddel inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer, f.eks. kokossmør, polyetylenglykol, en polyoksyety-len sorbitan fettsyre-ester eller lesitin.
Oppfinnelsen illustreres men er ikke begrenset av de følg-ende eksempler der forkortelsene DHP, THF, THP, DMSO, DIBA, DCC og HPLC, henholdsvis står for dihydropyran, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dimetylsulfoksid, di-idobutylaluminium hydrid, dicykloheksylkarbodiimid og høy-ydelesvæskekromatografi.
Hvis ikke annet er sagt, henviser alfa-verdiene til C=l konsentrasjoner i etanol.
Eksempel 1
Under en nitrogenatmosf ære ble det til en omrørt oppslemming av 0,290 g 80%-ig NaH (dispersjon i mineralolje) i 55ml tørr benzen dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,96 g dimetyl /"( 2-okso-3-f luor-4-f enyl)-3Z-butenyl/ fosfonat i 29 ml tørrbenzen under utelukkelse av fuktighet.
Omrøringen ble fortsatt inntil utviklingen av hydrogenen var ferdig og derefter ble på en gang en oppløsning av 1 alfa-^7'-(metoksykarbonyl)-heks-5'(Z)enyl/ -2 beta-formyl-3 alfa-hydroksy-5 alfa- acetoksi-cyklopentan (3,40g) i 35ml tørr benzen tilsatt. Blandingen ble omrørt i en time ved 25°C og derefter nøytralisert med eddiksyre hvorefter omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Den or-ganiske fase ble vasket til nøytral tilstand med vann, tørket og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Råproduktet ble renset ved flashsilikagelkromatografi ved bruk av dietyleter: etylalkohol i forholdet 98:2 som elueringsmiddel hvorved man oppnådde 4,25 g ren 5Z,13E,16Z-9-alfa-llalfa-dihydroksy-9-acetat-15-okso-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester som en gul olje, ^/alf a/D=+40, 8°(C=1, CHCI3 ) .
Eksempel 2
Underen nitrogenatmosfære ble det til en oppløsning av 2g 1 alfa- { l'-(metoksykarbonyl)-heks-5'(Z)enyl/ -2(3-formyl-5 alfa-acetoksy-cyklopentan i 3,5 ml destillert THF og 5,5 ml vann tilsatt 2,43 g dimetyl /f2-okso-3-fluor-4-fenyl)-3Z-butenyL7fosfonat og 1,0 g kaliumhydrogenkarbonat.
Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og derefter fortynnet med 50 ml 2%-ig eddiksyreoppløsning og ekstrahert fire ganger med 30 ml dietyleter, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet og råproduktet renset på silikagel ved bruk av n-heksan: etylacetat 3:1 som elueringsmiddel for å oppnå 2,15 g ren 5Z,13E,16Z-9alfa-hydroksy-9-acetat-15-okso-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre
metyl ester, /alf a_7 D=+73 , 7°,^65=+148, 5° (C=l, EtOH).
Eksempel 3
En oppløsning av 1 alfa- jj'-(metoksykarbonyl )-heksy]/ -2 beta-formyl-3 alfa-hydroksy-5alfa-acetoksi-cyklopentan (2,50 g) i 20 ml tørr benzen ble tilsatt til en oppløs-ning av 2-okso-3-fluor-4-fenyl-3Z-butyliden-trifenyl-fosforan (4,8 g) i 40 ml tørr benzen.
Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer under en nitrogenatmosfære hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og råproduktet renset på silikagel ved bruk av etylacetat: n-heksan 1:1 som elueringsmiddel for å oppnå 3,25 g ren 13E.16Z-9 alfa,11 alfa-dihydroksy-9-acetat-15- okso-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13,16-diensyre metyl ester, /alfa_7D=+51, 7° (C=1,CHC13).
Eksempel 4
Til den omrørte oppløsning av 0,21 g NaBH^i 20,8 ml metanol, avkjølt til -30°C ved hjelp av et ytre kjølebad, ble det dryppet en oppløsning av 5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-dihydroksy-9-acetat-15-okso-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-ytriensyre metyl ester (0,84 g) i 10,4 ml metanol. Temperaturen ble holdt mellom -25°-30°C i lOminutter efter at tilsetningen var ferdig. Oppløsningen ble derefter nøytralisert med eddiksyre og temperaturen ble tillatt å stige til romtemperatur. Oppløsningen ble fortynnet med 50 ml etylacett og vasket med saltoppløsning, tørket og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Den urene epimerte blanding 5Z,13E,16Z-9 alfa-lalfa-15(S,R)-trihydroksy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenyl-prosta-5,13,16-triensyremetyl ester ble separert i de to 15S- og 15R epimerer ved kromatografisk rensing på silikagel vedbruk av etylacetat: n-heksan 9:1 som elueringsmiddel og man oppnådde 0,39 g 5z,13E,16Z-9 alfa-11 alfa-15S-trihydroksy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester, /alfa7D=+34,7° (C=l, CHC13) og 0,41 g 5Z,13E,16Z-9 alfa-11 alfa-15R-trihydroksy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester, /alfa7 d=+5,5°
(C= 1, CHCI3).
Eksempel 5
På analog måte til det som er beskrevet i eksempel 4 men ut fra 5Z, 13E, 16Z,-9 alfa-hydroksy-9-acetat-15-okso-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester (2 g) og ved bruk av den samme reduksjonsprosedyre og separering av bindingen av epimere alkoholer i de tol5S- og 15R epimerer ved preparativ HPLC, ble det oppnådd ren 5Z,13E,16Z,9 alfa-15S-dihydroksy-9-acetat-16-fluor-18,19,2—trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester mindre polar forbindelse (0,9 g), /<a>lfa^=+68,1°, /alfa/ 365<=>+228,6° (C=l,EtOH) og ren 5Z,13E,16Z,9 alfa, 15R-dihydroksy-9-ace=tat-16-fluor-18, 19, 20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester, med pol,arforbindelse (1,1 g), /klfsjD=+21,8°,
/Slf<a>/ 365=+27,0° (C=l,EtOH), NM R (CDC13) S p.p.m.: 3,64 (3H,s); 4,79 (lH,d); 5,37 (2H,m); 5,82 (2H,m); 5,85 l0 (lH,d); 7,2-7,6 (5H,m).
Eksempel 6
1jEn omrørt oppløsning av 0,30 g 5Z,13E,16Z-9 alfa, 11 alfa-15R-trihydroksy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester i 10 ml metanol ble behandlet med en oppløsning av 0,135 g litiumhydroksyd i 1 ml vann.
20
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, nøytralisert til pH 6,2med NaH2P04i 10%-ig vandig oppløsning, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltoppløsning og tørket; oppløsningsmidlet ble fjernet og ma35 oppnådde 0,25 g og 5Z,13Z,16Z-9 alfa, 11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre,
<alfa>D= -26° (C= 1, etanol).
I henhold til denne prosedyre og ut fra 5Z,13E,16Z-9 alfSO, 11 alfa-15R-trihydroksy-9-acetat-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester oppnådde man ren 5Z,13E,16Z-9 alfa-11 alfa-15S-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre,
<alf3£>D=+27° (C= 1, etanol).
Ved analoge prosedyrer ble følgende forbindelser fremstilt: 5Z,13E,16Z-9 alfa- 11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre <alfa>D= -20,5°;
5Z,13E,16Z-9 alfa, 11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-20-metyl-prosta-5,13,16-triensyre <alfa>D=-21,7;
5Z,13E16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-20-etyl-prosta-5,13,16-triensyre, <alfa>D=-21,3°;
5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18, 19,20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5,13,16-triensyre,
<alfa>D=-18°;
5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18 ,19,20-trinor-17-(3'-klor-fenyl)-prosta-5,13,16-triensyre, <alfa>D=-26°;
5Z,13E,16Z-9 alfa, 11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18 , 19, 20-trinor-17-(4'-trifluormetylfenyl)-prosta-5,13,16-triensyre, <alfa>D=-24°;
5Z,13E,16Z-9 alfa, Half a-15R-trihydroksy-16-f luor-18,19, 20-trinor-17-(2 '-f uryl)-prosta-5,13, 16-triensyre,
<alfa>D=-20,9°;
5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18, 19,20-trinor-l7-(2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre,
<alfa>D=-19,5°;
5Z,13E,16Z-9 alfa, 11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18, 19, 20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensyre,
<alfa>D=-16°;
5Z,13E,16Z-9 alfa, 11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluopr-18,19, 20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensyre,
<alfa>D=-15,9°;
5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-l6-fluor-18, 19,20-trinor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-triensyre, <alfa>D=-35°; og
5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18 ,19,20-trinor-l7-(3'-isoksolyl)-prosta-5,13,16-triensyre, <alfa<>>D=-17,6°.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 0,1 g 5Z,13E,16Z,9 alfa,15S-dihydroksy-9-acetat-16-fluor-18.19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5 , 13 , 16-triensyremetyl ester i 3 ml tørr metanol ble det tilsatt 0,06 g tørr kaliumkarbonat under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og derefter bråkjølt i 20 ml is og vann og 5 ml 30%-ig natrium monofosfat. Oppløsningen ble ekstrahert med dietyleter, tørket og oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi et råprodukt som ble renset og en silcagel kromatografisk kolonne ved bruk av metylenklorid: etanol 92:8 som mobil fase hvor det man oppnådde 0.08 g ren 5Z,13E,16Z, 9 alfa,15S-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor -17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester, <alfa>-D=+28° (C=l,Et0H).
Eksempel 8
Utfra de egnede mellomprodukter oppnådd i henhold til fremgangsmåten ifølge eksemplene 3 og 4 og ved å gå frem i henhold til de metoder som ble beskrevet i eksemplene 6 og 7, ble følgende prostadiensyrederivter og etylesterefrem-stilt: 13E,16Z-9 alfa, 11 alfa,15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7- f enyl-prosta-1 3 , 16-diensyre, <alfa>D=-23,4°; 13E,16Z-9 alfa,11 alfa,15S-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13,16-diensyre, <alfa>D=+28,3; 13E,16Z-9 alfa,11 alfa,15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13,16-diensyre metyl ester,
<alfa>D=-22,9°;13E,16Z-9 alfa,11
alfa,15S-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13 , 16-diensyre metyl ester, <alfa>D=+28,0°; 13E,16Z-9 alfa,11 alfa,15R-trihydroksy-16-fluor-prosta-13,16-diensyre,<alfa>D=-19,8°; og
13E,16Z-9 alfa,11 alfa,15R-trihydroksy-16-fluor-prosta 13 ,16-diensyre metyl ester, <alf a>j-j=-20, 0 .
Eksempel 9
Ved bruk av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 og under en nitrogenatmosfære ble det til en suspensjon av 80% NaH (dispergert i mineralolje og i en mengde av 0,60g) 1 112 ml tørr benzen og under omrøring, tilsatt en oppløsning av 5,90 g dimetyl <(2-okso-3-fluor-4-cykloheksyl)-3Z-butenyl/fosfonat i 50 ml tørr benzen. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter hvorefter en opp-løsning av 6,8 gl alfa-<7'-(metoksykarbonyl)-heksyl>-2 beta-formyl-3 alfa-hydroksy-5 alfa-acetoksycyklopentan i 50 ml tørr benzen ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i en time ved 25°C, derefter nøytralisert med eddiksyre hvorefter omrøringen ble fortsatt i 30 minutter.
Den organiske fase ble vasket inntil nøytral tilstand med vann, tørket og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning.
Efter rensing på en silikagelkolonne ble det oppnådd 8,55g ren 13E,16Z-9 alfa,11 alfa-dihydroksy-9-acetat-15-okso-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cykloheksan-prosta-13,16-diesyre metyl ester som en olje,
<alfa>D= +48,7° (C= 1, CHC13).
Reduksjon av denne forbindelse ifølge fremgangsmåten ifølge eksempel 4 og fjerning av 9-acettgruppen i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 7 førte til 13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-13,16-diensyre metyl ester, masse spektrum M/e: 426, 408, 395, 390;
13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15S-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-13,16-diensyre metyl ester, masse spektrum M/e: 426, 408, 395, 390.
Eksempel 10
En 0,1 N oppløsning av Ci^Mg I i dietyleter tilsatt dråpevis til en oppløsning av 5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-dihydroksy-15-okso-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre-l-trimetylsilyl ester-9,11-bis-trimetylsilyleter (0,72 g) i 10 ml tørr dietyleter.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og derefter brå-kjølt med vandig eddiksyre, derefter vasket med mettet amoniumkloridoppløsning, ekstrahert med dietyl eter, vasket med vann og den organiske fase ble tørket og fordampet til tørr tilstand.
Råblandingen av 15 epimerealkoholer ble separert ved silikagelkromatografi hvorvedman oppnådde 0,15 g ren 5Z,13Z, 16Z-9 alfa,11 alfa,15R-trihydroksy-15-metyl-16-fluor-18, 19, 20-trinor-17-(2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre masse spektrum (trimetylsilyl derivat) M/e: 712, 623, 534, 445,og 0,14 g ren 5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15S-tri-hydroksy-15-metyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre, massespektrum (trimetyl-silyl derivat) M/e:712,623,534,445,.
Ved bruk av den samme metode ble følgende derivater fremstilt: 5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-15-metyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre ;
5z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-15-metyl-16-fluor-18, 19 , 20-trinor-l7-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre; 5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-15-metyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre ;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-15-metyl-16-fluor-18, 19 , 20-trinor-l7-(2'-tienyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre; 5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-15-metyl-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-15-metyl-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-ynsyre;
5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-15-metyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5,13,16-triensyre ;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-15-metyl-16-fluor-18, 19,20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre; 5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15%-trihydroksy-15-metyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre; 5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-15-metyl-16-fluor-18, 19,20,-trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre; og de tilsvarende 15S epimerer.
Eksempel 11
En oppløsning av 5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfa-15S-trihydroksy-14-brom-16-fluor-17-(3'-pyridyl)-proksta-5,13,16-triensyre (0,62 g) i 15 ml etanol ble behandlet med en 0,1 N oppløsning av natrium etoksyd i 15 ml etanol. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter nøytralisert med eddiksyre; oppløsningsmidlet ble fjernet og resten oppløst i 50 ml etylacetat, derefter vasket med mettet natriumsulfatoppløsning, tørket og fordampet under redusert trykk.
Råoljeresten ble renset ved silikagelkromatografi ved bruk av etylen klorid: metanol i forholdet 95:5 og man oppnådde ren 5Z,16Z-9 alfa, 11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre (0,48 g),
<<>alfa<>>D= -7,6° (C=l,EtOH).
Ved å gå frem på analog måte ble følgende forbindelser oppnådd: 5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-ynsyre, <alfa>D=-19,7°;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-20-metyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre, <alfa>D=-21,0°;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-20-etyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre, <alfa>D=-21,9°;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-cykloheksyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre,
<alfa>D=18,5°;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre, <alfa>D=18,5°; 5Z.16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-l 7- (2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre, <alfa> 37,2°;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7- (2'-tienyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre,
<alfa>D=-31,5°;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre,
<alfa>D=-16,5°;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19 , 20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre,
<alfa>D=-51,2°;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre,
<alfa>D=-36,0°;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7- (3'-isoksazolyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre,
<alfa>D=-17,3°;
5Z,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-trihydroksy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-ynsyre, <alfa>D=-79,0°;
5Z,16Z-9-okso-ll alfa-15R-dihydroksy-16-fluor-20-metyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre, <alfa>D=-69,8; 5Z,16Z-9-okso-ll alfa-15R-dihydroksy-16-fluor-20-etyl-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre, <alfa<>>D=-73,5°; 5Z,16Z-9-okso-ll alfa-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5,16-dien-13-ynosyre,
<alfa>D=-81,0°;
5Z,16Z-9-okso-ll alfa-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-
trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre, <alfa>D=-72°; 5Z,16Z-9-okso-ll alfa-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l?- (2'-furyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre, (alfa>D=-58,6°;
5Z,16Z-9-okso-ll alfa-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7- (2'-tienyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre,
<alfa>D=-47,5°;
5Z,16Z-9-okso-ll alfa-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7- (2'-pyrrolyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre,
<alfa>D=-61,7°;
5Z,16z-9-okso-ll alfa-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7- (3'-pyridyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre,
<alfa>D=87,3°;
5Z,16Z-9-okso-ll alfa-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7- (2'-pyrazinyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre,
<alfa>D=-42,9°;
5Z,16Z-9-okso-ll alfa-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l?- (3'-isoksazolyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre,
<alfa>D=-31,2°.
Eksempel 12
(a) Til en oppløsning av 0,530 g 5Z,13E,16Z-9 alfa,11 alfal5R-trihydroksy-9-acetat-16-fluor-19, 20-trinor-17fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester i
10 ml tørr CH2C12, ble det tilsatt 0,252
frDHP og en katalytisk mengde på ca. 0,003 g p-toluensulfonsyre.
Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i to timer, derefter ekstrahert med 50 ml dietyleter og vasket to ganger med 5%-ig NaHC§3»to ganger med vann og derefter tørket.
Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det urene produkt i en mengde av 0,680 g ble oppløst i 10 ml
tørr metanol og det ble tilsatt 0,191 g K2C03.
Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og derefter behandlet med 30%-ig vndig oppløsning av NaH2P04i en mengde av 50 ml og ekstrahert med fire andeler og 30 ml etylacetat. Den organiske fase ble vasket, tørket og oppløsningsmidlet destillert i vakuum. Resten bler renset ved bruk av flashkromatografi på silikagel og etylacetat: n-heksan i forholdet 40:60 som elueringsmiddel for å oppnå 0,496 g ren 5Z,13EE,16Z-9 alfa,11 alfa-15R-tri-hydroksy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-fenyl-prosta-5,13,16-trien me-tyl ester 11,15-bis THP eter. (b) En oppløsning av 0,86 g 5Z,16Z-9-okso-l1 alfa-15R-trihydroksy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-trien metyl ester-11,15-bis-THP eter i 15 ml metanol ble omsatt ved romtemperatur i 3 timermed en oppløsning av 0,3 g litiumhydroksyd i 3 ml vann.
Blandingen ble behandlet med NaH2P04i 10% vandig oppløsning inntil en pH-verdi på 6,2, derefter ekstrahert med etylacetat, vakset med vann og tørket over Na2S<0>4.
Oppløsningsmidlet ble fjernet og man oppnådde 0,75 g 5Z,13E,16Z-9 alfa, 11 alfa,15R-trihydroksy-16-fluor-18, 19,20-trinor-17-penyl-prosta-5,13,16-trien-syre 11,15-bis-THP eter.
På analog måte og ved å gå ut fra de egnede mellomlig-gende forbindelser fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4, ble 11,15-bis-THP etrene av forbindelsene som er nevnt i eksemplene 5 og 8 oppnådd.
Eksempel 13
Til en oppløsning av 0,450 g 5Z,13E-9 alfa-15R-dihydroksy-9-acetat-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester i 3 ml tørr DMF, ble det tilsatt 0,070 g imidazolog 0,147 g tertbutyl-dimetyl-klorsilan.
Oppløsningen ble omrørt i 6timer ved romtemperatur og derefter bråkjølt med 40 ml isvann og ekstrahert tre ganger med 30 ml dietyleter.
Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og opp-løsningsmidlet ble destillert ved redusert trykk.
Råproduktet ble renset ved silikagel flash kromatografi .vedbruk av etylacetat: n-heksan i forholdet 20:80 som elueringsmiddel og man oppnådde 0,506 g rent 5Z,13E-9 alfa-15R-dihydroksy-9-acetat-18,19,20-trinor-16-fluor-17- ( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16-trienmetyl ester-15-tert-butyl-dimetyl silyl eter. 0,400 g av produktet ble oppløst i 5ml tørr metanolog 0,075g K2CP3ble tilsatt; reaksjonsblandingen ble omrørt i 8 timer, bråkjølt med 40 ml 30% vandig Naf^PO^ ekstrahert med etylacetat, tørket og fordampet til tørr tilstand og man oppnådde også 0,452 g 5Z,13E-9 alfa-15R-dihydroksy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester-15-tert-butyl-dimetyl silyl eter.
Produktet ble opplkøst i lo ml tørr benzen og 1 ml DMSO hvoreffter 0,161 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,1 ml av en 0,1 M oppløsning av pyridin trifluoracetat ble tilsatt
Oppløsningen ble omrørt i en time ved romtemperatur og derefter ble det tilsatt 6 ml av en 30%-ig vandig Nal^PO^
oppløsning.
Faststoffet ble filtrert og vasket med benzenm, den organiske fase ble vasket med vann, tørket og oppløsnings-midlet ble fjernet for å oppnå den urene 9-okso-5Z,13E-15R-hydroksy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester-15-tert-butyl-dimetyl- silyl eter (0,450 g). Til oppløsningen av råproduktet i 15 ml THF ble det tilsatt 0,220 g eddiksyre og 0,320 g tetrabutylammuniumfluorid og blandingen ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 5 ml etylacetat, vasketmed 5% NaHC03, ogmed vann, hvorefter den ble tørket og oppløsningsmidlet fjernet. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi ved bruk av etylacetat: n-heksan i et forhold på 70:30 som elueringsmiddel hvorved man oppnådde 0,215 g ren 5Z,13E-9-okso-15R-hydroksy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester,
<<>alfa<>>D=-27,4° (C= 1, EtOH).
På analog måteog ved å gå ut fra de egnede prostatrien-syrederivter ble følgende forbindelse fremstilt: 5Z,13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-15,13,16-triensyre metyl ester, <alfa>D=-81,4°, <alfa>365=-492° (C=l,EtOH), NMR (CDC13), liten delta p.p.m:3,64 (3H,s); 4,79 (lH,dt); 5,37 (2H,m); 5,82 (lH,d);
5Z,13E,16Z-9-okso-15S-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester,
<alfa>D=40°, <alfa>365=-365=-289,5° (C=l, EtOH); 5Z,13E,16Z-9-okso—15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17—(2'pyridyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester;
<alfa>D=-79,5°;
5Z,13E,16Z-9-okso-15S-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester,
<alfa>D=-43,2°;
5Z,13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-
triensyre metyl ester, <alfa>D=-41,2°.
Videre ble på analog måte produktet oppnådd i eksempel 12a først oksydert og derefter ble beskyttelsen fjernet i 11-og 15 posisjon hvorved man oppnådde 5Z,13Z,16Z-9-okso-11 alfa,15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5 , 13 , 16-triensyre metyl ester, <alfa>D=-93,3°, <alfa>365=-52,4°.
Eksempel 14
Ved å areide på analog måte som i eksempel 13 ble de nedenfor anførte prostadiensyrer og metylestere fremstilt: 13E,16Z-9-okso-ll alfa,15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenyl-prosta-13,16-diensyre, <alfa>D=-88,7°; 13E,16Z-9-okso—11 alfa,15S-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenyl-prosta-13,16-diensyre, <alfa>D=-47,5°; 13E,16Z-9-okso-ll alfa,15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13,16-diensyre,metyl ester,
<alfa>D=-91,2°;
13E,16Z-9-okso—11 alfa,15S-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13,16-diensyre, metyl ester, (alfa>D=-48,l°;
13E,16Z-9-okso-ll alfa,15R-dihydroksy-16-fluor-prosta-13,16-diensyre, <alfa>D=-77,5°;
13E,16Z-9-okso-ll alfa,15R-dihydroksy-16-fluor-prosta-13,16-diensyre metyl ester,<alfa>D=-78,7°; 13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-f enyl-prosta-13,16-diensyre, <alf a>£j=-82 ,5°; 13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-orosta-13,16-diensyre metyl ester, <alfa>D=-85,5°; 13E,16Z-9-okso-15S-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13,16-diensyre metyl ester,<alfa>D=-48,2°; 13E,16Z-9-okso-l5R-hydroksy-16-fluor-prosta-13,16-diensyre metyl ester,<alfa>D=-67,8°;
13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-prosta-13,16-
diensyre, <alfa>D=-68,2°.
Eksempel 15
Til en suspensjon av 0,661 g NaH i form av 80%-ig dispersjon i mineralolje i 92 ml benzen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,6 g dimetyl <(2-okso-3-fluor)hept-3Z-enyl>fosfonat i 40ml tørr benzen, og omrøringen ble fortsatt i en time.
En gelatinøs suspensjon ble blandet hvortil det på engang ble satt en oppløsning av 5,58 g 1 alfa/(2 beta-formyl-3 alfa-dihydroksy-3-benzoat)-cyklopentyl/-acesyre-liten
gamma-lakton i 70ml tørr benzen. Blandingen ble omrørt i 20 minutter og derefter fortynnet med 60 ml av en 6%-ig (vekt/volum) vandig NaH2P04oppløsning og den organiske fase ble separert, vasket til nøytral tilstand med saltoppløsning, tørket og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Råproduktet i en mengde av 9,8 g ble krystallisert to ganger og derefter oppløst i varm metanol; de hvite krystaller filtrert av ved undertrykk, samlet og man oppnådde 6,25 g ren 1 alfa-/<2 beta-(3'-okso-4'-fluor-kta-1'(E),4'(Z)-dienyl)-3 alfa,5 alfa-dihydroksy-3-benzoat>-cyklopent-l-ylr -eddiksyre-liten gamma-lakton, smeltepunkt 133-135°C, <alfa>D=-95° (C= 1, CHC13).
Eksempel 16
En omrørt suspensjon av 0,104 g NaHi form av en 80%-ig dispersjon i mineralolje, i 30 ml tørr benzen, ble omsatt med en oppløsning av 1,06 g dimetyl <(2-okso-3-fluor-4-fenyl)-but-3 Z-enyl> i 10 ml tørr benzen og omrørt i en time.
Det ble dannet en gelatinøs suspensjon hvortil det ble satt 0,61 g finoppdelt N-brom-succinimid i en sats. Etter 15 minutters omrøring ble det tilsatt en oppløsning av 0,82 g 1 alfa-/(28-formyl-3 alfa,5 alfa-dihydroksy-3-benzonat)-cyklopent-l-yl/-liten gamma-lakton i 20 ml lakton i 20 ml tørr benzen.
Blandingen ble omrørt i 20 minutter og derefter ble den fortynnet med 20 ml 6%-ig (vekt/volum) vandig Nal^PO^ Den organiske fase ble separert, vasket til nøytral tilstand, tørket og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning.
Efter rensning på en silkagelkolonne ble det oppnådd 0,97 g 1 alfa^<2 beta- (2 '-brom-3 '-okso-4 '-f luor-5 '-f enyl-1'(E),4'(Z )-pentadienyl)-3 alfa,5 alfa-dihydroksy-3-benzoat>-cyklopent-l alfa-yl^- eddiksyre-liten gamma-lakton som en olje,
<alfa>D= -98° (C= 1, CHC13).
Eksempel 17
En oppløsning av 1 alfa/<2 beta-(2'-brom-3'-okso-4'-fluor-5'-fenyl-1'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3 alfa,5 alfa-dihydroksy-3-benzoat>-cyklopent-l alfa-yl£eddiksyre-liten gamma-lakton (3,09 g) i etylen glykol dimetyl eter (50ml) ble dryppet inn i en til -25°C avkjølt oppløsning av NaBH^
(0,585 g) i metanol (70 ml). Under tilsetningen ble temperaturen holdt mellom -20°C og -25°C under ytre avkjøling ved hjelp av et bad av tørris og aceton.
I løpet av en time var reaksjonen ferdig og til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,5 ml eddiksyre hvoretter temperaturen ble latt stige til romtemperatur og metanolen ble fordampet. Oppløsningen ble fortynnet med 20 ml vann og ble ekstrahert to ganger med 50 ml etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket og råblandingen av de epimere alkoholer ble separert ved bruk av HPLC apparatur og en preparativ silitiumdioksydkolonne i en trinns isokratisk separasjon ved bruk av etylacetat: cykloheksan i et forhold 40:60 som elueringsmiddel.
En mindre polar forbindelse i en mengde av 1,130 g tilsvarende 1 alfa^<2 bereta-(2'-brom-3'(S)-hydroksy-4'-fluor-5'-fenyl-1'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3 alfa,5 alfa-dihydroksy-3-benzoat>-cyklopent-l alfa-yl^ eddiksyre-gamma-lakton,
<alfa>D= -79,6° (C= 1, CHCI3) og en mere polar forbindelse i en mengde av 1,600 g tilsvarende 1 alfa <2beta-(2'-bromo-3 ' (R) -hydroksy-4 '-f luor-5 '-fenyl-1' (iT) ,4' (Z )-penta-dienyl)-3 alfa,5 alfa-dihydroksy-3-benzoat>-cyklopent-
1 alfa-ylj -eddiksyre-gamma-lakton,
<alfa<>>D= -69,5° (C= 1, CHCI3), ble oppnådd.
Eksempel 18
Til en oppløsning av 1,920 g 1 alfa/<2 beta- (2'-brom-3'(S)-hydroksy-4'-fluor-5'-fenyl-1'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3 alfa, 5 alfa-dihydroksy-3-benzonat>-cyklopent-l alfa-yl/* eddiksyre-gamma-lakton i 30 ml metanol ble det tilsatt 0,262 g K2CO3. Blandingen ble omrørt i tre timer og derefter fortynnet med 40 ml 30%-ig NaH2P04oppløsning og
ekstrahert tre gnger med 50 ml etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og oppløsningsmidlet fjernet, og det urene 1 alfa j^<2 beta-(2'-brom-3'(S)-hydroksy-4'-fluor-5'-fenyl-1'(E),4'(Z)-pentadienyl)-
3 alfa,5 alfa-dihydroksy>-cyklopent-l alfa-ylj* eddiksyre-gamma-lakton (1,25 g) ble oppløst i 10 ml tørr CG2CI2hvorefter 0,856 ml dihydropyran og en katalytisk mengde på ca. 0,006 g p-toluensyre ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i ca. en halv time og det ble oppnådd en dyp blåf arvet blanding; oppløsningen ble ekstrahert med 50 ml acetat, vasket med saltoppløsning, tørket og oppløsningsmidlet fordampet. Den urene rest ble kromatografert på silikagel og eluert med cykloheksan: etylacetat i et forhold på 70:30 hvorved man oppnådde 0,650 g ren 1 alfa {<2 beta-(2'-brom-3'(S)-hydroksy-4'-fluor-5'-fenyl-1'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3 alfa,5 alfa-dihydroksy>-3,3'-bis-tetrahydropyranyl eter-cyklopent-1 alfa-yljeddiksyre-gamma-laktone.
Eksempel 19
Under nitrogenatmosfære ble en 20%-ig oppløsning av DIBA i 2,49 ml toluen tilsatt i løpet av 15 minutter til en om-rørt oppløsning av K^2ø-(2'-brom-3'(S)-hydroksy-4'-fluor-5'-fenyl-1' (E), 4' (Z )-pentadienyl)-3<*_ ,5<* -dihydroksy-3,3'-bis-tetrahydropyranyl eter7 -cyklopent-l°<i yl| acetiksyre- j^-lakton (l,120g) i 10 ml tørr toluen, avkjølt til -70°C. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter og derefter ble reaksjonsblandingen behandlet med 2N-iso-propanol i toluen, og efter 10 minutter oppvarmet til 0-2°C og behandlet med 1,5 ml vann, 2 g vannfri natriumsulfat og 2,5 g "selit" og derefte filtrert.
Filtratet ble fordampet til tørr tilstand under vakuum og man oppnådde 1,050 g 1<{ /~2 Q.- (2 '-brom-3 '( S ) -hydroksy-4 '-f luor-5'-fenyl-1' (E) ,4' (Z ) -pentadienyl)-3o(, 5<>(-dihydroksy-3 , 3 '-bis-tetrahydropyranyl eter/-cyklopent-pC-yl^ acetalde-(f--hemiacetal.
Eksempel 20
Under en argonatmosfære ble det til en oppløsning av 1,903 g trifenyl(4-karboksybutyl)-fosfonium bromid i 7,5 ml tørr DMSO tilsatt 0,965 g kalium-ter-butoksyd porsjonsvis. Omrøringen ble fortsatt inntil det var oppnådd en purpurfarvet av ylidet hvorefter 0,750 g ld.{/2£(2'-brom— 3" (S)hydroksy-4'-fluor-5'-fenyl-1' (E), 4 ' (Z ) -
penta-dienyl)- 2>cL, 5<<-dihydroksy-3 , 3 ' -bis-tetrahydropyranyl eter/-cyklopent-l°<. -ylj acetaldeyd-(f-hemiacetal oppløst i 7,5 ml tørr DMSO ble tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur derefter anbragt i et isbad og fortynnet med 70 ml isavkjølt vann. Den alkaliskevanmdige fase ble ekstrahert meddietyleterog de eteriske ekstrakter blevasket tilbake medlN NaOHogderefterkassert. De vandige alkaliske faser ble kombinert, surgjort til pH 5og ekstrhertmed dietyleter: n-pentan i forholdet 1:1 hvorvedman oppnådde 0,67 g 5Z,16Z-9< , 11^-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-f enyl-prosta-5 ,16-dien-l3-ynsyre-11,15-bis-THP
eter.
Eksempel 21
En oppløsning av råproduktet som ble oppnådd i eksempel 20 i en mengde av 0,67 gi 15ml aceton ble behandlet i 8 timer ved 35°C med en vandig 0,2 N-oppløsning av 16 ml oksalsyre.
Efter fjerning av acetonet i vakuum ble den vndige faseekstrhert med dietyleter og de kombinerte eteriske ekstrakter vsket til nøytral tistand med vann, tørket og fordampet til tørr tilstand.
Resten ble kromatografert på silikage med metylenklorid: etylacetat i forholdet 80:20 som elueringsmiddel og man oppnådde 0,340 g ren 5Z, 16Z-9<A., ll^-15R-trihydroksy-16- fluor-18,19,20-trinor-l7-fenyl-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre J<pt>JD= -31,5° (C=l, EtOH); masse spektrum (trimetylsilyl-derivat) M/e: 690, 601, 512, 423.
Ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i de foregående eksempler 17 til 20 og i dette eksempel 21, ble forbindelsen oppnådd i eksempel 15 omdannet til 5Z, 13E, 16Z-9oC , lic*. , 15R-trihydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre.
På analog måte ble ble de følgende forbindelser fremstilt: 5Z, 16Z-9<X_, Ild, -15R-trihydroksy-16-f luor-prosta-5 ,16-dien-13-ynsyre,Z^7D=-19f 7°;
5Z,16Z-9^,IK,15R-trihydroksy-16-fluor-20-metyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre, [ oLjD<=-2>1,9°;
5Z,16Z-9 ,11 -15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre,D=-18,5°; 5Z, 16Z-9oC, llo(, 15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17--(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre, l^ JD=-37,2°; 5z,16Z-9 ,11 -15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2 '-tinyl)-prosta-5,16-dien-l 3-ynsyre,^/ rj=~31 • ^ °' 5Z, 16Z-9«i, HoUl5R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-l7-(3 '-pyridyl)-prosta-5 ,16-dien-l 3-ynsyre,/ot/ D=-7 ,6°; 5Z, 16Z-9oC, ll<-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre, [ pL]D=-36,0°; 5Z, 16Z-9<£, ll<<--15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(3 '-isoxazolyl)-prosta-5,16-dien-l 3-ynsyre, [ ?C] D=-17, 3°.
Eksempel 22
En oppøsning av 0,42g 5Z, 16Z-9X., llcC-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre-11,15-bis-THP eteri 20 ml aceton ble avkjølt til - 15°Cogdereterbehandlet med 0,8 ml Jone's reagens, tilsatt i løpet av 4minuter. Reksjonsblndingen ble tillatt oppvarming til -10°Cog holdt i 20 minutter ved denne temperatur. Efter fortynning med 108 mlbenzenble den organiske fase gjentatte ganger vasket med mettet amonium-sulfatoppløsning til nøytral tilstand, tørket og fordampet til tørr tilstand hvorvedman oppnådde 0,40g 5Z,16Z-9-okso-lK-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre-ll,15-bis-THP eter.
En oppløsning av råproduktet ble deacetalert ved behandling med vandig 0,2 N oppløsning av oksalsyrei henhold til den fremgngsmåte som er beskrevet i eksempel21.
Den urene 5Z, 16Z-9-okso-ll»"_ -15R-dihydroksy-16-f luor-18,19, 20 trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre ble kromatografert på silikagel medmetylenklorid: etylacetat i forholdet 90:10 som elueringsmiddel og man oppnådde 0,185 g ren 5Z , 16Z-9-okso-ll<<-15R-dihydroksy-16-f luor-18,19, 20
trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre,
/^7D=-72° (C=l,EtOH).
Ved bruk av analoge prosedyrer som beskrevet ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 5Z, 16Z-9-okso-115Z, 16Z—9-okso-lloC-15R-dihydroksy-16-f luor-prosta-5,16-dien-13-ynsyre, D=-79°;
5Z, 16Z-9-okso-l]p(.-15R-dihydroksy-16-f luor-20-metyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre, £oQD=69,8°;
5Z, 16Z-9-okso-llt<-15R-dihydroksy-16-f luor-20-etyl-prosta-5,16Z-9-okso-ll>C-15R-dihydroksy-16-f luor-18,19, 20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5 ,16-dien-13-ynsyre ,[ pQ D=81°;
5Z, 16Z-9-okso-llo(.-15R-dihydroksy-16-f luor-18,19, 20-trinor-17- (2 '-furyl)-prosta-5, le-dien-lS-ynsyre,/^ D=58, 6°;
5Z, 16Z-9-okso-ll°(.-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor--17-(2'-tienyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre, [ cQD=47,5°;
5Z, 16Z-9-okso-ll^.-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor--17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre,Z^7D-61,7°;
5Z,16Z-9-okso-lK-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor--17-(3'-pyridyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre, l°^ J D<=->87,3°;
5Z,16Z-9-okso-ll<-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor--17 - ( 2 '-pyrazinyl) -prosta-5,16-dien-l 3-ynsyre , £°C] £=-42, 9°; og 5Z, 16Z-9-okso-lK_-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-l?- (3'-isoksazolyl)-prosta-5,16-dien-12-ynsyre, ZK/D=-31,2°.
På analog måte og ut fra egnede 11,15-bis-THP-eterderivater fremstilt ifølge fremgngsmåten som beskrevet i eksempel 12b, ble følgende forbindelser også oppnådd: 5Z, 13E, 16Z-9-okso-ll<_, 5R-dihydroksy-16-f luor-prosta-, 13,16-triensyre, D=-81, 5°;
5Z, 13E, 16Z-9-okso-ll<_-15R-dihydroksy-16-f luor-20-metyl-prosta-5,13 ,16-triensyre, [ pLJ d=-?1 , 2°;
5Z,13E,16Z-9-pkso-lK-15R-dihydroksy-16-fluor-20-etyl-prosta-5,13, 16-triensyre , JoQ D=-72 ,0°;
5Z,13E,16Z-9-okso-lK-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7 -cykloh ek sy 1-pros ta- 5 ,13,16-triensyre, ^JD=82,5°;
5Z, 13E, 16Z-9-okso-ll°C-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19, 20-/o67D=87°;
trinor-17-(3'-klor-fenyl)-prosta-5,13,16-triensyre, 5Z, 13E, 16Z-9-okso-lloC-15R-dihydroksy-16-f luor-18,19, 20-trinor-l 7-(4'-trifluormetylf enyl)-prosta-5,13,16-triensyre,/o(7D=-89,2°;
5Z,13E,16Z-9-okso-ll<-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre, JD=-93°; 5Z,13E,16Z-9-okso-ll^-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l?- ( 2 '-f uryl ) -prosta-5 , 13,16-triensyre,[ oLJ D=-79°; 5Z, 13E, 16Z-9-okso-lloC-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-l?- ( 2 '-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre,[ ÉS]D=81°; 5Z, 13E, 16Z-9-okso-ll<.-15R-dihydroksy-16-f luor-18,19, 20-trino-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensyre, ^7D=27,5°;
5Z, 13E, 16Z-9-okso-ll«l.-15R-di"hydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-tirensyre, Zk7D=37.4°;
5Z, 13E, 16Z-9-okso-i:K_-15R-dihydroksy-16-fluor-18, 19, 20-trinor-l?- (2'-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-triensyre, Z^JD=41,l°
5Z,13E,16Z-9-okso-ll -15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-/X/D=51,3°.
trinor-17-(3'-isoksazolyl)-prosta-5,13,16-triensyre, 5Z,13E,16Z-9-pkso-15R-hydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre, [ cLJD=42,4°;
5Z,13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor--17-f enyl-prosta-5 ,13 ,16-triensyre,[ °LJ D=-82, 7°; 5Z,13E,16Z-9-okso-15S-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor--17-f enyl-prosta-5 ,13 ,16-triensyre ijftj£=41°; 5Z,13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor--17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensyre,
Z^7D<=->80,5°;
5Z,13E,16Z-9-okso-15S-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor--17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensyre,
/<7D=-44,5°.
Eksempel 23
Til 0,751g 5Z,13E,16Z-9<-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-l7-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester-9,15-bis-dimetyl-tert-butyl-silyl-eter-ll-benzoat oppløst i 7 ml tørr metanol ble det tilsatt 0,166g K2C03og blandingen ble omrørt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt isavkjølt NaH2P04i en mengde av 70 ml og ble ekstrahert med etylacetat; den organiske fase ble vasket med vann, tørket og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den urene rest ble kromatografert på silikagel vedbruk av etylacetat: n-heksan i et forhold på 20:80 somelueringsmiddel og man oppnådde 0,453g ren 5Z,13E,16Z-9o£--ll«C-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester-9,15-bis-dimetyl-tert-butyl-silyl eter.
Dette derivat ble oppløst i 3 ml CH2CI2og en oppslemming av pyridiniumklorkromat i en mengde av 0,266 g i 5 ml CH2Cl2ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i en time og derefter ble det tilsatt 40 ml dimetyleter; den svarte fste rest ble filtrert og den organiske fase ble destillert hvorved man oppnådde en rårest på 0,383 g 5Z,13E,16Z,-9<-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester-9,15-bis-dimetyl-tert-butyl-silyl eter.
Det urene 11-okso-derivat ble oppløst i 3 ml 30%-ig blanding av acetonitril og 40%-ig vandig oppløsning av hydrogenfluorid og oppløsningen ble omrørt i 2,5 time.
Derefter ble 50ml CHCljog 10 ml vann tilsattog den organiske fase separert,vasket, tørket og oppløsningsmid-let fjernet i vakuum.
Råproduktet ble renset ved flashkromatografi påsilikagel ved bruk av etylacetat: n-heksan i forholdet 70:30 som -^elueringsmiddel, og man oppnådde 0,173 g ren 5Z,13E,16Z-9oC-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre acidmetyl ester, med smeltepunkt 98°C.
25
Eksempel 14
En o-ppløsning av 0,470 g 5Z, 13E, 16Z-9<?4-lL<_-15R-trihy-droksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-tr^ienmetyl ester-15-THP eter i 25 ml aceton ble avkjølt til -30°C og derefter behandlet med 1,2 ml Jones' reagens, tilsatt i løpet av 4 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -30°C i 15 minutter og derefter tillatt oppvarming til -10°Cog holdt 15minuter ved denne temperatur.
Temperaturen ble tillatt å stige til romtemperatur og derefter ble det hele fortynnet med lOOml benzen og den organiske fase ble vasket medmettet (NH4)2S04oppløsning til nøytral tilstand,tørket og fordampet til tørr tilstand og man oppnådde 0,450 av en blanding av 5Z, 13E, 16Z-9o(j-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5 ,13,16-triensyremetyl ester 15-THP-eter og 5Z,13E,16Z-16-fluor-9-okso-ll<-15R-dihydroksy-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester-15-THP-eter.
Oppløsningen av råblandingen i 25 ml aceton ble behandlet med 25 ml av en vandig 20%-ig oppløsning av eddiksyre ved 40°C i 2 tomer. Oppløsningen ble ekstrahert med dietyleter,vasket ti nøytral tilstand, tørket og de to forbindelser ble separert ved kromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat: n-heksan i forholdet 70:30 som elueringsmiddel hvorved man oppnådde 0,136 g ren 5Z, 13E, 16Z-9<^-15R-dihydroksy-ll-okso-16-f luor-18,19, 20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester (smeltepunkt 72°C) og 0,121 g ren 5Z, 13E, 16Z-9-okso-ll°4-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-trienacidsyre metyl ester (smeltepunkt 45°C).
Ved en analog prosedyre ble følgende forbindelser frem-stil: 5Z, 13E, 16Z-9=C-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-prosta-5,13,16-trienmetyl ester;
5Z,16Z-9<-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-prosta-5 ,16-dien-l 3-ynsyre metylester;
5Z, 13E, 16Z-9o(_-15R-dihydroksy-ll-okso-16-f luor-18,19, 20-trien-17-cykloheksyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl-ester; 5Z, 16Z-9°<L-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19, 20-trien-17-cykloheksyl-prosta-5,16-dien-l3-ynsyremetyl ester;
5Z, 16Z-9°C-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19,20-trien-17-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynosyre metylester; 5Z,13E,16Z-9oC 15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19,20-
trienr-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester; 5Z, 16Z-9°C-15R-dihydroksy-ll-okso-16-f luor-18,19, 20-trien-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre metyl ester; 5Z, 13E, 16Z-9°(.-15R-dihydroksy-ll-okso-16-f luor-18,19, 20-trien-17-(2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyremetyl ester; 5Z,16Z-9<-15R-trihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19, 20-trien -17-(2'-tienyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre metyl ester;
så vel som
5Z, 13E, 16Z-9*L-15
r-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre; 5Z,16Z-9°6-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-prosta-5,16-dien-l 3-ynsyre;
5Z, 13E, 16Z-9o<L-15R-dihydroksy-ll-okso-16-f luor-18, 19, 20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5,13,16-triensyre; 5Z, 16Z-9oC-15R-dihydroksy-ll-okso-f luor-18,19, 20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre;
5Z, 13E, 6Z-9*L-15
r-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenyl-prosta-5 ,13,16-triensyre;
5Z,16Z-9°C-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre;
5Z, 13E, 16Z-9°C-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19, 20-trino-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre; 5Z, 16Z-9<*-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre;
5Z, 13E, 16Z-9<.-15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19, 20-trinor-l 7- (2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre; og 5Z, 16Z-9o(^15R-dihydroksy-ll-okso-16-fluor-18,19, 20-trinor-7-(2'-tienyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre.
Eksempel 25
En oppløsning av 0.40 g 5Z, 13E, 16Z-9<, llc(_-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre i 15 ml dietyleter ble behandlet med 1.1 ml INoppløsning av diazometan.. Den gule oppløsning ble omrørt i 15 minutter og derefter fordampet til tørr tilstand hvorved man oppnådde 0,42 g ren 5Z, 13E, 16Z-9b<i, lX-15R-trihydroksy-16- fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester.,
<oC>D=-27°,<<><>>365<=->l46° (C= 1, etanol).
I henhold til den ovenfor angitte prosedyre og ved å gå ut fra 5Z,13E,16Z,9o6 H°C-15S-trihydroksy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre ble den rene 5Z,13E,16Z-9oC H°C-15S-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor
-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester oppnådd
<<>°0D=+28.10(C= 1, etanol).
Ved analoge prosedyrer ble følgende metylestere oppnådd:5Z,1E,lez-<g>^llo^lSR, trihydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyremetylester, < K>D=21°;
5Z, 16Z-9<, lK-15R-trihydroksy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-ynsyre metyl ester, <<<>D=-21, 5°;
5Z,13E,16Z-9,ll°C-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- cykloheksyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester,
<<>D=-19°;
5Z,16Z-9<, ll<-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5 ,16-dien-13-ynsyremetylester, < 0<^>rj=~ 17,6°;
5Z, 16Z-9°<^ ll<-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre metyl ester, <<>D=-14.7°; 5Z,13E,16Z-9<,lK-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor
-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester, <<<>D=21<0>;5Z, 13E, 16Z-9<xL, lloC-l5R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre metyl ester,<<<>>D<=->38°;5Z, 13E, 16Z-9=C, ll<^-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-(2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyremetylester,
«<>D-32°;
5Z,16Z-9k<, ll^-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17 (2 '-tienyl) -prosta-5 ,16-dien-13-ynsyre metyl ester, <<=(>D= -19.2°;
5Z,13E,16Z-9-okso-ll<, 15R-dihydroksy-16-fluor-prosta-5,13 ,16-triensyre metyl ester, <=C>D=-80 . 5°; 5Z,13E,16Z-9-okso-ll^ 15R-dihydroksy-16-fluor-20-metyl-prosta-5,13,16-triensyre metylester, <<<>>D=-72°; 5Z,13E,16Z-9-okso-llcC 15R-dihydroksy-16-fluor-20-etyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester, <c^>D=-70 . 5°; 5Z, 13E, 16Z-9-okso-llo<, 15R-dihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester,
<<>D=-93.3°;
5Z, 13E, 16Z-9-okso-ll<<, 15R-dihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-l?- (2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre metylester,
<<<>>D<=->81°;
5Z, 13E, 16Z-9-okso-ll°C, 15R-dihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-l?- (2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester «^>D=-82,5°; og
5Z, 13E, 16Z-9-okso-llo<., 15R-dihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-l?- (3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester, o^>D=-38°.
Eksempel 26
0.017 g CuCl ble tilsatt til en oppløsning av 1.373 g di-cykloheksylcarbodiimid (DCC) i 0.661 g 2-etoksy-etanol avkjølt til 0°C.
Blandingen ble omrørt i ca. 1 time ved 0°Cog derefter ble temperaturen tillatt å stige til romtemperatur og holdt der i 24 timer. Blandingen ble så fortynnet med 5 ml n-heksan, filtrert påsilicagel og vasket med n-heksan. Oppløsningsmidlet ble fjernet for å oppnå 1.00 g ren dicykloheksyl-2-etoksy-etyl isourea; dette produkt ble oppløst i 10 ml THF og tilsatt til en oppløsning av 5Z, 13E. 16Z-9o^, lK-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre (lg) i 10 ml tørrTHF. Blandingen ble oppvarmet til 60°C og holdt ved denne temperatur i 6timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og råproduktet som således ble oppnådd ble renset på silikagel ved bruk av en blanding av etylacett: n-heksani forholdet 70:30 som elueringsmiddel. Man samlet 5Z , 13E, 16Z , 9o(, llc<-15R-trihydroksy-16-f luor-18,19 , 20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre 2-eroksy-etyl ester (0.925 g) <<>D=-21.4° (C= 1, CHC13).
Ved analoge prosedyrer blefølgende 2-etoksy-etyl estere oppnådd: 5Z,13E,16Z-9<ll<-15R-trihydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre 2-etoksy-etyl ester, <0(s>D=-16 . 5°; 5Z, 16Z, -9°(, llo^-lSR-trihydroksy-ie-f luor-prosta-5 ,16-dien--13-ynsyre 2-etoksy-etyl ester, <°^D=-18°; 5Z, 13E, 16Z-9oC, ll^-lSR-trihydroksy-16-f luor-18,19, 20, trinor -17-cykloheksyl-prosta-5,13,16-triensyre 2-etoksyetyl-ester, <oC\ >^) =- 15oj 5Z, 16Z-9oC, ll°C-i5R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-l7-cykloheksyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre 2-etoksy-etylester, <<>D=-16.8; 5Z, 16Z-9o(, ll<^-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-l7-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre 2-etoksy-etyl ester, <cOD=-20°; 5Z, 13E, 16Z-9°C, ll^-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre 2-etoksy-etylester, <oC>D=-l9.5°;5Z, 16Z-9^v, HoC-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre 2-etoksy-etyl ester, <c<>D=_30.7°; 5Z, 13E, 16Z-9X, llc<v-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-(2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre 2-etoksyetyl ester; <<>D=- 25°;
5Z, 16Z-9°C, ll°C-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2'-tienyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre 2-etoksy-etyl ester
K>D=-20.7°.
Eksempel 27
En oppløsning av 2.325 g kalium tert-butoksyd i 15ml tørr DMSO under tørr argon ble omrørt og avkjølt med vann hvorefter <4(metansulfonylaminocarbonyl)-butyl>trifenyl-fosfonium bromid 4.35 g ble tilsatt til oppløsningen. Temperaturen i reaksjonsblndingen ble holdt under 30°C og tilsetningen ble fullført i løpet av ca. 15 minutter hvoretter en oppløsning av l°(^ 2?J_- <3 ' (R)-hydroksy-4 '-f luor-5 '-furyll' (E) , 4' (Z ) -pentadienyl) -3ot, 5°C-dihydroksy-3, 3 '-bis-tetrahydropyranyl eter>-cyklopent- I4t -yl^ -acetaldehyd-^ - hemiacetal (1.7 g) i 15 ml tørr DMSO ble tilsatt til den oppnådde blanding.
Reaksjonen ble fullført i løpet av ca. 1 time hvoretter blandingen ble bråkjølt med vann og ekstrahert med dietyleter. Oppløsningsmidlet ble fjernet, råproduktet renset ved kromatografi p silikagel ved bruk av etylacetat: n-hekan i forholdet 1:1 som elueringsmiddel og man oppnådde 1.95 g ren 5Z, 13E, 16Z-9<?<1, lloC-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosa-5,13,16-triensyre-N-metansulfonylamid-11,15-bis-tetrahydropyranyleter. Fjerning av beskyttelsen av det oppnådde produkt i en mengde av 0,5 g ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, ga 0,3 g ren 5Z, 13E, 16Z-9ot, ll<-15R-trihydroksy -16-fluor-18,19,20-trinor-l7-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre-N-metansulfonylamid, <°C>D=-16.5° (C=l, CHCI3). Ved å følge den ovenfor angitte prosedyre ble følgende N-metansulfonylamid derivater fremstilt: 5Z,13E,16Z-9 ,11 -15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor -17-(3'-isoksazolyl)-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulfonylamid, <<30D=-16°; 5Z, 16Z-9wl, HoC-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(3'-isoksazolyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre N-metansulfonylamid, <°0>D=-17 .5°; 5Z, 13E, 16Z-9«C ll<.-15R-trihydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulf onylamid, <<^>D=-20°; 5Z, 16Z-9<<., lK-15R-trihydroksy-16-f luor-prosta-5,16-dien-13-ynsyre N-metansulf onylamid, <°0>D=-19°; 5Z, 13E, 16Z-9°C, lK-15R-trihydroksy-16-f luor-20-metyl-prosta -5,13,16-triensyre N-metansulf onylamid, <°C>D=-22°; 5Z , 16Z-9°C, H^lSR-trihydroksy-ie-f luor-20-metyl-prosta-5 ,16-dien-13-ynsyre N-metansulfonylamid,<°^D=-18.5°; 5Z, 13E, 16Z-9<, ll<*v.-15R-trihydroksy-16-fluor-20-etyl-prosta-5 ,13 ,16-triensyre N-metansulf onylamid, <°^>D=-21.8°; 5Z, 16Z-9<X^ ll^-15R-trihydroksy-16-fluor-20-etyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre N-metansulf onylamid, <°<>£)=-22, 5°; 5Z, 13E, 16Z-9*-, ll<-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-cykloheksyl-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulfonylamid,<<<<>>D<=->17.5<0>; 5Z,16Z-9<*, ll^-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre N-metansulfonylamid, «<>D=-15.6<0>;5Z, 13E, 162- 9^ ll°C-15R-trihydroksy-16-fluor-18, 9, 20-trinor-17-(3'-klor-fenyl)-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulfonylamid, <<*(>D=-23.7°; 5Z, 13E, 16Z-9oC, ll°C-15R-trihydroksy-16-f luor-18,19, 20-trinor -17-(4'-trifluormetylfenyl)-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulf onylamid, <°C>D=-22 . 9°; 5Z,13E,16Z-9<, ll<-15R-trihydroksy-16-fiuor-18,19,20-trinor -17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulfonylamid,<<<>>D<=->24°;5Z, 16Z-9°<-, lL>C-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre N-metansulfonylamid,-<cC>D=-20.7°; 5Z,13E,16Z-9<,ll°C-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor -17-(3'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulfonylamid, <o(>D=-17°; 5Z, 16Z-9°<L, HoC-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre N-metansulfonylamid,<<<>>D<=->20°;5Z,13E,16Z-9°C, lKrl5R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-(2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulfonyl-syre, <oC>D=-27°; 5Z, 16Z-9°C, ll<K-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2'-tienyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre N-metansulfonylamid, <oC>D=-25°;5Z, 13E, 16Z-9cK, llc<v-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulfonylamid, <oC>D=-18.5°;5Z, 16Z-9sC, HoC-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre N-metansulfonylamid, <°0>D=-16.5°; 5Z,13E,16Z-9<, Ho^-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor -17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulfonylamid; 5Z, 16Z-9oC, llo<N-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-l7-(3'-pyridyl)-prosta-5,16-dien-13-ynsyre N-metansulfonylamid, <°C>D=-17.2°; 5Z,13E,16Z-9<,ll<-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor -17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulf onylamid, <°C> D=- 31.7°;
5Z, 16Z-9^-ll<*v-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2'-pyra-zinyl)-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre N-metansulfonylamid,<<<*>>D=-3<0>°.
På" analog måte og ved å bruke den samme prosedyre og de egnede trifenylfosfoniumderivater og de egnede bis-THP-eter-laktoler, ble amidene, N,N-dimetyl-amidene, N,N-dietyl-amidene, piperazin-amidene og piperidin-amidene oppnådd.
Eksempel 28
1.5 ml Jones reagens ble dryppet til en til -25°C avkjølt oppløsning av 5Z, 13E, 16Z-9c*C, ll°C-15R-trihydroksy-16-f luor-18,19, 20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre-N-metansulfonylamid-11,15-bis-THP-eter (1.1 g) i 15 ml aceton.
Efter tilsetning ble temperaturen tillatt å stige til -8°C og reaksonsblandingen ble omrørt i 20 minutter. Bladingen ble deretter fortynnet med benzen, vasket med mettet am-moniumsulfatoppløsning ti nøytral tilstand, tørket og opp-løsningsmidlet fordampet ved 20°C under vakuum. Resten på 0,85 g ble oppløst i 30 ml aceton og behandlet med 5,5 ml IN oksalsyre-oppløsning i 8 timer ved 40°C. Efter at reaksjonen var ferdig ble acetonet fordampet og man oppnådde en uren rest som ved kromatografi på silikagel under bruk av etylacetat: n-heksan i forholdet 35:65 som elueringsmiddel ga 0,32 g ren 5Z,13E,16Z-9-okso-ll°C , 15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre-N-metansulfonylamid, < <Od=-79° (C=l,
EtOH).
Ved å gå frem på analog måte ble følgende forbindelser oppnådd: 5Z,13E,16Z-9-okso-ll<-15Rdihydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulf onyl amid, <°0>D=-81o; 5Z,16Z-9-okso-lK-15R dihydroksy-16-fluor-prosta-5,16-dien -13-ynsyre N-metansulf onyl amid, <°^> ^=-83° ; 5Z,13E,16Z-9-okso-llc^ -15R dihydroksy-16-fluor-20-metyl-prosta-5,13,16-triensyre acid N-metansulfonyl amid,<<0>C>d=-69°; 5Z, 13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17 -fenyl-prosta-5,13,16-triensyre-N-metansulfonyl amid, «?C>D=-49.5°; 5Z,16Z-9-okso-ll°^-15R-dihydroksy-16-fluor-20-metyl-prosta-5 ,16-dien-13-ynsyre-N-metansulfonyl amid, <c^>D=-72°; 5Z,13Z,16Z-9-okso-ll<-15R-dihydroksy-16-fluor-20-etyl-prosta-5,13,16-diensyreN-metansulfonyl amid, <°C>D=-70.5°; 5Z,16Z-9-okso-ll3C-15R-dihydroksy-16-fluor-20-etyl-prosta-5 ,16-dien-13-ynsyre-N-metansulfonyl amid, <<^>D=-71°; 5Z,13E,16Z-9-okso-ll°<v-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-l?- (3'-klor-fenyl)-prosta-5,13,16-triensyre-N-metansulfonyl amid, <oC>D=-81°; 5Z,13E,16Z-9-okso-ll<-15R-dihydroksy-16-fluro-18,19,20-trinor-l?- (4'-trifluormetylfenyl)-prosta-5,13,16-triensyre-N-metansulf onyl amid, <c^>D=-84°; 5Z, 13E, 16Z-9-okso-ll°C-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre acid-N-metansulfonyl amid, <°^>D=-91. 5°; 5Z,16Z-9-okso-ll<-15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor -17-fenyl-prosta-5,16-dien-l3-ynsyre-N-metansulfonylamid,
<^>D=-90°.
Eksempel 29
En oppløsning av 5Z,13E,16Z-9<*^, ll°C-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester (0.5 g) i 10 ml metylalkoholble avkjølt med saltoppløsning og tørr NHgble boblet gjennom oppløsningen til metning.
Reaksjonsbeholderen ble lukket og reaksjonsblandingen holdt ved romtemperatur i 24 timer; NH3ble strippet med nitrogen og metanolen fjernet.Råproduktet ble renset ved preparativ kromatografi pa8 silikagelvedbruk<o>av n-heksan: etylacetat i forholdet 1:1.
Man oppnådde re5Z, 13E, 16Z-9i>C H°C-15R-trihydroksy-16-f luor-18, 19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyreamid (0.39 g) , <cK>D=-24° (C=l, EtOH).
Ved å følge den sammeprosedyre ble følgende aminer oppnådd: 5Z, 16z-9c<, HoC-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-f enyl-prosta-5 ,16-dien-13-ynsyre amid, <°C>D=-22°; 5Z, 13E, 16Z-9oC HcC-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensyre amid,<<>D=-19.6°; 5Z, 16Z-9CK, llo^-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-17-(2 '-furyl) -prosta-5 ,16-dien-13-ynsyre amid, <°^>D=-21°; 5Z,13E,16Z-9^ll<-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor -17- (2 '-tienyl)-prosta-5 ,13,16-triensyre amid, <°(>D=-30o; 5Z, 16Z-9<<, lloC-15R-trihydroksy-16-f luor-18,19, 20-trinor-17-( 2'-tienyl)-prosta-5 ,16 dien-13-ynsyreamid, <o(v>D=-26 . 7°; 5Z, 13E, 16Z-9oC 11^15R-trihydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyreamid, <<*>D=-21.5°;
5Z , 16Z-9o(, HoC-15R-trihydroksy-16-f luor-prosta-5 ,16-dien-13-ynsyre amid, <<*>D=-19 . 7°;
5Z, 13E, 16Z-9<K/ lK-15R-trihydroksy-16-fluor-13,19, 20-trinor
-17-cykloheksyl-prosta-5,13,16-triensyre amid, <<>D=-18<0>;og 5Z, 16Z-9^ HoC-l5R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor-
17-cykloheksyl-prosta-5,16-dien-13-ynsyre amid, K °^ >jy=~ 19.6°.
Eksempel 30
En oppløsning av ' 5Z, 13E, 16Z-9°C, ll°C-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre (0.60 g) i 5 ml etanol ble behandlet med 15 ml 0,1 N NaOHoppløsning.
Alkoholen ble fjernet i vakuum og den vandige oppløsning lyofilisert, hvorvedman oppnådde 0.64 gtørtnatriumsalt av 5Z,13E,16Z-9<ll^-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre som et hvitt pul-ver , <(<>D=-22° (C= 1, etanol).
Ved analoge prosedyrer ble natriumsaltene av følgende forbindelser fremstilt: 5Z,13E,16Z-9<, ll<-15R-trihydroksy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensyre, <^>D=-19.5°; 5Z, 13E, 16Z-9<, ll<*-15R-trihydroksy-16-fluor-20-metyl-prosta-5,13,16-triensyre, <oQD=-20°; 5Z, 13E, 16Z-9o(, HoC-i5R-trihydroksy-16-fluor-20-etyl-prosta-5,13,16-triensyre, <c*>D=-20.8°; 5Z, 13E, 16Z-9oC, ll<-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-cykloheksyl-prosta-5,13,16-triensyre,<^D=-17.9°; 5Z, 13E, 16Z-9°C HoC-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-(3'-klor-fenyl)-prosta-5,13,16-triensyre,<<>D=-24.5°; 5Z, 13E, 16Z-9 <*, HP<v.-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-(4'-trifluormetylfenyl)-prosta-5,13,16-triensyre, <^D=-23°; 5Z, 13E, 16Z-9<<, ll<-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17- (2 '-furyl) -prosta-5 ,13 ,16-triensyre, <°^>D=-19 . 5°; 5Z, 13E, 16Z-9<, lKr-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-(2'-tienyl)-prosta-5,13,16-triensyre, <°<>D=-18 . 8°; 5Z, 13E, 16Z-9**, lK-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensyre, <<^D=-15°; 5Z, 13E, 16Z-9^ H^lSR-trihydroksy-ie-fluor-lS, 19, 20-trinor -17-(3 '-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensyre, <°<^D=-15 . 5°; 5Z, 13E, 16Z-9< ll°C-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-triensyre, <<>D=-330; og 5Z, 13E, 16Z-9b<., ll<^-15R-trihydroksy-16-fluor-18,19, 20-trinor -17-(3 '-isoksazolyl)-prosta-5,13,16-triensyre, <°(>D=-170.
Formuleringseksempler
Formulering I; Tablet (0.5 mg)
Tabletter som hver veide 80 mg og inneholdt 0.5 mg substans fremstilles som følger:
Sammensetning (pr. 100.000 tabletter) 5Z,13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor--18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-
5Z,13E,16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor--17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester, laktosen og halvparten av maisstivelsen blandes, blandingen tvinges derefter igjennom en 0.5 mm sikt. 18 g maisstivelse suspenderes i 180ml vrmt vann. Den resulterende pasta benyttes for å granulere pulveret.
Granulatet tørkes, knuses på en siktmedl.4 mm masker ogden gjenværende mengde stivelse, talkum og magnesiumstearat tilsettes, blandes omhyggelig og behandles til tabletter ved bruk av stanser ved diameter 5 mm.
Formulering II:
Intramuskulær injeksjon (0,5mg/ml).
Det ble fremstilt en injiserbar farmasøytisk blanding ved å oppløse 0,5 ml 5Z,13E,16Z-9=okso-15R-hydroksy-16-fluor-18, 19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester i 1 ml steril propylenglykol og man forseglet 1 mis
ampuller.
Ved å følge den samme prosedyre ble ampuller på 1-5 ml av 5Z, 13E, 16Z-9^ lloC, 15R-trihydroksy-16-f luor-18,19, 20-trinor
-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metylester i sterilpro-pylenglykol fremstilt inneholdende 0.5 mg/ml aktivt produkt. Formulering III: Kapsler(0.5 mg) 5Z,13E,16Z-9-okso-li<, 15R-dihydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre N-metansulfonyl-
Denne formulering ble innkapslet i to-deleres hårdgeletin-kapsler og dosert til 100 mg pr. kapsel.
Formulering IV: Suppositorium form (0.5mg)
vaginal pessarier, hver veiende 2.4 g og inneholdende 0.5 mg aktiv substans ble fremstilt som beskrevet nedenfor:
Sammensetning (pr. 10.000 suppositorier) 5Z,13E-16Z-9-okso-15R-hydroksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17 -fenyl-prosta-5,13,16-triensyremetyl ester 5 g "Esterinum B" 23.995 g Glyserid semisyntetisk faststoff "Esterinum B" ble smeltet ved 60°C, derefter omrørt og avkjølt ved 40°Cved hjelp av et ydre termostatiskbad. 0.5 g 5Z,13E,16Z-9-okso-15R-hy-doksy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester ble derefter tilsatt og omrøringen fortsatt til homogen tilstand.
Den resulterende smeltede masse ble behandlet til supposi-torieform med vekt 2.4 g.
På analog måte ble identiske pessarier fremstilt men inneholdende forbindelsen 5Z, 13E, 16Z-9-okso-ll°C 15R-dihydroksy -16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-triensyre metyl ester som aktiv bestanddel.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av e forbindelse med formel I
hvori R er 1) -OH eller -OR' hvori R' er C^-Cg alkyl, eventu elt substituert med fenyl eller med en monocykloalkylgruppe eller med en pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring inneholdende minst et heteroatom valgt blant 0, Sog N;2)
hvori hver av R" og R"' uavhengig er hydrogen; C-^-Cg alkyl; fenyl; eller en pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring inneholdende minst et heteroatom valgt 0, S, og N; eller R" og R"' sammen med nitrogen-atomet hvortil de er bundet danner en pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring eventuelt inneholdende et yderligere heteroatom valgt blant 0, S og N; 3) -W-(CH2 )n -X hvori W er -0- eller -NH-, n er et helt tall fra 0 til 4 og X betyr en gruppe -OR' eller en gruppe
der R', R" og R"' er som angitt ovenfor; eller 4) -NHS02 -RIV, hvori RIV er C^-C^ alkyl, fenyl eller fenyl substituert ved C-^ -C^ alkyl; en av R-^ og R2 er hydrogen og den andre er hydroksy eller R-L og R2 tatt sammen danner en oksogruppe; en av R3 og R4 er hydrogen og den andre er hydroksy eller R3 og R4 begge er hydrogen, eller tatt sammen, danner en oksogruppe; en av R5 og Rg er hydroksy og den andre er hydrogen, C1~ C6 alkv1' c2~ c6 alkenyl, C2~<C>6 alkybyl, eller fenyl; m er 0 eller et tall fra 1 til 3; R7 er C-j^ -Cg alkyl; C3 -C7 monocykloalkyl; usubstituert fe nyl eller fenylsubstituert med en eller flere substituenter valgt blant C1 -C4 alkyl, C-^- C^ alkoksy, tri-halogen-C-^-C^-alkyl, halogen, T T TTT
, hvori hver av R og R <v±> uavhengig er hydrogen, C-^ -C^ alkyl eller fenyl; eller R7 betyr en pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring inneholdende minst et heteroatom valgt blant O, S og N, og eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, C^-C^ alkyl, C-^-C^ alkoksy, fenyl og fenoksy; A er trans -CH=CH-, -CH2 -CH2 - eller -C=C-, og symbolet betyr en enkelbinding eller en cis dobbeltbinding, under den forutsetning at R3 og R4 ikke danner en oksogruppe når Rj og R2 danner en oksogruppe, samt farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptable salter derav, karakterisert ved at den omfatter:
1) å underkaste C15 karbonylgruppen i en forbindelse med formelen II hvori A, m og Ry er som angitt ovenfor; Ra er R, som angitt ovenfor, eller en gruppe -0Q der Q er en beskyttende gruppe for karboksylfunksjonen; en av R'-^ og R'2 er hydrogen og den andre er en fri eller beskyttet hydroksygruppe eller R'^ eller R'2 tatt sammen danner en beskyttet oksogruppe; og en av R'3 og R'4 er hydrogen og den andre er en fri eller beskyttet hydroksygruppe eller R'3 og R'4 begge er hydrogen eller R'3 og R'4 satt sammen danner en beskyttet oksogruppe, en reduksjon eller en grinjarreaksjon, og, i en hvilken som helst rekke-følge, og fjerne de beskyttende grupper som eventuelt er tilstede, og, hvis ønskelig, å separere den oppnådde epimere blanding av 15S- og 15R- hydroksy-forbindelsene til de enkelte epimerer; eller 2) selektivt å dehydrohalogene en forbindelse med formelIII
hvori R, m og Ry er som angitt ovenfor, en av R"^ og R"2 er hydrogen og andre er en fri eller beskyttet hydroksy gruppe eller er R"^ og R"2 tatt sammen danner en oksogruppe; en av R"3 og R"4 er hydrogen og den andre er en fri eller beskyttet hydroksygruppe eller R"3 og R"4 begge er hydrogen eller, tatt sammen, danner oksogruppe; en av R'^ og R'g er en fri eller beskyttet hydroksygruppe og den andre er hydrogen, C-^ -C6 alkyl, c2~ c6 alkenyl, <c>2~ c6 alkynyl eller fenyl; og Y er klor, brom eller jod, og å fjerne de beskyttende grupper som eventuelt er tilstede for derved å oppnå en forbindelse med formel I hvori A er -C <=> ; eller 3) å oksydere en forbindelse med formelen IV
hvori R, A, m og R- j er som angitt ovenfor; minst en av R"'i» R"' 2> R"'3 °9 R"'4 er en £Ti- hydroksygruppe og den andre av R"'i» R"'2 » <R> "'3 og R"'4 henholdsvis har de betydninger som er angitt ovenfor for R"i» R"2' R"3 °9 R"4 bortsett fra okso; en av <R> "5 og R"6 er hydrogen, ci~<c>6<a> lkyl» c2~ c6~ alkenyl, C2-<-"6 alkynyl eller fenyl, og den andre er en beskyttet hydroksygruppe, og å fjerne de beskyttende grupper for derved i henhold til det benyttede utgangsmateriale å oppnå enten en forbindelse med formelen I der R-^ og R2 tatt sammen danner en oksogruppe, eller en forbindelse med formelen I der R3 og R4 tatt sammen danner en oksogruppe, eller en blanding av nevnte oksydasjonsprodukter og, i dette tilfelle, separering av den oppnådde blanding i de individuelle oksydasjonsprodukter; eller
4) å omsette en forbindelse med formel V
hvori R'3 , R'4 ,R'5 ,R'g, m og Ry er som angitt ovenfor og A' er trans -CH=CH, -CH2 -CH2 -, -C-C- eller -CH=CY hvori Y er som angitt ovenfor, med en Wittig-reagens omfattende en gruppe med formelen -(CH2 )4~ COR hvori R er som angitt ovenfor, og fjerne de beskyttende grupper som eventuelt er tilstede for derved å oppnå en forbindelse med formel I hvori symbolet betyr en cis, R-L er hydroksy og R2 er hydrogen, og, hvis ønskelig, å omdanne den oppnådde forbindelse til den tilsvarende forbindelse ved formel I der R-^ er hydrogen og R2 er hydroksy, eller i den tilsvarende forbindelse med formel I der R-^ og R2 tatt sammen er en oksogruppe; og, hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel I der R er -OH og der hydroksygruppene som er tilstede kan være frie eller beskyttet, eller et reaktivt derivat derav, til en forbindelse med formel I der R er forskjellig fra -OH ved forestrings- eller amiderings-reaksjoner fulgt av fjerning av de beskyttende grupper som eventuelt er tilstede, og eller, hvis ønskelig, saltdannelse av en forbindelse med formel I eller oppnåelse av en fri forbindelse med I fra et salt derav, og eller, hvis ønskelig, separering av en blanding av isomerer med formel I i de enkelte isomerer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I, karakterisert ved a t R er 1) -OH eller OR' hvori R' C1 - Cf- alkyl; eller2)
der hver av disse er uavhengig hydrogen eller C^ -Cg alkyl; eller 3) -W-(CH2 )n -X hvori W er 0, n er 2 og X er ORI hvori RI er C-^- C^ alkyl; en av R-^ og R2 er hydrogen og den anre er hydroksy eller R^ og R2 sammen danner en oksogruppe; en av R3 og R4 er hydrogen pog den andre er hydroksy eller R 3 og R^ begge er hydrogen; en av Rc, og Rg er hydrogen og den andre er hydroksy, cl~ c6 al-ky1» c2~ c6 alkenyl» c2~ c6 alkyny!' eller fenyl; m er 0; Ry er ci~ c6 alkyl; C3 -C7 monocykloalkyl; usubstutuert fenyl eller fenyl substituert med halogen eller trihalogen metyl; elleren umettet pentaatomisk eller heksaatomisk heteromonocyklisk ring inneholdende ettellertoheteroatomer valgt blant 0,S og N; A er trans -CH=CH-, -CH2 -CH2 - eller -C=C-, og symbol betyr en cis-dobbeltbinding elleren enkeltbind-ing, som farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptable salter derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I i henhold til krav 2, karakterisert ved at Ry er n-propyl, n-butyl, n-pentyl,cyklopentyl, cykloheksyl,fenyl, klor-fenyl, trufluormetylfenyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, isoksazolyl, pyridyl eller pyrazinyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I, karakterisert ved at R er -OH eller-OR' hvor R' erC-^-04 alkyl; R-L er hydroksy og R2 er hydrogen eller R-^ og R2 sammen er en oksogruppe; R3 er hydroksy og R4 er hydrogen eller R3 og R4 begge er hydrogen; en av R5 og Rg er hydrogen og den andre er hydroksy; m er null; Ry er fenyl, eventuelt substituert med et halogenatom eller med en trifluormetylgruppe; A er -CH=CH-trans eller -C=C-; og symbol betyr en cis-dobbeltbinding elleren enkeltbind-ing, som farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptable salter derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 4, karakterisert ved at A er -CH=CH- trans.
6. Forbindelse egnet for bruk ved fremstilling av en forbindelse med formel I somangitt i krav 1, karakterisert ved at den har formelen II fl) å underkaste C-^e, karbonylgruppen i en forbindelse med / formelen II speiselt metyl eller etyl; 2) ~N\^n ■• hvori I hver av R" og R"' uav-hengig er hydrokgen eller C^-Cg / alkyl, spesielt metyl eller etyl; eller 3) -W-(CH2 )n- <X>7 hvori W er -0-, n er 2 og X er -OR' der R' er som angitt ovenfor. Det er foretrukket at R^ er hydroksy og R2 er hydrogen, hvori A, m og Ry er som angitt ovenfor; Ra er R, som angitt ovenfor, eller en gruppe -0Q der Q er en beskyttende gruppe for karboksylfunksjonen; en av R'^ og R'2 er hydrogen og den andre er en fri eller beskyttet hydroksygruppe eller R'-^ eller R'2 tatt sammen danner en beskyttet oksogruppe.
7. Forbindelse,egnet for bruk ved fremstilling av en forbindelse med formel I som angitt i krav 1, derA er -C=C-, karakterisert ved at den har^-fe^ mei-erre- -Hi;—s^±ek-t^-t^^-^ehydxolra~l""Ogene en ~forbindelsé~~med^ formelIII
hvori R, m og Ry er som angitt ovenfor, en av R"^ og R"2 er hydrogen og andre er en fri eller beskyttet hydroksygruppe eller er R" ± og R"2 tatt sammen danner en oksogruppe; en av R"3 og R"^ er hydrogen og den andre er en fri eller beskyttet hydroksygruppe eller R"3 og R"4 begge er hydrogen eller, tatt sammen, danner oksogruppe; en av R^og R'g er en fri eller beskyttet hydroksygruppe og den andre er hydrogen, C-^ -C6 alkyl, C2 -Cg alkenyl, c2~^ 6 alkynyl eller fenyl; og Y er klor, brom eller jod.
8. Forbindelse egnet for bruk ved fremstilling av en forbindelse med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at den har formelen|^ ^JEV, å oksydere en forbindelse medJ formelen IV\
hvori R, A, m og Ry er som angitt ovenfor; minst en av R"'^ , R"'2/ R"'3 °9 R" <*>4 er en f ri hydroksygruppe og den andre av R"'-^ , R"'2 » <R> "'3 og R"'4 henholdsvis har de betydninger som er angitt ovenfor for R"] _» R"2' R"3 °9 R"4 bortsett fra okso; en av R"^ og R"g er hydrogen, C^ - <C> g alkyl, ^ 2~ c6~ alkenyl, ^ 2~^ 6 alkynyl eller fenyl, og den andre er en beskyttet hydroksy.;9. Forbindelse egnet for bruk ved fremstilling av en forbindelse med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at den har formel X: ;hvori R, A, R5 , Rg, m og R 7 er som angitt i krv 1, en av RIV^ og R <IV>2 er hydrogen og den andre er en forestret hydroksygruppe; og en av R"1"^ og R <*> ^4 er hydrogen og den andre er en foretret hydroksy, eller R <IV>3 og R <IV>4 begge er hydrogen.
10. Forbindelse for bruk ved fremstilling av en forbindelse med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at den har formelen XI:
hvori R, A, m og Ry er som angitt i krav 1, R <IV>^ , r <I> ^2' R-^3 og RIV4 er som angitt i krav 9, og en av R"'5 og R"'g er foretret hydroksy og den andre er hydrogen, C-^-Cg alkyl, C2~ Cg alkenyl, C^ -Cg alkynyl eller fenyl.
11. Forbindelse egnet for bruk ved fremstilling av en forbindelse med formel I som angitt i krv 1, karakterisert ved formelen XII:
hvori R, A, R5 , R6 , m og R7 er som angitt i krav 1, en av R^og R <V>2 er hydrogen og den andre er foretret hydroksy; og en av <R> ^3 og <R> ^4 er hydrogen og den andre er forestret hydroksy.
12 . Forbindelse egnet for bruk ved fremstilling v en forbindelse med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved formelen XIII:
hvori R, A, m og R7 er som angitt i krav 1; R <V>1 ,R V2'R ^3 og <RV>4 er som angitt i krav 11; og R"'5 og R"'g er som angitt i krav 10.
NO843355A 1983-09-07 1984-08-22 Fremgangsmaate for fremstilling av 16-fluor-16,17-dide-hydroprostanoid NO843355L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838324004A GB8324004D0 (en) 1983-09-07 1983-09-07 16-fluoro-16 17-didehydro prostanoids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843355L true NO843355L (no) 1985-03-08

Family

ID=10548451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843355A NO843355L (no) 1983-09-07 1984-08-22 Fremgangsmaate for fremstilling av 16-fluor-16,17-dide-hydroprostanoid

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4626597A (no)
JP (1) JPS6072859A (no)
KR (1) KR850002830A (no)
AU (1) AU562725B2 (no)
BE (1) BE900414A (no)
CH (1) CH662114A5 (no)
CS (1) CS259869B2 (no)
DE (1) DE3430626A1 (no)
DK (1) DK406484A (no)
ES (2) ES8607022A1 (no)
FI (1) FI843285A7 (no)
FR (1) FR2551436B1 (no)
GB (2) GB8324004D0 (no)
GR (1) GR80204B (no)
HU (1) HU192430B (no)
IL (1) IL72749A (no)
IT (1) IT1180210B (no)
NL (1) NL8402666A (no)
NO (1) NO843355L (no)
NZ (1) NZ209294A (no)
PT (1) PT79113B (no)
SE (1) SE8404334L (no)
SU (1) SU1442070A3 (no)
ZA (1) ZA846580B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5317032A (en) * 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
EP0310305B1 (en) * 1987-10-02 1992-07-22 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Cathartics
AU616564B2 (en) * 1988-09-29 1991-10-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel pyrazole compounds, method for production thereof, use thereof and intermediates for production thereof
US5099644A (en) * 1990-04-04 1992-03-31 General Electric Company Lean staged combustion assembly
US6680339B2 (en) 1996-11-12 2004-01-20 Alcon Manufacturing, Ltd. 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives
ES2159889T3 (es) * 1996-11-12 2001-10-16 Alcon Lab Inc 15-fluoro prostaglandinas utilizadas como hipotensores oculares.
SI1480949T1 (sl) * 2002-03-01 2015-09-30 Allergan, Inc. Priprava prostamidov

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3987087A (en) * 1971-07-29 1976-10-19 The Upjohn Company Phenyl-substituted prostaglandin-f type analogs
GB1396206A (en) * 1972-04-27 1975-06-04 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
ZA744580B (en) * 1973-07-20 1975-07-30 Upjohn Co Prostaglandin analogs
US4059576A (en) * 1973-08-06 1977-11-22 Hoffmann-La Roche, Inc. 11-Substituted prostaglandins
GB1484591A (en) * 1974-04-11 1977-09-01 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin compositions
AU501803B2 (en) * 1975-03-21 1979-06-28 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Fluoro-prostaglandins
US4268522A (en) * 1976-06-14 1981-05-19 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof
US4283417A (en) * 1976-06-14 1981-08-11 Pfizer Inc. Bronchodialation with 13,14-dihydro-15-alkenyl prostaglandins

Also Published As

Publication number Publication date
CS636084A2 (en) 1988-04-15
IL72749A0 (en) 1984-11-30
CS259869B2 (en) 1988-11-15
FR2551436B1 (fr) 1987-02-27
NL8402666A (nl) 1985-04-01
SU1442070A3 (ru) 1988-11-30
GR80204B (en) 1985-01-02
HU192430B (en) 1987-06-29
HUT35638A (en) 1985-07-29
IT8422159A1 (it) 1986-02-01
US4626597A (en) 1986-12-02
PT79113B (en) 1986-11-14
DK406484A (da) 1985-03-08
FR2551436A1 (fr) 1985-03-08
FI843285A7 (fi) 1985-03-08
KR850002830A (ko) 1985-05-20
BE900414A (fr) 1985-02-25
FI843285A0 (fi) 1984-08-20
ES8604135A1 (es) 1986-01-16
IT1180210B (it) 1987-09-23
IL72749A (en) 1988-05-31
DK406484D0 (da) 1984-08-24
NZ209294A (en) 1988-03-30
AU3223184A (en) 1985-03-14
SE8404334D0 (sv) 1984-08-30
GB8421124D0 (en) 1984-09-26
PT79113A (en) 1984-09-01
ZA846580B (en) 1985-05-29
ES8607022A1 (es) 1986-05-16
IT8422159A0 (it) 1984-08-01
GB2146325A (en) 1985-04-17
CH662114A5 (de) 1987-09-15
DE3430626A1 (de) 1985-04-04
ES535551A0 (es) 1986-05-16
GB8324004D0 (en) 1983-10-12
JPS6072859A (ja) 1985-04-24
GB2146325B (en) 1987-04-01
SE8404334L (sv) 1985-03-08
AU562725B2 (en) 1987-06-18
ES543776A0 (es) 1986-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317060B1 (no) Fluor-holdig prostaglandinderivat, anvendelse derav samt medisiner inneholdende derivatet
JP2004529973A (ja) １７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の新製法
WO1989000559A1 (fr) Derives de 9-halogene-(z)-prostaglandine, leur procede de production et leur utilisation comme medicaments
DE2704933A1 (de) Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung
NO143575B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prostansyre-derivater
EP1252138A2 (en) A new process for the preparation of latanoprost
NO147836B (no) Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr
NO843355L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 16-fluor-16,17-dide-hydroprostanoid
US4585791A (en) Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins
EP0147461A1 (de) 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
US6441196B2 (en) Processes and novel intermediates for 11-oxa prostaglandin synthesis
JPS6140662B2 (no)
BG61143B1 (bg) Метод за получаване на простагландинови производни
JPS5936912B2 (ja) ５，６−ジヒドロプロスタサイクリン類似体
DE2830478C2 (de) Prostaglandin-Analoge
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
DE2542686A1 (de) 2a,2b-dihomo-15-methyl- und -15- aethyl-pgf-und pge-verbindungen und verfahren zu deren herstellung
CH630898A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.
DE2716075A1 (de) Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga
US4292444A (en) Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives
CA1087178A (en) 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them
DE2704960A1 (de) Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung
DE2704958A1 (de) Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung
CH630352A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.
NO790122L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider