IT8422210A1 - Acido (2-osso-1-azetidinilossi)-2-propenoico ad attivita' farmaceutica - Google Patents

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

77286/SO/ge <?>? <"?>)?

J ?

(11-51^.874-3)

1 ? ACIDO (2?OSSO??1-AZETIDINILOSSI)-2-PR0PEN0IC0 AD ATTIVIT??

FARMACEUTICA <?>

E. R. SQUIBB & SONS, INC?, a

Princeton, New Jersey (U.S.A.).

Depositata 11 - 2 AGO.1984 al Ho, 2221 04/84

RIASSUNTO

Un?attivit? antibatterica ? rivelata da aamino -2-azetidinoni aventi nella posizione 1 un gruppo della formula

/

-O-C l?-COOH

o un suo estere e un suo sale, in cui R^ ed Rg sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alchilo, fenile ? fenile sostituito.

DESCRIZIONB

Composti aventi la formula

R, -NH -

<1 >?

N-O-C-COOH.

\?ss* e loro esteri e sali hanno attivit? antibatterica* Nella

?

formula I, e nella descrizione, i simboli sono definiti qui di seguito?

R^ ? un gruppo scile derivato da acido carbossilico;

? idrogeno o metossi;

R ed R sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, al

3 4 <?>

chile, alchenile, alchinile, cicloalchile, fenile, fenile sostituito o un eterociclo a 4, 5* 6 o 7 membri (qui di se guito indicato come R ) o imo fra R ed R ed idrogeno e

x <? >?5 4

l'altro ? azido, alometile, dialometile, trialometile, al, cossicarbonile, 2-feniletenile, 2-feniletinile, carbossile, -CH X (in cui X ? azido, ammino (-NH ), idrossi, alcanoil Z I 1 2 ^ ammino, fenilcarbonilaminino, (fenilsostituito) carbonilammino, alehi1solfoni1ossi, fenilsolfonilossi, (fenilsostituito) solfonilossi, fenile, fenile sostituito, ciano,

0 n

-A-C-HX^X^ , -S-X^ , o -0-X2 , [in cui A, X^ , X^ e X^ sono co me qui precedentemente definiti) ], -S-X. o -0-X_ [in cui

2 2

X2 ? alchile, alchile sostituito, fenile, fenile sostituito, fenilal chile, (fenilsostituito)alchile, alcanoile, fenilal canoile, (fenil sostituito)alcanoile, fenilcarbonile, (fenil sostituito)carbonile, o eteroarilcarbonile ],

?3 ?3

-o-c-x o -S-C-X.

I t

X X

tei V<?>

'o?S'tf Cin cui uno fra X ? I, ? idrogeno e 1*altro ? idrogeno o

3 4

alchilo, o X e X quando questi assieme all*atomo di carbonio al quale essi sono attaccati formano un gruppo eleioalchilej e X^ ? formile, alcanoile, fenilcarbonile, (fenilsostituito)carbonile, fonilaichi1carbonile, (fenil sostituito)alchi1?carbonile, carbossile, alcossicarbonile,

Q

amminocarbonile (?? -C-), (aaminosostituito)carbonile, o

<2 >Q

ciano (?C? ) ]. o -A-C-NX,X? (in cui A ? -CH-CH-, -(CH ? ,

oy z n

-CH2-0- , -CH2-NH-, O -CH2-S-CH2, n ? 0, 1 o2, e Xfi e X?

sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alchile, fe

nile o fenile sostituito, o X^ ? idrogeno e X^ ? amorino, animino sostituito, acilanmiino o alcossi, o e X? quando presi assieme all<1>atomo di azoto al quale essi sono attaccati formano un eterociclo a 4? 5? 607 membri; e

ed Rg sono uguali oppure diversi e sono ognuno idrogeno, alchile, fenile o fenile sostituito*

Vengono elencate di seguito le definizioni

di vari termini usati per descrivere i 3-lattami della pre-

sente invenzione* Queste definizioni si applicano ai termi ni come essi vengono usati nella descrizione (a meno che

essi non vengano diversamente limitati in casi specifici)

sia indivualmente sia come parte di un gruppo pi? grande*

I termini "alchile? e "alcossi" si riferiscono a gruppi a catena lineare e ramificata* Sono preferiti

quei gruppi che hanno da 1 a 10 atomi di carbonio*

I termini *cicloalchile* e "cicloalchenile" o ?

'-?SS'< 5

si riferiscono a gruppi cicloalchile e ciclonichenile aventi 3t 4? 5? 6 o 7 atomi di carbonio?

Il termine "alchile sostituito? si riferisce a gruppi alchile sostituiti con uno o pi? gruppi azido, ammino alogeno, idrossi, carbonai, ciano, alcossicarbonile, amminocarbonile, alcanoilossi, alcossi, fenilossi, (fenilsostituito)ossi, R^-ossi, meroapto, alchiltio, feniltio, (fenilsostituito)tio, alchilsolfinile o alchi1-solfonile?

I termini "alcanoile" "alchenile", e "alchini le* si riferiscono a gruppi catena lineare e ramificata? Sono preferiti quei gruppi che hanno da 2 a 10 atomi di carbonio?

I termini "alogeno* e "alo" si riferiscono

a fluoro, cloro, bromo e iodio?

II termine "carbossile protetto" si riferisce ad un gruppo carbossile che ? stato esterificato con un gruppo protettore di acido convenzionale? Questi gruppi

sono ben noti nel campo; si veda ad esempio il brevetto U*S*A? 4*144*333 concesso il 13 Marzo 1969? I gruppi car bossile protetti preferiti sono esteri di benzine, benzi_ drile, V'butile e j^-nitrebenzile?

Il termine "fenile sostituito" si riferisce

ad un gruppo fenile sostituito con 1, 2 o 3 gruppi ammino

(-NH ), alogeno, idrossile, trifluoromettie, alchilo (con ??

da 1 a 4 atomi di carbonio), alcossi (con da 1 a 4 atomi di carbonio), o carbossile*

L <1>espressione "un eterociclo a 4f 5? 6 o 7 membri" (indicato come "R^") si riferisce a gruppi sostituiti e non sostituiti, aromatici e non aromatici contenenti uno o pi? atomi di azoto, ossigeno o zolfo? Sostituenti esemplificativi sono osso (?0), alogeno, idrossi, nitro, ammino, ciano, trifluoromettie, alchile con da 1 a 4 carboni, alcossi con da 1 a 4 carboni, alchilsolfonile, fenile, fenile sostituito, 2-furfurilidenammino

CH?N-. iGr )? benzilidenimmino e gruppi alchilsostituiti (in cui il gruppo alchilo ha da 1 a 4 carboni)? Un tipo di "eterociclo a 4? 5j 6 o 7 mentori" ? il gruppo "? teroarile". Il termine "eteroarile" ai riferisce a quegli eterocicli a 4, 5, 6 o 7 membri che sono aromatici? Gruppi eteroarile esemplificativi sono piridinile, furantie, pirrolile, tienile, 1, 2, 3-triazolile, 1,2,4-triazolile, immidazolile, tiazolile, tiadiazolile, pirimidinilef ossa zelile, triazinile e tetrazolile, sostituiti e non sostituiti? Eterocicli non aromatici esemplificativi (cio? gruppi eterociclici completamente o parzialmente saturi) sono azetinile, ossetanile, tietanile, piperidinile, piperazinile, immidazolidinile, ossazolidinile, pirrolidini le, tetraidropirimidinile, diidrotiazolile e esaidroazepi<?>?

O ss* nile, sostituiti e non sostituiti* Esemplificativi degli eterocicli a 4, 5, 6 o 7 membri sostituiti sono 1-alchil-3-azetinile, 2-osso-l-immidazolidinile, 3-alchilsolfonil-2?osso-l-immidazolidinile, 3-benzilimmino-2-osso-1-immida zolidinile, 3-alchil-2-osso-l-immidazolidinile, 3-fenil

(o fenileoatituito)-2-osso-1-immidazolidinile, 3-benzil-2-osso-1-immidazolidinile , 3-(2-amminoetil)-2-osso-1-immi dazolidinile, 3-ammino-2-osso-1-immidazolidinile, 3-t(*l? cossicarbonil )animino]-2-osso-1-immidazolidinile, 3-[2-[(al cossicarbonil )-animino]etil]-2-osso-1-immidazolidinile,

2-osso-l-pirrolidinile, 2-osso-3-ossazolidinile, 4-idrossi-6-metil-2-pirrimidinile, 2-osso-1-esaidroazepinile,

2-osso-3-pirrolidinile, 2-osso-3-tetraidrofuranile, 2,3-diosso-1-piperazinile, 2,5-diosso-l-piperazinile, 4-alchile, 2,3-diosso-l-piperazinile, e 4-fenil-2^3-dioeso-l-piperazinile?

Il termine "annoino sostituito? si riferisce ad un gruppo avente la formula -NT,Y, in cui Y ? idrogeno, alchile, fenile, fenile sostituito, fenilalchile o (fenilsostituito)alchilo, ? Yj 4 alchile, fenile, fenile sostitu? to, fenilalchile, (fenileoatituito)alchile, ldrossi, ciano, alcossi, fenilacossi, o animino (-??^)?

Il termine "acile? si riferisce a tutti i radicali organici derivati da una acido organico (cio? un acido carbossilico) mediante la rimozione del gruppo idros

o SS* alle? Certi gruppi acile sono naturalmente preferiti ma questa preferenza non va vista come una limitazione dell<1>ambito della presente invenzione* Gruppi acile esemplifi cativi sono quei gruppi acile che sono stati usati nel passato per acilare antibiotici J3-lattamici includenti acido 6-amminopenicillanico e derivati e acido 7-amminocefalosporanico e derivati] si veda ad esempio Cephalospo? rins and Penicillina, edito da Flynn, Academic Press (1972), la domanda di brevetto tedesca pubblicata OS 2*716*677# pubblicata il 10 Ottobre 1978# il brevetto belga 867*994# pubblicato l'il Dicembre 1978# il brevetto U*S?A* 4*152*432, rilasciato l'I Maggio 1979, il brevetto U*S*A* 3*971*778, oonoesso il 27 Luglio 1976, il brevetto U*S*A* 4*172*199 rilasciato il 23 Ottobre 1979, e il brevetto bri tannico 1*348*894# pubblicato il 27 Marzo?974* Le porzioni di questi riferimenti che descrivono vari gruppi acile so no qui incorporati a titolo di riferimento* Il seguente elen co di gruppi acile ? presentato per esemplificare ulterior mente il termine "acile"j esso non va visto come limitativo di questo termine* Gruppi acile esemplificativi sono:

(a) Gruppi alifat?ci aventi la formula

0

n

R -C-a

in cui R ? alchilej cicloalchile; alcossi; aletienile; cicloalchenilej cicloesadienile; o alchile o alchenile sosti? tuito con uno o pi? gruppi alogeno, ciano, nitro, ammino,

mercapto, alchiltio o cianometiltio.

(b) Gruppi aromatici carbociclici aventi la formula

0

*b i ( Il

<(CH>2 n<_C_>'

*b

CH-C- ?

I

Re

0

r <X>V-CH2-O-C-,

*b

O-CH. X

o

II- o

0

*b II

?CH.

&

in cui n ?O, l,2 o 3; R^, R^, ed R^ ? ognuno indipenden temente idrogeno, alogeno,<^>idrossile, nitro, arnmino, ciano, trifluororaetile, alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, alcossi con da 1 a 4 atomi di carbonio o amminometilej ed R? ? animino ?drossile, un sale di carbossile, carbossile protetto, formilossi, un solfosale, un solfoanunino sale, azido, alogeno, idrazino, alchilidrazino, fenilidrazino o [(alchiltio)tiossometil3tio.

Gruppi scile aromatici carbociclici preferii ti includono quelli aventi la formula

0

It

HO CH2-C-,

H_ -C-,

_ / 2

CH2NH2

HO- H-C-(R? ? preferibilmente un sale di carbossile o un selfosale) e

II

CH-C-

I

R

e (R^ ? preferibilmente un sale di carbossile o un solfosale)?

SS'tf (c) Gruppi eteroaromatici aventi la formula

o

? f- <tCH>2<1 >n<-<>=<? >*

0

Rf -CH-C-

I

R

O

II

Rf -0-CH2 -C- ,

O

u

Rf -S-CH2-C- ,

O O

Rf -* C <11 >i Cl ?

in cui n ? O, 1, 2 o 3; Re ? come sopra definito; ed Rt_r ? un anello eterociclico a 5( 6, o 7 membri sostituito o non sostituito contenente 1, 2, 3 o 4 (preferibilmente

1 o 2) atomi di azoto, ossigeno e zolfo? Anelli eterocicli^ ci esemplificativi sono tienile, furile, pirrolile, piri dinile, pirazolile, pirazinile, tiazolile, pirimidinile, tiadiazolile e tetrazolile? Sostituenti esemplificativi

sono alogeno, idroesile, nitro, ammino, amminoprotetto, ciano, trifluorometile, alchilo con da 1 a 4 atomi di car bonio, alcossi con da 1 a 4 atomi di carbonio, oppure

Q HOOC-CH-CH -O-C-NH- .

? <z>

^2

Gruppi acile et eroaromatici preferiti includono quei gruppi delle formule di ani sopra in coi fi ? 2-ammino? ?

4-tiazolile, 2-ammino- 5-alo-4-tiazolile, 4-amainopirimidin-2-ile, 5-ammino-l ,2 ,4-tiadiazol-3-ile, 2-tienile, 2-furaaile o 6-amminopiridin~2-ile

(d ) Gruppi [[(4-eostituito 2,3?diosso-l-piper? zinil)carbonil]ammino3arilacetil aventi la formula

0 o -- ,

Il II / \

-C-CH-NH-C-N N-R^

?g o o

in cui R ? un gruppo aromatico (includente aromatici car g ? bociclici come quelli della formula

e eteroaromatici come inclusi nella definizione di R^)j ed R^ ? alchile, alchile sostituito (in cui il gruppo alchile ? sostituito con 1 o pi? gruppi alogeno, ciano, nitro, ammino o mercapto), arilmetilenammino (cio? -N"CH-R , in cui R ? come sopra definito), ariicarbonilaminino (cio? -NH-C-R S g in cui R e ? come sopra definito) o alchilcarbonilammino? Gruppi [[(4-sostituito-2,3-diosso-1-piperazi nil )carbonil]ammino]ariacetil preferiti includono quelli in cui R^ ? etile, fenilmetilenammino o 2?furilmetilenammino

(e) Gruppi (ossiimmino sostituito)arilaceti? le aventi la formula

0

n Ss* y

-C-O N-O-R.

i <1>

R

e

in cui R ? come sopra definito ed R ? idrogeno, alchile,

S <1>

cicloalchile, alchilamminocarbonile, arilamminocarbonile

0

(cio? -c-NH-R in cui R ? come sopra definito) o alchilo

e g

sostituito (in cui il gruppo alchile ? sostituito con uno

o pi? sostituenti di alogeno, ciano, nitro, ammino, mer-

capto, alchiltio, gruppo aromatico (come definito mediante

R ), carbossile (includente i suoi sali), ammido, alcossi-S

carbonile, fenilmetossicarbonile, difenilmetossicarbonile,

idrossialcossi fosfinile, diidrossifosfinile, idrossi(fenil?-

metossi)fosfinile, o dialcossifosfinile)?

Gruppi (ossiimmino sostituito) arilacerile pre-

feriti includono quelli in cui R^ ? 2-ammino-4-tiazolilee

Sono anche preferiti quei gruppi in cui R^ ? metile, etile,

carbossimetile, 1-carbossi-1?metiletile, 2,2,2-trifluoroe-

tile opurre 1-carbossiciclopropile?

(f) Gruppi (acilammino)arilacetile aventi la for-

mula

0 0

tt

CH-NH-C-R

t J

R

S

in cui R ? come sopra definito ed R ?

?. <E >w

(CHg^-O- , ammino, alchilammino, (cianoalchil)animino, ammido, alchilammido, (cianoalchil)ammido,

NH NH_ 0

I <2 >II

-CH2-NH-C '-O -CH-CH--C-NH-CH 3'

HO <X>V-SO2-N(CH2-CH2-OH)2? V V CH3,

N

i <'N >/? \ ?

- N N -CH - o

HO HO Il I

0 o

Gruppi (acilammino)arilacetile preferiti del^ la formula di cui sopra includono quei gruppi in cui R_. ? animino o ammido* Sono anche preferiti quei gruppi in cui R ? fenile o 2-tienile.

(g) Gruppi CC E 3-aostituito? 2-oseo-l -inani da zolinillcarbonillamininolarilacetil aventi la formula

011

<0 0 >yC v

Il II / \

-C-CH-NH-C-H N-R^

l

CHrt- CH

B 2 2

g

in cui R^ ? come sppra definito ed ? idrogeno, alchi1-solfonile, arilaetilenammino (cio? -N?CH-R in cui R ? cog g

0

me aopra definito), " (in cui RB!? idrogeno, alchile o alchile sostituito con alogeno), un gruppo aromatico (come definito sopra mediante R ), alchile o alchile so? e

stituito in cui il gruppo alchile ? sostituito con uno o pi? gruppi alogeno, ciano, nitro, ammino o mercapto)?

Gruppi [[3-sostituito-2-osso-l-immidazoli dinillcarbonillamiaino]arilacetil preferiti della formula di cui sopra includono quelli in cui R ? fenile o 2-tie^ s

nile? Sono anche preferiti quei gruppi in cui & idrogeno, metilsolfonile, fenilmetilenaamiino o 2-furilmetilenammino?

I termini "sale" e "sali" si riferiscono a sali basici formati con basi inorganiche e organiche* Tali sali includono sali di ammonio, sali di metalli alcali^ ni come sali di sodio e potassio (che sono preferiti), sa li di metalli alcalino terrosi come sali di calcio e magnesio, sali con basi organiche, ad esempio sale di dioicioesilammina, benzatina, N-metil D-glucamina, sali di idrabamina, sali con amminoacido come arginine, lisina e simili* I sali farmaceuticamente accettabili, non tossici sono preferiti, sebbene siano anche utili altri sali, ad esempio nell<1>isolare o purificare il prodotto*

I sali sono formati in maniera convenzionale facendo reagire la forma di acido libero del prodotto con uno o pi? equivalenti della base appropriata che <v>?ii# fornisce il catione desiderato in un solvente o mezzo in cui il sale ? insolubile, o in acqua e rimuovendo l'acqua mediante liofilizzazione? Mediante neutralizzazione del sale con un acido insolubile come una resina scambiatrice di cationi nella forma idrogeno (ad esempio resina di acido pollstirensolfonico come Dowex 50) o con un acido acquoso ed estrazione con un solvente organico, ad esempio acetato di etile, diciorometano o simili, si pu? ottenere la forma di acido libero e, se desiderato, si pu? formare un altro sale*

Come riportato nella descrizione, J3-lattami aventi nella posizione 1 un estere del gruppo

O-C-COOH sono contemplati come parte integrante della presente invenzione? Esteri esemplificativi includono esteri di alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, (cicloalchil)alchile, R^-alchile, trialchilsilllalchile, mono-, di- o trialoalchile, idrossialchile, alcossialchile, carbossialchilo, alcossicarbonilalchile, difenilmetos sicarboni1alchile, carbammoilalchile, alchilcarbammoilalchile, diaichilcarbammoilalchilo, indanile, fenile, fenile sostituito, fenilalchile, (fenilsostituito)alchile, R -

0

carbonilalchile, -CH-O-C-T Ein cui ?* ? idrogeno, alchi , 4 ?* ? Y.

ter <">\v PXJS<'>)

le o fenile e Y ? idrogeno, alchile, cicloalchile, (ci-4

cloalchil)ossi, fenile o alcoesi, o assieme T ed T sono v 4 o

0-^ 0

-(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH-GH-, 0 r \ ]? e -<PH1= 1?.Y3

esteri,

Esteri idrolizzabili sono quegLi esteri che possono essere idrolizzati in vivo per dar luogo al pr?? dotto costituito dall'acido carbossilico di origine; essi rivelano l'attivit? antibiotica dell'acido carbossilico di origine. Esteri non idrolizzabili (esteri che non si i drolizzano in vivo nell'acido carbossilico di origine) so no contemplati per l'uso nella presente invenzione come in termedi; alcuni di essi sono anche attivi come antibiotici* j?-lattami di formula I contengono almeno un centro chirale -l'atomo di carbonio (nella posizione 3 del nucleo j?-lattamico) al quale ? attaccato il sostituente acilammino? La presente invenzione riguarda quei ?-lattami che sono stati sopra descritti, in cui la stereochimica al centro chirale nella posizione 3 nel nucleo di filettarne ? la stessa della configurazione all*atomo di car bonio nella posizione 6 di penicilline disponibili naturai mente (ad esempio penicillina 6) e della configurazione all'atomo di carbonio nella posizione 7 di cefamicine disponi bili naturalmente (ad esempio cefamicina C)?

- 17 - :<LS'SJ? <? >'tf Sono anche incluse nell<1>ambito della presente invenzione miscele racemiche che contengono i J3 -latta mi dopra descritti?

I J&-lattami di formula I, e i loro sali ed e steri, hanno acidit? contro una gamma di organismi gramnegativi e gram-positivi* I composti della presente invenzione possono essere usati come agenti per combattere in?<s zioni batteriche (includenti infezioni del tratto urinario e infezioni respiratorie) in speci di mammiferi, come animali domestici (ad esempio cani, gatti,bestiame, cavalli, e simili) e nell'uomo?

Per combattere infezioni batteriche in mammiferi un composto della presente invenzione pu? essere som ministrato ad un mammifero che ne ha bisogno in una quanti t? da circa 1,4 mg/kg/giorno a circa 35? mg/kg/giorno, pre feribilmente da circa 14 mg/kg/giorno a circa 100 mg/kg/ giorno* Tutti i modi di somministrazione che sono stati u sati nel passato per erogare penicilline e cefalosporine al sito dell'infezione sono contemplati anche qui per l'uso con la nuova famiglia di J?-lattami della presente invenzione* Tali metodi di somministrazione includono quella orale, intravenosa, intramuscolare e come supposta*

I jb-lattami della presente invenzione posso no essere preparati da un amminoacido avente la formula

OH

Il

NH2-CH <C>?<R>3

c OH

//

0

Il gruppo animino ? dapprima protetto con un gruppo protettore classico (ad esempio t^butossicarbonile, benzilossicarbonile, o-nitrofenilsolfenile, ecc* ), ottenendo il composto avente la formula

OH

ITI \R,

-NH-CH <4>

<C>-<R>3

OH

//

Nella formula III, e nella descrizione, il simbolo "A^" si riferisce ad un gruppo protettore di azoto? Per certi pr? dotti di formula I, il gruppo acile desiderato "R^<H >pu? essere usato quale il gruppo protettore "A^ " e cosi pu? esse re incorporato all'inizio della sequenza di reazione?

Il gruppo carbossile di un annoino acido protetto di formula III ? quindi fatto reagire con una ammina avente la formula

Y-0-NH2

Nella formula IV, e nella descrizione, il simbolo <n>Y<R >si riferisce fra l'altro a benzile, pivaloile, -C^ CH?NHAg)C02alchile, t-butile, ?-nitrobenzile, benzidri^ le, 2-cianoetile, 2-trimetilsililetile, tricloroetile, ? <<?>(/ \Ivz\

V o 'S?sv tritile, (in cui il simbolo si riferisce a un gruppo protettore di azoto)? La reazione procede in presenza di un agente di accoppiamento come l-etil-3-(3-dimetilammino propil )carbodiimmide o dicicloesilcarbodiimmide, e d? un composto avente la formula OH

V 0*4

Aj-NH-CH- <cV>- <R>3

-NH-O-Y

Il gruppo idrossile di un composto di formula V ? convertito in un gruppo rimuovibile, usando ad esempio un reagente classico quale cloruro di metansolfonile (il me tansolfonile ? qui di seguito indicato come <n>Ms<n>)?

Il composto completamente protetto avente la formula VI

OMS

A1 -??-CH-

<C >- <R>3

-NH-O-Y

? ciclizzato mediante trattamento con una base, ad esempio carbonato di pobassio? La reazione ? preferibilmente realizzata in un solvente organico come acetone, in condizio ni di riflusso, e d? un composto avente la formula

VII R.

?4

? -NH-CH- C - R.

^ I 1 3

C - NH-O-Y

&

X composti di formula VII in cui T ? beiwi le sono descritti nella letteratura; si veda ad esempio J.A.C.S?, 104;6054 (1982),

In alternativa, la ciclizzazione del compo sto di formula V pu? essere realizzata senza convertire dapprima il gruppo idroselle in un gruppo rimuovibile? Un trattamento di un composto di formula V con trifenilfosfina e dietilazodicarbossilato o tetracloruro di carbonioj d? un composto di formula VII?

Entrambi i metodi sopra descritti per la chiusura dell'anello di un composto di formula V portano all'inversione della stereochimica dell'atomo di carbonio al quale i sostituenti R ed R sono attaccati*

3 4

Una riduzione selettiva di un composto di formula VII (usando una idrogenazione catalitica di Y e ben zile o mediante trattamento con una base quale solfuro di sodio o idrossido di sodio se T ? pivaloile o con DBU se T ? -CH2CH(NHA2 )C02alchile o mediante trattamento con un aci ?<Ot >do se T ? tritile d? il corrispondente composto avente la formula

Vili -NH-CH- C - F

i I

N-OH

L 'alchilezione di un acido idrossamico di for mula Vili con un bromo estere avente la formula

o

?S'sv

IX

?'<CH>rO

Br-CH ? C<">!

O-COCH Q

preferibilmente in un solvente come dimetilforaammide in

presenza di una base quale carbonato di potassio d? una

miscela di diastereomeri aventi la formula

?4

A^-NH-CH- C-R- O-CH, rO ,R,

-N-O-CH-

O-C-OCH

Un'idrogenolisi catalitica di un composto

di formula X rimuove entrambi i gruppi protettori benzile

e benzidrile per dare il corrispondente composto avente

la formula

XI a -4

A1-NH-CH C-R- OH

R,

N-O-CH - C

O-C-OH

Il trattamento di un composto di formula H a con difenildiazometano d? il corrispondente ? -idrossieste re avente la formula

XI r4

A^-NH-CH C-R.

OH

N-O-CH-C

N,

0=C-0CH

Un conposto di formula XI pu? essere trattato con cloruro di metansolfonile in presenza di trietilam mina in eccesso per ottenere il prodotto di eliminazione a vente la formula

XII *4

A1-NH-CH- C-R3

R5

HooCH-H^T^ ' o X ? 2

La deprotezione del sostituente 3-animino di un composto di formula XII pu? essere realizzata usando tecniche riconosciate nel campo* Se ad esempio il gruppo protettore ? t-butossicarbonile, si pu? usare acido tri fluoroacetico per deproteggere il gruppo ammino* Se il gruppo protettore ? c^nitrofenilsolfenile, si pu? usare a cido p?tolueneolfonico in combinazione con p?tiocresolo* Se si usano condizioni acide per deproteggere il sostituen te 3-amminof il gruppo protettore enterico sar? anch?es? so rimosso per ottenere un composto avente la formula

XIII =<4>

NH2

"""CH -?-R3

N-O- SC-"C'O?OH?

Composti di formula XIII sono intermedi chia ve per preparare i prodotti di formula I* e come tali; fo? mano parte integrale della presente invenzione?

Si possono usare tecniche di acilazione ben note per acilare il sostituente 3-smmino di un intermedio di formula XIII per ottenere un prodotto avente la for mula

XIV R4

R^-NH

C-R3

<?\"*5

<R>6

N-O-C?-COOH

Tecniche esemplificative includono la reazio ne con un acido carbossilico (R^-OH) o con un corrispon-dente alogenuxo di acido carbossilico o anidride di acido carbossilico? Le reazioni con un acido carbossilico procedono pi?.facilmente in presenza di una carbodiimmide quale dicicloesilcarbodiimmide ed una sostanza capace di formare un intermedio reattivo in aitu come N-idrossibeg, ?otriazolo o N-idrossisuccinimmide? in alternativa, la reazione con un acido carbossilico pu? essere effettuata in presenza di N-metil???(trimetilsilil)trifluoroacetammide (MSTFA)e diuna sostanza capace di formare un intermedio reattivo ili situ come N-idrossibenzotiazolo? In quesi casi in cui il gruppo acile (R^) contiene funzionalit? reat tiva (come ad esempio gruppi ammino o carbossile) pu? essere necessario proteggere dapprima questi gruppi funzionali, quindi realizzare la reazione di acilazione, e infine deproteggere il prodotto risultante?

I prodotti di formula I in cui R^ ? metossi si possono preparare dal corrispondente composto di formula VII? L<1>alogenazione (preferibilmente clorurazione) dell'azoto dell<1>ammide di un composto di formula VII d? un com posto avente la formula

XV CI R

? -

A -N-CH- C - R?

<1 >' N I-O-Y<3>

?

Reagenti e procedimenti per N-clorurare ammidi sono ben noti nel campo? Reagenti esemplificativi sono tert,-butil ipoclorito, sodio ipoclorito e cloro? La reazione pu? essere effettuata in un solvente organico (ad esempio un alcanolo inferiore come metanolo) o in un sistema solvente a due fasi (ad esempio acqua/cloruro di meti lene) in presenza di una base come sodio borato decaidravzi ^sv drato? La reazione ? preferibilmente realizzata a tempera tura ridotta?

La reazione di un compoeto di formula XV

con un agente metoaailante, ad esempio un metossido di me tallo alcalino, d? un composto (in combinazione con il

suo enantiomero se R ed R sono uguali o se XV ? una mi-

3 4

scela racemica) avente la formula

XV<1 >QCH3 R

A.-NH-CH - C - R_

<1 >C I - N I-O-Y<3>

/

La reazione pu? essere effettuata in un sol vente organico, ad esempio un solvente organico polare co? me tetra!drofurano, ad una temperatura ridotta?

In alternativa, un composto di formula VII pu? essere convertito in un composto di formula XVI usando un procedimento a fase singola? Il metossido di metallo al calino pu? essere dapprima miscelato con un composto di for mula VII e il reagente di N-clorurazione ? aggiunto quindi alla miscela di reazione*

La conversione di un composto di formula XVI nel prodotto desiderato di formula I pu? essere realizzata usando i procedimenti sopra descritti per la conversione di un intermedio di formula VII ad un prodotto secondo la presente invenzione?

Gli esteri di prodotti di formula I possono essere ottenuti dal corrispondente prodotto costituito da acido carbossilico usando tecniche riconosciute nel campo?

Bromoesteri di formula IX si possono otte< nere mediante bromurazione di un amminoacido 0?benzilpro? tetto con una miscela di nitrato di sodio-bromuro di sodioacido solforico, seguita da esterificazione con difenildia zometano?

I seguenti esempi sono forme di realizzazio ne specifiche della presente invenzione*

Esempio 1

Acido r.3S-C3 dL(Z) * 4 i? 1]-2-?[3-?? (2-ammino-4-tiazolil )-metossiimmino ) acetil laminino ]-4-metil-2-osso-l -azetidinil ]-ossi]-2-propenoicot sale di potassio

A) Acido (S)-2-bromo-3-(fonilmetossi)propapoico

Una soluzione di 0-(fenilmetil)-L-serina (21,6 g, 0,108 moli) in acido solforico acquoso (786 mi, 2,5 N) contenente bromuro di sodio (69,3 g, 6,0 equivalen ti) fu raffreddata a 0?C in un bagno di ghiaccio? Si aggiunse nitrito di sodio (21 g, 2,7 eq) durante 10 minuti e quindi la soluzione fu agitata a 0?C per 1 ora? Il bagno di raffreddamento fu rimosso, si aggiunse etere (250 mi) e l<1 >agitazione fu continuata durante la notte alla temperatura ambiente? Lo strato acquoso fu estratto in manie ra ripetitiva con etere (3 x 100 mi), e gli estratti combinati furono essiccati su solfato di magnesio anidro ed evaporati sotto pressione ridotta per ottenere 25 g di un prodotto grezzo? Il prodotto fu purificato mediante ero matografia su colonna (etere di petrolio : acetato di etile 83 : 17) per ottenere il composto del titolo (10,6 g)? B) Acido (s)-2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico, difenilmetil estere

Ad una soluzione di acido (S)-2-bromo?3-(fenilmetossi)propano! co (7,63 g, 29,4 mmoli) in acetone (30 mi) si aggiunse difenildiazometano solido (5,81 g, 29,9 mmoli) nel corso di 3 minuti? La soluzione fu riscaldata e si sviluppava vigorosamente azoto? La soluzione porpora fu agitata per ulteriori 45 minuti, dopo di che si aggiun geva acido acetico (1 mi) per raffreddare qualsiasi difenil diazometano residuo? La soluzione fu estratta con bicarbo nato di sodio saturo (50 mi), lavata con cloruro di sodio saturo (50 mi), essiccata su solfato di magnesio ed evapo rata a pressione ridotta per ottenere il prodotto grezzo (11,24 g)? La purificazione mediante cromatografia su gel di silice (esano:acetato di etile 95:5) dava il composto del titolo (6,38 g)?

C) Acido (3S-trans)-2-rC3-CC(l,1-dimetiletossi)-carboni!] asmino3-A-metil-2-osso-1 -azetidinil]ossi1-3-(fenilmetossi)propanoico, difenilmetll estere

o o Ad una soluzione di (3S-trans-[[(l,1-dimetti etossi)carbonil]anmino]-4-?etil-l -idroeei-2-azetidinone (55??g* 0,26 mmoli) e acido (s)-2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico, difenilmetil estere (110 sg| 0,26 mmoli) in dimetil forammide (1 mi) si aggiungeva carbonato di potassio (l00 mg, 1 mmole)? La sospensione risultante fu agitata per 3 ore alla temperatura ambiente, raffreddata con acido cloridrico (IN* 10ml) ed estratta con etere (20 mi). Lo strato organico fu lavato due volte con acido cloridrico diluito (IN, 2 x 10 mi), con soluzione di cloruro di sodio satura (20 mi), essiccato su solfato di magnesio ed evaporato a pressione ridotta? La purificazione del prodotto mediante cromatografia su strato sottile preparativa dava il composto del titolo (108 mg) come una miscela di diastereomeri?

La ripetizione di questa reazione su grande scala (4*0 g di difenilmetil estere di acido (S)-2-bromo-3-(fenilmetossi)propano! co e 2,6 g di (3S-trans)-[[(1,1-dime tiletossi )carboni1Cammino]-4-metil-l-idrossi-2-azetidinone) dava una resa quantitativa della stessa miscela di diastereomeri che venne usata direttamente nella fase successiva? D) Acido (flS-trans)-2-[[3-EE(l?1-dimetiletossi)-carbonjl]-ammino ]-4-metil-2-osso-l-azetidinil]-ossi]-3-ldrossipropanoico

Acido (3S-tr?na)-2-CC3-EC(l,1-dimetiletossi)-carbonil ]ammino]-4-metil-2-osao-l-azetidinil]ossi]-3-(fenllmetossi)propano! co, difenilmetil estere fu sciolto in metanolo (50 mi) sotto azoto, e si aggiunse il 10% di palladio su carbone dolce (3?5 g)? L'idrogenazione fu realizzata a temperatura e pressione ambiente per 24 ore, dopo di che la miscela di reazione fu filtrata attraverso colite? Si a? giunse etere (150 mi) e la fase organica fu estratta con so luzione di bicarbonato di sodio satura (300 mi)? Lo strato di bicarbonato fu separato ed acidificato a pH 1,8 con acido cloridrico (6 N), estratto con acetato di etile (2 x 100 mi), ed essiccato su solfato di magnesio anidro? L'evaporazione a pressione ridotta dava il prodotto grezzo come una polvere bianca igroscopica (2,09 g){ questo si pu? vedere come costituito da una miscela di diastereomeri mediante cromatografia su strato sottile (etilacetato:metanolo; 90:10)?

E ) (3S-trans)-2-??3-??(1.1-dimetiletossi)-carboni!laminino3-4-metil-2-osso?1-azotidinll]ossi, difenilmetll estere Acido (3S-trans)-2-CC3-CC(l,1-dimetiletossi)-carbonil ]aramino]-4-meti1-2-osso-1-azetidinil]-ossi1-3-idros sipropanoico (l,67 g? 5?5 ramoli) fu diaciolto in acetone (10 mi) e si aggiunse difenildiazometano (1,16 g, 1,1 eq) come un solido. La soluzione rossastra fu agitata per 10 mi nuti con sviluppo vigoroso di azoto, a cui si fece seguire l'aggiunta di acido acetico (l mi)? si aggiunse etere (75 mi) e la soluzione fu estratta con bicarbonato di sodio saturo (2 x 75 mi), lavata con cloruro di sodio saturo (75 mi) O~'<r>-ed essiccata su solfato di magnesio? L'evaporazione a pressione ridotta e la cromatografia su colonna secca del resi, duo su gel di silice (acetato di etile) dava il composto

del titolo (1,05 g) come una miscela di diastereomeri,

F) Acido (3S-trans)-2-[[3-CC(l,l-dimetiletossi)-carbonil]-amnino3-4-metil-2-OBso-l -azetidinil3-ossi3-2-propenoico

Ad una soluzione di (3S-trans)-2-[[3-[[(l,1-dimetiletossi )carbonil3ammino3-4-metil-.2-osso-l-azetidinil3-ossi3, difenilmetil estere (0,66 g, 1,4 mmoli) in cloruro di metilene (7 mi) a -10?C si aggiunse cloruro di metansolfoni le (0,20 mi, 2,92 mmoli) seguito da trietilammina (0,75 mi, 5,5 mmoli)? La soluzione risultante fu agitata sotto argo a -10?C per 1 ora, lavata con acqua (50 mi), acido cloridrico (IN, 50 mi), cloruro di sodio saturo (50 mi), e fu essiccata su solfato di magnesio? L'evaporazione sotto pressione ridotta dava il composto del titolo grezzo, che fu purifica to mediante cromatografia su gel di silice per ottenere 0,54 g del composto del titolo; punto di fusione 127-130?C? Questo composto fu ricristallizzato da pentano/etere per ottone re materiale analiticamente puro, punto di fusione 133-134<e>C? G) Acido E3S-C3du(Z), 4j?33-2-Et3-C[(2-ammino-4-tiazolil)-(netossiiamiino)acetil]animino3-4?metil-2-osao-l-azetidinil3ossi3-2-propenoico, sale di potassio

Ad acido (3S-trans>??-C[3-?[(l.1-dimetiletossi)-carbonil 3ammino3-4-meti1-2-osso-1-azotidinil3-ossi3-2-prope noico (155 mg, 0,34 mmoli) in un pallone a fondo rotondo a -10?C si aggiunse anisolo (0,50 mi) e quindi acido trifluoroacetico (5,0 mi)? La soluzione fu agitata per 35 mi nuti a -10<e>C, e le sostanze volatili furono rimosse alla temperatura ambiente con una pompa a vuoto; la soluzione fu quindi liofilizzata?

L'estere della catena laterale attivato venne formato aggiungendo dicicloesilcarbodiimmide (79 mg) ad u na soluzione di acido (Z)-2-ammino-d-(metossiimmino)-4-tiazolacetico (73 mg, 0,36 mmoli) ed N-idrossibenzotriazo-10 (50 mg, 0,36 mmoli) in dimetilformammide (2,5 mi) a 0?C,

0

11 bagno di ghiaccio fu rimesso e la soluzione fu agitata alla temperatura ambiente per 30 minuti? La soluzione fu nuovamente raffreddata a 0?C, e il sale di acido trifInoro acetico grezzo di cui sopra fu aggiunto in dimetilformammi de (l,25 ni) seguito da un risciacquo con dimetilformasmide (l,25 mi). Dopo l'aggiunta di trietilammina (0,10 mi t 2 eq?) il bagno di raffreddamento fu rimosso e la miscela di reazione fu agitata durante la notte.

Si rimosse dimetilformammide mediante evapora' zione sotto pressione ridotta (temperatura ambiente) e il prodotto grezzo fu fatto passare attraverso una colonna a Dowex K<+ >(I2<n >?? 30,48 CB x 25 mm) 9

Dopo combinazione delle frazioni appropriate e rimozione dell'acqua, si ottennero 220 mg di prodotto

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI

   1 ? Composto avente la formula

   R,-NH - - R

   \-

   N-O-C-COOH,

   o un suo sale o estere farmaceuticamente accettabile, in cui

   Rj ? un gruppo acile derivato da un acido carbossilico; Rj ? idrogeno o metossi;

   R ed R sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, al 3 4 ? chile, alchenile, alchinile, cicloalchile, fenile, fenile sostituito o un eterociclo a 4? 5, 6 o 7 membri, o uno fra R ed R ? idrogeno e l'altro ? azido, alometile, dia 3 4 <? >lometile, trialometile, alcossicarbonile, 2-feniletenile, 2-feniletinile, -CH X,, carbossile,

   9 <X>3 <X>3

   -s-x , -o-x , -A-C-NX,X , _0-C-X . o -S-C-X J in cui X ? ' i 4 i 4 <1 >X X

   5 5

   ? .

   <'>? azido, anani.no, idroesi, alcanoilammino, fenilcarbonilemmi no, (fenil sostituito) carbonilananino, alchilsolfonilossi, fenilsolfonilossi, (sostituito fenil)solfonilossi, fenile,

   0

   fenile sostituito, ciano it

   -A-C-NX^ , -S-X2 O -0-X2J X2 & alchile, alchile sostituito, fenile, fenile sostituito, fe nilalchile, (sostituito fenil) alchile, alcanoile, fenilalcanoile, (sostituito fenil)alcanoile, fenilcarbonile, (so stituito fenil)carbonile, o eteroarilcarbonile; uno fra X o e X. ? idrogeno e l'altro ? idrogeno o alchile, o X? ed XJ 4 3 4 quando presi assieme con l'atomo di carbonio al quale essi sono attaccati formano un gruppo cicloalchile; X^ ? formile, alcanoile, fenilcarbonile, (sostituito fenil)carbonile, fenilalchilcarbonile, (sostituito fenil)alchilcarbonile, carbossile, alcossicarbonile, amminocarbonile, (sostituito ammino)carbonile, o ciano; A ? -CH?=CH-, -(CH2)n,

   -CH2-NH- O -CH^-S-CH^J n ?O, 1 o 2; e e X7 sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alchile, fenile o fenile sostituito, o Xfi ? idrogeno e X^ ? ammino, ammino sostitu? to, aci1ammino o alcossi, o X^ e X^ quando presi assieme al l'atomo di azoto al quale essi sono attaccati formano un e terociclo a 4, 5, 6 o 7 membri; e

   ed sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alchile, fenile o fenile sostituito*

   2* Composto secondo la rivendicazione 1 in cui Rj ? idrogeno*

   \v\ J )

   ??5<? >

   3 Composto secondo la rivendicazione 2 in

   cui R , R , R ed R sono ognuno indipendentemente idroge 3 4 5 o ?

   no o alchile.

   4 Composto secondo la rivendicazione </>2 in

   cui R3, R^ e Rs ed R, sono ognuno indipendentemente idroo

   geno o metile?

   5. Composto secondo la rivendicazione 2 in

   cui R^ ? 0

   -C*=N-0-R.

   x

   Ss

   II

   V

   ed R^ ? metile, etile, carbossimetile, 1-carbossili-metil

   etile, 2,2,2-trifluoroetile o 1-carbossiciclopropile*

   6 Composto secondo la rivendicazione 2 in

   cui R^ ?

   0

   n

   _C-C=N-0-CH

   A S

   V

   7 Composto secondo la rivendicazione 2 in

   cui ?

   ?os? S <C>i<H>3,

   ?C-O N-O-C-COOH

   t i

   CH_

   8 Un composto secondo la rivendicazione 1, acido C3S-U3A (z),4j? ll-2-C[3-[C(2-ammino-4-tiazolil)-(metossiimmino )acetillamininol-4-metil-2-osso-l-azetidinil1 ossil-2-propenoico o un suo sale od estere farmaceuticamente accettabile*

   9* Composto avente la formula

   -4

   CH C-R.

   N-O-C-COOH

   o un suo sale, in cui

   ed sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno,

   alchilo, alchenile, alchinile, cicloalchile, fenile, fenile sostituito e un eterociclo a 4, 5? 607 membri, o uno fra R ed R ? idrogeno e l?altro ? azido, alometile, dia

   v T

   lometile, trialometile, alcossicarbonile, 2-feniletenile,

   2-feniletinile, -CH^Xj , carbossile, -S-X^, -O-X^, A-8-NX^X, ? l i 4 eoi X X <'>^00?<? / >73 ,3

   _0-C-X o -S-C-X. ; in cui X ? azido, ammino, idrosei , , 4 , 4 1

   <x>s <X>J

   alcanoilammino, fenilcarboni1animino, (sostituito fenil) carboni1animino, alchilsolfonilossi, fenilsolfonilossi, (sostituito fenil)solfonilossi, fenile, fenile sostitu? 0 ? to, ciano, -A-C-NX^X^, -S-X2 o -0-?2; ?2 ? alchile, alchile sostituito, fenile, fenile sostituito, fenilalchi^ le, (sostituito fenil)alchile, alcanoile, fenilalcanoi le, (sostituito fenil)alcanoile, fenilcarbonile, (sosti tuito fenil)carbonile, o eteroarilcarbonile; uno fra X^ e X ? idrogeno e l?altro ? idrogeno o alchile, o X e 4 3 X ?piando presi assieme all'atomo di carbonio al quale 4

   essi sono attaccati formano un gruppo cicloalchile; X^ ? formile, alcanoile, fenilcarbonile, (sostituito fenil) carbonile, feni1al chi1carbonile (sostituito fenil)alchilcarbonile, carbossile, alcossicarbonile, amminocarbo nile (sostituito ammino)carbonile, o ciano; A ? -CH=?H-, -(CH_) -, ?CH -0?, -CH -NH- o -CH_-S-CH_J n ? 0, 1 o 2; e ?^ e X^ sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alchile, fenile o fenile sostituito, o X^ ? idrogeno e X^ ? ammino, ammino sostituito, acilammino o alcossi, o X^ e X^ quando presi assieme all'atomo di azoto al quale essi sono attaccati formano un eterociclo a 4, 5? 6, o 7 membri; e

   R ed R. sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, al 5 o ?

   l %??

   chilo, fenile o fenile sostituito

   Il Mandatario!

   ANO -

   is*

   <(>ilHt