IT8422652A1 - 3-acilammino-2-osso-1-azetidinil-beta- ossipropionati ad attivita' antibatterica" - Google Patents

Description

D O C U M EN TA Z IO N E

R ILE G A TA

M3-ACILAMMINO-2?0SSO-1?AZE??)IN?\?-? -OSSIPROPIONATI AD ATTIVIT?' oo ANTIBATTERICA".

RIASSUNTO

Un'attivit? antibatterica ? esibita da (3-acilammino)-2-azetidino ni aventi nella posizione 1 un gruppo della formula

*5 R7

-O-C? C-COOH

1 I !

R6 R8 j

o loro Bali o esteri in cui

R ed R sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alogeno, 5 6

idrossi, alcossi, alchiltio, alchile, alchile sostituito, alchenile, alchienile, cicloalchile, cicloalchenile, (cicloalchil)alchile, (cicloalch 'nil)? alchile, fenile, fenile sostituito, fenilalchile o (fenile sostituito)alchile o assieme,R e R possono essere =CZ Z in cui Z ed Z sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alchile, fenile o fenile sostituito; e R ? idrogeno ed R ? idrogeno, idrossi, alcossi, alcanoilossi 7 8

o alogeno, o,assieme^R^ ed R^ possono essere =CZ^Z^?

DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda nuovi composti aventi la formula

1 ? R-4'

R, -NH-I C-R.

Rc R_

Is I7

N? O? C? C-COOH .

I I

R6 "a

e loro Bali ed esteri, che rivelano attivit? antibatterica. Nella formula I e nella descrizione, i simboli sono come qui di seguito definiti.

O VJ (D ? A

ir 9 QA ? un gruppo acile derivato da un acido carbossilico;

R^ ? idrogeno o metossi;

R ed R sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alchile, J *T

alohenile, alehinile, cioloalchile, fenile, fenile sostituito o un eterooiolo a Av5? 6 o 7 membri (indicato qui di seguito come R ), o uno fra R ed X 3 ? idrogeno e l'altro ? azido, alometile, dialometile, trialometile, al- : COSB?carbonile, 2-feniletenile, 2-feniletinile, carbossile, (in cui X^ ? azido, animino (-NH^), idrossi, alcanoilaminino, fenilearbonilaminino, (fe nile sostituito)carbonilammino, alcbilsolfonilossi, fenileolfonilossi, (feni il

le sostituito)solfonilossi, fenile, fenile sostituito, ciano, -A-C-NX^X^, -S?X^, o ?O? (in cui A, ?^, ? X^ sono come {pii pi? oltre definiti), -S-X^ o -O-X^ /in cui X^ ? alohile, alchile sostituito, fenile, fenile sostituito, fenilalchile, (fenile sostituito)alchile, alcanoile, fenilalcanoile (fenile sostituito)alcanoile, fenilcarbonile, (fenile sostituito)carbonile o eteroari1carbonile/,

X_ X_

I3 13

-O-CI-X4, o -s-c!-x4,,

X5 X5

/ in cui uno fra X^ ed X^ ? idrogeno e l'altro ? idrogeno o alchile, o X^ e X^ quando presi assieme all'atomo di carbonio al quale essi sono attaccati formano un gruppo oioloalchile; e X^ sformile, alcanoile, fenilcarbonile, (fenile sostituito)carbonile, fenilalohilcarbonile (fenile sostituito)alchilcarbonile, carbossile, alcossicarbonile, amminocarbonile (NH -C-), (ammino sostituito)carbonile, o ciano (-Csff)/, o -A-C-RXgX^(in cui A ? -CH=CH-, ?(CH^) ?, ?C ?O?, ?CH^-NH-, o ?CH^?S?CH^?, n e 0, 1 o 2, e X^ e X^ sono uguali o diversi e Bono ognuno idrogeno, alchile, fenile o fenile sostituito, iwi J?) O X6 ? idrogeno e X? ? animino, animino, acilaramino o alcossi sostituiti,NoJ?- ??' X ed X quando presi assieme all'atomo di azoto al quale essi sono attaco 7'

catijformano un eterocicl? a 4, 5, 6 o 7 membri);

R ed R sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alogeno, 5 6

idrossi, alcossi, alchiltio, alchile, alchile sostituito, alchenile, alchinile, cicloalchile, cicloalchenile, (cicloalchil)alchile, (cicloalchenil)al chile, fenile, fenile sostituito, fenilalchile o (fenilsostituito)alchileJ o insieme R ed R possono essere =CZ Z in cui Z e Z sono uguali o dif-

5 6 12 1 2

ferenti e sono ognuno idrogeno, alchile, fenile o fenile sostituito; e R ? idrogeno ed R ? idrogeno, idrossi, alcossi, alcanoilossi, 7 8

o alogeno, o.insieme.R^,ed R possono essere =CZ Z (Z e Z sono defini-

' 1 * 7 8 12 1 2

ti sopra) o osso (=0).

Vengono elencate di seguito le definizioni dei vari termini usati per descrivere i beta-lattami della presente -invenzione. Queste definizioni si applicano ai termini come essi vengono usati nella descrizione (a meno che essi non siano diversamente limitati in casi specifici) sia individualmente sia come parte di un gruppo pi? grande.

I termini' "alchile" e "alcossi" si riferiscono sgruppiacatena sia lineare che ramificata. I gruppi aventi aventi da 1 a 10 atomi di carbonio sono preferiti.

I termini "cicloalchile" e "cicloalchenile1'si riferiscono a gruppi cicloalchile e cicloalchenile aventi 3, 4, 5, 6 o 7 atomi di carbonio.

Il termine "alchile sostituito" si riferisce a gruppi alchile sostituiti con uno o pi? gruppi azido, ammino (-NH^), alogeno, idrossi,

'?? J?i carbossi, ciano, alcossicarbonile,.amminocarbonile, alcanoilossi, alcossi^'fr' fenilossi,(fenile soetituito)ossi.R -ossi, mercapto, alchiltio, feniltio, x

(fenile sostituito)tiofalchilsolfinile, o alchilsolfonile.

I termini "alcanoile", "alchenile" e "alchinile" si riferiscono a gruppi a catena sia lineare che ramificata. Sono preferiti quei gruppi ^ che hanno da 2 a 10 atomi di carbonio.

I termini "alogeno" e "alo" si riferiscono a fluoro, cloro, bromo e iodio.

Il termine "carbossile protetto" si riferisce ad un gruppo carbossile che ? stato esterificato con un gruppo protettore di acido convenzionale. Questi gruppi sono ben noti nel campo; si veda ad esempio il brevetto USA 4.144.333, rilasciato il 13 Marzo 1979.

I gruppi carbossile protetti preferiti sono esteri con benzile, benzidrile, t-butile e p-nitrobenzile.

II termine "fenile sostituito" si riferisce ad un gruppo fenile sostituito con 1, 2 o 3 gruppi animino (-??^), alogeno, idrossile, trifluorometile, alchile (con da 1 a 4 atomi di carbonio), alcossi (con da 1 a 4 atomi di carbonio), o carbossile.

L'espressione "un eterociclo a 4, 5, 6 o 7 membri" (indicato come "R ") si riferisce a gruppi aromatici e non aromatici, sostituiti e non sox

stituiti, contenenti uno o pi? atomi di azoto, ossigeno o zolfo. Sostituenti esemplificativi sono osso (=0), alogeno, idrossi, nitro, ammino, ciano, trifluorometile, alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, alcossi con da 1 a 4 atomi di carbonio, alchilsolfonile, fenile, fenile sostituito

^ON^ CH=N- !

?-furfurilidenammino ^ j] JJ ^ benzilidenammino e gruppi alchile soA. o ?> stituiti (in cui il gruppo alchile ha da 1 a 4 atomi di carbonio). Un tipo di "eterociclo a 4,5,6 o 7 membri? ? il gruppo "eteroarile". Il termine "eteroarile" si riferisce a quegli eterocicli a 4, 5, 6 o 7 membri che sono aromatici. Gruppi eteroarile esemplificativi sono piridinile, furanile, pir rolile, tienile, 1,2,3-triazolile, 1,2,4-triazolile, imidazolile, tiazolile, tiadiazolile, pirimidinile, ossazolile, triazinile, e tetrazolile, sostituiti e non sostituiti. Eterocicli non aromatici (cio? gruppi eterociclici completamente o parzialmente saturi) esemplificativi sono azetinile, ossetanile, tietanile, piperidinlle, piperazinile, immidazolidinile, ossazolidinile, pirrolidinile, tetraidropirimidinile, diidrotiazolile, e esaidroazepinile, sostituiti e non sostituiti. Esemplificativi degli eterocicli a 4, 5, 6 o 7 membri sostituiti sono l-alchil-3-azetinile,2-osso-l-immida zolidinile,3-alchilsolfonil-2~osso-l-immidazolidinile,3-benzilimmino-2-osso-1-immidazolidinile,3-alchil-2-osso-l-immidazolidiniler3-fenil (o fenile sostitu?to)-2-osso-l-immidazolidinile, 3-benzil-2-osso-l-immidazolidinile, 3-(2-amminoetil)-2-osso-l-immidazolidinile, 3-ammino-2-osso-l-inunidazolidinile, 3-/ (alcossicarbonil)ammino_/-2-osso-l-immidazolidinile, 3-/^2-/ (alcossicarbonil)-ammino_/etil_/-2-osso-l-immidazolidinile, 2-osso-l-pirrolidinile, 2-osso-3-ossazolidinile, 4-idrossi-6-metil-2-pirimidinile, 2-osso-lesaidroazepinile, 2-osso-3-pirrolidinile, 2-osso-3-tetraidrofuranile, 2,3-diosso-l-piperazinile, 2,5-diosso-l-piperazinile, 4-alchil-, 2,3-diosso-lpiperazinile e 4-fenil-2,3-diosso-l-piperazinile.

Il termine "ammino sostituito" si riferisce ad un gruppo avente la formula -NY^Y^ in cui Y^ ? idrogeno, alchile, fenile, fenile sostituito, fenilalchile o (fenilesostituito)alchile, e Y ? alchile, fenile, fenile so-^ i

stituito, fenilalchile,(fenile sostituito)alohlle,idrossi, ciano, alcossi,Nv"-fenilalcoSB? o ammino (-NH^)?

Il termine "acile" si riferisce a tutti i radicali organici derivati da un acido organico (cio? un acido carbossilico) mediante rimozione del gruppo idrossile. Certi gruppi acile sono naturalmente preferiti ma questa preferenza non deve essere vista come una limitazione dell'ambito della presente invenzione. Gruppi acile esemplificativi sono quei gruppi acile che sono stati usati nel.passato per acilare antibiotici beta-lattamici includenti acido 6-amminopenicillanico e derivati e acido 7-amminocefalo sporanico e derivati; si veda ad esempio Cephalosporlns and Penicillina, edito da Flynn, Academic Press (1972), la domanda di brevetto tedesca OS 2.716.677 pubblicata il 10 Ottobre 1978, il brevetto Belga 867.994, pubblicato l'il Dicembre 1978, il brevetto USA 4.152.432, concesso l'I Maggio 1979, Il brevetto USA 3.971.778, emesso il 27 Luglio 1976, il brevetto 1

USA 4.172.199, concesso il 23 Ottobre 1979 e il brevetto Britannico 1.348.894 pubblicato il 27 Marzo 1974. Le porzioni di questi riferimenti che descrivono vari gruppi acile sono incorporate nella presente a titolo di riferimento. Viene presentata la seguente lista di gruppi acile per esemplificare ulteriormente il termine "acile"; essa non va vista come limitativa di quel termine. Gruppi acile esemplificativi sono :

a) gruppi alifatici aventi la formula

fi

R -C-

a

in cui R ? alchile; cicloalchile; alcossi, alchenile, cicloalchenile; cia

cloesadienile; o alchile o alchenile sostituito con uno o pi? gruppi alogeno, ciano, nitro, ammino, mercapto, alchiltio o cianometiltio

b) Gruppi aromatici carbociclici aventi la formula

o il (CH2 c

R

?bo~d o

II CH-C- r

I

CH2-0-C-,

R

*b

O-CH 1- .

S-CHo-C- o

R

d 0

II

H,

in cui n?O,l, 2 o 3; R , R eR sono ognuno indipendentemente idrogeno, b c d

alogeno, idrossile, nitro, animino, ciano, trifluorometile, alchile con da 1

a 4 atomi di carbonio, alcossi con da 1 a 4 atomi di .carbonio, o ammino-

metile; ed R ? ammino, idrossile, un sale di carbossile, carbossile proe

tetto, formilossi, un solfosale,unsolfoammino Baie, azido, alogeno, idra-

zino, alchilidrazino, fenilidrazino, o / (alchiltio)tiossometil_/tio.

Gruppi acilici aromatici carbociclici preferiti includono quelli O

aventi la formula II

HO CH2-C-,

7 \

_ / "2-c-,

CH2NH2

o

H n

H-C-

L- / I

R

(R ? preferibilmente un sale carbossilico o un solfosale) e

e

0

o II

CH-C-

(R ? preferibilmente un sale carbossilico solfosale)

e

c) Gruppi eteroaromatici aventi la formula:

o

II

Rf- (CH2)n-C /

O

-CH-?- ?

oII

Rf-0-CH2-C- ,

O

(I

Rf-S-CH2-C- ,

O 0

Il II

Rf-C? C- 9

in cui n?O, 1, 2o 3;R ? come sopra definito; e R^.? un anello eterociclico a 5, 6 o 7 membri sostituito o non sostituito contenente 1, 2, 3 o 4 (preferibilmente 1 o 2) atomi di azoto, ossigeno: e zolfo. Anelli eterociclici esemplificativi sono tienile, furile, pirrolile, piridinile, pirazo-

1

lile, pirazinile, tiazolile, pirimidinile, tiadiazolile e tetrazolile. Sostituenti esemplificativi sono alogeno, idrossile, nitro, ammino, ammino protetto, ciano, trifluorometile, alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, alcossi con da 1 a 4 atomi di carbonio, o

?

HOOC-CH-CH -O-C-NH-

, 2

NH'

Gruppi acile eteroaromatico preferiti includono quei gruppi delle formule di sopra in cui R ? 2-ammino-4-tiazolile, 2-ammino-5-alo-4-tiazo lile, 4-amminopirimidin-2-ile,5-ammino-l,2,4-tiadiazol-3-ilef2?tienile, 2-furani!?o 6-amminopiridin-2-il?.

d) Gruppi / / (4-sostituito-2,3-diosso-l-piperazinil)carboni1 /ammino /arilacetile aventi la formula

0 O _

li ii r

-C-CH-NH-C-N N-

ig oy-i o

in cui R ? un gruppo aromatico (includente aromatici carbociclici come quelli della formula

ed eteroaromatici come inclusi nella definizione di R^); ed ? alchile, alchile sostituito (in cui il gruppo alchile ? sostituito con uno o pi? gruppi alogenot ciano, nitro, ammino o mercapto), arilmetilenammino (cio? -N=CH-R in cui R ? come definito sopra), arilcarbonilammino (cio?

g g

-NH-C-R in cui R ? come definito sopra) o alchilcarbonilammino.

? ?

Gruppi / / (4-sostituito-2,3-diosso-l-piperazinil)carbonil_/ammino /arilacetile preferiti includono quelli in cui R ? etile, fenilmeti-~ h

lenammino o 2-furilmetilenammino.

e) Gruppi (sostituito ossimmino)arilacetile aventi la formula

O

II

-C-C-N-O-R.

J l

R

9 ?

in cui R ? come sopra definito ed R, ? idrogeno, alchile, cicloalchile, g i

8 ? . alchilamminocarbonile, arilamminocarbonile (cio? -C-NH-R in cui R e cog g me sopra definito) o alchile sostituito (in cui il gruppo alchile ? sostituito con uno o pi? sostituenti alogeno, ciano, nitro, ammino, mercapto, alchiltio, gruppo aromatico (come definito da R ), carbossile (inclusi i ?

suoi sali), ammido, alcossicarbonile, fenilmetossicarbonile, difenilmetossicarbonile, idrossialcossifosfinile, diidrossifosfinile, idrossi(fenilmetossiJfosfinile, o dialcossifosfinile).

Gruppi (ossimmino sostituiti)arilacetile preferiti includono quelli in cui R ? 2-ammino-4-tiazolile. Sono anche preferiti quei gruppi g

in cui R^ ? metile, etile, carbossimetile, 1-carbossi-l-metiletile, 2,2,2trifluoroetile o 1-carbossiciclopropile.

f) Gruppi (acilammino)arilacetile aventi la formula

0 0

Il 11

-C-CH-NH-C-R .

1 3

R

g

in cui R ? come sopra definito ed R ?

g ?

b>d?rRd

W ?(CH2>n-0-'

ammino, alchilammino, (cianoalchil)ammino, am-

mido, alchilammido, (cianoalchil)ammido,

NH NH_ O

I 2 li

-CH2-NH-C?-o -CH-CH2-C-NH-CH3 ,

HO

XV-S02-N (CH2-CH2-OH)2 0 \x CH3/

N

- N ?N -C?H / ?

HO HO C-o o

Gruppi (acilammino)arilacetile preferiti della formula di sopra

includono quei gruppi in cui R. ? ammino o ammido. Sono anche preferiti

J

quei gruppi in cui R ? fenile o 2-tienile.

g

g) Gruppi / / / 3_sostituito-2-osso-l-immidazolidinil /carbonil ./-o

ammino /arilacetlle di formula II

O O c

Il II --C-CH-NH?C-N

/ l

R CH2 CH2

g

in cui R ? come sopra definito ed R ? idrogeno, alchilsolfonil? ariimeg k ? ft tilenammino (cio? -N=CH-R in cui R ? come sopra definito, -C-R (in g g . m

cui R ? idrogeno,alchileo alchilesostituitoconalogeno),ungruppo aromatico m

(come definito da R di sopra), alchile o alchile sostituito (in cui il

g

gruppo alchile ? sostituito con un o o pi? gruppi alogeno, ciano, nitro, animino o mercapto).

Gruppi / / 3-sostituito-2-osso-l-immidazolidinil_/carbonil_/-ammino_/arilacetile preferiti della formula di sopra includono quelli in cui R ? fenile o 2-tienile. Sono anche preferiti quei gruppi in cui R ? g k idrogeno, metilsolfonile, fenilmetilenammino o 2-furilmetilenammino.

I termini "sale" e "sali" si riferiscono a sali basici formati con basi inorganiche e organiche. Tali sali includono sali di ammonio, sali di metalli alcalini quali sali di sodio e potassio (che sono preferiti), sali di metalli alcalinoterrosi come sali di calcio e magnesio, sali con basi organiche, ad esempio sale con dicicloesilammina, benzatina, N-metil-D-glucamina, idrabammina, sali con amminoacidi come arginina, lisina e simili. I sali non tossici, farmaceuticamente accettabili sono preferiti, sebbene siano anche utili altri sali, ad esempio nell?isolare o purificare il prodotto.

I sali sono formati nella maniera convenzionale facendo reagire la forma di acido libero del prodotto con uno o pi? equivalenti della base appropriata per fornire il catione desiderato in un solvente o mezzo in cui il sale ? insolubile, o in acqua e rimuovendo l'acqua mediante liofilizzazione. Neutralizzando il sale con un acido insolubile come una resina scambiatrice di cationi nella forma idrogeno (ad esempio resina di acido polistirensolfonioo come Dowex 50) o oon un acido acquoso ed estraendo oon un solvente organico, ad esempio acetato di etile, diolorometano e simili, si pu? ottenere la forma di aoido libero, e se desiderato, si pu? formare un altro sale.

La domanda di brevetto britannico 8320497? pubblicata sotto il numero 2125794, descrive antibiotici /tf-lattamioi e intermedi aventi la formula

4

V ?

C-R.

5v / 6

N-O-C? COOH .

</

e loro sali ed esteri, in cui R^ ? idrogeno o acilejRg ? idrogeno o molossi, ed H ,R,?R e R. sono come definiti successivamente. Inoltre, la do-3 4 5 6

manda di brevetto descrive intermedi avanti la formula

RJ4,

-NH-CH ?C-R.

N-O-CH CHCO alchile

2 | 2

/ NHA_

in oui Aj e A^ sono gruppi protettori di ammino.

Come sopra riportato nella presente descrizione sono contemplati . R15K R?7>

j?-lattami aventi nella posizione 1 un estere del gruppo -O?^? ^-COOH come parte integrante della presente invenzione.Esteri esemplificativi includonoalchile,alchenile, alohinile, cicloalchile, (oioloalchil)alchile,

R^-alohile, trialchilsil?lalohile, mono- , di- o trialoalchile, idroBsialohlle; aloossialchilefCarbossialohileyalcoesicarbonilalohile, difenilmetoss?- oar? bonilalohile, carbammo?lalchile, alchilcarbammoilalchile, dialcbilcarbammoilalcbile, indanile, fenile,fenilesostituito, fenilalohile, (fenilesostituito) &??.

0 . alchile, R^-carbonilalohile, -^H-O-C-Y^ ? In cui Y^ ? idrogeno, alohile o fenile e ? idrogeno, alchile, cicloalchile, (cicloalchiljossi, fenile, o aloosei,oppure insieme Y^ e Y^

,-(CH2)2-.

o

Q A,'"O

-(CH2)3-. -CH=CH-, O e --CCHHLJ .

I

Y

esteri.

?steri idrolizzagli sono quegli esteri che possono essere idrolizzati in vivo per dare il prodotto acido carbossilioo d? partenza; essi rivelano l'attivit? antiblotica dell'acido carbossilioo di partenza. E-eteri non-idrolizzabili (esteri ohe non si idrolizzano in vivo all'acido oarbossilico di partenza) sono contemplati per l'uso nella presente invenzione come intermedi.Alcuni di essi sono anche antibiotici attivi.

P ?lattami aventi un sostituente -0-t?f5? ?-COOH

Y B8

(o un suo eetere o sale) nella posizione 1 e un sostituente ammino o aoilammino nella posizione 3 contengono almeno un centro chirale ? l'atomo di carbonio (nella posizione 3 del nuoleo ^?-lattamico).cui?attaccato il sostituente ammino o acilammino. La pres?nte invenzione riguarda quei y3-lat-' tarai che sono stati descritti, in cui la stereochimioa al centro chiralioo nella posizione 3 del nucleo y^-lattamico e la stessa della configurazione all'atomodicarbonionella posizione 6 di penicilline disponibili naturalmente (per esempio penicillina G) e della configurazione all'atomo di carbonio nella posizione 7 delle cefamioine che si presentano in natura(adesempio cefamicinaC).

Sono anche incinse nell'ambito della presente invenzione miscele racemiohe che contengono i lattami sopra descritti?

I ^-lattami di formula If e i loro sali, hanno attivit? contro una gemma di organismi gran-negaiivi e gram?positivi? I composti della presente invenzione possono essere usati come agenti per combattere infezioni batteriche (includenti infezioni del tratto urinario e infezioni respiratorie) in speoi di mammiferi, quali animali domestici (ad esempio cani, gatti,. mucche, cavalli, e simili) e nell'uomo?

Per combattere infezioni batteriche in mammiferi^i composti della pre? ? sente invenzione possono essere somministrati ad un mammifero ohe ne ha bisogno in una quantit? da oirca 1,4 mg/kg/giorno a oiroa 350 mg/kg/giomo, preferibilmente da oirca 14 mg/kg/giomo a oiroa 100 tng/kg/giomo. Tutti i modi di somministrazione ohe sono stati usati nel passato per erogare penicilline e oefalosporine al sito dell'infezione sono contemplati anche ora per l'uso con la nuova famiglia di^-lattami della preeente invenzione. Tali metodi di somministrazione includono quello orale, intravenoso, intramuscolare, e oome supposta

I y3?lattami della preeente invenzione possono essere preparati da

Un aimniMimA onviuJMu aitvoute ???M ^iuMOiu11ui1Ma 11

NH -CH

Il gruppo ammino ? dapprima protetto con un gruppo protettore classico (ad esempio t?butoseicarbonile, benzilossicarbon?le, o-nitrofenilsolfenile eoe), ottenendo il composto avente la formula

III

A,-NH-CH

Nella formula IIIf e nella descrizione, il simbolo "?^" B? riferisce ad un

gruppo protettore di azoto. Per certi prodotti di formula I, il gruppo aoile

desiderato "B^" pu? essere usato quale.gruppo protettore "A^H e pu? essere

cos? incorporato all'inizio della sequenza di reazione.

La reazione di un amminoacido N-protetto di formula III con un

ooopoBto avente la formula

IV

H_N-0-IC5? C-COOZ.

2 Rl6 ia

da un composto avente la formula

OH

A,-NH

1 X v'

CH C? R.

RK R-7

I5 I7

-NH-O-C? C-COOZ,

I I 3

? R6 R8

Nella formula V ,e nella descrizione, il simbolo rappresenta un gruppo

protettore di carbossile..

Il gruppo idrossile nel composto di formula V ? convertito ad un

gruppo rimovibile usando, ad esempio, un reagente classico quale cloruro

di metansolfonile (metensolfonile) essendoindicatoquidiseguitocome "Me").

Il composto completamente protetto avente la formula

VI OMs R.

A^-NH-CH-

? NH-O-CM? C-?COOZ.

I

6 R8

? oiolizzato mediante trattamento con una base, ad esempio carbonato di

potassio. La reazione ? preferibilmente realizzata in un solvente organico ?I A ? ?VV\Q quale acetone, in condizioni di riflusso, ed? un compoeto avente la for-

mula

Vii

A,-NH-CH- - C ? R

R|e5 R177

NH-O-C ? C-COOZ

j 1 ?*

R6 Re

In alternativa, laciclizzazionediun compostodiformulaV,pu?

essere realizzata senza dapprima convertire il gruppo idroesile in un grup-

po rimuovibile. Il trattamento di un composto di formula T con trifenilfosfl

na e dietilazodioarbossilate o tetraclozuro di carbonio, d? un oomposto di

formula VII

Entrami)! i metodi sopra descritti per la chiusura aell'anello

di un composto di formula T portano all'inversione della stereoohimica dei

sostituenti R e R .

3 4

La deprotezione del sostituente 3-ammino di un composto di

formula TU pu? essere realizzata usando tecniche riconusciute nel campo.

Se ad esempio, il gruppo protettore e t-butossioarbonile, si pu? usare acido

trifluoroacetico per deproteggere il gruppo ammino. Se il gruppo pro-

tettore ? henzilossicarhonile, si pu? usare una idrogenazione catalitica (ad

esempio palladio su carbone dolce). Se il gruppo protettore ? o-nitrofenil-

solfenile,. si pu? usare acido p-toluenBolfonico in combinazione oon p-tio-

cresolo. Il composto deprotetto ha la formula

Vili ?4

NH2-CH- T

NI*3

-O-C ? RC7? C-OZ.

I T II

R6 R8 0

ed % un intermedio chiave per preparare un composto dellapresente invenzione. I composti di formula Vili formano una parte integrante della presente invenzione*

possono usare tecniche di aoilazione ben note per convertire un composto di formula Vili nel corrispondente composto avente la formula

IX ?4

R^-NH-CH- -C-R.

I I5 ?7

-N-O-C? 'c? c-oz.

?6 R84

Tecniche esemplificative includono la reazione con un acido carbossilioo (R^-OH) O un corrispondente alogenuro di acido carbossilicooanidridediaoido carbossilico. Le reazioni con acido carbossilioo procedono pi?.facilmente in presenza di una carbodiimm?de quale dicioloesilcarbodiimmide ed una sostanza atta a formare un intermedio reattivo in situ quale N-idrossibenzotriazolo o N-idrossisuccinimmide. In quei casi in cui il gruppo aoile (R^) contiene una funzionalit? reattiva (come gruppi sminino o carbossile) pu? essere necessario proteggere dapprima questi gruppi funzionali, quindi effettuare la reazione di acilazione, e infine deproteggere il prodotto risultante.

La deprotezione del gruppo acido carbossilico seguita da esterificazione (se desiderata),d?iprodottidesideratidi formula I in cui R2 ? idrogeno.

Sono disponibili mezzi alternativi per convertire un intermedio di formula VII ad un prodotto di formula I. Ad esempio, un oomposto di for? O *5 mula VII pu? essere fatto reagire oon N-metil-N-trijnetilBilil-trifluoroaoetammlde (MSTFA) e un stiano (piale iodotrimetilsilano per etacoare i gruppi ? Z^" per ottenere il corrispondente composto di 3-trimetilsililammi? no, ohe pu? essere acilato usando procedimenti sopra desoritti?

I prodotti di formula I in cui Rg ? metossi si possono preparare dal oorrispendente composto di formula VII alogenando (preferibilmente clorurazione ) dell?azoto aramidico di un composto di formula di formula VII in cui ? binziloseicarbonile o benzilcarbonile, da un composto avente la formula

CI

N-CH

l?R3

NI-O-C?*?5Ci7? C-OZ

? * 3

Reagenti e procedimenti di R-clorurazione di aoraidi sono ben noti nel campo. Reagenti esemplificativi sono ipoolorito di terz-butile, ipoclorito di sodio e oloro. La reazione pu? essere effettuata in un solvente organico (ad esempio un alcanolo inferiore quale metanolo) o in un sistema solvente a due fasi (ad esempio acqua-metilencloruro) in presenza di una base quale sodio borato deoaidrato.La reazione ?.preferibilmente effettuata ad una temperatura ridotta.

! La reazione di un composto di formula X oon un agente metossilante ad esempio un metossido di metallo alcalino,d?un composto (in combinazione oon il suo enantiomero se R ed R sono uguali o se X ? una miscela racemica) avente la formula

XI OCH

_ 3 =4

A^ NH-CH

C-R3

R5 R7

N-0-(i? ?? C-OZ

I I II 3

R6 R86

La reazione pu? essere realizzata in un solvente organico, ad esempio un solvente organico polare quale tetraidrofurano, ad una temperatura ridotta?

In alternativa, un oooposto di formula VII pu? essere convertito in un oompoeto di formula XI usando un procedimento a fase singola. L*agente metossilante pu? essere dapprima miscelato con un composto di formula VII e il reagente di R-clorurazioneaggiuntoquindiallamieceladi reazione.

La conversione di un composto di formula XI nel prodotto desiderato di formula I pu? essere realizzato usando i procedimenti sopra descritti per la conversione di un intermedio di formula VII ad un prodotto della presente invenzione?

I materiali di partenza di formula II sono facilmente ottenibili usando procedimenti riconosciuti nel campo; si veda ad esempio Syntbesis t pg.216 (1979) and J.OrgjjChem.44:39670979)

I materiali di partenza.di formula IV sono ottenibili facendo dapprima reagire un composto avente la formula

VTT R. R

XII |5 |7

C = C-C00alchile

con un composto avente la formula

XIII alchile^

CoN-OH

/

alohile

per ottenere un composto avente la formula

XIV alchile R R

\ I5 I7

^.C-N-O-C? CH-COOalchile

alohile^ R-o

o facendo dapprima reagire un co?posto di formula XII oon un composto aventola formula

XV alchil-0X C,^i-OH

alchile

per ottenere un composto avente la formula

XVI alohil-CL f?

X C=?N?0?p?CH-COOalohile

alohile^ R,

6

L'idrolisi di un composto di formula XIV o XVI d? un sale del oorrispondente composto avente la fozmula

XVII Rc R

|5 |7

V -0-C CH-COOH

L'idrolisi parziale di un canposto di formula XVI per mezzo di EC1 d? un sale avente la formula

Rr R

|5 |7

XVIII HC1*H N-O-C? CH-C00alohile

2 I

R.

Questo metodo ? vantaggioso se il gruppo di estere alchilioo ? un gruppo protettore adatto (Z^)

Prima ohe un gruppo protettore di carbossile (Z^) possa ess?re aggiunto ad un composto di formula XVII il gruppo animino deve essere dapprima protetto usando tecniche convenzionali. Il gruppo protettore di carbossile (Z^) pu? essere quindi aggiunto eilgruppoprotettorediamnd.no rimossoper ^V^IQO ottenere il corrispondente materiale di partenza di formula IT.

In alternativa, un composto d? formula XIII o XV pu? essere fatto reagire con un composto avente la formula

R

XIX p_ Ri7

Z,-C? C-COOalchile

4 I I

R6 R8

in cui ? un gruppo rimovibile quale doro, p-toluensolfonile o metansolfonile per ottenere un composto avente la fonnula

XX alchilev\ X-N-O-CI5H7

- CI7-COOalchile oppure

x i l

alohile^ 6 8

XXI alchil-0 R5 ^7

^C-N-O-C- C-COOalchile

alchile/^ R?_ R?0

6 o

Il trattamento di un composto di formula XX o XXI nel modo eopra desor?tto per il trattamento di un composto di fonnula XIV d?ilcorrispondentemateriale d? partenza di formula IV.

1 seguenti esempi-sono forme di realizzazione specifiche della prev sente invenzione ?

ESEMPIO 1

Acido (3S-trans)-^ L ^""(t-butiloBsi)carbonil/ammino/-4-metil-2-oBSO-1-azetidinil/oOsEsBi?/T??^?--pprro?ppaannooiiocoo, difenilmetil eetere

A) Acido K-ftaloil? -amlnossipropanoico

Una soluzione di 29,6 mi (0,36 moli) d? piridina in 25 mi di diossa no anidro fu fatta goociolare in una soluzione di 26,6 g (0,18 moli) di anidride ftalica e 25,5 g (0,18 moli) di oloridrato di acido ? -emrainossipropanoioo in 100 mi di diossano anidro. La miscela purificata per 3-4 ore e quindi evaporata sotto vuoto. Il residuo fu quindi prelevato in acqua fredda e regolato a pH 8 mediante l'aggiunta di carbonato di sodio.Dopo l'estrazione con cloroformio la faee acquosa fu acidificata con HC1 diluito a pH 2 e quindi estratta nuovamente diverse volte oon cloroformio. Gli strati:organioi combinati furono essiccati oon CaSO e quindi evaporati

4

sotto vuoto. Il residuo fu cristallizzato da etanolo caldo, ottenendo 7,2 g del composto del titolo, punto di fusione 128?139?C (deo).

B) Acido K-ftaloil- /3-amminosBipropanoico. difenilaetil estere

Una soluzione preparata di fresco di 8,6 g (0,044 moli) di difenildiazometano in 70 mi di diossano fu gocciolata nella soluzione di 9,5 g (0,04 moli) di acido N-ftaloil?y3-amm?noseipropanoioo in 30 mi di diossano a temperatura ambiente. Dopo agitazione durante la notte e concentrazione sotto vuoto, il residuo fu disciolto in cloroformio e lavato due volte con soluzione di NaHCO^ e quindi oon acqua. L'essiccamento su GaSO^, la filtrazione, l'evaporazione del solvente sotto vuoto e l'agitazione con etere di petrolio (punto di ebollizione 40^>0?C) davano 15,0 g del oomposto del titolo come cristalli leggermente rosa, punto di fusione 114-118?C.

A) Acido ^-amminossipropanoioo. difenilmetil estere

Acido N-ftaloil- -amminossipropanoico, difenilmetil estere (16,1 g) (?,04moli)fudiscioltoin80mididiclorometano e raffreddatoa0?C. Si aggiunse idrato di idrazina (3,5 mi) (0,072 moli) goccia a goocia a 0?C e la agitazione fu continuata per 4 ore alla temperatura ambiente. La ftal?drazide precipitata fu rimossa mediante aspirazione e il filtrato fu concentrato sotto vuoto. L'olio residuo fu disoiolto in etere, le impurezze insolubili furono separate per filtrazione e il solvente fu separato per distilla? zione nuovamente sotto vuoto per ottenere una resa quantitativa di uno sciroppo che fu usato direttamente nella suoceesiva fase.

D) 0?/ 2-/ (dlfenilmetossi)carbonil etij7~ a -$-/ (t-hutiloasijcarbonil/-L-treonina idrossammato

Una soluzione di 6t33 g (0,03 moli) di dicicloeBilcarbodiimmide (DCC) in 10 mi di tetraidrofurano anidro fu gocciolata in una soluzione di 6,73 g (0,03 moli) di H- ? ?? (t-hutilossi)carhonil7-L?treonina, 4?71 g(0,03 moli) di l-idroasihenzotriazolo idrato (HOBT) e 8,33 g (0,03 moli) di acido y3-amminossipropanoico, difenilmetilestere in 200 mi di tetraidrofurano anidro a 0-5?C. La miscela fu agitata durante la notte alla temperatura ambiente. La dioioloeBilurea precipitata venne rimossa per filtrazione e il filtrato fu concentrato sotto vuotto. L'olio residuo fu disciolto in acetato di etile, la dioicloesilurea insolubile fu separata per filtrazione e il filtrato fu lavato cinque volte con soluzione di NaHCO^ al 5^t una volta con soluzione tampone acquosa a pH 4 (citrato) e quindi con acqua. L'essiooamento su KgSO , seguito da filtrazione ed evaporazione sotto vuoto,davano 12,4 g di un residuo oleoso. Il residuo oleoso fu disoiolto in acetonitrile ed essiccato su setacci molecolari (3A). Il solvente fu rimosso sotto vuoto e l'o lio grezzo fu usato nella successiva fase senza alcuna ulteriore purifica zione.

E) Aoido(3S-trane)?^ ?>-J_? ^_(t-'butilossi)carboni_l/-aramino7?4-metil-2-OBSo-1-azetidinil/osai/? ? ?pr?panoico, difeniimetil estere.

Trifenilfosfina (7,58 g) (0,029 moli) fu aggiunta ad una soluzione di 12,41 g (0,026 moli di ?-/ 2-^?(difenilmeto8ei)carbonil7etil/- of - H?

(t-butilossi)oarbonil7-L-treonina idrossammato in 130 mi di aoetonitrile anidro.Una soluzione di 6,04 ni (0,043 noli) di trietilaramina e 2,81mi (0,029 ml)clitetraclorurodicarbonioin 13 mi di acetonitrile anidro fu aggiunta goccia a goccia alla temperatura ambiente e la miscela fu agitata durante la notte. Il solvente fu rimosso sotto vuoto e il residuo fu di? sciolto in cloroformio, lavato due volte con soluzione tampone acquosa a pH 4 (citrato), essiccato su MgSO , filtrato ed evaporato sotto vuoto. Il residuo fi cromatografatosugeldisilice,eluendounetere/acetatodietile (2:1). Le frazioni che non contenevano alcun ossido di trifenilfosfina furono combinate e concentrate sotto vuoto e purificate mediante una seconda cromatografia su gel di silice eluendo con toluene/etere (3:1). L*evaporazione delle frazioni appropriate dava 4?6g del composto del titolo come un olio altamente visooso.

ESEMPIO 2

Aoido ^~3S-/~~3a (Z),4ygyj7-3-/~^~(2-Anunino-4-tiazolil)-(metosB?mroino)ac6til/ ammino7-4-metil-2-oseo-1-azetidinil/os8i/-y2-propanoico, 8ale di sodio

A) Aoido (3S-trans)-^ (3-emmino-4-metil-2-o86o-1-?zetidinil)-os8i7-propanoico, sale trifluoroacetato

Acido (35-trans)-^ 2>-? ? (t-butilosei)carbonil7-ammino7-^4-metil-2-osso-1-azetidinil7osBj;/-y3 -propanoico, difenilmetil estere.(3,66g, 8,05 mmoli;siveda l?esempiolE)fudiscioltoin una soluzionedi 1,6ml(l,47mmoli)di anisolo in 16 mi di aoido trifluoroaoetioo a ?10?C. La miscela fu evaporata sotto vuoto (temperatura del bagno 0-5?C) 10 minuti pi? tardi eilresiduofu agitato con etere anidro. Lo strato organico fu separato dal prodotto senisolido che fu essiccato sotto vuoto su P O , ottenendo 1,17 g del composto

2 5

del titolo.

B) Acido ^ 33-^ 3o<(Z)|4y3r7_/-^ 1??~L L (2-ammino-4?tiazolil)-(metossiimmino) acetil/aramino/-i4-nietil?2-osso?1-azetidinil7ossi/? pr?panoioo, sale di sodio.

N-Metil-fl-trimetilsililtrifluoroacetamraide (0,93 mi, 5,04 minoli) fu aggiunta ad una sospensione di 0,48 g (1,59 mmoli) di aoido (3S?trans)-J_ (3-aramino-4-metil-2-osao-1-azetidinil)ossi7?^-propanoioo, sale trifluoroaoetato in 6 mi di acetonitrile/tetraidrofuraao (1:1) a 0?C e l'agitazione fu continuata per 30 minuti a temperatura ambiente. Dopo rimozione dei solventi sotto vuoto l'olio residuo fu disoiolto in 5 mi di tetraidrofurano anidro e fu quindi aggiunto ad una miscela di 0,51 g (1,59 mmoli) di acido (Z)-2-animino- OC.-(metossiimraino)-4-tiazolacetioo, estere 1-idroesibenzotriazolico, anidro,in 5 mi di tetraidrofurano anidro a 0eC. Dopo agitazione i

durante la notte ed evaporazione sotto vuoto, il residuo fu prelevato in e? tere, si aggiunse 1 mi di metanolo, seguito da acqua raffreddata con ghiaccio e il pH della miscela fu regolato a 6,5 medieulte aggiunta di una eoluzio-' ne di N?NCO^. Lo strato acquoso fu separato, lavato con ulteriore etere e quindi liofilizzato.La cromatografia in fase invertita su resina HP-20 con acqua come eluente e la liofilizzazione delle corrispondenti frazioni davano 210 mg del oomposto del titolo, punto di fusione superiore a 100?C, dee.

ESEMPIO 3

Aoido ? 3S-/_3 {%),4pJJ -?? ?>-?? {2-ammino-4-tiazoli!V (l-carhossi-1-metiletoSB?)immino7acetil/ammino7?4-metil?2-osso?1-azrtidinil7oBSi7? ? JQ9 ?y propano!co. sale di Bodio. .

N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetammide(1,11mi, 6,02 mmoli) fu aggiunta ad una sospensione di 0,57 g (1,9 samoli) di sale trifluoroacetato dell?acido (3S-trans)?? (3-airenino-4*^n6l;il?2-oseo?1-azetidinilJoBBi/? y3-pr?panoioo in 6 mi di aceton?trile/tetraidrofurano anidro (1:1) a 0?C. Dopo agitazione per 30 minuti alla temperatura ambiente, i solventi furono separati per distillazione sotto vuoto. 11 residuo oleoso fu disoiolto in 5 mi di tetraidrofurano anidro e quindi fu aggiunto a temperatura ambiente ad una miscela di reazione di 0,84 g (1,9 mmoli) di acido (Z)?2-ammino? <*-? (l-difenil-njeto88?carbonil-1-metiletoB8?)iinmino-4-tiazolaoetioo,.0,3 g (1,9 mmoli) di 1-idrossibenzotriazolo e 0,39 g (1,9 moli) di dicicloesilcarbo diimmide in 10 mi di tetraidrofurano anidro che era stata precedentemente agitata per 2 ore a 50?C. L'agitazione fu continuata per 3 ore alla temperatura ambiente, il precipitato fu separato per filtrazione e il solvente fu rimosso sotto vuoto. Il residuo fu prelevato in etere, si aggiunse 1 mi di metanolo, seguito da acqua raffreddata con ghiaccio e il pH della miscela fu regolato a 6,5 mediante l'aggiunta di soluzione di NaHCO^. Lo strato acquoso fu separato e liofilizzato e il sale sodico di acido ^ 3S-^3 (Z), 4y3/_7? ? ^ 3-^ / (2-emmino-4?tiazolil)<^?(1-difenilmetoSB?-carbonil-lHnetiletosei) immino7acetil7amraino7-4-metil-2-oseo-1-?zetidinil7o8Bi7-y9-propanoico risultante fu cromatografato su resina HP-20 eluendo con H^O/acetone. La liofilizzazione delle frazioni appropriate dava una polvere incolore ohe fu aggiunta ad una miscela raffreddata a ?10?C d? 3,8 mi di acido trifluoroacetioo e 0,38 mi di anisolo. Dopo agitazione alla temperatura ambiente per 30 minuti, il solvente fu separato per distillazione sotto vuoto. Etere ed aoqfua raffreddata oon ghiaccio furono aggiunti e il pH della miscela fu regolato immediatamente a 6,5 mediante aggiunta di soluzione di NaHCO^ . Dopo liofilizzazione dello strato acquoso separato, il composto del t?tolo grezzo fu purificato mediante cromatografia in fase invertita su resina HP-20 eluendo oon acqua. La liofilizzazione delle frazioni appropriate dava 0,29 g di un solido incolore ohe si decomponeva a pi? di 110?C.

ESEMPIO 4

Acido (3S-trans)-^ / (fenilmetoesiJcarhoni^ anninoJ-dHnetil^-oseo-l?

itidiniljoss^ ?? -propanoico metil estere

A)Aoido /3-amm?POSB?propanoico, metti estere, oloridrato

Una soluzione di 37?9 g (0,44 moli} di metil acrilato in 100 mi di diossano anidro fu fatta gocciolare lentamente in una miscela di 41,3 g (0,4 moli) di etilacetoidrossimato e di 0,2 g (0,04 moli) di metossido di sodio in 400 mi di diossano anidro a 20?C. La miscela fu agitata per 5 ore alla temperatura ambiente e fu quindi concentrata sotto vuoto. Il liquido residuo fu prelevato in etere anidro, filtrato e frazionato sotto vuoto. La fra zioneap.e. . 100-115?C fu raccolta e dava 53,6 g di materiale. 18,9 g(0,10 moli) di questo materiale furono disciolti in 20 mi di diossano anidro, si aggiunse 1,8 mi (0,1 moli) di acqua e la miscela fu saturata oon aoido cloridrico gassoso con leggero raffreddamento. La soluzione chiara fu evaporata sotto vuoto e l'olio residuo fu cristallizzato dopo l'aggiunta d? isopropanolo raffreddando (-10?C). Si aggiunse oon agitazione etere raffreddato con ghiaccio e i cristalli igroscopici inodori furono raccolti mediante aspirazione e furono essiccati sotto vuoto su PO dando 12 g del oomposto del titolo

^PA/V^ B) 0-/ 2-^????8????????11)??1?7? -N-^ (fenilHneto8ei)car?onil7-L-treonina idrossammato ?

Una soluzione di 5,078 (0,02 moli) di J_ (fenilmetoseijoarbonil/-L-treonina in 15 mi di acqua fu gocciolata in una soluzione di 4*67 g (0,03 moli) di metil-^-amminooBsipropionato oloridrato e il pH della soluzione fu regolato a 4~5 mediante aggiunta simultanea di NaOH 2N. Con il controllo del pH (pH 4-5), ai aggiunse una soluzione di 4*22 g (0,022 moli) di N-etil-N'-(3-dimetilamminopropil)car1>odiimmide cloridrato in 5 mi di acqua e l'agitazione fu continuata per 3 ore. La miscela di reazione fu estratta con acetato di etile e lo strato organico fu lavato in successione con acido citrioo 1N,NaHC0? 5^ e acqua e fu quindi essiccato con CaSO . La filtrazione e rimozione del solvente sotto vuoto dava un prodotto inodore ceroso. C) Acido (3S?trans)-/ / 3-/ /^?????????88?)?8??????7-?????1??/-4-????11-2-?88?-1-azetidinil7?esi/?? -propanoico,metil estere

Partendo da 4,95 g(14 mmoli) di 0-/ 2-(metossicarbonil)etil/- ci-N-/ (???1^??????1)-<??????1/^-???????? idrossammato^4*04 g(l5,4 mmoli) di trefenilfosfina, 3,22 mi (23,1 mmoli) di trietilammina e 1,50 mi (15,5 mmoli) di tetracloruro di carbonio venne preparato il oomposto del titolo usando le etesee condizioni come nell'esempio 1C. La cromatografia del prodotto di reazione grezzo su gel di silice (eluendo con toluene) dava un olio altamente viscoso incolore: resa 2,7 g

ESEMPIO 5

Acido /~3S-/~3 (Z), 4y3/_7-3-/ J_ l2-ammino-4-tiazolil)-tmetossiimmino) acetiiyammino/^-metil^-osso-l-azetidini^osejL/?? - propanoico,metil estere ?- ? ?aoP Aoido (3S-trans)-^/^ 3-/ J_ (fenilmetoSB?)carbonil7-eramino/-^4-inetil-2--oBeo-1^azetidinil7oBBi/,_^ -propanoico, metil eetere 0,765 g (2,38 moli) fu disoiolto in 1-5 mi di dimetilformammide anidra e fa idrogenato,oon 0,4 g di palladio su carbone dolce (1C$) come oatalizzatore.Dopo 40 minuti, il catalizzatore fu separato per filtrazione e il filtrato fu aggiunto ad una soluzione di 0,76 g (2,38 mmoli) di aoido (Z)?2-emmino-o(-(metoesiimminO')? 4-tiazolacetioo, 1-idrossibenzotriazol estere^ in 10 mi di dimetilformammide anidra? La misoela fu agitata durante la notte a temperatura ambiente. 11 solvente fu rimosso sotto vuoto,'il residuo fu prelevato in acetato di etile, filtrato, lavato con soluzione al Jfc di NaHCO^ ed essiccato su CaSO^? La filtrazione ed evaporazione sotto vuoto davano un residuo che solidi ficava all'agitazione con etere anidro?Resa 0,46 g , punto di fusione su periore a 60?C, dee.

ESEMPIO 6

Aoido ^~3S-^~3o<(Z),4y? 2-enrain?-4-tiazolil)./ (1-carbossi-1-metiletossi)iinmino7acetil7a?*nino7?4??>etil-2-oBSO?1-azetidinil7OB8li7"' ~ pr?panoioo, metil estere

Acido (Z)-2-ammino- (1-difenilmetoesicarboni1-1-metiletossi) immino7?4-tiazolacetioo (1,05 g, 2,38 mmoli), 0,37 g (2,38 mmoli) di 1? idrossibenzotiazolo e 0,49 ? (2,38 mmoli) di dicioloesil?carbodiimmide in 10 mi di dimetilformammide anidra furono agitati per 2 ore a 50?C e il precipitato fu rimosso per aspirazione.

Acido (3S-trans)?^"^ ??? (fenilmetoesi)oarbonil7-ammino7?4-?etil? 2-osso-1-azetidinil7oBBi7-^ ? propanoico, metil estere (0,765 g, 2,38 mmoli; si veda l'esempio 4) fa idrogenato in 15 mi di dimetilformammide anidra in

Claims (1)

RIVENDICAZIONI

1.Composto avente la formula

R,-NH-C

N? 0 L5 I7COOH o un suo estera o sale farmaceuticamente accettabili, in cui ? un gruppo aloile derivato da un aoido oarboesilioo;

Rg ? idrogeno o metossi;

R^ e sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alohile, alchenile, alchinile, c?cloalchile, fenile, fenile sostituito o un eteroci olo a 4,5,6 o 7 membri, oppure1fraR^eR^ 6 idrogeno e l'altro ? azido, alometile, dialometile, trialometile, alcossicarbonile, 2-feniletenile, 2-feniletinile

carbossile, -S-X2. -0-X2* -A-fiC-NXgX7>

3

-O-C-X, o -S

i 4 TX,V

in cui X1 ? azide, animino, idrossi, alcanoilammino, feniloarbonilammino,(sostituito fenil) carbonilammino, alchilsolfonilossi, fenilsolfonilosB^ sostituito fenil ) li

eolfonilossi, fenile,,fenile sostituito, ciano, -A-C-NXgX^, -S-X^ 0 ^2? ?^ ? alchile,alchile sostituito, fenile, fenile sostituito, fenilalchile, (sostituito fenil )alohile, alcanoile, fenilaloanoile,(sostituito fenil )-alcanoile, fenilcarbonile, (sostituito fenil)-carbonile, o eteroarilcarbonile;uno fra X? e X ? idrogeno e l?altro ? idrogeno o alohile,oppureX eX,

?X mi quando presi assieme all'atomo di carbonio al quale essisonoattaccati forma no un gruppo cicloalohile;X^ ? formile, alcanoile, fenilcarbonile, (sostituito fenil)carbonile, fenilalchilcarbon?le, (-sostituito fenil)alohilcarbonile, carbossile, alcossicarbonile, amminooarbonile, (sostituito ammino)car? bonile, o ciano}A ? ?CH?CH?, ?(CH^) ?, ?CH^-O?, ?CHg-NH? o ?CH^?

n ? 0,1o 2; el, ? X sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alchi 6 7

'*? le, fenile o fenile sostituito,oppureX- ?idrogenoe X ?ammido,animino so-? : ' & 7

stituito, aoilaminino o alcoesi,oppureX^eX^ quandopresiassieme all'atomo di azoto al quale essi sono attaccati formano un eterooiolo a 4J5?6 o 7 membri;

R e R, sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alogeno, idros-5 o

si, aloossi, alchiltio, aloh?le,alchilesostituito,alchenile, alchinile, cioloalohile, cicloalohenile,(oioloalchil)alchile, (cioloalohsnil)alchile, fenile,'fenile sostituito, fenile alohile o (sostituito fenil)alchile,oppure R^ e R^ possono essere insieme -^CZ^Z^;

R_ ? idrogeno ed R0 ? idrogeno, idrosei, alcossi, aloanoilossio alo-7 o

geno,oppureR edR.possonoeseere assieme =CZ Z oosso (=0); e

7 o 12

Z e sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno,alchile,fenile o fenile sostituito?

2. Composto secondo la rivendicazione 1 in cui R^ ? idrogeno.

3. Comp?sto secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui R^ ed R^ sono o? gnuno indipendentemente idrogeno o alchile.

4. Composto secondo la rivendicazione 1 o 2 in oui R^ ed R^ sono o? gnuno indipendentemente idrogeno o metile.

5 Composto secondo la rivendicazione 1,2,3 o 4 in cui R^ , , R^ e R0 sono ognuno idrogeno,

o

6. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui R^ ? O

-?!-C=N-O-Ri

Jl!i I

H2N'

?v?

A

) e R ? metile, etile, carbossiaetile, 1-carboesi-l-metiletile, 2,2,2-tri-

fluoroetile o 1-carbossioiolopropile?

7 Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5

in cui ? O

11

-C-C=N-0-CH.

NV

H2N

8* Composto seoondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5

in cui R, ?

1

CF

Il V 3

-C-C=N-0-C-COOH

?H3

H2N'