IT8423808A1

IT8423808A1 - Procedimento per preparare 4- (2-fenossibtil)-1,2 ,4-triazolone

Info

Publication number: IT8423808A1
Application number: ITMI1984A023808A
Authority: IT
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1983-11-30
Filing date: 1984-11-29
Publication date: 1986-05-29
Also published as: SE8406045L; GR81110B; GB8430275D0; ES553547A0; BE901165A; YU44721B; ES8609282A1; IE843059L; SE8801409L; DK567384A; NL8403635A; YU45325B; IT1178641B; FR2555582B1; DK159970B; DK567384D0; DE3443820C2; GB2150567B; GB2185983A; ES8706320A1

Description

"PROCEDIMENTO PER PREPARARE 4-(2-FHTOSSIETIL)-1,2,4-TRIAZGLCHE".

BRXSTOL-WERS COMPANY, a

RIASSUNTO

Procedimento migliorato per la preparazione di 5-etil-4-(2-fe? nossietil)-1,2,4-triazolone, un utile intermedio nella sintesi di 1,2,4^> triazoloni antidepressivi esemplifioati dal 2 3r[_4~(3?clorofenil)-1? piperazinil_/propil_/-5-etil^4-(2-fenoseietil)-2B-1,2,4-triazol-3-(4H)-onef noto anche come mefazodone? Il procedimento migliorato ? pi? breve e conduce ad una resa maggiore rispetto al procedimento precedente, e i matertarli di partenza sono a buon mercato e facilmente disponibili?

DESCRIZIONE

La presente invenzione descrive un procedimento migliorato pi? economico per la sintesi di un prezioso intermedio chimico (i)

o " H

C? ?

usato per la produzione dell'agente antidepressivo 2-/ 3-/ 4-(>-olorofenil)-1-piperazinil)propil_/-5-etil-4-(2-fenoseietil)-2H,1,2f4-ti*iaaol-3(4H)-ons che ? noto anche come nefazodone?

Come ei pu? vedere nello Sohema 1T la preparazione di 11714614

parte oon fenolo ed etil aarilato, un materiale peri00loso oon u** eleva-

ta tensione di vapore* Onesto procedimento ? stato applicato oon snooesseo

su larga scala e usato ripetutamente fornendo una resa globale del 25-3056

d? HT14814 da fenolo*

L'MJ148l4 & convertito nell'agente antidepressivo nefazodone

(MJ13754) come descritto nella domanda pendente prima citata* Questa con-

versione comporta la reazione di MJ14814 ??n cloridrato di 1?(3-olorofenil)-

4-(3-cloropropil)-piperazina (io)?

/ \

W ?HC1

(10)

La preparazione di KJ 14814 secondo lo Sohema 1 comporta sei

stadi e quattro intermedi isolati, due dei quali sono liquidi ohe richiedo-

no purifioazione mediante distillazione sotto vuoto*

Al contrario, il procedimento migliorato qui successivamente

descritto ? costituito da quattro stadi ohe coinvolgono solo tre intermedi

isolati, tutti solidi, oon una resa globale di MJ 14814 del 40-^45^ da feno-

lo* In confronto, il pr?cedimento della tecnica precedente, rappresentato

dallo Sohema 1,? un procedimento pi? lungo ohe richiede pi? fatica e che

fornisce HJ 14814 con resa molto inferiore*

f

I seguenti rierimanti riguardano gli stadi componenti il presen-

te procedimento qui descritto*

1* Dow Te?hnical Bulletin "Bevelopmental 2-Ethy1-2-Osazeline 3? nefazodone >?

L'intermedio in oggetto, il 5-etil-4-(2-fenosBietil)-1,2,4-tria? zolone,di formula I ? anche noto come MJ 14814 e la sua attuale sintesi, descritta nella domanda pendente SN 06/509*26600me esempio 5, ? illustrata nello Schema 1. Una resa globale del 33$ Per lo schema 1 ? prevista da calcoli di resa dei singoli stadi nell'Esempio 5 della domanda pendente?

(segue schema)

Schema 1

XAS-1454 Ethyloxazoline* An Intermediate for Aminoethylation?? Onesto riferimento desorlve la einteai di H-(2-fenos8?etil)propionaamid8, un composto intermedio del preeente pr?cedimento?

2? Wm Reid e A? Czack Ani* $76,pp. 121-129 (1964)? Qxeeto riferimento insega la reazione di imnidoil eteri con etil oarbazato per fornire ammidrazoni ?he poi ciolizzano per ulteriore riscaldamento a 1,2,4-triazoli come esposto qui di seguito nello Schema 2?

Schema 2

Tuttavia, non vi ? alcuna descrizi?ne dell*impiego di immidoil eteri N-sostituiti ohe sarehhero necessari per ottenere'un triazolone N-sostituito desiderato*

3* M* Pesson e altri,Bull, Soo* Chim*, Pr* pp* 1367-71 (1962)? Questo riferimento riporta tuia sintesi con resa molto bassa (0,35?) di un triazolone con il desiderato modello di sostituzione mediante il procedimento illustrato qui di seguito nello Schema 3<

Schema 3

(Hi autori stabiliscono ohe gli immidoil eteri di ammidi seooncLaxi Bono diffiooltosi da preparare (p* 1364, seoonda colonna in basso)* PesEon e coll* descrivono la preparazione di un triazolona con il desiderato modello di eostituzione ma mediante una sintesi, illustrata come schema 4? ohe ? differente da quella nel presente procedimento? La sintesi del riferimento inizia con un immidoil etere di una ammide primaria per fornire un carbetossi idrazone intermedio ?he poi ? fatto reagire con una ammina primaria*

Schema

Da notare ohe il carbazato sostituisce la funzione insnin?ca nello schema 4 che rappresenta un altro aspetto che distingue il procedimento della presente invenzione*

Pesscn e altri descrivono inoltre ohe le tioammidi sono pi? reattive delle aznmidi,fornendo ammidrazoni K-soBt?tuiti per reazione con carbazato* Tuttavia, quandol?B-sostituente ? alchile, come richiesto nelpresente procedimento, non fu osservata alcuna reazione con etil carbazato* Infine, Pesson e altri insegnano l'attivazione di una tiobenzanmide con dimetilsolfato seguita da reazione cqn carbazato per fornire il prodotto triaeolonico* Ancora, non vi e alcuna descrizione che comporti l'attivazione di tioammidi di acidi alohi1 caiboesilici,un prerequisito strutturale per il presente pr?cedimento*

In sintesi, i riferimenti 2 e 3 essenzialmente descrivono reazionidi certi derivati annidici conesteri carbazati per fornire alla fine prodotti triazolonici ma con variazioni caratteristiche in relazione strutturale al prodotto preparato con il presente prooedimento?

La presente invenzione riguarda un prooedimento di sintesi migliorato ohe pu? essere adattato per la preparazione su larga scala dell'utile intermedio chimico, 5^^il^4?(2-fOToesietil)-1,2,4-triazolone* Il presente prooedimento parte da fenolo e 2-etil-2-ossazolina,materiali grezzi che sono a "buon meroato e facilmente disponibili* Il procedimento migliora to in oggetto offre vantaggi di eoonomioit? sia sul materiale sia sui costi di lavoro in virt? del fatto di essere pi? breve, comportando minori isolarmenti di intermedi e fornendo una resa pi? alta del prodotto*

Il sedente diagramma, Schema 5, illustra la preparazione di MJ 14814 da materiali di partenza facilmente disponibili utilizzando il presente prooedimento*

Sohema 5

Hello schema 5? R ? 0 alchilej X ? Cl, Br, oppure SO.; T ? ?*^4 4

Clf Br oppure OR) e l'attivazione dell'anmiide ? la formazione di un alogemino o estere imnidoilioo reattivo mediante trattamento dell?ammide con un adatto reagente in attivazione quale SOClg, SOBr^, POCly dime?

til solfatot fosgenet eoo?r

Lo stadio 1 dello schema esposto prima comporta la reazione di fenolo (l) o 2-etil-2-oeeazolina (v) per fornire il ooflqposto intermedio

H-(2-fenossietil)propiona?mide (17)? I materiali di partenza dello stadio 1 sono disponibili in oommeroio? Lo stadio 2, attivazione dell'ammide (I7)f ? compiuto mediante trattamento di 17 con un reagente ohe attiva l'annida quale tionil cloruro, tionil bromuro, oeeiolozuro di fosforo, fosgene,dimetileolfato e simili,per fornire un alogenuroo estere immidoilico intermedio (ili)? Gli agenti preferiti sono fosgene o ossiolozuro di fosforo? L'intermedio III non ? isolato ma ? lasciato reagire oon un alchil carbazato di formula H NNHCO_R, R ?=metile ? preferito,nello stadio 3 per fornire il nuovo precursore triazolonico (il)? Nello etadio 4 il sale di addizione oon un acido di idrazincaxbossilato (il) ? oonvertito nella sua forma di base .ed ? oiclizzato nel prodotto triazolonioo (i) desiderato mediante riscaldamento?

Questo procedimento migliorato a quattro stadi comporta 1'isolamento di solo due prodotti intermedi (l7 e II) in aggiunta al composto finale I? A scopo d? confronto, il procedimento in uso comporta sei stadi e l'isolamento d? quat tro intermedi, due dei quali sono liquidi e richiedono purificazione mediante distillazione sotto vuoto? La manipolazione ridotta degli intermedi nel presente procedimento riduce aledificativamente i costi di lavoro nella produzione?

La sintesi di MJ 14814 come rappresentata nel procedimento migliorato ? preferibilmente esegiita come una serie di quattro stadi che vanno dai materiali di partenza pi? sempllol (fenolo, 2-etilossazolina) all?MJ 14814? Gli stadi che costituiscono il procedimento sono ? seguenti:

f

(1) Aggiunta di 2-etil-2-OBsazolin& a fenolo caldo (150?) e mantenimento del riscaldamento a oiroa 1750 per 16 ore supplementari* L'olio & poi raffreddato rapidamente in aoqua per dare N^(2-fenossietil)propionamBid? (17) con resa approssimativa del 90J?.

(2) Aggiunta di fosgene o oseiolomro di fosforo ad una soluzione di 17 contenente una quantit? catalitica di ismidazolo in metilen cloruro per fornire una soluzione dell'intermedio immidoil cloruro dori? drato (ili)?

(3) Trattamento dellasoluzionedi IH oon una soluzione di un alohil carbazato per fornire oloridrato di alchil J_ 1-/~(2-feno88ietil)aifrmino_/propiliden_/-idrazin carbessil&to (il) con oiroa il 755Sdi resa*

(4) La forma di base l?bera di II, risultante dal trattamento di II con un agente baeificante, ? riscaldata in soluzione per diverse ore per fornire I con una resa di circa il 75$?

Il procedimento della presente invenzione ? illustrato in maggior dettaglio per mezzo dei seguenti esempi diretti a forme di esecuzione preferite degli stadi di processo pi? avanti desoritti? Questi esempi, tuttavia, non debbono in nessun oaso essere intesi come limitativi dell*ambito della presente invenzione? Negli esempi che seguono, usati per illustrare i precedenti prooedimenti, le temperature sono espresse, come in quanto precede, in gradi centigradi (?)a I punti di fusione sono non corretti* Le caratterietiche di spettro di risonanza magnetica nucleare (NMR) si riferiscono a spostamenti ohimioi (c/") espressi come parti per milione (ppm) nei confronti di tetrametil8ilano (TMS) come standard di riferimento* L'area relativa riportata per i vari spostamenti dei dati di spettrodiH NMR 00rrisponde al numero di atomi di idrogeno di un particolare tipo di funzione nella molecola* La natura degli spostamenti per quanto riguarda la molteplicit? ? riportata come ampio singoletto (be), singoletto (s), doppietto (d), tripletto (t), quartetto (q), o multipletto (in). Le abbreviazioni usate sono DMSO-d, (deuterodimetilsolfoaeido), CDCl (deuterooloroformio), e sono 6 3

per il resto convenzionali. Le descrizioni di spettro infrarosso (IR) comprendono soltanto numeri d'onda di assorbimenti(ora ^) ohe >????"? valore di identificazione del gruppo funzionale. Le detersiinazioni IR furono usate impiegando potassio bromuro (KBr) come diluente. Le analisi elementari sono riportate come percento in peso.

ESEMPIO 1

Metil oarbazato

Un nome alternativo per questo prodotto ohimioo disponibile in commercio ? metil idrazinocarbossilato. Il metil carbazato pu? anche essere sintetizzato aggiungendo l'85$ di idrazina idrato (58,5 g, 1,00 moli) con agitazione a dimetil carbonato (90,0 g, 1,00 mole) in un periodo di 10 minuti. La miscela si scald? rapidamente a 64? e divenne limpida. La soluzione fu agitata per altri 15 minuti e le sostanze volatili furono separate sotto vuoto a 70?. Per raffreddamento il residuo solidific?. Esso fu raccolto su un filtro e dopo essicoamento all'aria forni 69,3 g (76,9$) di solido bianco (p.f. 69,5-71,5?).

ESEMPIO 2

y-(2-feno8Bletil)propionattmide (iv)

Fenolo (13,1 moli)fu riscaldato a 150? e agitato sotto man mano ohe 2?etil?2?oesazoliCna (12,2 moli) eraa?aggiunto in un'ora. La miscela fu riscaldata a 175 3?. Dopo un riscaldamento di 16 ore l'olio fu raffreddato a oirca 140? e poi fu versato in aoqua (12 l) sotto vigorosa agitazione. La miscela fu agitata e raffreddata, e a circa 25? la miscela fu inneBeata oon prodotto amidioo oristallino? Il material? solidific? e il Burattante fu decantato? Il solido residuo fu agitato con 17 litri di acqua calda (850)? La.miscela fu raffreddata a 25?1 fa innescata oon il prodotto am idioo e la miscela fu refrigerata? Il solido granulare risultante fu raccolto su un filtro, fu rlBoiaoquato con numerose porzioni di acqua e lasciato essiccare all'aria? Questo diede una resa del 9256di materiale,p.f* 61,5-64?<

ESEMPIO V

A? Ci?ridrato di metili 1 (2-fenossietil)ammino_/propiliden idrazinoarbossilato (il )

Fosgene (57,4 g, 0,58 moli) fu aggiunto ad una soluzione di N-(2-fenossietil)-propionammide (17, 112,0 g, 0,58 moli) e immidazolo (0,4 g, 0,006 moli) in 450 mi di metilen cloruro in un'ora usando raffreddamento in modo che la temperatura non superasse i 25?? La soluzione di reazione fu poi agitata a 25? per altre 2,5 ore* Una soluzione di metil oarbazato (52,5 g, 0,58 moli) in 500 mi di metilen cloruro fu agitato su 25 g di un setaooio molecolare per 15 minuti e poi la soluzione fu filtrata? Il filtrato fu aggiunto sotto in un periodo di 0,5 ore alla soluzione di anmide/fosgene raffreddando a 15-20?? Siform?un precipitato voluminoso e la miscela fu 1assolata sotto agitazione a 25? sotto K^? Dopo agitazione per un totale di 16 ore, la miscela fu filtrata per isolare un solido? Il solido fu agitato in 750 mi di metilen cloruro per 15 minuti, fu rifiltrato,e poi essiocato sotto vuoto a 65? per due ore per fornire 135 g (T7%) di solido bianco, p.f, 150-

f 7. ,

154?? La ricrietallizzazione del prodotto da isopropanolo fornisce materiale analiticamente puro, p*f? 157-159??

Analisi calcolato per C^H^K^ .HClic, 51,74| H, 6,68; K, 13?92;

ci, 11,75* Trovato* c, 51,73; H,6,76; H, 13,94; Ci, 11,78?

Mediante appropriata modificazione del procedimento anzidetto (A)f tionil cloruro, tionil bromuro, dimetil solfato o altri agenti attivanti l'ammide possono essere usati al posto del foegene? Si pu? anche usare un procedimento leggermente differente (B)?

B? Metil l_ 1-j_ (2-fenossietil)aramino^/propiliden^-idrazinoaxbossilato (Forma basica II)_ __ _

OBB?cloruro di fosforo(53,0 ?, 0,346 moli) fu aggiunto lentamente ad una soluzione di N-(2-fenossietil)propionammide (IV, 100,0 g, 0,518 moli) in 200 mi di metilen olomro sotto agitazione sotto azoto? Questa soluzione fu agitata per 4 ore e a questo punto una soluzione (essiccata sopra setaccio molecolare 4 A) di metil oarbazato (46,4 g, 0,518 moli) in 600 mi di metilen cloruro fu aggiunta alla soluzione sotto agitazione in un periodo di 0,5 ore? La miscela risultante fu agitata e riscaldata a moderato riflusso sotto azoto per 18 ore? La miscela ftLpoi agitata oon 1,01 di aoqua e ghiacoio* Oli strati furono separati e gli strati aoquoei estratti con altri 200 mi di metilen Cloruro? Lo strato aoquoeo fu reso basico (pH 12) con idrossido di sodio acquoso* Questo diede un precipitato della foxma di base libera II che fu raccolta mediante filtrazione, fu risoiacquata oon aoqua ed essicosia all?aria per fornire 65,8 g di prodotto, p*f? 97-99??

Analisi Calcolato per C^H^H^O^* C, 58,85; H, 7,22; N, 15,84? Trovato* C, 59,02; H,7*24? N, 15,92?

(^ando questa forma di base libera di U ? usata per la conversione I, lo ertadio preliminare di basificazione esposto nell'Esempio 4 (che segue) ? omesso? La forma di base di ZI ? oiolizzata direttamente tenendo a riflusso moderato in xilene secondo il prooedimento dell'Esempio 4?

ESEMPIO^

5-etil-HA-(2-fenoBBietil)-2B-1.2.A-triazol-?(4H)-one (i)

Ci?rid.rato di metil j_ 1?j_ (2-fenossietil)ammino_/propiliden_/-idrazin carboseilato (il, 655,3 g, 2,17 moli) fu agitato vigorosamente con 4,0 1 di metilen cloruro, 2,41 di acqua e 179,4 g di NaQH al 50$ (2,24 moli)? Gli strati furono separati e lo strato organico fu essiccato (K^GO^) e concentrato sotto vuoto? Il residuo fu agitato in 1,2 di xilene a moderar? to riflusso per2,5 oree poi la soluzione fu refrigerata? Il solido fu rao-

1

colto su un filtro, fu risciacquato con toluene e lasciato essiccare all1a>-ria* Il solido cristallino bianco pesava 89,5 g (76,9$) P??? 134,5-138??

Una ulteriore purificazione pu? essere compiuta nel seguente modo? Una parte di I (171,2 g,0,73 moli) fu dieciolto in una soluzione bollente di 41,0 g (0,73 moli) di KOH in 3,01 di acqua? La soluzione fu trattata con il coadiuvante di filtrazione Celite e carbone dolce attivato e fu filtrata? Il filtrato fu agitato in un bagio di giaccio e si aggiunse HCl al 37$ (61,0 mi, 0,73 moli)? Il solido fu raccolto su un filtro, fu risciacquato con aoqua ed essiccato all'aria per fornire 166,0 g (97$ di recupero) di prodotto cristallino bianoo fine,p?f? 137,5-138*

Claims

RIVENDICAZIONI

1 Procedimento per preparare 5-etil^4-(2-fenossietil)-2E-1,2,4-triazol-3(4H)-one (i)

ohe comprende gli stadi consecutivi di:

a) reazione di fenolo con 2-etil-2-ossazolina (v)

per fornire N?(2-feno.8B?etil)propionaamide (iv)

b) attivazione del gruppo funzionale annidico del composto IV mediante reazione del composto IV con un agente di attivazione dell'amnide, che ? per esempio, tionil cloniro, tionil bromuro, ossicloruro di fosforo, fosgene oppure dimetil solfato, in modo da produrre un alogenaro o estere immidoilico intermedio di fornirla III

in cui

Y ? preferibilmente un alogeno o frazione alcoBei e in cui

X ? un anione ohe risulta dalla reazione tra detto agente attivante di aranide e il oompoBto I7f

o) reazione del prodotto dello stadio b senza isolamento di detto ooraposto III con un estere oarbazato di formula HgHHHCOgR per fornire un sale di addizione con un acido d? alchil \-j_ (2-fenossietil)annninoypropiliden _/-?drazin carbossilato (il)

in cui

R ? (CJ-C ) alchile inferiore e

1 4

X ? un anione generalmente oorrispondenteall?anionedell'agente di attivazione dell'anmide usato nello stadio b; e

d) conversione del composto II nel composto I per mezzo di un adatto trattamento termico del composto II nella sua forma di base libera in modo da formare il composto Ia
2 Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui l'agente di attivazione dell'anmide nello stadio b ? fosgene?
3 Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui l'agente di attivazione dell'aranide nello stadio b ? ossidoruro di fosforo?
4 Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui il trattaeento termico dello stadio d) comprende il far rifluire la base libera del composto li in un adatto solvente organico inerte?
5 Composto di formala II che ? metil 1-/ (2-fenoBeietil)ammino_/propiliden_/idrazin c&rbossilato oppure un suo sale di addizione con un acido?
6 Composto di formala II che ? il cloridrato di metil [_ 1-(2?fenosB?etil)ammino_/propiliden_jidrazin carboseilato?
7 Procedimento per la preparazione di un composto di formula I costituito da un procedimento come qui descritto in ogouno degli esempi?
8 Procedimento caratterizzato dal fatto che si produce un prodotto di formula I?
9 Composto di formula I preparato col procedimento seoondo ogpuna delle rivendicazioni 1, 2, 3 o 4?
10 Composto di formula I preparato come qui descritto in ornino degli esempi?
11 Procedimento per preparare il composto di formula II costituito da :

a) reazione di fenolo con 2?etil?2?ossazolma (V)

(V)

per fornire H-(2-fenosaietil)propionammide (iv)

0

(IV)

b) attivazione del gruppo funzionale ammidico del composto 17 mediante reazione del composto 17 oon un agente di attivazione dell1asmidef che ? per esempio, tion?l cloruro, tionil bromuro, ossicloruro di fosforo, fosgene oppure dimetil solfato, in modo da produrre un alogexmro o estere immidoilioo intermedio di formila III

III

in ???

T ? preferibilmente un alogeno o frazione aloossi e in cui

X ? un anione che risulta dalla reazione tra detto agente attivante di ammide e il composto 17;

o) reazione del prodotto dello stadio b senza isolamento di detto composto III con un estere carbazato di formula H^fflHCOgR per fornire un sale di addizione oon un acido di alchil J_ 1-/ (2-fenossietil)aimnino_/propiliden_J?idrazin carbossilato (il)

NNHCO?R

(II)

in cui

? i?

R ? (C -Cj alohile inferiore e

1 4

X ? un anione generalmente corrispondente all'anione dell'agente di attiversione dell'ammide usato nello stadio b?
12 Pro(sedimento caratterizzato dal fatto ?he ai prodnoe un ?

composto di formula II?
13 Procedimento oaratterizzato dal fatto ohe si prodnoe qual-? siasi composto di formula II, inclusi , ma non limitati a:

(1) metil ? ?-? (2-feneeeietil)animino__/propiliden_/idrazincarboBB?lato o un suo 8ale di addizione con un addo o

(2) oloridreto di metil ? \-? (2-fenoBS?etil)aamino_/propiliden_7idrazincar?ossilato?
14 Prooediaento per preparare un composto di formula II costituito da un prooedimento qui descritto in o&mno degli esempi?
15 Composto di formula II preparato oon il procedimento secondo la rivendicazione 11 o 12?
16 Composto di formula III

#

y

III

in cui X ? Cl,Br o SO e T ? Cl,Br o OR*

4
17 Prooedimento per preparare un composto di formula HI,sooondo la rivendicazione l6t oomprendente!

a) reazione di fenolo oon 2?etil?2?oasazoJina (7)

(V)