JPS6039678B2 - 新規インド−ル誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規インドール誘導体の製法に関する。

本発明は、一般式（式中、Ｒは水素または低級アルキル
であり、ＲＩは水素または低級アルキルであり、Ｒ２は
水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素、低級アル
キル、炭素原子５〜７個を有するシクロァルキル、１個
または２個のハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル
またはトリフルオルメチル基により置換されていてもよ
いフヱニル、アロィル、またはシクロアルカノィルであ
り、Ａは炭素原子２〜４個を有するアルキレン基であり
、そしてＸは酸素または硫黄である）にて表わされる化
合物ならびにその酸付加塩を提供する。

本明細書においてアルキル基に関して用いられる「低級
」の語は１ないし６個の炭素原子を有する基を意味する
。

常常、この種の基は炭素原子１ないし４個を有すること
が好ましい。アルキレン基Ａは２〜４個の炭素原子を有
し、直鎖でも分枝鎖であってもよく、Ａが分枝鎖である
場合は鎖に炭素原子４個までを含む直鎖ァルキレンにメ
チル置換基１個を持つことが好ましい。

Ａは、たとえば、一ＣＨ３日２−、一日２ＣＨ２ＣＨ２
−、−ＣＤＣＨ２ＣＨ２Ｃ日２−、、一Ｃ〇 （ＣＨ２）３一または−ＣＨＯＨ（ＣＨ２）３であるが
、一ＣＱＣ日２が好ましい。

Ｒ、ＲＩまたはＲ４における低級アルキル基の例として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチルおよびイソブチルを挙げることができる。

Ｒ４が置換されているフェニル基である場合に、これは
ハロゲン、たとえば塩素、フッ素または臭素、低級アル
コキシ、たとえばメトキシまたはェトキシ、低級アルキ
ル、たとえばメチルまたはエチル、およびトリフルオロ
メチルより選ばれる１個または２個の置換基で置換され
ているフェニルであることができる。

Ｒ４がシクロアルキル基である場合は、たとえばシクｏ
ベンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである
。

Ｒ４がァロィル基である場合に、これはペンゾイルであ
ることができ、そしてシクロアルカノイル基である場合
に、これはシクロヘキサノィルであることができる。

式１において好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
が水素である化合物、Ｒ４がフェニル、２ートリフルオ
ロメチルフエニルおよびペンゾイルである化合物、Ｒが
水素またはメチルである化合物、ならびにＡが−Ｃ比Ｃ
Ｈ２一の化合物である。

本発明において特に好ましい化合物は、１−フエニルー
３一〔１一（２一〔インドリル〕エチル）ピベリジー４
ーィル〕尿素；１−〔１−（２−〔３ーインドリル〕エ
チル）ピベリジー４−イル〕一３一〔２ートリフルオロ
メチルフエニル〕尿素：１−ペンゾイルー３一〔１一（
２一〔３ーィンドリル〕エチル）ピベリジー４−イル〕
尿素；１−フェニルー３−〔１一（２一〔３ーィンドリ
ル〕エチル）ピベリジ−４−ィル〕チオ尿素および１−
〔１−（２一〔３−インドリル〕エチル）ピベリジ−４
ーイル〕−１−メチル−３−フェニル尿素、ならびにそ
の医薬として許容される酸付加塩である。式１の化合物
の本発明範囲に含まれる酸付加塩としては、無機および
有機酸から生成する塩、特に医薬として許容される酸付
加温、たとえば硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ョウ化
水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩（たとえば
メタンスルホン酸塩およびｐ−トルェンスルホン酸塩）
、酢酸塩、マレィン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩およ
びギ酸塩がある。

式１の化合物は循環系に対する作用（特に血圧降下およ
び／または抗高血圧作用）のような薬理活性を示す。

式１の化合物は、適当な出発原料から公知方法で分子を
組み立てていくことにより、多くの経路で製造すること
ができる。

式１の化合物の好ましい製法としては、式０（式中、Ｒ
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式１について定義したと
同義である）にて表わされる化合物を式ｍｂＲ４Ｎ＝Ｃ
＝Ａ （ｍｂ）（式中、Ｒ４は水素でな
いほかは式１について定義したと同義であり、Ｘは酸素
または硫黄である）にて表わされる化合物と反応させる
方法がある。

×が酸素の場合、化合物ｍｂはィソシアネート（Ｒ４Ｎ
Ｃ○、ｍ）であり、×が硫黄の場合、化合物ｍｂはイソ
シアネート（Ｒ４ＮＣＳ、ｍａ）である。通常、式１の
化合物を生成する反応は室温で起こる。

式ｍこおいてＲが水素の出発原料は、英国特許第１２１
８５７ぴ号に記載された方法により製造することができ
る。

式ロ‘こおいてＲが低級アルキルの出発原料は、式０‘
こおいてＲが水素の相当する化合物をアルキル化するか
、または英国特許第１２１８５７び号に記載されたと類
似の方法によって製造することができる。

式１においてＲが水素である化合物は、式１においてＲ
４がアロイルまたはシクロアルカノイルである相当する
化合物を加水分解して製造することができる。

式１の化合物の第２の製法としては、式Ｗ（式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式１について定義したと同義で
あり、Ｙはハロゲン原子またはトシル基のような有機ス
ルホニル基である）にて表わされる化合物を、式Ｖ（式
中、Ｒ、Ｒ４およびＸは式１について定義したと同義で
ある）にて表わされる化合物と反応させる方法がある。

式Ｗの化合物は英国特許第１２１８５７び号１こ記載さ
れた方法により製造できる。

式Ｖの化合物は公知方法によって製造できる。式１の化
合物の第３の製法としては、式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、×およびＡは式１について
定義したと同義である）にて表わされる化合物を式Ｒ４
ＮＱ（×） （式中、Ｒ４は水素でないほかは、式１について定義し
たと同義である）にて表わされるアミンと反応させる方
法がある。

式血においてＸが硫黄である化合物は、式Ｄ‘こおいて
Ｒが水素であるアミンを、｛ａ｝チオホスゲンついで酸
化カルシウムまたは‘ｂ｝二硫化炭素ついでアンモニア
と反応させて式Ｋにて表わされる化合物を生成させ、つ
いでこれを重金属塩Ｍ脂２（式中、Ｍは２価の重金属で
、Ｂ２は２個の１価陰イオンまたは１個の２価陰イオン
であり、ＭＡ２の例としてはＣｕＳ０４、ＰＯＣ０３、
ＦｅＳ０４およびＰｂ（Ｎ０３）２を挙げることができ
る）で処理しても製造することができる。

式肌においてＸが酸素である化合物は、式においてＲが
水素である化合物を次式にしたがってホスゲンと反応さ
せ、ついで生成物を酸化カルシウムで処理して製造する
ことができる。

式１の化合物のその他の製法としては、式のまたはのａ
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは式１に
ついて定義したと同義であり、Ｘ，ｅは陰イオンたとえ
ばハロゲンイオンである）にて表わされる相当する化合
物を還元する方法がある。

式のａの化合物はアルカリ金属ホウ素水素化物たとえば
ナトリウムホウ素水素化物で還元して式のの相当する化
合物に導くことができる。

式のａまたはＷにおいてＸが酸素である化合物は、たと
えばラネーニッケルまたは白金触媒の存在下に接触水素
添加しても式１の相当する化合物を得ることができる。
一般式１の化合物が得られた後でも、必要に応じ、分子
内の１個または２個以上置換基を、式１について特定し
た範囲内の他の置換基に変換することもできる。

上述の各反応において、必要な場合には、反応中反応性
の瞳襖基を保護し、以後の工程で除去することもできる
。

上記したように、式１の化合物は有用な薬理学的性質を
有し、従って医薬組成物の活性成分として使用できる。

この場合に、この活性成分化合物は所望により徴粉化す
る。活性成分のほか、この組成物には非蓑性担体をも含
有する。この医薬組成物を製造するには、本技術分野に
おいて公知の任意適当な狸体を使用することができる。
この種の組成物においては、坦体は、固体でも液体でも
、また固体液体の混合物であってもよい。固型組成物と
しては、粉末、錠剤およびカプセルがある。固体損体は
１種または２種以上の物質であって、これはまた矯味剤
、猪沢剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤または崩壊剤とし
て作用するものであってもよい。またカプセル化剤であ
ってもよい。粉末剤の場合は、担体を微粉末とし、これ
を微粉末とした活性成分と混合する。錠剤の場合は、活
性成分を必要な結合性を持つ担体と適当な割合で混合し
、所望の形状および大きさに圧縮する。粉末剤および錠
剤は５なし、し９９％、好ましくは１０なし、し８０％
の活性成分を含有することが好ましい。適当な固体損体
としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱
粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロ−ス、力
ルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス
およびカカオ脂を挙げることができる。組成物の語には
、担体としてカプセル化剤を用いて活性成分を成型し、
活性成分（単独またはその他の担体と共に）を担体で囲
んで一体とした剤型も含まれる。カシュー剤も包含され
る。適当な液剤組成物としては、滅菌溶液剤、懸濁剤、
乳化剤、シロップ剤およびェリキシールがある。

活性成分を医薬として許容される滅菌液体挺体、たとえ
ば滅菌水、滅菌有機溶媒または両者の混合物に溶解また
は懸濁する。好ましい液体担体は非経口注射用に適当な
ものである。活性成分が十分な溶解性を示す場合は、通
常の生理食塩水を担体として溶解させる。活性成分が十
分の溶解性を持たない場合は、適当な有機溶媒、たとえ
ば含水プロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ール溶液に溶解できることが多い。グリコール１０ない
し７５重量％を含む含水ブロピレングリコールが一般に
適当である。その他の場合には、徴粉化した活性成分を
澱粉水溶液もしくはカルボキシーメチルセルロースナト
リウム溶液、または適当な油たとえば落花生油に懸濁し
て組成物とすることができる。滅菌溶液または懸濁液の
液体医薬組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に用
いることができる。多くの場合化合物は経口的に活性で
あって、液体組成物剤型としてもまた固体組成物剤型と
しても経口的に投与することができる。医薬組成物は単
位用量剤型とすることが好ましい。この種の剤型におい
ては、組成物は適当量の活性成分を含有する単位投与量
に細分化される。単位用量剤型は包装組成物すなわち組
成物の特定量を含有する包装たとえば包装粉末剤または
バィアルもしくはアンプルとすることができる。単位用
量剤型は、カプセル、カシューまたは錠剤自体でもよく
、またその適当数を任意の包装剤型としたものでもよい
。単位投与量組成物における活性成分の量は、特定の要
求および活性成分の活性に応じて５脚またはそれ以下か
ら５００雌またはそれ以上に変化させ調整する。本発明
は、挺体を含まず化合物を単位用量剤型とした場合をも
包含する。次に本発明を実施例によって詳細に説明する
。実施例中、温度は摂氏で表示したものである。例１１
ーフエニルー３−〔１一（２−〔３−インドリル〕エチ
ル）ピベリジー４−イル〕尿素３一〔２一（４−アミノ
ピベリジル）エチル〕インドール水和物（１．３１夕）
を温乾燥ベンゼン（１２５Ｍ）に溶解し、これにフェニ
ルィソシアネート（０．６３夕、５％過剰）のベンゼン
（２５の‘）溶液を加える。

この混合物を室温で一夜額拝し、標記化合物（１．７４
夕）を炉過する。

これをエタノール−塩酸／エーテル中で塩酸塩（１．３
９夕）、融点２１４−２１９ｏに変換する。Ｃ２２日２
６Ｎ４０・ＨＣ１・１／２比○；計算値Ｃ６４．７７、
日６．９２、Ｎ１３．７４分析値Ｃ６４．６９日６．９
１、Ｎ１３．４５％この生成物はきわめて良好な降圧活
性を示す。

例２１一（４ークロロフエニル）一３一〔１−（２１一
〔３−インドリル〕エチル）ピベリジー４−ィル〕尿素
３−〔２一（４ーアミノピベリジル）エチル〕インドー
ル水和物（１．０５多）および４ークロロフェニルィソ
シアネート（０．６５夕、５％過剰）を例１と同様にし
て縮合すると粗標記化合物（１．５５夕）が得られる。

これをエタノール性塩酸／エーテルで処理すると、純粋
な塩酸塩半水和物（１．４１夕、融点２４４．４ｏ、分
解）が得られる。Ｃ２日２５ＣＩＮ４０・ＨＣＩ・１／
２比○；計算値Ｃ５９．７２、日６．１５、Ｎ１２．６
６、分析値Ｃ６０．０２、日６．３入Ｎ１２．３６％こ
の生成物は抗高血圧活性を示す。

例３ １一〔３・４ージクロロフエニル〕一３一〔１−（２−
〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ−４−ィル〕尿素
３−〔２一（４ーアミノピベリジル）エチル〕インドー
ル水和物（１．３１夕）および３・４−ジクロロフヱニ
ルィソシアネート（０．９９夕、５％過剰）を例１と同
様にして縮合させると粗標記化合物（２．０３のが得ら
れる。

これをエタノール性塩酸／エーテルで処理すると純粋な
塩酸塩（１．７０夕、融点２５８．４ｏ、分解）が得ら
れる。Ｃ２２日２４ＣＩ２Ｎ４０・ＨＣＩとして計算値
；Ｃ５６．４８、日５．３９、ＮＩｌ．９８、分析値：
Ｃ５６．６９、日５．５３、ＮＩｌ．８４％この生成物
降圧活性を示す。

例４ １−〔１一（２一〔３−インドリル〕エチル）ピベリジ
−４−イル〕一３−〔４ーメトキシフェニル〕尿素３一
〔２−（４ーアミノピベリジル）エチル〕インドール水
和物（１．３１夕）および４−メトキシフェニルィソシ
ァネート（０．７８夕、５％過剰）を例１と同様にして
縮合すると、粗標記生成物（１．８６夕）を与える。

これをエタノール性塩酸／エーテルで処理すると、純粋
な塩酸塩水和物（１．９６夕、融点２２０．４０、分解
）が得られる。Ｃ２３伍８Ｎ４０２・ＨＣ１・日２０と
して計算値：Ｃ６１．８１、日６．９９、Ｎ１２．５３
、分析値；Ｃ６２．２２、日６．槌ＮＩ松，４０％この
生成物は降圧活性を示す。

例５ １一〔１−（２一〔３−インドリル〕エチル）ピベリジ
ー４ーィル〕−３−〔３ートリル〕尿素３一〔２−（４
ーアミノピベリジル）エチル〕インドール水和物（１．
３１夕）および３−ト１」ルィソシアネート（０．７０
夕、５％過剰）を例１と同様にして縮合させると粗標記
化合物（１．７０夕）を与える。

これをエタノール性塩酸／エーテルで処理すると純粋な
塩酸塩（１．５７夕、融点２２８．９０、分解）が得ら
れる。Ｃ２３４８Ｎ４０・ＨＣＩとして計算値：Ｃ６６
．９３、日７．０８、Ｎ１３．５７、分析値；Ｃ６７．
０１、日７．２１、Ｎ１３．６６％この生成物は降圧活
性を示す。

例６ １一〔１一（２一〔３−インドリル〕エチル）ピベリジ
−４−イル〕−３−〔２・６−ジメチルフェニル〕尿素
例１の方法を用い、４−アミノー１−〔２−（３−イン
ドリル）エチル〕ピベリジン水夫０物（１．３０７夕）
および２・６−ジメチルフェニルイソシアネート（０．
技斑夕、２５％過剰）より、標記化合物を塩酸塩（１．
１１０夕、５２％）として得る。

融点３２９．７０（分解）。Ｃ２４日３ｏＮ４０・ＨＣ
Ｉとして計算値；Ｃ６７．５５、日７．３２、Ｎ１３．
１２、分析値：Ｃ６７．５５、日７．５０、Ｎ１２．６
３％この生成物は標準試験法において降圧活性を示す。

例７ １一〔１一（２−〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
ー４ーイル）一３一〔２ートリフルオロメチルフェニル
〕尿素例１の方法を用い、４−ァミノー１−〔２−（３
ーィンドリル）エチル〕ピベリジン水和物（１．３０７
夕）および２ートリフルオロメチルフエニルィソシアネ
ート（０．９８２夕、５％過剰）より、標記化合物を塩
酸塩（１．８３５夕、８２％）として得る。

融点２３３．６ｏ（分解）。Ｃ２３比５Ｎ４０・ＨＣＩ
として計算値；Ｃ５９．１８、日５．６１、Ｎ１２．０
０、分析値；Ｃ５９．２８、日５．７９、ＮＩｌ．６６
％この生成物は標準試験法において顕著な降圧作用を示
す。

例８ １ーベンゾイルー３一〔１一（２−〔３ーインドリル〕
エチル）ピベリジ−４ーィル〕尿素例１の方法を用い、
４−アミノー１一〔２−（３ーィンドリル）エチル〕ピ
ベリジン水和物（１．３０７夕）およびペンゾイルイソ
シアネート（１．４７１夕）より、標記化合物を塩酸塩
（１．４３６夕、６３％）として得る。

融点２４８．０ｏ（分解）。Ｃ２３日２６Ｎ４０２・Ｈ
ＣＩとして計算値Ｃ６４．７３、日６．３〆Ｎ１３．１
２、分析値Ｃ６４．４３日６．６０Ｎ１３．１１この生
成物は次例の中間体であり、また顕著は降圧活性および
良好な抗高血圧活性を示す。例９１一〔１一（２一〔３
−インドリル〕エチル）ピベリジー４ーィル〕尿素１−
ペンゾイルー３一〔１一（２一〔３ーインドリル〕エチ
ル）ピベリジー４ーィル〕尿素塩酸塩を洲−水酸化ナト
リウム溶液（２０の‘）中で１時間還流する。

反応混合物を冷却し、標準化合物を炉液する。収量０．
６７８夕、８３％、融点２１２．が（分解）。Ｃ，６日
２Ｎ４０として、計算値Ｃ６７．１０、日７．７４、Ｎ
Ｉ９．５７、分析値Ｃ６７．５０日７．７４ＮＩ９．３
５％この生成物は標準試験法により低用量で降圧作用を
示すが、持続時間は短い。

また抗高血圧活性を示す。例 １０ １ーフエニルー３−〔１一（２一〔３ーインドリル〕エ
チル）ピベリジー４−ィル〕チオ尿素４ーアミノー１−
〔２−（３−インドリル）エチル〕ピベリジン水和物（
１．３１夕、０．００５モル）をベンゼン（１２５の【
）に溶解し、瀦梓下フェニルィソチオシアネート（０．
７４夕、０．００５５モル）を滴加する。

２岬時間後、混合物を炉過すると、標記化合物（遊離塩
基）が白色魚晶形の固体（１．７６夕）として得られる
。

これを最小量の熱エタノールに溶解し、酸性になるまで
飽和エタノール性塩酸を加え、ついで溶液を放置して結
晶を析出させる。炉過すると、標記化合物の塩酸塩が無
色のプリズム状晶して得られる。収量１．７５夕、融点
２２４．８〇〇Ｃ２２比６Ｎ４Ｓ・ＨＣＩとして計算値
；Ｃ聡．６７、日６．５６、Ｎ１３．５０、分析値：Ｃ
６３．６７、日６．７４、Ｎ１３．３２％この生成物は
降圧および抗高血圧活性を示す。

例１１１−〔１一（２一〔３−インドリル〕エチル）ピ
ベリジ−４ーィル〕−３−シクロヘキシル尿素４ーアミ
ノー１−〔２−（３−インドリル）エチル〕ピベリジン
水和物（１．３０７夕、０．００５モル）をベンゼン（
５０泌）にとり、シクロヘキシルイソシアネート０．６
８８夕、０．０５５モル）を加え、この混合物を１糊時
間鷹拝する。

炉過すると標記化合物が無色のプリズム状晶（１．８９
３夕）として得られる。融点２０３‐８０。Ｃ２２日斑
Ｎ４０として計算値；Ｃ７１．７０、日８．７５、Ｎ１
５．２１、分析値；Ｃ７１．７４日９．０ふＮ１４．９
１％この生成物は降圧活性を示す。

例 １２ １一〔１一（２一〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
ー４−イル〕一３一（３ートリフルオロメチルフヱニル
）尿素３一〔２一（４−アミノピベリジル）エチル〕イ
ンドール水和物（１．３１夕、０．００５モル）を例１
１の方法によりｍ−トリフルオロメチルフェニルィソシ
アネート（１．０３夕、０．００５５モル）と反応させ
ると、標記化合物の塩酸塩０．８７夕が得られる。

融点２００．００Ｃ２３拡５Ｆ３Ｎ４０・ＨＣＩとして
、計算値、Ｃ５９．１１、日５５７、ＮＩｌ．９９、分
析値；Ｃ５９．５１、日５．８４、ＮＩｌ．９５％この
生成物は降圧活性を示す。

例 １３ １一〔１一（２一〔３ーインドリル）エチル）ピベリジ
ー４ーイル〕一１−メチル一３−フエニル尿素３一〔２
−（４−メチルアミノピベリジル）エチル〕インドール
（１．２８夕、０．００５モル）およびフエニルイソシ
アネート（０．６６夕、０．００５５モル）を例１１の
方法によって縮合させると、標記化合物の塩酸塩（０．
６９夕）、融点２１７．６０が得られる。

Ｃ２３比８Ｎ４０・ＨＣ１・１／４比○として、計算値
；Ｃ６６．１７、日７．２４、Ｎ１３．４２、分析値、
Ｃ６５．８５、日７．３７、Ｎ１３．０３％この生成物
は顕著な降圧活性を示す。

例 １４ ‐ １−〔１一（２一〔３−インドリル〕エチル）ピベリジ
ー４ーイル〕−１−メチル一３ーフエニルチオ尿素３一
〔２一（４ーメチルアミ／ピベリジル）エチル〕インド
ール（１．２８夕、０．００５モル）を乾燥ベンゼン（
７５の‘）中で燈拝し、フェニルィソチオシアネート（
０．７４夕、０．００５５モル）で処理する。

礎拝を２岨時間続け、混合物を蒸発させると標記化合物
が得られる。これにエタノール中塩酸を加えエーテルで
沈澱させると塩酸塩となる。収量０．９５夕、融′点１
９３．７０Ｃ２３＆８Ｎ４Ｓ・ＨＣＩとして計算値；Ｃ
６４．３９、日６．８１、Ｎ１３．０６、分析値；Ｃ６
４．０５、日６．９９、Ｎ１３．１１％例 １５ １ーベンゾイルー３一〔１一（２一〔３ーインドリル〕
エチル）ピベリジ−４ーィル〕チオ尿素アンモニウムチ
オシァネート（２．２８夕）を乾燥アセトン（２０の上
）にとり、この溶液を瀦拝しながり、ベンゾィルクロラ
ィド（４．２２夕）の乾燥アセトン（２０の‘）溶液を
加える。

この混合物を４５０で５分間概拝し、ついで３一〔２一
（４ーアミノピベリジル）エチル〕インドール（７．８
４夕）の乾燥ァセトン（３０の‘）溶液を加える。２扮
ご間還流した後、混合物を冷却し、氷水（２５０心）中
に注ぎ、遊離した油をクロロホルムに抽出する。

抽出液を乾燥（Ｍ＄０４）し蒸発させると標記化合物が
得られる。これをエタノール−塩酸／エーテルから塩酸
塩として結晶させる。収量１．６５夕、融点２１２−２
１５０Ｃ２３日２６Ｎ４０６・ＨＣ１・１′の２０とし
て、計算値；３６１．７４、日６．１９、Ｎ１２．５２
、分析値；Ｃ６１．７０、日６．４ふＮ１２．１４％こ
の生成物は降圧活性を示す。

例 １６ １−〔１一（２一〔３−インドリル〕エチル）ピべＩＪ
ジー４−ィル〕チオ尿素１ーベンゾイル−３一〔１一（
２−〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ−４ーィル〕
チオ尿素（２．２１夕）を水酸化ナトリウム（１．０夕
）を含有する水（２０の【）中で５分間還流する。

この混合物を冷却し炉過すると、標記化合物（１．５９
夕）が得られる。ェタ／−ルー塩酸／エーテルから結晶
化すると塩酸塩（１．４６７夕）を得る。融点２２８−
９ｏＣ，６は２Ｎ４Ｓ・ＨＣＩとして、計算値：Ｃ５６
．７０、日６．８４、Ｎ１６．５３、分析値：Ｃ５６．
７８、日７．２０、Ｎ１６．４２％。例 １７ １−フエニルー３一〔１−（２一〔３−インドリル〕エ
チル）ピベリジー４ーィル〕尿素ジクロルエタン中の３
−〔２−（４ーイソシアネートピベリジル）エチル〕−
インドール（２．６９夕）の溶液にジクロルェタソ中の
アニリンを１当量で加える。

混合物を室温で１報時間健投する。生成物を炉取し、エ
タノール一日ＣＩ／エーテル中で塩酸塩に変換する（収
量：１．４３夕）：融点２１４〜２１９０。例 １８ １一（４−クロロフエニル）一３−〔１−（２一〔３−
インドリル〕エチル）ピベリジ−４−ィル〕尿素例１７
の方法で３一〔２−（４−ィソシアネートピベリジル）
エチル〕ーインドール（２．６９夕）を４−クロロアニ
リンと縮合させ、標題の化合物の粗生成物を得る。

この生成物をエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処理し、
純粋な塩酸塩半水和物（１．２６夕）を得る；融点２４
４．４ｏ（分解）。例 １９１一〔３・４ージク。

ルフエニル〕一３−〔１一（２一〔３ーインドリル〕エ
チル）ピベリジ−４−ィル〕尿素例１７の方法で、３一
〔２一（４ーィソシアネートピベリジル）エチル〕−イ
ンドール（２．６９夕）と３・４−ジクロルアニリンと
を縮合させ、標題の化合物の粗生成物を得る。この生成
物をエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処理して、純粋な
塩酸塩（０．９５のを得る；融点２斑．４０（分解）。
例 ２０１一〔１−（２一〔３ーインドリル〕エチル）
ピベリジ−４ーイル〕一３−〔４ーメトキシフェニル〕
尿素例１７の方法で、６−〔２一（４ーィソシアネート
ピベリジル）エチル〕ーインドール（２．６９夕）と４
−メトキシアニリンとを縮合させ、標題の化合物の粗生
成物を得る。

生成物をエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処理し、純粋
な塩酸塩水和物（１．３５夕）を得る；融点２２０．４
ｏ（分解）。例 ２１１一〔１一（２−〔３ーインドリ
ル〕エチル）ピベリジー４ーィル〕−３一〔３−トリル
〕尿素例１７の方法で、３−〔２−（４−ィソシアネー
トピベリジル）エチル〕インドール（２．６９夕）と３
ーメチルァニリンとを縮合させ、標題の化合物の粗生成
物を得る。

生成物をエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処理し、純粋
な塩酸塩（０．８６夕）を得る；融点２２８．９０（分
解）。例 ２２ １−〔１一（２一〔３−インドリル〕エチル）ピベリジ
−４ーイル〕一３−〔２・６−ジメチルフェニル〕尿素
例１７の方法により、４−ィソシアネートー１−〔２一
（３ーインドリル）エチル〕ピベリジン（２．６９夕）
および２・６−ジメチルアニリンから標題の化合物を塩
酸塩として得る（収量：０．班夕）：融点３２９．７（
分解）。

例 ２３ １一〔１一（２−〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
ー４ーイル〕一３一〔２−トリフルオ。

メチルフェニル）尿素例１７の方法を使用して、４−ィ
ソシアネートー１−〔２−（３−インドリル）エチル〕
ピベリジン（２．６９夕）および２ートリフルオロメチ
ルアニリンから標題の化合物を塩酸塩として得る（収量
：０７４夕）；融点２３３．６ｏ（分解）。

例 ２４１−フエニルー３一〔１一（２一〔３ーインド
リル〕エチル）ピベリジー４−ィル〕チオ尿素４ーイソ
チオシアネ−ト−１−〔２−（３ーインドリル）エチル
〕ピベリジン（３．０１夕）をベンゼン中に溶解し、ア
ニリンを損拝しながら滴下して加える。

２少時間後に、混合物を炉遇し、標題の化合物を白色無
定形固体として得る。

生成物を最４・量の熱いエタノールに溶解し、飽和エタ
ノールＨＣＩを酸性になるまで加え、次いで溶液を結晶
化させておく。標題の化合物の塩酸塩（０．６４多）を
無水プリズム状物として炉取する；融点２２４．８００
例 ２５ １一〔１一（２一〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
−４−ィル〕一３−シクロヘキシル尿素４−イソシアネ
ート−１一〔２一（３−インドリル）エチル〕ピベリジ
ン（２．６９夕）をベンゼン中でシクロヘキシルアミン
で処理し、混合物を１８時間燈梓する。

標題の化合物（１．８３夕）を無色プリズム状物として
炉取する；融′点２０３．が。例 ２６１一〔１−（２
一〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ−４−イル〕一
３一（３ートリフルオロメチルフェニル）尿素例２４の
方法により、３一〔２一（４−ィソシアネートピベリジ
ル）エチル〕インドール（２．６９夕）を３−トリフル
オロメチルアニリンと反応させ、標題の化合物の塩酸塩
（１．１７夕）を得る；融点２０００。

例 ２７ １ーベンゾイル−３一〔１−（２一〔３−インドリル〕
エチル）ピベリジー４−ィル〕尿素ジメチルホルムアミ
ド（２００の【）中の３一（２ーブロモエチル）インド
ール（２２．４夕）１−ペンゾィルー３−（ピベリジ−
４ーィル）尿素（２２．６夕）および無水炭酸ナトリウ
ム（５．８夕）の溶液を３時間１００℃で加熱絹拝する
。

溶液を水中に注入し、標題の化合物と沈殿させ、これを
炉取する（３５夕、８７．２％）。生成物をエタノール
性ＨＣＩで塩酸塩に変換する：融点２４が。例 ２８ １ーフエニル−３−〔１−（２一〔３−インドリル〕エ
チル）ピベリジー４ーイル〕尿素例２７の方法により、
３−（２−フロモェチル）と１−フェニルー３−（ピベ
リジー４−ィル）尿素とを反応させ、標題の化合物を炉
取する。

生成物をエタノール性ＨＣＩ／エーテル中で塩酸塩に変
換する；融点２１４〜２１９０。例 ２９ １一（４−クロルフエニル）一３−〔１一（２−〔３−
インドリル〕エチル）ピベリジ−４−ィル〕尿素例２７
の方法により、３−（２ーフロモェチル）インドールと
１−（４−ク。

ルフエニル）−３−（ピベリジ−４ーィル）尿素とを反
応させ、標題の化合物の粗生成物を得る。生成物をエタ
ノール性ＨＣＩ／エーテルで処理し、純粋な塩酸塩半水
和物を得る；融点２４４．４ｏ。例 ３０１一〔３・４
−ジクロルフエニル〕一３一〔１−（２一〔３−インド
リル〕エチル）ピベリジ−４−ィル〕尿素例２７の方法
により、３−（２−ブロモェチル）インドールと１一（
３・４ージクロルフエニル）−３−（ピベリジ−４−ィ
ル）尿素とを反応させ、標題の化合物の粗生成物を得る
。

生成物をエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処理し、純粋
な塩酸塩を得る：融点２５８．４ｏ（分解）。例 ３１ １一〔１一（２−〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
ー４−イル〕−３一〔４ーメトキシフヱニル〕尿素例２
７の方法により、３一（２ーブロモェチル）インドール
と１−（４−メトキシフエニル）−３一（ピベリジ−４
ーィル）尿素とを反応させ、標題の化合物の粗生成物を
得る。

生成物をエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処理し、純粋
な塩酸塩を得る：融点２２０．４ｏ（分解）。例 ３２ １−〔１−（２一〔３−インドリル〕エチル）ピベリジ
−４ーィル〕−３−〔３−トリル〕尿素例２７の方法に
より、３一〔２ーブロモェチル〕インドールと１一（３
−トリル）−３一（ピベリジ−４−ィル）尿素とを反応
させ、標題の化合物の粗生成物を得る。

生成物をエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処理し、純粋
な塩酸塩を得る；融点２２８．９ｏ（分解）。例斑 １一〔１−（２−〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
−４−イル〕−３−〔２・６ージメチルフェニル〕尿素
例２７の方法を使用し、３一〔２ーブロモェチル〕イン
ドールおよび１−（２・６−ジメチルフェニル）−３−
（ビベリジ−４ーィル）尿素から標題の化合物を塩酸塩
として得る；融点３２９．７０（分解）。

例乳 １−〔１一（２一〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
ー４ーイル〕一３−〔２ートリフルオロメチルフェニル
〕尿素例２７の方法を使用し、３−〔２−フロモェチル
〕インドールおよび１−（２ートリフルオロメチルフヱ
ニル）一３一（ピベリジー４ーイル）尿素から標題の化
合物を塩酸塩として得る：融点２３３．６０（分解）。

例 ３５ １一〔１−（２−〔３−インドリル〕エチル）ピベリジ
ー４−ィ〕尿素例２７の方法を使用し、３一〔２ーフロ
モェチル〕インドールおよび１−アミノ−３−（ピベリ
ジ−４−ィル）尿素から標題の化合物を得る：融点２１
２．〆（分解）。

例 ３６ １ーフヱニルー３−〔１−（２−〔３−インドリル〕エ
チル）ピベリジ−４−ィル〕チオ尿素例２７の方法によ
り、３一〔２−フロモェチル〕インドールと１−フエニ
ル−３−（ピベリジ−４ーィル）チオ尿素とを反応させ
、標題の化合物を得る。

生成物を最小量の熱いエタノールに溶解し、飽和エタノ
ール一日ＣＩを酸性になるまで加え、次いで溶液を結晶
化させておく。標題の化合物の塩酸塩を無色プリズム状
物として得る：融点２２４．８０。例 ３７ １一〔１−（２−〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
ー４ーイル〕一３−シクロヘキシル〕尿素例２７の方法
を使用し、３一〔２ーフロモェチル〕インドールおよび
１ーシクロヘキシルー３一（ピベリジー４−ィル）尿素
から標題の化合物を無色プリズム状物として得る；融点
２０３．８ｏ。

例斑１一〔１−（２一〔３−インドリル〕エチル）ピベ
リジー４ーイル〕一３一〔３−トリフルオロメチルフェ
ニル〕尿素例２７の方法を使用し、３一〔２ーブロモェ
チル〕インドールおよび１一（３−トリフルオロメチル
フヱニル）−３一（ピベリジー４ーィル）尿素から標題
の化合物の塩酸塩を得る；融点２００〇〇例 ３９ １一〔１−（２一〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
ー４−イル〕−１ーメチル−３ーフエニル尿素例２７の
方法を使用し、３−〔２−ブロモェチル〕インドールお
よび１ーフエニルー３−（ピベリジ−４−ィル）一３ー
メチル尿素から標題の化合物の塩酸塩を得る：融点２１
７．６０。

例 ４０ １−〔１−（２一〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
ー４−イル〕−１ーメチルー３ーフエニルチオ尿素例２
７の方法を使用し、３−〔２ーブロモェチル〕インド−
ルおよび１−フエニル−３一（ピベリジ−４ーィル）一
３−メチルチオ尿素から標題の化合物を得る。

これをエタノール中の塩化水素の添加およびエーテルに
よる沈殿により塩酸塩に変換する：融点１９３．７０。
例 ４１ １−フエニルー３一〔１−（２一〔３ーインドリル〕エ
チル）ピベリジ−４ーィル〕尿素２ープロパノール中に
入れた１一（２一〔３−インドリル〕エチル）−４−（
３ーフエニルー１ーウレイド）ピリジニウムブロミド（
４．３７夕）の懸濁液を、ここに過剰量のナトリウムホ
ウ素水素化物を少しづつゆつくり加えながら蝿拝する。

蝿拝を続け、混合物を１報時間までの間加熱還流させる
。水を加え、生成物を炉取する。この生成物からエタノ
ール性ＨＣＩ／エーテルを用いて、標題の化合物の塩酸
塩（１．８２夕）を得る：融点２１４〜２１９〇〇例
４２ １一（４ークロルフヱニル）−３一〔１一（２−〔３−
インドリル〕エチル）ピベリジ−４−ィル〕尿素例４１
の方法により、１一（２一〔３ーインドリル〕エチル）
一４一（３・４ージクロルフエニルー１ーウレイド）ピ
リジニウムブロミド（４．７２夕）を還元して、標題の
化合物の粗生成物を得る。

この生成物をエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処理し、
純粋な塩酸塩半水和物（２．３１夕）を得る；融点２４
４．４ｏ（分解）。例 ４３ １一〔３・４ージクロルフエニル〕一３一〔１一（２−
〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ−４ーイル〕尿素
例４１の方法により、１−（２−〔３ーィンドリル〕エ
チル）一４一（３一〔３・４−ジクロルフエニル〕−１
−ウレイド）ピリジニウムブ。

ミド（５．０７夕）を還元して、標題の化合物の粗生成
物を得る。これをエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処理
し、純粋な塩酸塩（１．９６夕）を得る；融点２９８４
０（分解）。例 ４４ １一〔１−（２−〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
−４ーイル〕−３一〔４−メトキシフェニル〕尿素例４
１の方法により、１一（２一〔３−インドリル〕エチル
）−４−（３一〔４ーメトキシフエニル〕一１ーウレイ
ド）ピリジニウムブロミド（４．６７夕）を還元して、
標題の化合物の粗生成物を得る。

この生成物をエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処し、純
粋な塩酸塩・水和物（２．２５夕）を得る；滋０．４０
（分解）。例 ４５ １一〔１−（２−〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
ー４ーィル〕−３−〔３ートリル〕尿素例４１の方法に
より、１−（２−〔３−インドリル〕エチル）一４−（
３−トリル−１−ウレイド）ピリニウムブロミド（４．
５１夕）を還元して、標題の化合物の粗生成物を得る。

これをエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処理し、純粋な
塩酸塩（２．乳夕）得る：融点２２８．９ｏ（分解）。
例 ４６１−〔１一（２一〔３ーインドリル〕エチル）
ピベリジー４ーイル〕−３−〔２・６ージメチルフェニ
ル〕尿素例４１の方法を使用し、１一（２−〔３−イン
ドリル〕エチル）−４一（３一〔３・４−ジメチルフエ
ニル〕−１ーウレイド）ピリジニウムブ。

ミド（４．６５夕）から標題の化合物を塩酸塩として得
る（収量：１．６１夕）：融点３２９．７ｏ（分解）。
例 ４７１−〔１−（２−〔３−インドリル〕エチル）
ピベリジー４−イル〕−３一〔２ートリフルオロメチル
フェニル〕尿素例４１の方法を使用し、１−（２−〔３
ーィンドリル〕エチル）−４−（３一〔２ートリフルオ
ロメチルフエニル〕−１ーウレイド〕ピリジニウムプロ
ミド（５．０５夕）から標題の化合物を塩酸塩として得
る（収量：２．３９夕）；融点２３３．６０（分解）。

例 ４８ １ーベンゾイル−３−〔１一（２一〔３−インドリル〕
エチル）ピベリジー４−イル〕尿素例４１の方法を使用
し、１一（２一〔３−インドリル〕エチル）一４一（３
ーベンゾイル−１−ウレィド）ピリジニウムプロミド（
４．６５夕）から標題の化合物を塩酸塩として得る（収
量：２．４５夕）：融点２４８ｏ（分解）。

例 ４９ １一〔１一（２一〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
−４ーィル〕尿素例４１に記載の方法で、１−（２−〔
３ーィンドリル〕エチル）−４−（１ーウレイド）ピリ
ジニウムブロミド（３．６１夕）を還元し、標題の化合
物（１．９６夕）を得る；融点２１２．〆（分解）。

例 ５０１ーフエニル−３一〔１一（２一〔３−インド
リル〕エチル）ピベリジー４ーイル〕チオ尿素例４１の
方法により、１一（２一〔３ーィンドリル〕エチル）一
４一（３−フエニルー１ーチオウレイド）ピリジニウム
ブロミド（４．５３夕）を還元し、標題の化合物（融離
塩基）を得る。

これを最小量の熱いエタノールに溶解し、飽和エタノー
ル一日ＣＩを酸性になるまで加え、次いで溶液を結晶化
させておく。標題の化合物の酸塩（１．８４夕）を寒色
プリズム状物として炉取する：融点２４．８ｏ。例 ５
１１−〔１一（２一〔３−インドリル〕エチル）ピベリ
ジ−４ーィル〕−３−シクロヘキシル尿素例４１の方法
により、１−（２−〔３ーィンドリル〕エチル）一４一
（３−シクロヘキシルー１ーウレイド）ピリジニウムブ
ロミド（４．４３夕）を処理し、標題の化合物（１．７
７夕）得る：融点２０３．８〇〇例 ５２ １一〔１−（２一〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
ー４ーイル〕−３−（３−トリルフルオロメチルフェニ
ル）尿素例４１の方法により、１一（２−〔３ーィンド
リル〕エチル）一４−（３−〔３ートリフルオロメチル
フエニル〕−１−ウレイド）ピリジニウムブロミド（５
．０５夕）を処理し、標題の化合物を生成し、塩酸塩と
して単離する（収量：２．４２夕）；融点２０ぴ。

例球 １一〔１一（２−〔３ーインドリル〕エチル）ピベリジ
−４−イル〕一１−メチル一３ーフエニル尿素例４１の
方法で１一（２一〔３−インドリル〕エチル）一４一（
３ーフエニル−１ーメチルウレイド）ピリジニウムブロ
ミド（４．５１夕）を還元し、標題の化合物を生成し、
塩酸塩として単離する（収量：１．８９夕）；融点２１
７．６０。

例 ５４１−〔１−（２−〔３ーインドリル〕エチル）
ピベリジ−４−イル〕−１ーメチルー３ーフエニルーチ
オ尿素例４１の方法で１一（２−〔３ーィンドリル〕エ
チル）−４一（３ーフエニルー１−メチルチオウレィド
）ピリジニウムブロミド（４．６５夕）を還元し、標題
の化合物を生成し、エタノール中の塩化水素の添加およ
びエーテルによる沈殿により塩酸塩に変換する（収量：
１．０３夕）；融点１９３．７。

例４１の方法に従い次の化合物を製造する：例 ５５１
一〔１一（２一〔１ーメチル（インドール−３ーイル）
〕エチル）ピベリジー４ーイル〕−３ーベンゾィル尿素
３一〔２−（４−アミノピベリジル）ヱチル〕一１ーメ
チルインドール（２．７５夕）およびペンゾィルィソシ
アネートから標題の化合物の塩酸塩（１．８５夕）を得
る：塩酸塩の融点；２３３〜２私ｏ。

例 ５６１−〔１−（３一〔インドール−３−イル〕プ
ロピル）ピベリジー４ーイル〕−３−ペンゾイル尿素３
一〔３一（４ーアミノピベリジル）プロピル〕インドー
ル（２．７５夕）およびペンゾイルイソシアネートから
標題の化合物の塩酸塩（１．６８夕）を得る；塩酸塩の
融点：２６８〜２６９０。

例 ５７３ーベンゾイルー１−〔１一（２一〔３−イン
ドリル〕エチル）ピベリジー４−イル〕−１−メチル尿
素３−〔２一（４ーメチルアミノピベリジル）エチル〕
インドール（２．７５夕）およびペンゾイルイソシネー
トから標題の化合物の塩酸塩（０．９７夕）得る；塩酸
塩の融点：２２４〜２２５０。

例斑 １ーブチルー３一〔１一（２一〔３ーインドリル〕エチ
ル）ピベリジー４ーィル〕尿素３−〔２一（４−アミノ
ピベリジル）エチル〕インドール（２．６１夕）および
ブチルイソシアネートから標題の化合物の塩酸塩（２．
４３の得る：塩酸塩の融点：１９５〜１９７０。

例 ５９ １−シクロヘキサノイル−３−〔１−（２−〔３ーイン
ドリル〕エチル）ピベリジー４ーイル〕尿素乾燥ベンゼ
ン（１２５の【）中の３一〔２一（４ーアミノピベリジ
ル）エチル〕インドール（１３．１夕）の溶液にシクロ
ヘキサノイルィソシアネート（１．４７夕）を加える。

混合物を室温で２４時間蝿拝し、標題の化合物を櫨取し
、洗浄し、乾燥させ、次いでエタノール性塩化水素中で
塩酸塩（１．４夕）に変換する；融点：２３６．３ｏｏ
。元素分析：Ｃ２が３２Ｎ４０２について、計算値：Ｃ
６０．６４％；日７．８５％：Ｎ１２．３０％実測値：
Ｃ６０．５５％；日７．５９％；Ｎ１２．１４％この生
成物は非常に良好な血圧降下活性を示す。

例 ６０ １ーフヱニルー３一〔１一（２一〔３−インドリル〕ピ
ベリジ−４−ィル〕尿素イソプロパノール（１００机【
）中の１−フェニルー３−〔１一（２一〔３ーインドリ
ル〕エチル）一１・２・３・６ーテトラヒドロピリジ一
４ーイル〕尿素（１．０夕）の溶液にナトリウムホウ素
水素化物（５の を還流下に１８分にわたって少しづつ
加え、還流を２時間続ける。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ＾１は
   水素または低級アルキルであり、Ｒ＾２は水素であり、
   Ｒ＾３は水素であり、Ｒ＾４は水素、低級アルキル、炭
   素原子５〜７個を有するシクロアルキル、１個または２
   個のハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルあるいは
   トリフルオルメチル基により置換されていてもよいフエ
   ニル、アロイルまたはシクロアルカノイルであり、Ａは
   炭素原子２〜４個を有するアルキレン基であり、そして
   Ｘは酸素または硫黄である）にて表わされる化合物なら
   びにその酸付加塩を製造するにあたり、 式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＡは式Iに
   ついて定義したと同義である）にて表わされる化合物を
   式Ｒ＾４ＮＣＸ（式中、Ｒ＾４は水素を除いて式Iにつ
   いて定義したと同義であり、Ｘは酸素または硫黄である
   ）にて表わされる化合物と反応させ、所望により生成物
   をその酸付加塩として単離し、およびまたＲ＾４が水素
   である化合物が望まれる場合には、Ｒ＾４がアロイルま
   たはシクロアルカノイルである式Iの化合物を加水分解
   することを特徴とする上記インドール誘導体の製造方法
   。 ２ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ＾１は
   水素または低級アルキルであり、Ｒ＾２は水素であり、
   Ｒ＾３は水素であり、Ｒ＾４は水素、低級アルキル、炭
   素原子５〜７個を有するシクロアルキル、１個または２
   個のハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルまたはト
   リフルオルメチル基により置換されていてもよいフエニ
   ル、アロイルまたはシクロアルカノイル基であり、Ａは
   炭素原子２〜４個を有するアルキレン基であり、そして
   Ｘは酸素または硫黄である）にて表わされる化合物なら
   びにその酸付加塩を製造するにあたり、 式VII ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＡおよびＸは式Iに
   ついて定義したと同義である）にて表わされる化合物を
   式Ｒ＾４ＮＨ＿２（式中Ｒ＾４は水素を除いて式Iにつ
   いて定義したと同義である）にて表わされるアミンと反
   応させ、所望により生成物を酸付加塩として単離し、お
   よびまた、Ｒ＾４が水素である化合物が望まれる場合に
   、Ｒ＾４がアロイルまたはシクロアルカノイルである式
   Iの化合物を加水分解することを特徴とする上記インド
   ール誘導体の製造方法。 ３ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ＾１は
   水素または低級アルキルであり、Ｒ＾２は水素であり、
   Ｒ＾３は水素であり、Ｒ＾４は水素、低級アルキル、炭
   素原子５〜７個を有するシクロアルキル、１個または２
   個のハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルまたはト
   リフルオルメチル基により置換されていてもよいフエニ
   ル、アロイルまたはシクロアルカノイルであり、Ａは炭
   素原子２〜４個を有するアルキレン基であり、そしてＸ
   は酸素または硫黄である）にて表わされる化合物ならび
   にその酸付加塩を製造するにあたり、 式IV ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＡは式Iについ
   て定義したと同義であり、Ｙはハロゲン原子または有機
   スルホニル基である）にて表わされる化合物を 式V▲
   数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾４およびＸは式Iについて定義したと
   同義である）にて表わされる化合物と反応させ、所望に
   より生成物を酸付加塩として単離することを特徴とする
   上記インドール誘導体の製造方法。 ４ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ＾１は
   水素まは低級アルキルであり、Ｒ＾２は水素であり、Ｒ
   ＾３は水素であり、Ｒ＾４は水素、低級アルキル、炭素
   原子５〜７個を有するシクロアルキル、１個または２個
   のハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリ
   フルオルメチル基により置換されていてもよいフエニル
   、アロイル、またはシクロアルカノイルであり、Ａは炭
   素原子２〜４個を有するアルキレン基であり、そしてＸ
   は酸素または硫黄である）にて表わされる化合物ならび
   にその酸付加塩を製造するにあたり、 式VI ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡは
   式Iについて定義したと同義である）にて表わされる化
   合物をアルカリ金属ホウ素水素化物で還元し、所望によ
   り生成物をその酸付加塩に変換することを特徴とする上
   記インドール誘導体の製造方法。 ５ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ＾１は
   水素または低級アルキルであり、Ｒ＾２は水素であり、
   Ｒ＾３は水素であり、Ｒ＾４は水素、低級アルキル、炭
   素原子５〜７個を有するシクロアルキル、１個または２
   個のハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルあるいは
   トリフルオルメチル基により置換されていてもよいフエ
   ニル、アロイル、またはシクロアルカノイルであり、Ａ
   は炭素原子２〜４個を有するアルキレン基であり、そし
   てＸは酸素または硫黄である）にて表わされる化合物な
   らびにその酸付加塩を製造するにあたり、 式VIａ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡ
   は式Iついて定義したと同義であり、Ｘ＿１■は陰イオ
   ンである）にて表わされる化合物をアルカリ金属ホウ素
   水素化物で還元し、所望により生成物をその酸付加塩に
   変換することを特徴とする上記インドール誘導体の製造
   方法。