IT8448655A1

IT8448655A1 - Procedimento per preparare sodio cefurossima e prodotto cosi' ottenuto

Info

Publication number: IT8448655A1
Application number: ITRM1984A048655A
Authority: IT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1983-07-29
Filing date: 1984-07-27
Publication date: 1986-01-27
Also published as: DK164508B; SE8403896D0; FR2549836A1; DK366784A; ZA845831B; AU3125584A; IT8448655A0; GB8419201D0; GB2145408A; US4775750A; ES534694A0; FI80042B; JPS6075485A; JPH07107068B2; DK164508C; IT1181808B; NL194002C; NL194002B; ATA244384A; FI843010A0

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

> ?

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce a perfezionamenti in o relativi ad antibiotici. Pi? particolarmente, essa si riferisce a perfezionmenti in un procedimento per la preparaazione di sodio cefurossima.

La cefurossima, acido (6Rf 7R)-7-^Z-2-(fur-2-il)-2-metossimmino-ace tammid?7-3-carbammoilossimeti1-cef-3-em-4-carbossilico come descritto e rivendicato nel brevetto inglese n? 1453 049 ? un pregevole antibiotico ad ampio spettro caratterizzato da elevata attivit? contro un ampio campo di microrganismi gram-positivi e gram-negativi, questa propriet? essendo esaltata dalla stabilit? molto elevata del composto a |5-lattamasi prodotte da un campo di microrganismi gram-negativi.

*

La cefurossima pu? venire somministrata, in medicina umana oppure veterinaria, come derivato non tossico, cio? come derivato che ? fisiologicamente accettabile al dosaggio al quale viene somministrato'. Qu?sti derivati non tossici comprendono convenientemente quei sali, per esempio sali di metalli alcalini, di metalli alcalin?-terrosi e di basi organiche che per mescolamento con acqua esente da sostanze pirogene, sterile, formano soluzioni o sospensioni acquose per iniezione.

Nel brevetto inglese n? 1453 049 il sale di sodio di cefurossima viene descritto come sostanza bene adatta alla somministrazione per iniezione e viene ora riconosciuta come antibiotico di notevole valore. Per convenienenza, questo sale di sodio verr? in seguito qui citato come sodio cefurossima.

Nel brevetto inglese n? 2043070,? stato descritto un procedimento per la preparazione di sodio cefurossima partendo da acido (6R, 7R)-7-(/?-2-(fur-2-il)-2-metossimminoacetammido7?3-idrossimetil-cef-3-em-? 4-carbossilico, il quale implica l'operazione di fare reagire questo composto con tricloroacetil-isocianato, con successivo trattamento del prodotto con un alcool ed una soluzione di sodio-2-etil-esanoato.Mentre que- ?< sta reazione ha un certo numero di vantaggi rispetto a procedimenti proposti in precedenza, a causa del piccolo numero di stadi implicati e della sua generale semplicit?,esiste ancora una necessit? di essere in grado di preparare un prodotto pi? puro e un procedimento ancora pi? semplice oppure pi? economico capace di fornirlo.

In particolare,il procedimento del brevetto inglese n? 2043070 richiede, come stadio specifico, l'aggiunta al prodotto di un alcool in presenza di una base per effettuare l'alcolisi del gruppo di protezione. Questo crea un sistema solvente organico a pi? componenti dal quale la sodio cefurossima cristallizza come solvato, usualmente come solvato in tetraidrofurano, e questo solvato deve venire essiccato per produrre la sodio cefurossima.

Si ? stati ora capaci di progettare un procedimento per preparare sodio cefurossima in un grado di purezza pi? elevato e che evita molte delle complicazioni di questo procedimento precedente. Il nuovo procedimento ? infatti capace di fornire sodio cefurossima in un grado di purezza sufficientemente elevato da permetterne 11impiego direttamente come materiale di partenza nella preparazione di sodio cefurossima in una purezza molto adatta come materiale di alimenta- 4 zione per produrre un prodotto del commercio sterile molto puro oppure pu? venire usato come materiale di partenza dal quale possono venire prodotti in resa elew ata ed in elevata purezza altri pregevoli prodotti farmaceutici. Altri prodotti farmaceutici particolarmente pregevoli che possono venire preparati dalla sodio cefurossima prodotta seconda la presente invenzione sono esteri di cefurossima come l'estere 1-acetossietilico di cefurossima (cefurossima axetil). Questo non pu? venire ottenuto facilmente impiegando il prodotto del brevetto inglese n? 2043070.

Quindi, viene fornito un procedimento per la preparazione di sodio cefurossima in purezza elevata il quale comprende le operazioni di fare reagire

acido (6R,7R)-7-^?-2-(fur-2-il)-2-metossimmino-acetammido7-3-idrossimetil-cef-3-em-4-carbossilico con un alogenosolfonilisocianto in un solvente alchilacetato, convenientemente ad una temperatura da -25 a 25?C, idrolizzare il prodotto intermedio risultante, preferibilmente in situ ad una temperatura convenientemente da 10? a 30?C, formare il prodotto sodio cefurossima mediante aggiunta del sale di sodio di un acido debole e isolare sodio cefurossima in purezza elevata.

Il solvente alchilacetato in cui la reazione con 1'alogenosolfonilisocianato avviene ? desiderabilmente * un inf. (per esempio Ci_4)-alchilacetato, per esempio metil oppure etilacetato. Lo alogenosolfonilisocianato ? desiderabilmente clorosolfonilisocianato.

La reazione viene preferibilmente effettuata da circa -15? a -5?C.

L'idrolisi che forma parte del procedimento complessivo verr? di preferenza effettuata aggiungendo un mezzo acquoso al miscuglio di reazione. Il mezzo acquoso ? preferibilmente acqua sebbene possa venire impiegato un miscuglio di acqua ed un appropriato solvente organico, per esempio unichetone quale aceto -ne. Il mezzo acquoso verr? aggiunto desiderabilmente in maniera rapida al miscuglio di reazione. La idrolisi verr? desiderabilmente effettuata a 10 fino a 25 ?C.

Il sale di un acido debole che pu? venire usato per formare il sale sodio cefurossima nel procedimento di cui sopra ? desiderabilmente il sale di sodio di un acido avente un valore di pKa di pi? di 3,5. Il sale ? preferibilmente un sale di un acido carbossilico, particolarmente un acido C2-L0 alcanoico, esempi di tali sali comprendendo acetato di sodio, propionato di sodio, lattato di sodio e 2-etilesanoato di sodio, questo ultimo essendo specialmente preferito.Il sale pu? venire aggiunto ad una soluzione del prodotto di idrolisi come solido oppure come soluzione in un solvente organico, per esempio un estere inf .alchilico ., alcool oppure chetone,per esempio metil oppure etilacetato, etanolo oppure acetone; oppure acqua.

La sodio cefurossima prodotta mediante il procedimento di questa invenzione ? molto pura, frequentemente superando un livello di purezza di 90% massa/ massa (m/m) (non corretto per solventi residui). Tale materiale ? estremamente adatto per l'ulteriore trattamento,per esempio per la preparazione di cefurossima oppure di un estere di cefurossima sterile altamente puro quale estere 1-acetossi-etilico di cefurossima (cefurossima axetil) di un grado elevato di purezza.

La presente invenzione verr? ora descritta in

maniera pi? particolare negli esempi non limitativi

che seguono. Tutte le temperature sono in ?C.

Esempio 1

Sodio cefurossima

Clorosolfonilisocianato (226 mi) venne aggiunto

ad una soluzione di trietilammina (10 mi) in metilacetato (3,7 litri). La soluzione limpida risultante venne raffreddata fino a -1$? ed entro 10 minuti

venne aggiunta una sospensione di acido (6R,7R)-3-V

idrossimetil-7/z-2- (fur-2-il)-2-metossimminoacetammidq7cef-3-em-4-carbossilico (763 g) in metilacetato (2,3 litri), pre-raffreddata fino a -15?. Il solido residuo venne sciacquato con metilacetato

(700 mi). Il miscuglio venne agitato a -5? per 30 mi-\

nuti con ottenimento di una soluzione limpida dopo

10 minuti. Acqua (1,2 litri) a 18? venne aggiunta rapidamente al miscuglio di reazione, la temperatura salendo rapidamente fino a 10? e poi lentamente fino a 17?. Il miscuglio venne agitato per 60 minuti a 15? per dare

una sospensione bianca densa. Venne aggiunto metilacetato (3,6 litri) seguito da un'aggiunta costante

di una soluzione di idrossido di sodio (288 g) in acqua (5/2 litri). Questo forni un miscuglio a due fasi limpido a 26? con un pH di 2,35. Gli strati vennero separati e lo strato organico superiore venne lavato con una soluzione di cloruro di sodio (600 g) in acqua (2 litri). I due strati acquosi vennero lavati in successione con metilacetato (2 litri).

Gli strati organici vennero riuniti, agitati con carbone di legna Norit SX Plus (76 g) per 30 minuti e filtrati attraverso un letto di Hyflo Supercel, il letto venendo lavato con metilacetato (1,5 litri). Il filtrato e l'acqua di lavaggio vennero riuniti ed agitati a 20? mentre veniva aggiunta entro 20 minuti una soluzione di sodio 2-etilesanoato (388 g) in un miscuglio di metilacetato (2 litri) ed acqua (40 mi) per dare una sospensione bianca con un pH di 5,5. La sospensione venne agitata per 10 minuti e filtrata e il panello venne lavato con metilacetato (5 x 1 litri), essiccata con aspirazione ed essiccata a 30? nel vuoto per 24 ore per dare sodio cefurossima (851,9 g);

60? (c0,5; tampone 0,1M pH 4,5); 71max (H2O) 273 nm (E^? 387); impurezze mediante hplc* 2,0% m/ra. Saggio (hplc) 92% m/m; contenuto in acqua (Karl Fischer) 2,8% m/m; solventi (g.l.c.) 0,5? m/m.

* h.p.l.c. - cromatografia in liquido a pressione

elevata

Esempio 2

Sodio cefurossima

Clorosolfonil-isocianato (39,0 mi) venne aggiunto ad una soluzione agitata di trietilammina (1,5 mi) in etilacetato (280) mi) pre-raffreddata fino a -10?, la temperatura del miscuglio salendo fino a 0?. Questo miscuglio venne nuovamente raffreddato fino a -10?, e venne insufflata in esso, sotto pressione di azoto, una sospensione di acido (6R,7R)-3-idrossimetil-7-^Z-2- (fur-2-il)-2-metossiraminoacetammido/-cef-3-em-4-carbossilico (114,4 g) in etilacetato (350 mi) preraffreddata fino a -12?. Venne usato etilacetato (60 mi) per lavare a fondo il solido residuo. La temperatura del miscuglio di reazione sal? a 0?. Il miscuglio , venne agitato a O fino a 3? per 40 minuti per dare una soluzione limpida che venne insufflata sotto pressione di azoto entro 2 minuti e mezzo in un miscuglio agitato di acqua (180 mi) ed acetone (300 mi) preraffreddato fino a 8?. Come lavaggio della tubazione venne impiegato etilacetato (60 mi). La temperatura del miscuglio sal? gradualmente fino a 25? e si form? dopo circa 10 minuti un precipitato biancastro granulare. L'agitamento venne continuato per un totale di 60 minuti prima dell'aggiunta dell'acetone (450 mi) seguita, dopo 5 minuti, da una soluzione, preraffreddata fino a 5?, di idrossido di sodio (48 g) in acqua (300 mi). Questo forn? un miscuglio a due fasi limpide a 29? con un pH di 2,2. Gli strati vennero separati e lo strato organico superiore venne lavato con una soluzione di cloruro di sodio (90 g) in acqua (300 mi). I due strati acquosi vehnero riestratti in successione con la medesima porzione di etilacetato (150 mi). Gli strati organici vennero riuniti ed agitati con carbone di legna SS 110 (11,5 g) per 1 ora. Il ^carbone di legna venne separato mediante filtrazione su un letto di Hyflo Supercel che venne lavato con un miscuglio di acetone (150 mi) ed etilacetato (150 mi) applicato in due parti, il filtrato e l'acqua di lavaggio essendo riuniti. Sodio 2-etilesanoato (54,9 g) venne sciolto in un miscuglio di acetone (300 mi) ed acqua (3 mi) e la soluzione venne chiarificata mediante filtrazione attraverso un letto di Hyflo Supercel che venne lavato con acetone (150 mi). L'acqua di lavaggio ed il filtrato riuniti vennero aggiunti entro 25 minuti alla soluzione agitata di cefurossima per dare una sospensione con un pH di 6,3. La sospensione venne agitata per 10 minuti e filtrata ed il panello venne lavato a spostamento con acetone (4 x 150 mi), essiccato con aspirazione per 10 minuti ed essicca?

?-4 to nel vuoto a 20? per dare sodio cefurossima (130,25 g); ZGL_7^0 60? (c 0,5; tampone 0,1M

pH 4,5); ?,max (H2O) 273 nm, 382); impurezze mediante hplc 1,8% m/m. Saggio (phlc) 92% m/m; acqua (Karl Fischer) 2,6% m/m; solventi (g.l.c.) 0,75% m/m.

RIVENDICAZIONI

1. Procedimento per la preparazione di sodio cefurossima comprendente le operazioni di fare reagire acido (6R,7R)-7-/?-2-(fur-2-il)-2-metossimminoacetammido7?3-idrossimetilcef-3-em-4-carbossilico con un alogenosolfonilisocianato in un solventeralch'ilacetato, idrolizzare il prodotto intermedio risultante, formare sodio cefurossima mediante l'aggiunta del sale di sodio di un acido debole ed isolare la sodio cefurossima in stato di purezza elevata.

2. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1 in cui l'idrolisi viene effettuata in situ.

3. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1 oppure nella rivendicazione 2, in cui il solvente alchilacetato ? metilacetato oppure etilacetato.

4. Procedimento come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui l'alogeno solfonilisocianato ? clorosolfonilisocianato.

5. Procedimento come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la reazione fra acido (6R,7R)-7-/?-2-(fur-2-il)-2-metossinuninoacetammidq7-3-idrossimetilcef ? 3-em-4-carbossilico e 1'alogenosolfonilisocianato viene effettuato ad

una temperatura da -25?C a 25?C.

6. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5, in cui la reazione fra acido (6R,7R

(fur-2-il)-2-metossimminoacetammido7r3-idrossimetilcef-3-em-4-carbossilico e 1*alogenosolfonilisocianato viene effettuata ad una temperatura da -15?C a -5?C.

7.'Procedimento come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui l'idrolisi del prodotto intermedio viene effettuata ad una tem- *. peratura da 10?C a 30?C.

8. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 7, in cui la idrolisi del prodotto intermedio viene effettuata ad una temperatura da 10?C a 25?C.

9. Procedimento come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui l'idrolisi del prodotto intermedio viene effettuata in un ambiente acquoso.

10. Procedimento come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui l'idrolisi del prodotto intermedio viene effettuata in acqua oppure in un miscuglio di acqua ed un chetone.

11. Procedimento come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il sale di un acido debole che viene usato per formare il sale sodio cefurossima ? il sale di sodio di un acido avente un valore di pKa maggiore di 3,5.

12. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 11, in cui il sale dell'acido debole .usato per formare il sale di sodio cefurossima ? il sale di un acido alcanoico avente da 2 a 10 atomi di carbonio.

13. Procedimento come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni precedenti,in cui il sale usato per formare la sodio cefurossima ? sodio 2-etilesanoato.

14 . Procedimento come rivendicato in qualsiasi.delle rivendicazioni precedenti, sostanzialmente come qui in precedenza descritto con riferimento agli esempi.

15. Sodio cefurossima avente una purezza superiore a 90% massa/massa quando preparata mediante un procedimento come rivendicato .in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14

p.p. GLAXO GROUP LIMITED

/WHnlK ?*?*** T/u

W* Jb ? r

1 UFFICIO BREVETTI

25 SOUTHAMPTON BUILDINGS,

LONDON

Io sottoscritto, essendo un funzionario debitamente autorizzato secondo la Sezione 62(3) della Legge sui Brevetti e Modelli 1907, per firmare e rilasciare certificati da parte del Controllore Generale, con ci? certifico che annessa alla presente ? una copia fedele dei documenti come originariamente depositati in relazione alla domanda di brevetto qui identificata.

4 Secondo le regole 1982 sui Brevetti (B^-registrazione di Societ?) se una societ? nominata in questo certificato e in documenti annessi qualsiasi ? stata ri-registrata sotto la legge delle Societ? 1980 con il medesimo nome con il quale ? stata registrata immediatamente prima della ri-registrazione, salvo per la sostituzione o la inclusione, come ultima parte del nome, delle parole "public limited company? o loro equivalenti in gallese, i riferimenti al nome della societ? nel presente certificato 1 e.in documenti annessi qualsiasi saranno trattati come riferimenti al nome con il quale essa ? ?tata ri-registrata.

Conformemente alle regole, le parole "public limited company? possono venire sostituite da p.l.c., pie, P.L.C. oppure PLC.

Una ri-registrazione sotto la legge delle Societ? non costituisce una nuova entit? legale ma semplicemente sottopone la Societ? a certe addizionali regole legali per Societ?.

Firmato di mio pugno questo 16? giorno di Agosto-,??984 ****

29 Luglio 1983

LEGGE SUI BREVETTI, 1977

Formulario dei brevetti n? 1/77

?! 16, 19)

Il verificatore

Ufficio Brevetti

25 Southampton B?ildings 29/7/83

London WG2A LAY

1983.

20520

RICHIESTA; PER.IL RILASCIO DI UN BREVETTO

Il rilascio di un brevetto viene richiesto dal sotto_ scritto ,in base,/:alla presente domanda

I Riferimento del richiedente o?

dell'agente (inserire se disponibile) 60.X.141-200

? i

II Titolo dell'invenzione

"PROCEDIMENTO CHIMICO" ?

III Richiederite(i) (vedasi nota 2)

Nome (primo o solo Richiedente)

GLAXO GROUP LIMITED

Paese no .

Indirizzo rge ssn?ouse, 6^12 Clarges Street,

LONDON, W1Y 8DH?

Nazi o Inalit?

Nome (del secondo Richiedente, se pi?.di uno)

Indirizzo

Nazionalit?

* ?*? ?

IV Inventore (vedasi nota 5) ?

' , (b) una affermazione ? fornita sul formulario per brevetti n? 7/77

V Autorizzazione di agente (vedasi nota 4)

Frank B. Dehn & Co. ,

VX Indirizzo di servizio (vedasi nota 3)

? Imperiai House, 15-19 Kingsway,

London, WC2B 6UZ.

VXX Dichiarazione di priorit? (vedasi nota 6)

Paese data di deposito n? di deposito

?????? ka domanda rivendica una data precedente in base alla sezione 8(3), 12(6), 15(?4) oppure 37(4)

(vedasi nota 7)

n? di domanda o di brevetto ? e data di

precedente deposito

IX Lista di controllo (da riempire da parte del Richiedente o dell'agente)

A. La comanda contiene il seguente La domanda come ?ePos-i-t ? accompagnata da: n? di foglio(i):

1 Richiesta i foglio 1 Documento priorit?

'j '?

2 descrizione g " 2 traduzione documento di priorit?

3?rivendicazione " 3 Richiesta di ricerca 4 disegno " 4 Indicazione di inventor e diritto di applicarla

5 Estratto.. - " 3 Autorizzazion separata di

X Si suggerisce che la figura n? dei disegni se vi sen accompagni l'estratto quando pubblicato.

XI Firma (vedasi'nota 8)

Per

F.to (illeggibile)

Firmatario autorizzato

NOTE:

1. Questo formulario, quando completato, dovrebbe venire portato od inviato all'Ufficio Brevetti insieme con la tassa prescritta e due copie della descrizione della invenzione. '? - v ? ?? -?

2. Il nome,?1' i zzo' ev lainazionalita : di ? , chiedente debb?n ? ?? vexire f indi c a t i n?gli'

in III. Nomi diipersone naruraxi a evono veni ??/,????^ cati int?ramente. Societ?" debbono venire designate ?dalla-.iof^vra^dn^^^p'cialei.Se,vi sono/lpi^ diu^d?? '4-r . * Richi ed?r?^lT,7?:Viniormazione,?conc?m ente , d ;; ulteriori).?Richied?nte; deve ;venire data sufun;foglio?

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4. Se II richiedente desidera incaricare un?agente, il suo nome e l'indirizzo?della sua sede di .affari debj_? bono venire,indicati negli spazi disponibili in V.?.^ VI; tale indicazione verr?,considerata essere un.4autorizza_ zione per I.+agente a far-prosegu?re la domanda fino al 4 *1ir? i ? ' ' rilascio di un brevetto ed a provvedere per qualsiasi brevetto cos? rilasciato.

5. Se non viene incaricato alcun agente autorizzato, de_ ve venire indicato in VI un indirizzo di s?rvizio nel Regno Unito,?.al.*quale possono venire inviati tutti i documenti e comunicati. Si raccomanda che'Venga forni

? $> -

to;.?u1#'n numero telefonico, se disponibile.

6..La-dichiarazione di priorit? in VII deve indicare la' data dal deposito precedente ed il paese in cui esso ? stato fatto, ed indicare il numero di deposito, se disponibile.

7-,Quando viene eseguito un deposito in virt?.della Se_.. zioae 8(3),12(6), X5(4) oppure 37(4), l'appropriata sezione, deve venire identificata in Vili e deve veni_^ re identificato,il numero della domanda antecedente o di qualsiasi brevetto rilasciato per essa.

8. Un agente pu? firmare solo se precedentemente autoriz^

\ . .. zato. Un'autorizzazione espressa, firmata dal Richre_ deiite(i) deve venire ricevuta dall-'Ufficio Brevetti .prima dello scadere di tre mesi dalla data del depo_ ? sito. . .

9. Viene richiamata l'attenzione dei Richiedenti,sulla , opportunit? di evitare una pubblicazione delle inveh_ zioni riguardanti qualsiasi articolo materiale o di_ spositivo destinato od atto all'impiego in guerra (leggi dei segreti ufficiali", 1911, e 1920). Inoltre, i

dopo- che1all'Ufficio Brevetti ? stata depositata una ..domanda di brevetto, il verificatore considerer? se una pubblicazione o comunicazione dell'invenzione de? ve venire proibita o?limitata in base allaisezione 22 della Legge ed informer? il Richiedente se ? neces saria una tale proibizione.

10. Ai Richiedenti residenti nel Regno Unito,si ricorda inoltre che, in base alle disposizioni della sezione 23, non possono venire depositate domande all'estero senza un permesso scritto od a meno che una domanda sia stata depositata non meno di 6 settimane prima nel .Regno Unito per .un brevetto della medesima inven_ zione e non sia stata data alcuna istruzione che proi_" bisca la pubblicazione o la comunicazione, o sia stata ricevuta una qualsiasi istruzione del genere.

, ? Pfp&c/i fn?ti ho <z.b //n r cZ) _ _

DHSGRIgieWB

La presente invenzione si riferisce a perfezionamenti in o relativi ad antibiotici. Pi? particolarmente, essa si riferisce a periezionmenti in un procedimento per la preparaazione di sodio cefurossima.

La cefurossima, aoido (6R,? 7R)-7-/?-2-(-fur-2 il-)? 2?"inetossinunif?O-aoetanmt-id?7?3-aar-bamao-ilo&siinefeil~cef? 3-em-4-oarboccilico ?come descritto e rivendicato nello. Sjoetr fata at.

/brevetto inglese ?? 1 453049 ? un pregevole antibiotico ad ampio spettro caratterizzato da elevata attivit? contro un ampio campo di microrganismi gram-positivi e gram-negativi, questa propriet? essendo esaltata dalla stabilit? molto elevata del composto a ?-lattamasi prodotte da un campo di microrganismi gram-negativi.

La cefurossima pu? venire somministrata, in medicina umana oppure veterinaria, come derivato non tos-

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sico, cio? ooroe-derivato che ? fisiologicamente accettabile al dosaggio al quale viene somministrato. Questi derivati non tossici comprendono convenientemente quei sali, per esempio sali di metalli alcalini, di metalli alcalin?-terrosi e di basi organiche che per mescolamento con acqua esente da sostanze pirogene, sterile, formano soluzioni o sospensioni acquose per iniezione.

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Neilc/brevetto inglese n? 1453049 il sale di sodio di cefurossima v-iono^cTescritto come sostanza bene adatta alla somministrazione per iniezione.o viene-ora riconosciuto -come??antibiotico?di notevole valere? Per convenienenza, questo sale di sodio verr? in seguito qui citato come sodio cefurossima.

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-Ne-t/brevetto inglese n? 2043070,e at?ufco descritto un procedimento per la preparazione di sodio cefurossima partendo da acido (6R, 7R)-7-,/z-2-(fur-2-il)-2-metossinuninoacetammido7-3-idrossimetil-cef-3-era? 4-carbossilico, il quale implica 11operaa-ieno d-i fare reagire questo composto con tricloroacetil-isocianato, con successivo trattamento del prodotto con un alcool ed una soluzione di sodio-2-etil-esanoato.Mentre que- '* sta reazione ha un certo numero di vantaggi rispetto a procedimenti proposti in precedenza, a causa del piccolo numero di stadi implicati e della sua generale semplicit?,esiste ancora una necessit? di essere in grado di preparare un prodotto pi? puro e un procedimento ancora pi? semplice oppure pi? economico capace di fornirlo.

? In particolare,il procedimento'/del brevetto inglese n? 2043070 richiede, come stadio specifico, l'aggiunta Al--prodotto-di un alcool in presenza di una base per effettuare l'alcolisi del gruppo di protezione. Questo crea un sistema solvente organico a pi? componenti dal quale la sodio cefurossima cristallizza come solvato, usualmente come solvato in tetraidrofurano, e questo solvato deve venire essiccato per produrre la sodio cefurossima.

Si ?? stati ora capaci di progettare un procedimento per preparare sodio cefurossima in un grado di purezza pi? elevato e che evita molte delle complicazioni di questo procedimento precedente. IlTnuovo procedimento ? infatti capace di fornire sodio cefurossima in un grado di purezza sufficientemente elevato da permetterne l'impiego direttamente come materiale di

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tUU A. M A.^? -ai-imeni zione per produrre un prodotto del cqpuaefcio sterile molto puro oppure pu? vepinre usato come materiale di partenza dai^-qcrS?e possono venire prodotti in resa ele-W ata -ed in-elevata-purezza al-feri pregevoil prodotti O/lt

f-acmaoetttici?? Altr-i prodotti farmaceutici particopira

larmente pregevoli che ponooao venire preparati dalla sodio cefurossima prodotta seconda la presente invenzione sono esteri di -cefurossima corne i1estere 1-acetossietilico di cefurossima (cefurossima axetil). Questo non pu? venire ottenuto faoilmon-te impiegando il pr?., dotto/del brevetto inglese n? 2043070.

/???? WVi

Quindi, -vi- 3 fornico-un procedimento per la preparazione di sodio cefurossima in purezza elevata il quale comprende Le-operazioni- di?fare reagire

acido (6R,7R)-7-/?-2-(fur-2-il)-2-metossimmino-acetammido7?3-idrossimetil-cef-3-em-4-carbossilico con un alogenosolfonilisocianto in un solvente alchilacetato, oon-?veniontemente ad una temperatura da -25 a -20?c, idrolizzare il prodotto intermedio risultante, ?preforibi-lmcn--?e-in situ ad una temperatura convenientemente da 10? a 30?C, formare il prodotto sodio cefurossima mediante aggiunta del sale di sodio di un acido debole e isolare sodio cefurossima in purezza elevata.

Il solvente alchilacetato in cui la reazione con l'alogenosolfonilisocianato avviene ? desiderabilmente \ un inf. (per??ocempio 01^.4)-alchilacetato , per esempio metil oppure etilacetato. Lo alogenosolfonilisocianato ? desiderabilmente clorosolfonilisocianato.

La reazione viene preferibilmente effettuata da ? circa -15? a -5?C.

L'idrolisi che forma parte del procedimento complessivo verr? di preferenza effettuata aggiungendo un mezzo acquoso al miscuglio di reazione. Il mezzo acquoso ? preferibilmente acqua sebbene possa venire impiegato un miscuglio di acqua ed un appropriato solvente organico, per esempio unichetone quale aceto -? ne. Il mezzo acquoso verr? aggiunto desiderabilmente in maniera rapida al miscuglio di reazione. La idrolisi verr? desiderabilmente effettuata a 10 fino a 25?C.

Il sale di un acido debole che pu? venire usato per formare il sale sodio cefurossima nel procedimento di cui sopra ? desiderabilmente il sale di sodio di un acido avente un valore di pKa di pi? di 3,5. Il sale ? preferibilmente un sale di un acido carbossilico, particolarmente un acido C2-L0 alcan?ico* esempi di tali sali comprendendo acetato di sodio, propionato di sodio, lattato di sodio e 2-etilesanoato di sodio, questo ultimo essendo specialmente preferito. Il sale pu? venire aggiunto ad una soluzione del prodotto di idrolisi come solido oppure come soluzione in un solvente organico, per esempio un estere inf .alchilico .f alcool oppure chetone,per esempio metil oppure etilacetato, etanolo oppure acetone; oppure acqua.

La sodio cefurossima prodotta mediante il procedimento di questa invenzione ? molto pura, frequentemente superando un livello di purezza di 90% massa/ massa (m/m) (non corretto per solventi residui). Tale materiale ? estremamente adatto per l'ulteriore trattamento, per esempio per la preparazione di oofu-?rossima oppure di un estere d-i-oefu-roos-ima -stcri-ie

- 1 -

altamente puro qual-e-estere 1-acetossi-etilico di cefurossima (cefurossima axetil) di un grado elevato di purezza.

La p-rosonto invenzione verr? ora descritta in

maniera pi? particolare negli esempi non limitativi

che seguono. Tutte le temperature sono in ?C.

Esempio 1

Sodio cefurossima

Clorosolfonilisocianato {226 mi) venne aggiunto

ad una soluzione di trietilammina (10 mi) in metilacetato (3,7 litri). La soluzione limpida risultante venne raffreddata fino a -15? ed entro 10 minuti

venne aggiunta una sospensione di acido (6R,7R)-3-idrossimetil-7/Z-2- (fur-2-il)-2-metossimminoacetammido7cef-3-em-4-carbossilico (763 g) in metilacetato (2,3 litri), pre-raffreddata fino a -15?. Il solido residuo venne sciacquato con metilacetato

(700 mi). Il miscuglio venne agitato a -5? per 30 mi-\

nuti con ottenimento di una soluzione limpida dopo

IO minuti. Acqua (1,2 litri) a 18? venne aggiunta rapidamente al miscuglio di reazione, la temperatura salendo rapidamente fino a 10? e poi lentamente fino a 17?. Il miscuglio venne agitato per 60 minuti a 15? per dare

di una soluzione di idrossido di sodio (288 g) in

i

acqua (5,2 litri). Questo forn? un miscuglio a due fasi limpido a 26? con un pH di 2,35. Gli strati vennero separati e lo strato organico superiore venne lavato con una soluzione di cloruro di sodio (600 g) in acqua (2 litri). I due strati acquosi vennero lavati in successione con metilacetato (2 litri).

Gli strati organici vennero riuniti, agitati con carbone di legna Norit SX Plus (76 g) per 30 minuti e filtrati attraverso un letto di Hyflo Supercel, il letto venendo lavato con metilacetato (1,5 litri). Il filtrato e l'acqua di lavaggio vennero riuniti ed agitati a 20? mentre veniva aggiunta entro 20 minuti una soluzione di sodio 2-etilesanoato (388 g) in un miscuglio di metilacetato (2 litri) ed acqua (40 mi) per dare una sospensione bianca con un pH di 5,5. La sospensione venne agitata per 10 minuti e filtrata e il panello venne lavato con metilacetato (5 x 1 litri), essiccata con aspirazione ed essiccato a 30? nel vuoto per 24 ore per dare sodio cefurossima (851,9 g); A /^0 60? (c0,5; tampone ?,?? pH 4,5); X max (H2O) 273 nm (E^ cm 387); impurezze mediante hplc^ 2,0% m/ra. Saggio (hplc) 92% m/m; contenuto in acqua (Karl Fischer) 2,8% m/m; solventi (g.l.c.) 0,5? m/m.

* h.p.l.c.? cromatografia-in liquido-a?pr-eoGionoelevata.

Esempio 2

Sodio cefurossima

Clorosolfonil-isocianato (39,0 mi) venne aggiunto ad una soluzione agitata di trietilammina (1,5 mi) in etilacetato (280) mi) pre-raffreddata fino a -10?, la temperatura del miscuglio salendo fino a 0?. Questo miscuglio venne nuovamente raffreddato fino a -10?, e venne insufflata in esso, sotto pressione di azoto, una sospensione di acido (6R,7R)-3-idrossimetil-?- [z-2~(fur-2-il)-2-raetossimminoacetaramidg/-cef-3-em-4-carbossilico (114,4 g) in etilacetato (350 mi) preraffreddata fino a -12?. Venne usato etilacetato (60 mi) per lavare a fondo il solido residuo. La temperatura del miscuglio di reazione sal? a 0?. Il miscuglio # venne agitato a O fino a 3? per 40 minuti per dare una soluzione limpida che venne insufflata sotto pressione di azoto entro 2 minuti e mezzo in un miscuglio agitato di acqua (180 mi) ed acetone (300 mi) preraffreddato fino a 8?. Come lavaggio della tubazione venne impiegato etilacetato (60 mi). La temperatura del miscuglio sal? gradualmente fino a 25? e si form? dopo circa 10 minuti un precipitato biancastro granulare. L'agitamento venne continuato per un totale di 60 minuti prima dell'aggiunta dell'acetone (450 mi) seguita, dopo 5 minuti, da una soluzione, preraffred- ALf -

data fino a 5?, di idrossido di sodio (48 g) in acqua (300 mi). Questo forn? un miscuglio a due fasi limpide a 29? con un pH di 2,2. Gli strati vennero separati e lo strato organico superiore venne lavato con una soluzione di cloruro di sodio (90 g) in acqua (300 mi). I due strati acquosi vennero riestratti in successione con la medesima porzione di etilacetato (150 mi). Gli strati organici vennero riuniti ed agitati con carbone di legna SS 110 (11,5 g) per 1 ora. Il 'carbone di legna venne separato mediante filtrazione su un letto di Hyflo Supercel che venne lavato con un miscuglio di acetone (150 mi) ed etilacetato (150 mi) applicato in due parti, il filtrato e l'acqua di lavaggio essendo riuniti. Sodio 2-etilesanoato (54,9 g) venne sciolto in un miscuglio di acetone (300 mi) ed acqua (3 mi) e la soluzione venne chiarificata mediante filtrazione attraverso un letto di Hyflo Supercel che venne lavato con acetone (150 mi). L'acqua di lavaggio ed il filtrato riuniti vennero aggiunti entro 25 minuti alla soluzione agitata di cefurossima per dare una sospensione con un pH di 6,3. La sospensione venne agitata per 10 minuti e filtrata ed il panello venne lavato a spostamento con acetone (4 x 150 mi), essiccato con aspirazione per 10 minuti ed essiccato nel vuoto a 20? per dare sodio cefurossima (130,25 g); 6o? (c 0,5; tampone 0,1M

?RI?VENDIL;CA??2IOM:I~-4-s?Procedimento-per ha- prepora-z-ione di aodi-< cefurossima comprendente le operazioni di fare/reagire acido (6R,7R)-7-/?-2-(fur-2-il)-2-metoss^mminoacetammid?7'-3-idrossimetilcef-3-em-4-carb?ssilico con un alogenosolfonilisocianato in un/solvente;alch'ilacetato, idrolizzare il prodotto intermedio risultante, formare sodio cefurossima>4nediante l'aggiunta del sale di sodio di un acido debole ed isolare la sodio cefurossima in stato di purezza elevata.

2. Procedimento corte rivendicato nella rivendicazione 1 in cui l'idrolisi viene effettuata in situ.

3. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1 oppuxe nella rivendicazione 2, in cui il solvente a^chilacetato ? metilacetato oppure etilacetatoy

Procedimento come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui l'alogeno so-lfonilisooianato?? clorocol-foni-llsoGianato.

Claims

Postilla di pag. 4

L1alogenosolfonil-isocianato usato sar? desiderabilmente di una purezza cos? elevata quanto ? possibile ottenere, per? nel caso che questo reagente contenga impurezze suscettibili di influenzare la qualit? del prodotto, pu? essere desiderabile la presenza nel miscuglio di reazione di una piccola quantit? (per esempio fino ad un massimo di 0,1 moli) di un'ammina terziaria (per esempio trietilammina) per mole di reagente, sebbene questa debba venire mantenuta quanto pi? bassa possibile.

(PER TRADUZIONE CONFORME)

EA,