IT8467131A1 - Preparazione farmaceutica a base di n"-ciano-n-4-piridil-n'-1,2,2-trimetilpropilguanidina, particolarmente per il trattamento dell'ipertensione. - Google Patents

Preparazione farmaceutica a base di n"-ciano-n-4-piridil-n'-1,2,2-trimetilpropilguanidina, particolarmente per il trattamento dell'ipertensione.

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IT8467131A1
IT8467131A1 ITTO1984A067131A IT6713184A IT8467131A1 IT 8467131 A1 IT8467131 A1 IT 8467131A1 IT TO1984A067131 A ITTO1984A067131 A IT TO1984A067131A IT 6713184 A IT6713184 A IT 6713184A IT 8467131 A1 IT8467131 A1 IT 8467131A1
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Description

DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
$
"Preparazione farmaceutica a base di N"-ciano-N-4-piridil-N'-1,2,2-trimetilpropilguanidina, particolarmente per il trattamento dell'ipertensione"
Di: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S (L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB) Industriparken 55, DK-2750 Ballerup Danimarca - nazionalit? danese
Inventore designato: Erik Johannes Didriksen
Depositata il: 13 febbraio 1984 671 31 ^/^4
* * *
i
RIASSUNTO
La nuova preparazione farmaceutica contenente pinacidi1 (N"-ciano-N?4-piridil-N'-1,2,2-trimetilpropilguanidina) in
forma a cessione lenta, provvede velocit? di assorbimento e conseguenti tenori nel sangue pi? uniformi quando somministrata
a pazienti individuali.
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una nuova preparazione farmaceutica, pi? particolarmente ad una preparazione contenente pinacidil (N"-ciano-N-4-piridil-N1-1,2,2-trimetilprop?lguanidina), e in particolare ad una preparazione a cessione lenta contenente pinacidil (come tale o come sale di addizione non tossico con acidi farmaceuticamente accettabili
come ingrediente attivo, eventualmente insieme con uno o pi?/A
-ingredienti terapeuticamente attivi.
IO* La presente invenzione si riferisce anche ad un meto?
do per la produzione delle suddette nuove preparazioni e al
trattamento di pazienti che soffrono e.g. di ipertensione me?
diante l'uso delle suddette nuove preparazioni.
Il pinacidil, la sua produzione ed imp?egp sono state
descritte, e.g. nel brevetto USA No.4,057.636.
Il pinacidil fino ad oggi ? stato principalmente
somministrato sotto forma di compresse, tuttavia dal momento che
la solubilit? del pinacidil ? ampiamente dipendente al pH-
(solubilit? nei fluidi intestinali praticamente neutri pari
approssimativamente a solo 1r 1% della sua solubilit? nei fluidi J* V gastrici acidi) i valori di picco ottenuti sono ampiamente in?
fluenzati dal tempo di passaggio della compressa attraverso il
30 tratto gastrointestinale, con conseguenti fluttuazioni non
desiderabili nella pressione sanguigna, insieme con una pi?
elevata incidenza di effetti collaterali.
Il brevetto USA sopra citato No.4.057.636 propone
anche di somministrare composti descritti sotto forma di com?
presse a cessione prolungata. Tuttavia, quando il pinacidil ?
somministrato in compresse a cessione lenta del tipo a matrice,
e.g. come descritto nel brevetto inglese No.1.137. 156 o in
compresse ricoperte per ritardare la cessione dei contenuti, le
prove condotte su volontari umani indicano un'ampia variazione
nelle velocit? di assorbimento individuali e nei risultanti
tenori sanguigni il che rende l'uso del pinacidil alquanto im
prevedibile e pertanto meno attraente.
E' stato ora trovato che gli svantaggi inerenti alle
forme di somministrazione note del pinacidil possono essere
evitati somministrando una miscela di almeno due tipi di pellets
contenenti pinacidil come ingrediente attivo, facoltativamente
insieme con altri ingredienti terapeuticamente attivi e veicoli
e/o agenti ausiliari, i tipi di pellets essendo differenti in
relazione alla loro capacit? di permettere una cessione dei loro
contenuti attivi a differenti valori di pH , e.g. una parte con
cessione rapida nello stomaco e cessione lenta nell'intestino,
ed una o pi? parti senza cessione nello stomaco e cessione
? moderata nell'intestino.
Secondo la presente invenzione questo effetto pu?
essere ottenuto mediante microincapsulazione degli ingredienti
'?"?T ?P f-r*! attivi usando un materiale che si discioglie o ? reso permeabile
nell'ambiente in cui si desidera liberare gli ingredienti atti?
vi. Un ulteriore vantaggio, secondo la presente invenzione, ?
ottenuto quando il materiale di microincapsulazione ? scelto in
modo tale che la cessione dei componenti attivi pu? avere luogo
nella parte desiderata del tratto gastro-intestinale. Cos? si
evita che un non intenzionale passaggio pi? veloce di una parte
superiore del tratto gastro-intestinale possa condurre ad una
cessione dei componenti attivi pi? elevata di quanto non sia
desiderato nella parte inferiore del tratto.
Un metodo preferito per ottenere lo scopo sopra espo
sto ? mediante microincapsulazione del primo tipo di pellets con
un materiale che si scioglie o ? reso permeabile nell'ambiente
acido nello stomaco, e.g. usando polimeri sintetizzati da tatari
acrilici e metacrilici con un basso contenuto di gruppo apimpnici
quaternari (Eudragit RL) o polimeri a base di esteri poli(met)acrilici (Eudragit E30D), se desiderato con addizione di filmogeni idrofili, quali polietilenglicoli o idrossipropilmetilcellulosa - o polimeri sintetizzati da dimetilamminometacrilato e altri esteri neutri di acidi metacrilici (Eudragit
<B> E).
o Utili in modo specifico risultano essere Eudrag ?
RL e E, dal momento che essi non sono disciolti, ma soltanto
resi permeabili dall'ambiente neutro negli intestini. Cos?, se
una unit? di dosaggio farmaceutica contenente una preparazione
secondo la presenteinvenzione dovesse passare molto velocemente
attraverso lo stomaco, e.g. se fosse somministrata a stomaco
vuoto, darebbe luogo soltanto ad un leggero aumento della quantit? del componente attivo che si intendeva liberare nell'intestino.
Il secondo tipo di pellets ? preparato mediante microincapsulazione dei componenti attivi con una sostanza polimerica scelta dal gruppo che consiste di polimeri carbossilici
anionici utili per scopi farmaceutici e difficilmente solubile
ad un valore di pH basso ma solubile ad un pH pi? elevato, il
limite di pH per la solubilit? essendo nell'intervallo di pH da
5 a 7,5, detto gruppo comprendendo ftalato di acetato di cellulosa (CAP) (5,0-5,5) ftalato di idrossipropilmetilcellulosa
(5,0-5,5) e polimeri di acido metacrilico - esteri metilici di
acido metacrilico, quale Eudragit (??)L (.6,0,) e Eudragit (g)S
(7,0). I numeri sopra indicati tra parentesi sono i limiti di solubilit? approssimati dipendenti dal pH al di sopra dei quali
i polimeri diventano progressivamente pi? solubili. Questi
pol?meri possono essere usati da soli o in combinazione l'uno
con l'altro. I polimeri possono essere miscelati con plastificanti quali il dietil o dibutil ftalato, esteri di acido
citrico, e.g. ftalati di acetiltributile, esteri di acido
, (R) v r citrico, e.g. citrato di acetiltributile (Citroflex w A-4), ? esteri di glicerina con acidi grassi, e.g. triacetato di glicerina, acido stearico e alcoli grassi, quali cetanolo e
glicoli polietilenici, quali il macrogolum. Convenientemente
viene scelto un polimero che sia insolubile o difficilmente
solubile nel succo gastrico, ma solubile nel succo intestinale.
(R)
Un polimero preferito ? il EudragitV-^S.
Ulteriori polimeri preferiti sono lo ftalato di idrossipropilmetilcellulosa e Eudragit ^ L, se desiderato in combinazione con Eudragit S.
Le pellets microincapsulate possono essere pres?nti
nel modo seguente.
Inizialmente, pellets di pinacidil vengono preparate ricoprendo un sopporto e.g. un confetto di zucchero/amido con 'v ?/) 3
5 1O&VS sospensione di pinacidil.
Per la produzione del primo tipo di pellets (la dose
iniziale), una quantit? delle pellets di pinacidil sopra citate
sono ricoperte come sopra descritto, e.g. con una soluzione
alcolica di Eudragit RL, risultando in una quantit? di ricoprimento che costituisce da 2 a 10 per cento, preferibilmente
circa 4% del peso del pellets. Per la produzione del secondo
tipo di pellets (la dose di deposito o di ripetizione), una
ulteriore quantit? delle pellets di pinacidil sopra citate sono r~? ricoperte come sopra descritto, e.g. con una soluzione alcolica
di Eudragit <?.r sultando in una quantit? di ricoprimento che rs; costituisce da 5 a 20 per cento, preferibilmente circa 12 per
cento del peso delle pellets
Se desiderato, ? possibile, mediante la scelta di
materiali di ricoprimento convenienti, preparare ulteriori tipi
di pellets, dai quali la liberazione dei materiali attivi viene ulteriormente ritardata ma usualmente ? sufficiente usare i due
tipi di pellets sopra descritti.
Secondo l'invenzione, le pellets sopra citate vengono
introdotte in un'unica unit? di dosaggio per la somministrazione
ad un paziente bisogno di trattamento.
Mediante il termine unit? di dosaggio si intende una
dose unitaria, cio? una dose singola che pu? essere somministrata ad un paziente, e che pu? essere facilmente trattata e confezionata, rimanendo come dose unitaria fisicamente stabile
comprendente una miscela dei tipi di pellets sopra citati come
tali o insieme a veicoli non tossici adatti farmaceuticamente
accettabili e/o agenti ausiliari, e.g. in forma di compresse,
capsule , ecc..
Per la preparazione delle unit? di dosaggio finali,
quantit? convenienti delle pellets che costituiscono la dose
iniziale e la dose di ripetizione vengono miscelate e preferi?
bilmente introdotte nelle capsule.
Il rapporto tra la dose iniziale e la dose di ripe?
tizione pu? variare da 1:10 a 10:1 con un rapporto preferito
approssimativamente da 1:5 a 5:1, in particolare tra 1:4 e 1:1.
/ La quantit? del miscuglio di pellets ? scelto tenendo
conto del contenuto desiderato di pinacidil nelle preparazioni
finali .
ri 6
Ciascuna unit? di dosaggio contiene circa da 10 a 10
corpi. Preferibilmente il numero di corpi ? da circa 200 a
1.000. Cos? ciascun corpo della preparazione conterr? una
frazione del dosaggio terapeuticamente efficace del componente
-6 -1
attivo. La frazione pu? essere da 1.10 a 1.10 volte di
-3 -3
dosaggio e preferibilmente da 1.10 a 5.10 volte tale
dosaggio. Tra le unit? di dosaggio convenienti si citano in modo
specifico le capsule e le compresse, tra le quali le capsule
costituiscono la forma di attuazione preferita. Possono essere
inclusi nelle unit? di dosaggio insieme alla preparazione
secondo l'invenzione degli additivi farmaceuticamente accettabi
li. Rientrano nell'ambito della portata della presente invenzione anche le preparazioni in cui i corpi solidi sono in miscela o
sono destinati ad essere miscelati con un mezzo liquido.
Come sopra citato, il miscuglio dei diversi tipi di
pellets pu? essere composto da porzioni variabili dei diversi
tipi, cos? permettendo una variazione del tempo di inizio
dell'effetto antiipertensivo e della durata di detto effetto.
Le presenti preparazioni farmaceutichesono vantaggiose dal momento che permettono una posologia meno frequente. Con
le compresse convenzionali usate fino ad oggi, era necessario
una somministrazione minima di quattro volte al giorno, e questa
?r poteva essere difficilmente ulteriormente ridotta, persino
i usando le preparazioni usuali a cessione lenta.
Con le preparazioni secondo la presente invenzione, ?
I
possibile la somministrazione secondo una posologia di tre volte
t al giorno, e in molti casi, si pu? praticare una posologia di
due volte al giorno. Dal 'momento che il non attenersi alla
posologia richiesta ? una causa comune dell'apparente fallimento
del trattamento con farmaci anti-ipertensivi, le presenti
preparazioni costituiscono un miglioramento significativo.
Come sopra indicato, le presenti preparazioni possono
contenere ulteriori ingredienti terapeuticamente attivi usati
nel trattamento dell'ipertensione, quali diuretici e/o agenti ?
-bloccanti, e.g. come descritto nel brevetto USA No.4.057.636.
Le presenti preparazioni hanno dimostrato di possede
re una buona disponibilit? in relazione al loro tempo di imma^-
gazzinamento (shelf-life ).
Le preparazioni secondo la presente invenzione ver?
ranno ulteriormente illustrate dall'esempio seguente.
ESEMPIO
*
I . Preparazioni di pellets di pinacidil i
i pinacidil monoidrato 50 g I polisorbato 80 0,5 g
acqua deionizzata 100 mi .V C~S
emulsione di antischiuma siliconico M-30 1,5. g
La sospensione fu macinata a palle in un pallone di
C m r zi t ?>. . vetro da 600 mi per un minimo di due ore usando palle di vetro
0e di 6 mm di diametro. La dimensione delle particelle fu controllata mediante microscopia e la macinatura fu continuata fino a
-?W'? che la maggioranza delle particelle raggiunse una dimensione
inferiore a 30 microns.
La sospensione e le palle di vetro furono separate in
un imbuto Buchner (senza carta filtrante). Le palle furono
lavate con 50 mi di acqua deionizzata, e le acque di lavaggio
furono addizionate alla sospensione separata che fu quindi
miscelata con una soluzione di idrossipropilmetilcellulosa da 6
cps (17 g) in acqua deionizzata (170 mi). La sospensione
risultante conteneva approssimativamente il 13 per cento di
pinacidil monoidrato e il 4 per cento di idrossipropilmetil?
cellulosa.
I confetti di zucchero/amido (333 g) furono ricoperti
con la sospensione cos? preparata, usando un granulatore a
spruzzo a letto fluido.
II . Ricoprimento della dose iniziale con Eudragit RL
Eudragit''~/RL 16 g
fu disciolto in
etanolo 99.9% 250 mi
acqua deionizzata 15 mi
dietil ftalato 1,6 g r> 4 g di talco furono sospesi nel liquido da spruzzare
che fu applicato sotto continua agitazione sulle pellets di ? 5? pinacidil (400 g) in granulatore a spruzzo a letto fluido.
Se desiderato, Eudragit ? E o Eudragit? E30D potrebbero essere sostituiti all'EudragitW RL.
III. Ricoprimento della dose di ripetizione con Eudragit
Eudragit?S 50 g
fu disciolto in
etanolo 99,9% 800 mi
acqua deionizzata 40 mi
dietil ftalato 5 g
12,5 g di talco furono sospesi nel liquido da spruzzare il quale sotto continua agitazione fu applicato sulle pel?
lets di pinacidil (400 g) in un granulatore a spruzzo a letto
fluido.
IV. Miscelazione della dose iniziale e della dose di ri
petiz ione
Pellets di pinacidil ricoperte in accordo al punto II
sopra riportato (421,6 g) furono miscelate con le pellets di
pinacidil ricoperte in accordo al punto III sopra citato (467,5
g) per 15 minuti in un tamburo rotante cubico, dopo essere state leggermente impolverate con sterato di magnesio.
Il miscuglio risultante di pellets fu introdotto in
capsule, la cui dimensione fu scelta tenendo conto del contenuto desiderato di monoidrato di pinacidil.
?
Cosi, se il contenuto di pinacidil del pellets fosse
maggiore dell'11%, una capsula di dimensione 2 conterrebbe una * r * dose corrispondente a 25 mg di monoidrato di pinacidil. Se il
contenuto di pinacidil del pellets fosse maggiore dell'8%, una
capsula di dimensione 4 conterrebbe una dose corrispondente a ?pr.TO-ff 10 mg di monoidrato di pinacidil.
RIVENDICAZIONI
1. Preparazione farmaceutica in forma a cessione lenta e
comprendente pinacidil (N"-ciano-N-4-piridil-N1-1,2,2-trimetilpropilguanidina), eventualmente in associazione con ulteriori componenti terapeuticamente attivi e/o agenti ausiliari,
caratterizzata dal fatto che il componente (i componenti) attivo(i) sono contenuti in almeno due tipi differenti di pellets,
11 primo tipo di pellets essendo provvisto di materiale
incapsulante che ? insolubile, ma permeabile ai fluidi nel
tratto gastro-intestinale e consistente di un copolimero d?
esteri acrilici e metacrilici con un basso contenuto di gruppi ammonici quaternari, e il secondo tipo di pellets essendo provvisto di materiale incapsulante il quale dopo erosione negli intestini libera il componente attivo (i componenti attivi) detto secondo tipo di materiale incapsulante essendo costituito da un copolimero anionico di acido metacrilico e di esteri di acido metacrilico.
2. Preparazione farmaceutica secondo .la rivendicazione 1 in cui il primo tipo di pellets libera i suoi contenuti ad un pH minore di 4, e l'altro tipo (tipi) libera i suoi contenuti ad un pH pi? elevato, preferibilmente ad un pH tra 6 e 7,5.
3. Preparazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, in forma di unit? di dosaggio.
4. Preparazione farmaceutica secondo la rivendicazione 3 in forma di capsula.
5. Preparazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazione da 1 a 4 per l'uso nella terapia dell'ipertensione .
PER INCARICO
?naJirmico JZW&i 10 ???LBiy *>)n I
!?
10?
TRADUZIONE 67131-A/84
REGNO DI DANIMARCA 13.2.1984 DIREZIONE DEI BREVETTI, MODELLI E MARCHI
Si dichiara con la presente che il 11 febbraio 1983 ?
stata presentata dalla LEO PHARMACEITICAL PRODUCTS LTD. A/S
;( L^vens Kemiske Eabrik Produkttionsaktiselskab) di Ballerup, Danimarca, una domanda di brevetto per la Danimarca, relativa
a : " Preparazione farmaceutica "
*
( Domanda No. 589 d.el 1983 - Classe Intemazionale A 61 K ) La copia fotostatica allegata ? conforme alla descrizione annessa alla domanda e ai disegni annessi reaitivi a detta
domanda.
L. S.
Ufficio Brevetti
Copenhagen, 17 gennaio 1984
P.to Jens Dam
Capo Divisione *
niAGGUNTO
concofiuenti? tenori? ne4? sangue?pir?? uniformi quando?oomroin?Gtrenta
DESGma?eNe -La presente invenzione si riferisce ad una nuova preparazione farmaceutica, pi? particolarmente ad una preparazione contenente pinacidil (N"-ciano-N-4-pir idi1-N'-1 ,2,2-trimetilpropilguanidina ), e in particolare ad una preparazione a cessione lenta contenente pinacidil (come tale o come sale di addizione non tossico con acidi farmaceuticamente accettabili) come ingrediente attivo, eventualmente insieme con uno o pi? ingredienti terapeuticamente attivi.
1
La presente invenzione si riferisce anche ad un meto- -
do per la produzione delle suddette nuove preparazioni e al
trattamento di pazienti che soffrono e.g. di?ipertensione me-? ----
diante l'uso delle suddette nuove preparazioni.
Il pinacidil, la sua produzione ed impiego sono state
descritte, e.g. nel brevetto USA No.4.057.636.
Il pinacidil fino ad oggi ? stato principalmente
somministrato sotto forma di compresse, tuttavia dal momento che
la solubilit? del pinacidil ? ampiamente dipendente al pH- o03 (solubilit? nei fluidi intestinali praticamente neutri pari ? c5r--? oo approssimativamente a solo 1'1% della sua solubilit? nei fluidi ? 3 s* gastrici acidi) i valori di picco ottenuti sono ampiamente in-& fluenzati dal tempo di passaggio della compressa attraverso il
tratto gastrointestinale, con conseguenti fluttuazioni non
desiderabili nella pressione sanguigna, insieme con una pi?
elevata incidenza di effetti collaterali.
Il brevetto USA sopra citato No. 4.057.636 propone
anche di somministrare composti descritti sotto forma di com?
presse a cessione prolungata. Tuttavia, quando il pinacidil ?
somministrato in compresse a cessione lenta del tipo a matrice,
e.g. come descritto nel brevetto inglese No.1.137.156 o in
compresse ricoperte per ritardare la cessione dei contenuti, le
prove condotte su volontari umani indicano un'ampia variazione
nelle velocit? di assorbimento individuali e nei risultanti
tenori sanguigni il che rende l'uso del pinacidil alquanto im-
2
prevedibile e pertanto meno attraente.
E'- stato -ora trovato che gli svantaggi inerenti alle
forme di somministrazione note del pinacidil possono essere
evitati somministrando una miscela di almeno due tipi di pellets
contenenti pinacidil come ingrediente attivo, facoltativamente
insieme con altri ingredienti terapeuticamente attivi e veicoli
e/o agenti ausiliari, i tipi di pellets essendo differenti in
relazione alla loro capacit? di permettere una cessione dei loro
contenuti attivi a differenti valori di pH , e.g. una parte con c enu 03 C"3 C3 cessione rapida nello stomaco e cessione lenta nell'intestino,
? C3 ed una o pi? parti senza cessione nello stomaco e cessione
moderata nell'intestino.
m ? Secondo la presente invenzione questo effetto pu?
essere ottenuto mediante microincapsulazione degli ingredienti
attivi usando un materiale che si discioglie o ? reso permeabile
nell'ambiente in cui si desidera liberare gli ingredienti atti?
vi. Un ulteriore vantaggio, secondo la presente invenzione, ?
ottenuto quando il materiale di microincapsulazione ? scelto in
modo tale che la cessione dei componenti attivi pu? avere luogo
nella parte desiderata del tratto gastro-intestinale. Cos? si
evita che un non intenzionale passaggio pi? veloce di una parte
superiore del tratto gastro-intestinale possa condurre ad una
cessione dei componenti attivi pi? eleva.ta di quanto non sia
desiderato nella parte inferiore del tratto.
Un metodo preferito per ottenere lo scopo sopra espo-
3
sto ? mediante microincapsulazione del primo,tipo di pellets con
un materiale _ che.si scioglievo ? reso-permeabile nell'ambiente
acido nello stomacose.g. usando polimeri sintetizzati da esteri
acrilici e metacrilici con un basso contenuto di gruppo ammonici
quaternari (Eudragit <B> RL) o polimeri a base di esteri
/S)
poli(met)acrilici (Eudragit E30D), se desiderato con addizione di filmogeni idrofili, quali polietilenglicoli o idrossipropilmetilcellulosa - o polimeri sintetizzati da dimetilamminometacrilato e altri esteri neutri di acidi metacrilici (Eudragit
? E).
Utili in modo specifico risultano essere Eudragit r
RL e E, dal momento che essi non sono disciolti, ma soltanto
resi permeabili dall'ambiente neutro negli intestini. Cos?, se
una unit? di dosaggio farmaceutica contenente una preparazione
secondo la presenteinvenzione dovesse passare molto velocemente
attraverso lo stomaco, e.g. se fosse somministrata a stomaco
vuoto, darebbe luogo soltanto ad un leggero aumento della quantit? del componente attivo che si intendeva liberare nell'intestino.
Il secondo tipo di pellets ? preparato mediante mi ovpuoa lov0SV V1L35??? - \ croincapsulazione dei componenti attivi con una sostanza polimerica scelta dal gruppo che consiste di polimeri carbossilici
anionici utili per scopi farmaceutici e difficilmente solubile
ad un valore di?pH basso ma solubile ad-un pH pi? elevato, il
limite di pH per la solubilit? essendo nell'intervallo di pH da
4
5 a 7,5, detto, gruppo comprendendo ftalato di acetato di
cellulosa- (CAP)-(5 ,0-5,5) ftalato di idrossipropilmetilcellulosa _
(5,0-5,5)*e polimeri'di acido metacrilico - esteri metilici di -
acido metacrilico, quale Eudragit L (6,0) e Eudragit ^ 5
(7,0). I numeri sopra indicati tra parentesi sono i limiti di
solubilit? approssimati dipendenti dal pH al di sopra dei quali
i polimeri diventano progressivamente pi? solubili. Questi
polimeri possono essere usati da soli o in combinazione l'uno
con l'altro. I polimeri possono essere miscelati con plastific?o? CO
canti quali il dietil o dibutil ftalato, esteri di acido CO CO
citrico, e.g. ftalati di acetiltributile , esteri di acido CO 3 citrico, e.g. citrato di acetiltributile (Citroflex v^>/A-4),
m ? esteri di glicerina con acidi grassi, e.g. triacetato di
glicerina, acido stearico e alcoli grassi, quali cetanolo e
glicoli polietilenici, quali il macrogolum. Convenientemente
viene scelto un polimero che sia insolubile o difficilmente
solubile nel succo gastrico, ma solubile nel succo intestinale.
Un polimero preferito ? il Eudragit
Ulteriori polimeri preferiti sono lo ftalato di i-
drossipropi lmetilcellulosa e Eudragit L, se desiderato m
combinazione con Eudragit S.
Le pellets microincapsulate possono essere presenti
nel modo seguente.
Inizialmente, pellets di pinacidil vengono preparate
ricoprendo un sopporto e.g. un confetto di zucchero/amido con
5
sospensione di pinacidil.
Per la produzione del primo tipo di pellets (la dose
iniziale), una quantit? delle pellets di pinacidil sopra citate
sono ricoperte come sopra descritto, e.g. con una soluzione
alcolica di Eudragit RL, risultando in una quantit? di rico?
primento che costituisce da 2 a 10 per cento, preferibilmente
circa 4% del peso del pellets. Per la produzione del secondo
tipo di pellets (la dose di deposito o di ripetizione), una
a ulteriore quantit? delle pellets di pinacidil sopra citate sono 03
?a ricoperte come sopra descritto, e.g. con una soluzione alcolica '?2 di Eudragit iS, risultando in una quantit? di ricoprimento che
?-costituisce da 5 a 20 per cento, preferibilmente circa 12 per ra
cento del peso delle pellets.
Se desiderato, ? possibile, mediante la scelta di
materiali di ricoprimento convenienti, preparare ulteriori tipi
di pellets, dai quali la liberazione dei materiali attivi viene
ulteriormente ritardata ma usualmente ? sufficiente usare i due
tipi di pellets sopra descritti.
Secondo l'invenzione, le pellets sopra citate vengono
introdotte in un'unica unit? di dosaggio per la somministrazione
ad un paziente bisogno di trattamento.
Mediante il termine unit? di dosaggio si intende una
dose unitaria, cio? una dose singola che pu? essere sommini?
strata ad un paziente, e che pu? essere facilmente trattata e
confezionata, rimanendo come dose unitaria fisicamente stabile
6
comprendente una.misce?a dei tipi di pellets sopra citati come
?tali o insieme a veicoli non tossici adatti farmaceuticamente?
accettabili ?/o ''ag?nti ausiliari, e.g. in forma di compresse,
capsule , ecc..
Per la preparazione delle unit? di dosaggio finali,
quantit? convenienti delle pellets che costituiscono la dose
iniziale e la dose di ripetizione vengono miscelate e preferi?
bilmente introdotte nelle capsule.
Il rapporto tra la dose iniziale e la dose di ripe o co era co tizione pu? variare da 1:10 a 10:1 con un rapporto preferito
?- eco approssimativamente da 1:5 a 5:1, in particolare tra 1:4 e 1:1. ^ rq '=1 La quantit? del miscuglio di pellets ? scelto tenendo -X3 m ? conto del contenuto desiderato di pinacidil nelle preparazioni
finali.
6 '
Ciascuna unit? di dosaggio contiene circa da 10 a 10
corpi. Preferibilmente il numero di corpi ? da circa 200 a
1.000. Cos? ciascun corpo della preparazione conterr? una
frazione c3el dosaggio terapeuticamente efficace del componente
-6 -1
attivo. La frazione pu? essere da 1.10 a 1.10 volte di
-3 -3
dosaggio e preferibilmente da 1.10 a 5.10 volte tale
dosaggio. Tra le unit? di dosaggio convenienti si citano in modo
specifico le capsule e le compresse, tra le quali le capsule
costituiscono la forma di attuazione preferita. Possono essere
inclusi nelle ?unit? di dosaggio insieme alla preparazione
secondo l'invenzione degli additivi farmaceuticamente accettabi-
- 7 -
/
li. Rientrano nell'ambito della portata della presente invenzione anche le preparazioni in cui i corpi solidi sono in.miscela o
sono destinati ad essere miscelati con un mezzo liquido.? -Come sopra citato, il miscuglio dei diversi tipi di
pellets pu? essere composto da porzioni variabili dei diversi
tipi, cos? permettendo una variazione del tempo di inizio
dell'effetto antiipertensivo e della durata di detto effetto.
Le presenti preparazioni farmaceutidie sono vantaggiose dal momento che permettono una posologia meno frequente. Con
le compresse convenzionali usate fino ad oggi, era necessario
una somministrazione minima di quattro volte al giorno, e questa r poteva essere difficilmente ulteriormente ridotta, persino
usando le preparazioni usuali a cessione lenta.
Con le preparazioni secondo la presente invenzione, ?
possibile la somministrazione secondo una posologia di tre volte
al giorno, e in molti casi, si pu? praticare una posologia di
due volte al giorno. Dal momento che il non attenersi alla
posologia richiesta ? una causa comune dell'apparente fallimento
del trattamento con farmaci anti-ipertensivi , le presenti
preparazioni costituiscono un miglioramento significativo. QWJ lOOVB'0V VHS3 ?dNYU3 * l Come sopra indicato, le presenti preparazioni possono
contenere ulteriori ingredienti terapeuticamente attivi usati
nel trattamento dell'ipertensione, quali diuretici e/o agenti ?
-bloccanti, e.g..come descritto nel brevetto USA No.4.057.636.
Le presenti preparazioni hanno dimostrato di possede-
8
re una buona disponibilit? in relazione al loro tempo di immagazzinamento (shelf-life1.
Le preparazioni secondo la presente invenzione verranno ulteriormente illustrate dall'esempio seguente.
ESEMPIO
?
I. Preparazioni di pellets di pinacidil
pinacidil monoidrato 50 g
polisorbato 80 0,5 g
acqua deionizzata 100 mi O 03 C3 C?3 emulsione di antischiuma sil?conico M-30 1,5 g O CO
r La sospensione fu macinata a palle in un pallone di 33^ savetro da 600 mi per un minimo di due ore usando palle di vetro
1 di 6 mm di diametro. La dimensione delle particelle fu controllata mediante microscopia e la macinatura fu continuata fino a
che la maggioranza delle particelle raggiunse una dimensione
inferiore a 30 microns.
La sospensione e le palle di vetro furono separate in
un imbuto Buchner (senza carta filtrante). Le palle furono
lavate con 50 mi di acqua deionizzata, e le acque di lavaggio
furono addizionate alla sospensione separata che fu quindi
miscelata con una soluzione di idrossipropilmetiIcellulosa da 6
cps (17 g) in acqua deionizzata (170 mi). La sospensione
risultante conteneva approssimativamente il 13 per cento di
pinacidil monoidrato e il 4 per cento di idrossipropilmetil?
cellulosa.
9
I confetti di zucchero/amido (333 g) furono ricoperti
con la sospensione cos? preparata, usando un granulatore a
spruzzo a letto fluido
II. Ricoprimento della dose iniziale con Eudragit N?'RL
Eudragsitw RL 16 g
fu disciolto in
etanolo 99.9% 250 mi
acqua deionizzata 15 mi
dietil ftalato 1,6 g C3 ao ecraa 4 g di talco furono sospesi nel liquido da spruzzare
? 7~ che fu applicato sotto continua agitazione sulle pellets di
^ pinacidil (400 g) in granulatore a spruzzo a letto fluido. mc*
? Se desiderato, Eudragit E o Eudragit E 30D potreb-
bero essere sostituiti all1Eudragit (^K) RL.
Ili . Ricoprimento della dose di ripetizione con Eudragit
Eudragit s 50 g
fu disciolto in
etanolo 99,9% 800 mi
acqua deionizzata 40 mi
dietil ftalato 5 g
12,5 g di talco furono sospesi nel liquido da spruz?
zare il quale sotto continua agitazione fu applicato sulle pel?
lets di pinacidil (400 g) in un granulatore a spruzzo a letto
fluido .
IV . Miscelazione della dose iniziale e della dose di ri-
10
petizione
Pellets di pinacidil ricoperte in accordo al punto II
sopra riportato (421,6 g) furono miscelate con le pellets di
pinacidil ricoperte in accordo al punto III sopra citato (467,5
g) per 15 minuti in un tamburo rotante cubico, dopo essere state leggermente impolverate con sterato di magnesio.
Il miscuglio risultante di pellets fu introdotto in
capsule, la cui dimensione fu scelta tenendo conto del contenu-
<?> to desiderato di monoidrato di pinacidil. 03
C?3 C3 Cos?, se il contenuto di pinacidil del pellets fosse C3
?c?omaggiore dell'11%, una capsula di dimensione 2 conterrebbe una
-dose corrispondente a 25 mg di monoidrato di pinacidil. Se il m? ? contenuto di pinacidil del pellets fosse maggiore dell'8%, una
capsula di dimensione 4 conterrebbe una dose corrispondente a
10 mg di monoidrato di pinacidil.
RIVENDICAZIONI
1. Preparazione farmaceutica in forma a cessione lenta e
comprendente pinacidil (N"-ciano-N-4-piridil-N1-1,2,2-trimetilpropilguanidina), eventualmente in associazione con ulteriori componenti terapeuticamente attivi e/o agenti ausiliari,
caratterizzata dal fatto che il componente (i componenti) atti?
vo(i) sono contenuti in almeno due tipi differenti di pellets,
con le caratteristiche di permettere la liberazione del componente attivo (dei compo? ?i-?- primo? tipo? di- pellcto? eooondo? provvisto? di? materialenenti attivi) a,differenti livelli di pH.
11

Claims (5)

  1. portoni? ocriiioi?e metacrilici??een?un baaao contenuto di gruppi
    jwinonici quatornari't o il? secondo tipo di peliate ascendo-prov?
    v-?s-to-di? motopiQle? incapsulante? ti? quale? dopo? erocione?negli
    ?intestini? libera? i-1? componoote? attivo? (i componenti? attivi)
    ?detto cecondo?tipo di-aa-teri-alo ineapaul-ante cseendo costituito
    da-un?oopolimoro?anloni-eo di-~aeido?motaorilioo o di?oatori?dt*-
  2. 2. Preparazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1
    r ai in cui il primo tipo di pellets libera i suoi contenuti ad un
    pH minore di 4, e l'altro tipo (tipi) libera i suoi contenuti
    3 ad un pH pi? elevato, preferibilmente ad un pH tra 6 e 7,5.
    i?->
  3. 3. Preparazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle ? rivendicazioni 1 o 2, in forma di unit? di dosaggio.
  4. 4. Preparazione farmaceutica secondo la rivendicazione 3
    in forma di capsula.
  5. 5. Preparazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle
    rivendicazione da 1 a 4 per l'uso nella terapia dell'ipertensione.
    KE TRADUZIONE CONFORMA
    Ing. Giuseppe QUINTERNO
    fin proprio e per gli olirli
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