IT8922767A1 - Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE AVENTE PER TITOLO:
"Composti attivi come inibitori dell'enzima HMG-CoA reduttasi"
Riassunto
Vengono descritti composti di formula
(I)
in cui R, R1, R2, R3, R4 e Z hanno i significati riportati nella descrizione,
e processi per la loro preparazione.
I composti di formula I hanno attivit? anti-aterosclerotica in grado di inibire la idrossimetil-glutaril-CoA reduttasi e trovano impiego in campo farmaceutico.
Vengono descritte anche composizioni per uso farmaceutico contenenti un composto di formula I come principio attivo.
La presente invenzione riguarda composti ad attivit? farmaceutica ed in particolare riguarda composti dotati di attivit? antiaterosclerotica in grado di inibire la idrossimetil-glutaril-CoA reduttasi (HMG-CoA reduttasi), un enzima che controlla un passaggio chiave della biosintesi del colesterolo.
Un composto noto con il nome di Lovastatin (Merck Index, XI Ed., n? 5460, pag.878) ? stato isolato da metaboliti di funghi quali Monascus ruber e Aspergillus terreus ed ? stato riconosciuto attivo nel controllare ed inibire l'attivit? dell'enzima HMG-CoA reduttasi che ? responsabile della biosintesi del colesterolo. Tale composto possiede una complessa struttura nella quale si pu? riconoscere un mevalolattone.
Diversi derivati del mevalolattone sono stati studiati ed in particolare molti aralchil derivati (in cui l'arile ? anche un eterociclo) del mevalolattone sono risultati utili nel trattamento delle iperlipidemie.
Tra i composti descritti si possono citare quelli in cui l'arile ? un poliidronaftalene 1-sostituito (domanda di brevetto europeo n? 283123 - Merck & Co. Ine.), imidazolo 2-sostituito (domanda di brevetto PCT n? 86/07054 - Sandoz A.G.), indol-2-sostituito (domanda di brevetto PCT n? 84/02131 - Sandoz A.G.) e pirrolo 1-sostituito (domanda di brevetto europeo n? 179559 - Warner-Lambert Co.).
Abbiamo ora trovato e costituiscono oggetto della presente invenzione i composti di formula
(I)
in cui
R rappresenta un atomo di idrogeno;
R1 rappresenta un ossidrile o un gruppo -OR5.dove R5 rappresenta un alchile C1 -C4 o un benzile;
oppure R ed R1 insieme costituiscono un legame semplice tra l'ossigeno ed il carbonile;
R2 , R3 , R4 , uguali o diversi tra loro, rappresentano atomi di idrogeno; gruppi alchili o alcossi C1 -C5 ; cicloalchili C3 -C7 o cicloalchilmetile; atomi di alogeno; gruppi CF3 0 CN; animino, mono 0 dialchilammino aventi da 1 a 4 atomi di carbonio sulla porzione alchilica; fenile, benzile, fenossi, benzilossi, fenossimetile, benzilossimetile; et?roarile a 5 e 6 termini avente 102 eteroatomi scelti tra ossigeno, azoto, zolfo in cui il nucleo aromatico 0 eteroaromatico pu? essere eventualmente sostituito con 1 o 2 sostituenti scelti tra atomi di alogeno, alchili C1 -C4 o un tetrazolo;
Z rappresenta un gruppo -(CH2 )m - oppure -CH2 -CH=CH- in cui m pu? essere 1, 2 oppure 3;
gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco possono avere configurazione R oppure S, ma con configurazione relativa syn;
quando R ? un ossidrile i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Esempi di eteroarili a 5 e 6 termini avente 1 o 2 eteroatomi scelti tra ossigeno, azoto e zolfo sono furano, tiofene, tiazolo, piridina e pirimidina.
I composti di formula I sono in grado di inibire l'attivit? dell'enzima HMG-CoA reduttasi e quindi sono utili come farmaci nella terapia antiipercolesterolemica, nel trattamento dell'aterosclerosi e dell'iperlipidemia.
I composti di formula I esistono in due forme, una aperta quando R=H (I-A) ed una chiusa (I-B) facilmente intereonvertibili, che si sono dimostrati ambedue farmaceuticamente attivi:
La preparazione dei composti di formula I viene eseguita facendo reagire un imidazolo di formula
(Il)
xn cui
R2 , R3 ed R4 hanno i significati sopra riportatij
X rappresenta un atomo di idrogeno o un metallo alcalino (preferibilmente litio o sodio) o ancora un gruppo tetralchilammonio,
con un composto di formula
(III)
in cui
Z ha i significati sopra riportati}
gli R, rappresentano atomi di idrogeno o gruppi protettori degli ossidrili scelti tra radicali silili trisostituiti o i due insieme costituiscono un gruppo in cui R7 ed R uguali o diversi tra loro, rappresentano atomi di idrogeno o gruppi alchile o fenile;
R9 rappresenta un alchile C1 -C4 o benzile;
Y rappresenta un gruppo uscente o un gruppo trasformabile in un gruppo uscente scelto tra atomi di cloro, bromo, iodio, idrossi e trifenilmetossi, mentansolfonilossi, trifluorometansolfonilossi, benzensolfonilossi e p.toluensolfonilossi. I.composti di formula II in cui X=H sono noti in letteratura o facilmente preparatali con metodi noti.
A titolo di esempio si citano domanda di brevetto giapponese n? 60/56961, J.Am.Chem.Soc., 95, 2?95, (1973), J.Chem.Soc., 78, 307, (1956) e J.Hetocycl.Chem., 10, 697, (1973).
I composti di formula II in cui X=Na^? Li vengono preparati nell'ambiente di reazione facendo reagire l'imidazolo con il corrispondente idruro alcalino in atmosfera di azoto.
I composti di formula III in cui Z=-(CH ) sono stati descritti nella co-pendente domanda di brevetto italiana n? 21542 A/88 (Zambon Group S.p.A.) depositata il 29 luglio 1988, mentre i composti di formula III in cui Z=-CH2 -, -(CH2 )3 -, -CH2 -CH=CH-sono nuovi e costituiscono un secondo oggetto della presente invenzione. La loro preparazione viene descritta in seguito (ved. schema A).
La reazione tra il composto II ed il composto III viene eseguita in un solvente inerte scelto in particolare tra i solventi aprotici dipolari eventualmente in miscela con un solvente clorurato, ad una temperatura compresa tra -20?C e 50?C ed in condizioni anidre. Preferibilmente, nel composto III R6 sar? diverso da idrogeno.
Dalla condensazione tra il composto II ed il composto III si ottengono i composti di formula I-A in cui gli ossidrili sono protetti come gruppi 0R8 e.sotto forma di estere (R1=0R5 ).
La liberazione degli ossidrili secondo melodi noti (ad esempio in acido acetico) e, quando desiderato, l'idrolisi del gruppo estereo, forniscono i composti I-A in cui R =0R e, rispettivamente, quelli in cui R1OH. Questi ultimi, quando desiderato, possono essere salificati secondo metodi noti, per trattamento con l'opportuna base.
Trattando, invece, il prodotto della condensazione tra il composto II ed il composto III con acido fluoridrico acquoso in presenza di solventi organici solubili in acqua (ad esempio acetonitrile) ad una temperatura compresa tra 0?C e 70?C si ottengono i composti di formula I-B. I sali dei composti di formula I possono essere preparati anche trattando con una base un composto di formula I-B.
La preparazione dei composti di formula III viene eseguita secondo le reazioni riportate nel seguente schema A e di seguito commentate.
Schema A
R10 rappresenta un gruppo protettivo dell'ossidrile scelto per esempio tra tetraidropiranile e trifenilmetile.
La reazione 1 di schema A consiste nel far reagire le aldeidi note di formula IV, in cui Z ed R hanno i significati sopra riportati, con un estere acetacetico.
La reazione viene condotta preparando in situ il dianione dell'estere acetacetico per trattamento di questo con basi forti (litiodiisopropilammide, sodio idruro seguita da litio butile) ed aggiungendo una soluzione dell'aldeide protetta (IV) in un solvente etereo (tetraidrofurano, dimetossietano) ad una temperatura compresa tra -15?C e 30?C in ambiente anidro e in atmosfera di gas inerte. Reazioni simili sono state descritte nel lavoro pubblicato su Can.J.Chem., 52, 2157, (1974)?
Si ottiene cos? il composto V il quale viene ridotto stereoselettivamente (reazione 2 di schema A) fornendo il composto VI. La riduzione stereospecifica viene eseguita impiegando un boroidruro (preferibilmente di sodio o di zinco) eventualmente in presenza di trialchilborani (ad esempio trietilborani) o alcossi-dialchilborani (ad esempio metossi-dietilborani) in un solvente inerte nelle condizioni di reazione, ad esempio un alcool (metanolo, etanolo) o un etere (dimetossietano o tetraidrofurano) o loro miscele, in atmosfera inerte e a temperature comprese tra -80?C e 30?C.
Dal composto VI si preparano i composti di formula III.
Cos? ad esempio, gli ossidrili possono essere protetti per sililazione impiegando il corrispondente sililcloruro, di preferenza ingombrante quale il difenil-ter.butilsililcloruro, in presenza di una base ed un solvente inerte.
Le trasformazioni del gruppo R10 in altri gruppi compresi tra i significati di Y vengono eseguite con metodi noti.
Ad esempio quando R1=tetraidropiranile per trattamento con acidi in un solvente inerte si ottiene la liberazione dell'ossidrile e quindi si ottengono i composti di formula III in cui Y=OH. La reazione di questi con alogenuri di acidi solfonici in un solvente inerte ed in presenza di una base fornisce i composti di formula III in cui Y rappresenta un gruppo alchilsolfonilossi o arilsolfonilossi.
La preparazione dei composti di formula III in cui Y ? un atomo di cloro, bromo o iodio pu? essere eseguita dal corrispondente alcool per reazione con CI , Br o I in presenza di trifenilfosfina in un solvente inerte e ad una temperatura compresa tra 0?C e 60?C.
I composti di formula III in cui i due R6 insieme costituiscono un gruppo vengono preparati per chetalizzazione facendo reagire il composto di formula III (in cui R6=H) o di formula VI con un composto carbonilico di formula R -C(0)-Ro in cui R ed R8 hanno i significati sopra riportati,
Alternativamente la preparazione dei composti di formula I viene eseguita facendo reagire l'imidazolo di formula II con un composto di formula VII
(VII)
in cui
Y e Z hanno i significati sopra riportati)
A rappresenta un gruppo aldeidico mascherato, ad esempio un gruppo CN, un gruppo acetalico, o un gruppo facilmente convertibile in gruppo aldeidico come ad esempio un gruppo alcolico protetto, un gruppo carbossilico, estereo ed ammidico. Ovviamente il gruppo A prescelto sar? compatibile con i sostituenti prescelti sull'imidazolo.
La reazione tra il composto di formula II ed il composto di formula VII viene eseguita nelle stesse condizioni di reazione usate per la condensazione del composto II con il composto III. Da questa reazione si ottengono i composti di formula
(vili)
in cui Z, A, R2 , R3 ed R4 hanno i significati sopra riportati, che pu? essere facilmente convertito nel composto di formula
(ix)
utilizzando delle reazioni note che dipendono dalla natura di A. Il composto di formula IX pu? essere convertito nei composti di formula I-A in cui R1=0R9 mediante la sequenza di reazioni riportate nello schema B.
Schema B
Le reazioni 1 e 2 dello schema B vengono condotte in modo analogo alle reazioni 1 e 2 dello schema A che sono gi? state descritte e commentate.
I composti di struttura I-A possono essere poi convertiti secondo reazioni note negli altri composti di formula I-A e I-B e nei loro sali.
Alternativamente i composti di formula I possono essere preparati utilizzando reazioni note di ciclizzazione su ammine a dare imidazoli come riportato per esempio in "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", II Ed., IVc, 124, (1986), Elsevier, partendo da composti di formula
(XI)
in cui Z, R6 ed R9 hanno i significati sopra riportati.
I composti di formula XI sono nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.
La loro preparazione ? riportata nello schema C.
Schema C
Le reazioni 1 e 2 dello schema C vengono eseguite facendo reagire i composti di formula III con ammoniaca o con b?nzilammina in un solvente inerte scelto in particolare tra i solventi aprotici dipolari eventualmente in miscela con un solvente clorurato, ad una temperatura compresa tra -20?C e 50?C ed in condizioni anidre.
La via attraverso la reazione 2 e 3 viene utilizzata quando Z=(CH)n .
La debenzilazione viene eseguita con metodi noti per esempio con acido formico in etanolo in presenza di palladio su carbone a 50?C a dare i composti di formula XI.
Come sopra accennato i composti di formula I sono inibitori dell'enzima HMG-CoA reduttasi e di conseguenza trovano impiego in campo farmaceutico come agente anti-ipercolesterotemici ed anti--aterosclerotici.
L'attivit? farmacologica di composti oggetto della presente invenzione ? stata valutata in vitro (esempio 11).
Per gli impieghi pratici in campo terapeutico i composti di formula I vengono impiegati sotto forma di idonea composizione farmaceutica in funzione della via di somministrazione prescelta. Forme farmaceutiche solide per uso orale sono capsule, compresse e granulati, forme farmaceutiche liquide per uso parenterale sono soluzioni o liofilizzati da diluire al momento dell'uso. Le composizioni contengono uno o pi? dei composti di formula I in qualit? di ingrediente attivo accanto agli appropriati veicolanti ed additivi per uso farmaceutico adatti al tipo di composizione.
La preparazione delle composizioni avviene secondo procedure del tutto tradizionali.
Qualora desiderato nelle composizioni accanto al composto di formula I si pu? associare un altro ingrediente attivo. Partic?larmente adatti possono essere i sequestranti degli acidi biliari, i derivati dell'acido nicotinico e gli inibitori della colesterolaciltrasferasi (ACAT).
Le dosi di composto di formula I da somministrare variano in funzione di diversi fattori quali il tipo di composizione prescelta, i sintomi e l'et? del paziente.
La dose giornaliera sar? comunque compresa tra 10 e 500 mg da somministrare in dose s?ngola o in pi? dosi intervallate.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di 4,5-di-(4-fluorofenil)-2-isopropil-imidazolo Ad una soluzione di 4,4'-difluoro-difeniletandione (0,365 gi 1,483 mmoli) e di aldeide isobutirrica (150 ?l, 1,631 mmoli) in acido acetico (7,5 ml) si aggiunge acetato di ammonio (1,6 g; 20,31 mmoli).
La miscela viene scaldata a riflusso per 1,5 ore.
Al termine si diluisce con acqua (20 mi), si basifica con NaOH al 40% e si estrae la miscela con acetato di etile (3 x 20 mi). Le fasi organiche riunite vengono lavate con una soluzione satura di cloruro di sodio (40 mi) e anidrificate su solfato di sodio anidro.
Si evapora il solvente ottenendo 0,5 g di grezzo che viene ripreso a caldo con etere etilico.
Si raffredda e si filtra il solido ottenendo il prodotto come solido bianco (p.f.=253-255?C).
Esempio 2 :
Preparazione di (syn)-3,5-di-(difenil-terbutil-sililossi)-7-[4,5-di-(4-fluorofenil)-2-isopropil-imidazol-l-il7-eptanoato di etile
Ad una sospensione di NaH (39 mg) 0,896 mmoli) in dimetossietano:dimetilformammide (rapporto 2:1; 4,5 ml) si aggiunge 4,5-di-(4-fluorofenil)-2-(isopropil)-imidazolo (2?7 mg; 0,896 mmoli) a 0?C in atmosfera di azoto.
Si agita a 50?C per 30 minuti.
Al termine si raffedda a temperatura ambiente e si aggiunge una soluzione 0,2 M di (syn)-3,5-di-(difenil-terbutil-sililossi)-7-trifluorometil-sulfonil-eptanoato di etile in tetracloruro di carbonio (4,5 ml; 0,896 mmoli).
Si agita a temperatura ambiente per 72 ore.
Al termine si versa la miscela di reazione in una soluzione satura di bicarbonato di sodio (20 ml) e si estrae con etere etilico (4 x 25 ml).
Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua, anidrificate su solfato di sodio anidro ed evaporate a secco.
Il grezzo cos? ottenuto viene purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (230-400 mesh), eluente etere di petrolio/acetato di etile 85:15, ottenendo il prodotto puro in forma oleosa.
Operando in maniera analoga sono stati sintetizzati i seguenti composti:
(syn)-3,5-di-(d.ifenil-terbutil-sililossi)-7-(4,5-dimetil-2-fenilimidazol-l-il)-eptanoato di etile
(syn)-3,5-di-(difenil-terbutil-sililossi)-7-(4,5-difenil-2-metilimidazol-l-il)-eptanoato di etile
Esempio 3
Preparazione di trans-6-/2-(4,5-di-(4-fluorofenil)-2-isopropilimidazol-l-il)-etil7-4-i(lrossi-tetraidropiran-2-one
Si agita a 50?C una soluzione di (syn)-3,5-di-(difenil-terbutil--sililossi)-7-[4,5-di-(4-fluorofenil)-2-isopropil-imidazol-lil7-eptanoato di etile (0,207 g; 0,2155 ramoli) in una miscela di acetonitrile e di acido fluoridrico al 40% in acqua (4,3 ml) per 10 ore.
Si neutralizza l'acido fluoridrico con bicarbonato di sodio solido, si diluisce con poca acqua e con acetato di etile (20 ml), si filtrano i sali fermatisi e si estrae con acetato di etile (3 x 20 ml).
Le fasi organiche riunite vengono lavate con una soluzione satura di cloruro di sodio, anidrificate su solfato di sodio anidro, ed evaporate.
Il grezzo cos? ottenuto viene purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (230-400 mesh), eluente cloruro di metilene/acetone 7:3, ottenendo 0,052 g di prodotto puro in forma oleosa che viene ripreso con etere etilico a caldo, si raffredda e si filtra ottenendo il prodotto come solido bianco (p.f.=197-198?C).
Massa (ionizzazione chimica, ioni positivi, metano); m/e 441 (M+l)<+>; 423.
Operando in maniera analoga sono stati preparati i seguenti composti:
Trans-6-[2-(4,5~diffletil~2-fenilimidazol-l-il)-etil7-4-idrossitetraidropiran- 2-one
P.f.=132-136?C
Massa (ionizzazione chimica, ioni positivi, isobutano): ra/e 315 (M+l)<+>J 297-Trans-6-/2-(4,5-difenil-2-metilimidazol-l-il)-etil7-4-ldrossitetraidropiran-2-one
P.f.=201-203?C
Massa (ionizzazione chimica, ioni positivi, ammoniaca):m/e 377 (M+l)<+>, 359-Esempio 4
Preparazione di (syn)-3,5~di-(difenil-terbutilsililossi)-7-ammino-eptanoato di etile
Ad una soluzione satura di ammoniaca in cloroformio (25 ml), si aggiunge sotto azoto una soluzione 0,2 M di (syn)-3,5-di-(difenil-terbutil-sililossi)-7-trifluorometilsulfonil-eptanoato di etile in tetracloruro di carbonio (15 mi; 3 mmoli).
Si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 22 ore.
Si versa la miscela di reazione in acqua (50 ml), si separano le fasi e la fase organica viene lavata con acqua (2 x 25 ml), anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata.
Il grezzo cos? ottenuto viene purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (230-400 mesh), eluente cloruro di metilene/metanolo=95:5, ottenendo il prodotto puro in forma oleosa.
Esempio 5
Preparazione del trans di (syn)-3,5-di-(difenil-terbutilsililossi)-7-benzilammino-eptanoato di etile
Ad una soluzione di benzilammina (380 ?l; 3,45 mmoli) in dimetossietano si aggiunge, a temperatura ambiente e sotto azoto, una soluzione 0,2 M di (syn)-3,5-di-(difenil-terbutil-sililossi)-7-trifluorometilsulfonil-eptanoato di etile in tetracloruro di carbonio (17 ml; 3,45 mmoli). Si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 36 ore.
Si versa la miscela di reazione in una soluzione satura di bicarbonato sodico (30 ml) e si estrae con etere etilico (4 x 30 ml).
Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua, anidrificate su solfato di sodio anidro ed evaporate.
Il grezzo cos? ottenuto viene purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (230-400 mesh), eluente etere di petrolio/acetato di etile=8:2, ottenendo il prodotto puro in forma oleosa.
Esempio 6
Preparazione di (syn)-3,5-di-(difenil-terbutil-sililossi)-7-ammino eptanoato di etile
Ad una soluzione di (syn)-3,5-di-(difenil-terbutil-sililossi)-7-benz.ilammino eptanoato di etile (3,96 g; 5,13 mmoli) in etanolo (50 ml) si aggiunge acido formico al 96% (6 ml) e palladio su carbone (800 mg) al 10%.
Si scalda la miscela a 50?C per 24 ore. Si evapora a secchezza e si riprende con una soluzione satura di bicarbonato di sodio e si estrae con etere etilico.
Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua, anidrificate su solfato di sodio anidro ed evaporate.
Il grezzo cos? ottenuto viene purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (230-400 mesh), eluente cloruro di metilene:metanolo=95:5, ottenendo il prodotto puro in forma oleosa.
Le caratteristiche chimico-fisiche del prodotto sono le stesse riportate nell'esempio 4?
Esempio 7
Preparazione di trans-5-idrossi-8-tetraidropiranilossi-3-osso-6-ottenoato di etile
Ad una sospensione di sodio idruro al 55% in olio minerale (570 mg; 13,1 mmoli) in tetraidrofurano (29 ml) a 0?C ed in atmosfera di azoto, si aggiunge acetoacetato di etile (1,5 ml} 11,9 mmoli) mantenendo la temperatura intorno a 0?C. Dopo 10 minuti si aggiunge lentamente una soluzione 1,6 M in esano si butillitio (7,8 ml; 12,5 mmoli).
Dopo ulteriori 10 minuti a 0?C, si aggiunge rapidamente una soluzione di trans-4-tetraidropiranilossi-2-butenale [E.J . Corey, J.W. Suggs, Tetrahedron Lettere, 2647, (1975^7 (2,23 g; 13,1 mmoli) in tetraidrofurano (2 ml).
Dopo aver mantenuto in agitazione per altri 10 minuti alla medesima temperatura si diluisce con 30 mi di una soluzione satura di cloruro di ammonio e si porta il pH a circa 5~? unit? con acido cloridrico.
Si estrae il prodotto con etere etilico (4 x 50 ml).
Le fasi organiche riunite vengono lavate con una soluzione satura di cloruro di sodio (2 x 50 ml), anidrificate con solfato di sodio ed evaporate sotto vuot? ottenendo 3,5 g di grezzo in forma oleosa che viene purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (230-400 mesh), eluente cloruro di metilene/acetone 9:1 ottenendo il prodotto puro in forma oleosa.
Esempio 8
Preparazione di trans-(syn)-3,5-diidrossi-8-tetraidropiranilossi-6-ottenoato di etile
Ad una soluzione di metanolo (8,7 ml) in tetraidrofurano anidro (32,ml) si aggiunge a temperatura ambiente ed in atmosfera di azoto una soluzione 1 M in tetraidrofurano trietilborano (4,8 ml} 4,8 mmoli).
Si agita la soluzione a questa temperatura per un'ora, quindi si porta a -78?C e si aggiunge lentamente in atmosfera di azoto una soluzione di trans-5-idrossi-8-tetraidropiranilossi-6-ottenoato di etile (1,3 g} 4,33 mmoli) in tetraidrofurano (5 ml).
Si agita a questa temperatura per 30 minuti, quindi si aggiunge sodio boroidruro (180 mg; 4,76 mmoli) e si agita la miscela di reazione per 3 ore a -78?C.
Si spegne la reazione con una soluzione satura di cloruro di ammonio e si lascia salire la temperatura a 20?C. Si aggiusta il pH a circa 5-6 unit? con acido cloridrico e si estrae il prodotto con acetati di etile (4 x 50 ml).
Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio anidro ed evaporate. Il grezzo cos? ottenuto viene ripreso pi? volte con metanolo e si rievapora a secchezza ottenendo 1,5 g di grezzo che viene purificato'mediante colonna cromatografica su gel di silice (230-400 mesh), eluente etere di petrolio/acetato di etile 4:6 ottenendo il prod?tto puro in forma oleosa.
Esempio 9
Preparazione di trans-(syn)-3,5~di-(difenil-ter.butil-sililossi)-8-tetraidropiranilossi-6-ottenoato di etile
Una soluzione di trans-(syn)-3,5-diidrossi-8-tetraidropiranilossi-6-ottenoato di etile (960 mg; 3,17 mmoli), ter.butil-difenil--silil-cloruro (l,9 ml; 7,62 mmoli) e imidazolo (865 mg; 12,7 mmoli) in dimetilformammide (7,5 ml) viene tenuta in agitazione a 70?C per 8 ore. Si versa la soluzione in acqua (40 ml) e si estrae con etere etilico (4 x 25 ml).
Le fasi eteree riunite vengono lavate con acido cloridrico 0,1 M (30 ml), una soluzione satura di bicarbonato di sodio (30 ml) e con una soluzione satura di cloruro di sodio (30 ml).
Si anidrifica su solfato di sodio anidro e si evapora il solvente ottenendo 3,2 g di grezzo che viene purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (230-400 mesh), eluente etere di petrolio/acetato di etile 93:7 ottenendo il prodotto puro in forma oleosa.
Esempio 10
Preparazione di trans-(syn)~3,5-di-(difenil-ter.butil-sililossi)-8-idrossi-6-ottenoato di etile
Una soluzione di trans-(syn)-3,5~di-(difenil-ter.butil-sililossi)-8-tetraidropiranilossi-6-ottenoato di etile (1,50 g, 1,93 mmoli) e di acido paratoluensolfonico raonoidrato (72 mg, 0,38 mmoli) in etanolo (10 ml) viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore.
Si evapora il solvente ottenendo 2,6 g di grezzo che viene purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (230-400 mesh) eluente etere di petrolio/acetato di etile 8:2 ottenendo il prodotto puro in forma oleosa.
Esempio 11
Determinazione dell'attivit? in vitro
1) Preparazione microsomi epatici
Ratti maschi Sprague Dowley (100-125 g) sono stati tenuti per 7 giorni in una camera a ciclo controllato luce-buio ed alimentati con una dieta standard "Altromin" ed acqua ad libitum.
Il sacrificio degli animali ? stato eseguito per decapitazione ed i fegati immediatamente prelevati ed utilizzati per la preparazione del microsomi secondo il metodo di Shapiro e Rodwell (J.Biol. Chem., 246, 3210, 1971)?
Il pellet raicrosomiale ottenuto ? stato risospeso in tampone fosfato e conservato a -80?C.
2) Dosaggio "in vitro''attivit? HHG-CoA reduttasi
L'attivit? dell'enzima HMG-CoA reduttasi ? stata valutata secondo il metodo descritto da Goldstein e Bravm (Proc.Nat. Acad.Sci. USA, 73, 2564, 1976).
La miscela di incubazione (200/il) era costituita da: tampone fosfato 100 mM (pH 7,4), ditiotreitolo 10 mM, EDTA 10 mM, NADP 25 mM, glucosio-6-fosfato 20 mM, glucosio-6-fosfato deidrogenasi 3 U/ml, [<14>C]-HMG-CoA (New England Nuclear) 100 ?M (0,08/iCi), 600/ig di proteine microsomiali e il composto da saggiare nella concentrazione voluta.
Come standard interno ? stato utilizzato / H/mevalolattone. Il substrat [<14>C] -HMG-CoA non reagito ? stato eliminato, come descritto da Alberts et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 77, 3957, 1980)utilizzando colonne contenenti resina AG 1-X8 formato (Bio-rad).
Il [<14>C]-raevalolattone ? stato poi eluito con acqua distillata (3 x 750 ?l) direttamente in vials contenenti 10 mi di Picofluor-40 (Packard).
La radioattivit? presente nei campioni ? stata misurata con beta-counter serie 400 (Packard).
Claims (9)
1) Un composto di formula
(I)
in cui
R rappresenta un atomo di idrogeno}
R1 rappresenta un ossidrile o un gruppo -0R_5 dove R5 rappresenta un alchile C1 -C4 o un benzile}
oppure R ed R^ insieme costituiscono un legame semplice tra l'ossigeno ed il carbonile}
R2 , R3 , R4 , uguali o diversi tra loro, rappresentano atomi di idrogeno} gruppi alchili o alcossi C1 -C5 ; cicloalchili C3 -C7 o cicloalchilmetile} atomi di alogeno} gruppi CF3 o CN; animino, mono o dialchilammino aventi da 1 a 4 atomi di carbonio sulla porzione alchilica} fenile, benzile, fenossi, benzilossi, fenossimetile, benzilossimetile} eteroarile a 5 e 6 termini avente 1 o 2 eteroatomi scelti tra ossigeno, azoto, zolfo in cui il nucleo aromatico o eteroaromatico pu? essere eventualmente sostituito con 1 o 2 sostituenti scelti tra atomi di alogeno, alchili C1 -C4 o un tetrazolo}
Z rappresenta un gruppo -(CH2 )m - oppure -CH2 -CH=CH- in cui m pu? essere 1, 2 oppure 3}
gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco hanno contemporaneamente configurazione R oppure Sj
e, quando R^ ? un ossidrile, i loro sali con basi farmaceuticamente accettabili.
2) Un composto secondo la rivendicazione 1 di formula
(I-A)
in cui R1 rappresenta un ossidrile o un gruppo -OR5 :R2 , R3 , R4 , -R5 e Z hanno i significati riportati nella rivendicazione 1.
3) Un composto secondo la rivendicazione 2 in cui Z rappresenta un gruppo -(CH ) - in cui m pu? essere 1, 2 oppure 3-
4) Un composto secondo la rivendicazione 2 in cui Z rappresenta un gruppo -CH2 -CH=CH-.
5) Un composto secondo la rivendicazione 1 di formula
(I-B)
in cui R2 , R3 , R4 , e Z hanno i significati riportati nella rivendicazione 1.
6) Un composto secondo la rivendicazione 5 in cui Z rappresenta un gruppo -(CH2 )m - in cui m pu? essere 1, 2 oppure 3?
7) Un composto secondo la rivendicazione 5 in cui Z rappresenta un gruppo -CH -CH=CH-.
8) Un composto di formula
(XI)
in cui
Z rappresenta un gruppo -(CH2 )m- in cui m pu? essere 1, 2 o 3, oppure un gruppo -CH -CH=CH-;
gli rappresentano atomi di idrogeno o gruppi protettori degli ossidrili scelti tra radicali silili trisostituiti o i due R, insieme costituiscono un gruppo in cui R ed R8,
7 8 uguali o diversi tra loro, rappresentano atomi di idrogeno o gruppi alchile o fenile;
R9 rappresenta un alchile C1 -C4 o benzile.
9) Una composizione farmaceutica contenente come ingrediente attivo un composto secondo la rivendicazione 1 ed un veicolante d'uso farmaceutico.
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