IT9048086A1 - Composizioni farmaceutiche comprendenti 3-ammino-e-caprolattami per il potenziamento dei processi di apprendimento e della memoria. - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
"Composizioni farmaceutiche comprendenti 3-ammino-ε-caprolattami per il potenziamento dei processi di apprendimento e della memoria".
RIASSUNTO
Vengono descritte composizioni farmaceutiche per il potenziamento dei processi di apprendimento e della memoria comprendenti quale principio attivo un 3-ammino-ε-caprolattame di formula (I)
in cui R é scelto tra idrogeno, formile o acetile.
Composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale o parenterale in forma di dosaggio unitario, comprendono da circa 100 a circa 500 mg dei composti di formula (I).
La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale o parenterale per il potenziamento dei processi di apprendimento e della memoria comprendenti un 3-ammino-ε-caprolattame di formula (I)
in cui R é scelto tra idrogeno, formile o acetile.
Disturbi nei processi di apprendimento e della memoria si manifestano in soggetti di qualsiasi età e possono essere correlati a diverse patologie oppure ad eventi traumatici ; alternativamente tali disturbi sono correlati ai normali processi di invecchiamento. Per questo motivo, l 'innalzarsi dell 'età media e il conseguente aumento del numero delle persone anziane hanno reso lo sviluppo di nuovi trattamenti per i disturbi dell 'apprendimento e della memoria un'esigenza particolarmente sentita.
Sono già noti composti attivi nel trattamento terapeutico dell 'amnesia, ad esempio il piracetam (si veda ad esempio Curr. Dev. Psicopharmacol . 3, 22, 1976). Anche i composti indicati come principi attivi nella presente invenzione sono noti; tuttavia per essi non era stata finora indicata alcuna attività farmacologica correlata ai processi di apprendimento e della memoria.
Il 3-ammino-ε-caprolattame é infatti un prodotto commerciale utilizzato nella manifattura di fibre sintetiche e come solvente di polimeri ad elevato peso molecolare (The Merck Index n 1761); mentre il 3-(formil-ammino)-ε-caprolattame viene indicato come precursore nella produzione di L-α-ammino-ε-caprolattame attraverso il procedimento microbiologico descritto nel brevetto giapponese JP63283591.
Infine, il 3-(acetil ammino)-ε-caprolattame é descritto come componente di detergenti liquidi nel brevetto giapponese JP 5837097 e come intermedio di reazione in ADAMCZESKI et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, lll - 647-654.
Come verrà illustrato in seguito, i composti summenzionati indicati come principi attivi nella composizione farmaceutica della presente invenzione, sono potenti attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e si sono rivelati più potenti del piracetam.
Data la presenza di un atomo di carbonio chirale, tali composti possono coesistere nelle due strutture enantiomere (R) ed (S); si é trovato che esse sono entrambe farmacologicamente attive. Pur essendo, come già indicato i composti di formula (I) dei composti noti , si forniscono di seguito esempi di preparazione di quelli meno facilmente reperibili
ESEMPIO 1
Preparazioni di (S)-3(acetilammino)-ε-caprolattame (ST 755). A (S)-3ammino-ε-caprolattame (2,2 g; 17,16 mmoli) in (50 ml) venne aggiunta trietilammina (1,91 g; 18,88 mmoli) e alla soluzione risultante venne aggiunto sotto agitazione acetilcloruro (1,35 g; 17,16 mmoli) in
(10 ml). La soluzione venne lasciata a temperatu¬
ra ambiente sotto agitazione per una notte e venne aggiunto sotto agitazione Il solido formatosi venne eliminato per filtrazione e il filtrato portato a secchezza venne cromatografato su gel di silice usando come eluente EtOAc. Si ottennero 1,8 g di prodotto. Resa 62%.
dimensioni =
Flusso = 1 mi/min. Tempo di permanenza - 3,77 min.
ESEMPIO 2
Preparazione di (S)-3-(formilammino)-ε-caprolattame (ST 797). Ad acido formico (1,08 g; 23,40 mmoli) in
(60 ml) venne aggiunto CDI (4,55 g; 28,08 mmoli). La soluzione venne lasciata sotto agitazione per 30 minuti e venne aggiunto (S)-3-ammino-ε-caprolattame (3 g; 23,40 mmoli).
Dopo 24 ore venne aggiunto sotto agitazione il precipitato (2,6 g) venne raccolto per filtrazione e venne ulteriormente purificato per cristallizzazione da
L'attività dei composti dell'invenzione è stata valutata mediante diversi test farmacologici . Alcuni di questi test, nei quali il piracetam venne utilizzato quale composto di riferimento, vengono riportati di seguito.
(A) Valutazione dell 'attività antiamnesica.
Per la valutazione dell 'attività antiamnesica venne utilizzato il test dell 'evitamento passivo nel topo e l'amnesia venne provocata mediante somministrazione di scopolamina CBammer, Pharmacological investigations of neurotransmitter involvement in passive avoidance responding: a Review and some new results. Neurosci · Biobehav. Rev. 6 (3) 247-296, 1982) o shock elettroconvulsivo CECS), (Banfi et al ., A screening method for substances potentially active on learning and memory. J Pharmacol . Methods Voi . : 8 (4) 255-263, 1982).
Furono utilizzati topi CDI maschi del peso di 25-26 gr (Charles River Italia, per il test con amnesia da scopolamina; Charles River Germania, per il test con amnesia da ECS) stabulati in condizioni standard.
I prodotti furono somministrati per via endoperitoneale alla dose di 0,9 mg/kg per il test con amnesia da scopolamina, e alle dosi di 9 e 0,9 mg/kg per il test con amnesia da ECS.
Tutti i livelli di dose erano equimolari al piracetam. I prodotti furono sciolti in soluzione fisiologica. Il dispositivo per l'evitamento passivo era costituito da un box di plastica nera (42 x 42 cm, h 40 cm) con un pavimento a barrette metalliche elettrificabili . Sulla parete anteriore era inserita una passerella bianca, lunga cm 30 e larga cm 10, con pareti alte cm 12, che comunicava con il box mediante una porta a ghigliottina. La passerella era illuminata da una lampada da 60 Watt mentre il box rimaneva oscuro (Ader et al., Retention of a passive avoidance response as a function of thè intensity and duration of electric shock. Psychon. Sci. 26 (3), 125-127, 1972).
Evitamento passivo con amnesia da scopolamina Gli animali ricevevano i prodotti e la scopolamina (1,5 mg/kg s.c. ) rispettivamente 30 e 15 minuti prima del test e quindi erano posti sulla passerella. Dopo un minuto di ambientamento, era sollevata la porta e si registrava il tempo impiegato dall 'animale per entrare con le quattro zampe nel compartimento scuro. Non appena il topo era entrato si abbassava la porta e dopo tre secondi si alimentavano le barrette con una corrente di 0,21 mA per 2 secondi . Subito dopo l'animale era alloggiato nuovamente nella gabbia di stabulazione. La ritenzione era misurata 24 ore più tardi ponendo l'animale sulla passerella e valutando di nuovo la latenza ad entrare, utilizzando un end-point di 300 secondi (Bammer, loco citato).
Per ogni esperimento furono utilizzati 2 gruppi di animali in aggiunta ai trattati , definiti come segue:
1) bianchi (inoculati con placebo e non sottoposti a trattamento amnesico da scopolamina o ECS) per assicurarsi che tali animali non trattati con l 'agente amnesico avessero memorizzato la prova.
2) controlli (inoculati con placebo e sottoposti a trattamento amnesico da scopolamina o ECS) per verificare che l ' ECS o la scopolamina inducessero amnesia negli animali non trattati con i composti descritti nella presente invenzione.
I risultati per ciascun composto in esame vennero espressi come percento di antagonismo all 'amnesia (AA) in modo da poter eseguire confronti fra i composti sperimentati .
AA é cosi definita:
dove IC, indice di confronto (gli indici "t" e "b" si riferiscono ai "trattati" e ai "bianchi", rispettivamente) é definito dalla formula:
In questa :
Ni é il numero degli animali appartenenti al gruppo: (bianchi o trattati),
Nj é il numero degli animali appartenenti al gruppo j (controlli), e
Aij é una funzione binaria che può assumere solo i valori 1 , 0 e -1 a seconda che il tempo di latenza (in secondi) di un animale del gruppo i,xi, sia rispettivamente maggiore, uguale o minore al tempo di latenza (in secondi) di un animale del gruppo j,xj. la sommatoria Aij si estende a tutte le possibili coppie ottenute combinando ciascun termine xi con ciascun termine xj.
Quando, nell'esecuzione del test descritto, l'indice di confronto tra bianchi e controlli, generalmente valutato in termini compresi tra 60% e 80%, risultava inferiore al 40%, i dati ottenuti nell'intero esperimento venivano scartati.
I risultati ottenuti sono illustrati nella tabella 1 Tabella 1:
EVITAMENTO PASSIVO CON AMNESIA DA SCOPOLAMINA.
Tabella riassuntiva dell 'attività antiamnesica dei composti descritti nella presente invenzione. Sono riportati il numero di animali (n°) e il percento di antagonismo all 'amnesia (AA) per ciascun prodotto.
* Il composto indicato come ST 781 corrisponde all '(S)--3-ammino-ε-caprolattame, mentre ST 818 ne rappresenta l'enantiomero (R}. ;Evitamento passivo con amnesia da ECS. ;Gli animali, 30 minuti dopo il trattamento con i prodotti, erano posti sulla passerella. Quindi, dopo un minuto di ambientamento, era sollevata la porta e si registrava il tempo impiegato dall 'animale per entrare con le quattro zampe nel compartimento scuro. ;Non appena il topo era entrato si abbassava la porta e dopo 3 secondi si alimentavano le barrette con una corrente di 0,24 mA per 2 secondi . Il topo, tolto dall 'apparato, era immediatamente sottoposto ad elettroshock, erogato mediante elettrodi auricolari (onda quadra con intensità di 20 mA, ampiezza 0,6 msec., durata 0,5 sec. e frequenza 50 Hz). Subito dopo l 'animale era alloggiato nuovamente nella gabbia di stabulazione. La ritenzione era misurata 24 ore più tardi , ponendo l 'animale sulla passerella e valutando di nuovo la latenza ad entrare, utilizzando un end-point di 300 secondi (Bammer loco citato). ;Per ogni esperimento furono utilizzati due gruppi di animali in aggiunta ai trattati , bianchi e controlli, come precedentemente descritto. ;I risultati per ciascun composto in esame vennero espressi come percento di antagonismo all 'amnesia (AA) come precedentemente definito in modo da poter eseguire confronti fra i composti sperimentati . ;I risultati ottenuti sono illustrati nella tabella 2. ;Tabella 2: ;EVITAMENTO PASSIVO CON AMNESIA DA ECS. ;Tabella riassuntiva dell 'attività antiamnesica dei composti descritti nella presente invenzione. Sono riportati il numero di animali (n°) e il percento di antagonismo all 'amnesia (AA) per ciascun prodotto saggiato a diversi livelli di dose. ;; ;;;
* Il composto indicato come ST 781 corrisponde all ' (S)--3-ammino-ε-caprolattame, mentre ST 818 ne rappresenta l 'enantiomero (R).
(B) Profilo comportamentale Venne valutato su topi CD1 maschi di 22-24 gr. (Charles River Italia) utilizzando il test di Irwin (Irwin S. "Drug screening and evaluation procedures". 136. 123-128, 1962).
L'osservazione degli animali, mantenuti in condizioni di stabulazione standard e digiuni da 18 ore, iniziò subito dopo la somministrazione dei composti e si protrasse per le sei ore successive. I composti furono sospesi in gomma arabica al 10% e somministrati per via orale, a dosi equimolari a 90, 23, 5,4 ed 1,4 mg/10 ml/kg di piracetam. I gruppi di animali di controllo ricevettero gomma arabica al 10% (10 ml/kg per os).
Tutti i composti , alle dosi saggiate, non modificarono il profilò comportamentale.
(C) Attività analgesica
Venne valutata su topi CD1 di 22-24 gr. , (Charles River Italia), utilizzando il test della piastra calda (560C).
Gli animali , mantenuti in condizioni di stabulazione standard e digiuni da 18 ore, vennero posti sulla piastra calda a 30, 60, 120 e 180 minuti dopo la somministrazione di 90, 23, 5,4 e 1,4 mg/10 ml/kg per os (equimolari al piracetam) di ciascun composto in studio.
L'attività analgesica venne determinata misuran
do l 'incremento (espresso in secondi ) di permanenza dell 'animale sulla piastra calda. Nessuno dei composti saggiati ha mostrato possedere attività analgesica.
I composti della presente invenzione possono venir formulati in composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale o parenterale. Adatti eccipienti e formulazioni per pastiglie, fiale e simili sono illustrati nel brevetto canadese 1.100.515.
Composizioni farmaceutiche in forma di dosaggio unitario comprendono da circa 100 a circa 500 mg di sostanza attiva.
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di 3-ammino-ε-caprolattami di formula (I)in cui R é scelto tra idrogeno, formile e acetile per produrre una composizione farmaceutica per il potenziamento dei processi di apprendimento e della memoria.
- 2. Composizione farmaceutica per il potenziamento dei processi di apprendimento e della memoria comprendente come principio attivo un 3-amminο-ε-caprolattame di formula (I)in cui R é scelto tra idrogeno, formile e acetile e un eccipiente farmacologicamente accettabile.
- 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 somministrabile per via orale o parenterale, in forma di dosaggio unitario, comprendente da circa 100 a circa 500 mg di principio attivo.
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