IT9048605A1 - Derivati della 1, 2, 3, 4, -tetraidronaftilammina ad attivita' nootropica e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents

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Description

Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo: "Derivati della 1 ,2,3,4-tetraidronaftilammina ad attività nootropica e composizioni farmaceutiche che li contengono".
RIASSUNTO
1 ,2,3,4-tetraidronaftilammina di formula generale (I)
in cui
R è H oppure OCH3;
R-i è H:
R2 è scelto fra:
L-prolil, eventualmente sostituito sull’azoto con acetile o carbobenzossi, L-piroglutamil,
(pirrolidin-2-one-1 -il) acetil,
3-carbossi-2-idrossi propil,
oppure R1 e R2 insieme con l’azoto, formano un ciclo del tipo
in cui n = 1 ,2,3 R3 = H, OH
sono sostanze nootropiche potenti attivatrici dei processi di apprendimento e della memoria.
Composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale o parenterale in forma di dosaggio unitario, comprendono da circa 100 a circa 500 mg di uno dei composti di formula (l).
La presente invenzione riguarda 1 ,2,3,4-tetraidronaftilammine di formula generale (I)
in cui
R è H oppure OCH3;
Ri è H;
R2 è scelto fra:
L-prolil, eventualmente sostituito sull’azoto con acetile o carbobenzossi, L-piroglutamil,
(pirrolidin-2-one-1-il)acetil,
3-carbossi-2-idrossi propil,
oppure R1 e R2 insieme con l'azoto, formano un ciclo del tipo
in cui n = 1 ,2,3 R3 = H, OH
l composti di formula (I) sono sostanze nootrope potenti attivatrici dei processi di apprendimento e della memoria.
La presente invenzione riguarda quindi anche composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale o parenterale per il potenziamento dei processi di apprendimento e della memoria, comprendenti quale principio attivo un composto di formula generale (I).
Data la presenza di almeno un atomo di carbonio chirale (l'atomo di carbonio legato a-NF1F2), i composti di formula (I) possono esistere nelle due forme enantiomere (R) ed (S); poiché il gruppo R2 può contribuire con un secondo centro chirale, i composti di formula (I) possono esistere nelle rispettive forme diastereomere; in entrambi i casi, i composti di formula (1) possono presentarsi anche sotto forma di miscele raceme. Poiché si è trovato che sia le forme otticamente attive che le miscele raceme sono farmacologicamente attive, nella descrizione che segue non si farà, per semplicità, specifico riferimento all'attività ottica dei composti.
Disturbi nei processi di apprendimento e della memoria si manifestano in soggetti di qualsiasi età e possono essere correlati a diverse patologie oppure ad eventi traumatici; alternativamente tali disturbi sono provocati dai normali processi di invecchiamento. Per questo motivo, l’innalzarsi dell’età media e il conseguente aumento del numero delle persone anziane hanno reso lo sviluppo di nuovi trattamenti e il reperimento di nuovi farmaci per i disturbi dell’apprendimento e della memoria un’esigenza particolarmente sentita.
Sono già noti composti attivi nel trattamento terapeutico dell’amnesia, ad esempio il piracetam (si veda ad esempio Curr. Dev. Psicopharmacol. 3, 22, 1976).
I composti di formula (I) non sono struturalmente correlati nè al piracetam nè ad altri agenti nootropi noti.
Derivati della 2-ammino-6,7-dimetossitetralina che, da un punto di vista strutturale, sono vagamente correlati ai composti della presente invenzione, sono descriti nella domanda di brevetto EP 0273017.
Tali composti noti sono tuttavia dotati di attività antiipertensiva che non è in alcun modo correiabile all'atività nootropica che i composti della presente invenzione mostrano nei processi di apprendimento e della memoria. Per tale motivo, allo scopo di valutarne l’attività nootropa, i composti di formula (I) sono stati confrontati in alcuni modelli sperimentali al piracetam risultando più potenti di questo.
I composti di formula (I) possono venir preparati mediante note procedure di condensazione.
I prodoti di formula generale (I) in cui R è idrogeno o metossi,
R1 = H
R2 = - L prolil
- L-piroglutammil
- (pirrolidin-2-one-1 -il) acetil
- 3-carbossi-2-idrossi-propil
possono essere preparati secondo il seguente schema di reazione (viene esemplificato il caso in cui R è OCH3)
SCHEMA 1
La condensazione fra 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetossi-2-naftilammina (ST 690) (descritto in J. Med. Chem., 21/8, 825, 1978). e l’acido Ro-COOH, avviene in un solvente organico, anidro, inerte come CH3CN o CH2CI2 o in una miscela solvente organico - acqua in presenza di un agente condensante come DCC (dicicloesilcabodiimide), CDI (carbonildiimidazolo), EEDQ, (2-etossi-1 -etossi-carbonil-1 ,2-diidrochinolina).
La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione a temperatura compresa fra 18° - 35°C, preferibilmente 25°C, per tempi compresi fra 8 ore e 48 ore, preferibilmente 20 ore.
Il prodotto desiderato viene isolato concentrando sotto vuoto la miscela di reazione, riprendendo il residuo in un solvente organico come acetonitrile o cloruro di metilene precipitando con etere etilico.
Per i composti in cui costituiscono un ciclo, la reazione può venir
condotta secondo il seguente schema:
SCHEMA 2
La reazione di condensazione della 1 ,2,3,4-tetraidronaftilammina con l’acido ω-clorocarbossilico, ad es. l'acido 4-cloro butirrico, viene condotta con le stesse modalità descritte nello schema 1 . Il prodotto di reazione cosi ottenuto è isolato e trattato con NaH in un solvente organico anidro e inerte come acetonitrile o cloruro di metilene, a temperatura compresa fra 20°C e 30°C per tempi compresi fra 20 e 48 ore.
Il prodotto voluto viene isolato per precipitazione dalla miscela di reazione e cromatografia su gel di silice usando come eluente acetato di etile o acetato di etile-esano in gradiente.
Composti di formula (I) particolarmente preferiti sono ad esempio i seguenti:
Gli esempi non limitativi che seguono illustrano la preparazione di alcuni composti secondo l’invenzione.
ESEMPIO I
Preparazione di N-(L-piroglutamil)-l,2,3,4,-tetraidro-6,7-dimetossi-2-naftilammina (ST 703)
Ad acido L-piroglutammico (1 g, 7,7 mmoli) in CH3CN (80 mi) vennero aggiunte sotto agitazione l,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetossi-2-naftilammina (1,59 g, 7,7 mmoli) ed EEDQ (2,85 g, 11 mmoli). Venne aggiunta H20 fino a completa solubilizzazione e la soluzione venne lasciata 20 ore a temperatura ambiente sotto agitazione. Il solvente venne evaporato, il residuo ripreso con CHCI3 e venne aggiunto Et20 sotto agitazione. Il solido formatosi venne raccolto per filtrazione fornendo 2 g di prodotto. Resa 81%
PF = 195-196 °C
ESEMPIO 2
Preparazione di N- [(pirrolidin-2-one-l-il) acetil] -1,2,3,4,-tetraidro -6,7-dimetossi-2-naftilammina (ST 706)
Preparato secondo esempio 1 a partire da acido (pirrolidin-2-one 1-il) acetico.
ESEMPIO 3
Preparazione di N-(benzilossicarbonil-L-prolil)-l,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetossi-2-naftil ammina (ST 705)
Preparato secondo esempio 1 a partiire da Z-L-prolina.
ESEMPIO 4
Preparazione di N-(L-prolil)-l,2,3,4,-tetraidro-6,7-dimetossi-2-naftilammina (ST 716),
A ST 705 (7,5 g, 17,1 mmoli) in MeOH (60 ml) venne aggiunto Pd/C al 10% (0,75 g). La miscela venne idrogenata a 40 PSI di idrogeno in un apparato per idrogenazione PARR per 2 ore. La miscela venne filtrata su celite e il filtrato portato a secchezza. Il residuo venne cromatografato su gel di silice usando come eluente CHCl3-MeOH 95:5 fornendo 3,7 g di prodotto.
ESEMPIO 5
Preparazione di N - (N - acetil - L - prolil) - 1,2, 3, 4 - tetraidro - 6,7 - dimetossi - 2 - naftilammina (ST 729).
Ad acido acetico (453 mg, 7,75 mmoli) in CH3CN (50 mi) vennero aggiunti sotto agitazione ST 716 (2,3 g, 7,75 mmoli) ed EEDQ (2,87 g, 11,62 mmoli) e la soluzione venne lasciata 20 ore a temperatura ambiente sotto agitazione. Dopo evaporazione del solvente il residuo venne cromatografato su gel di silice usando come eluente EtOAc-MeOH 95:5 fornendo il prodotto con resa del 46%.
ESEMPIO 6
Preparazione di 1- (1,2, 3, 4 -tetraidro-6,7-dimetossi-2-naftil)-4-idrossi-pirrolidin-2-one (ST 618),
A N-(3-carbossi-2-idrossi-propil)-l,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetossi-2-naftilammina cloridrato (ST 576, preparato come descritto in It 47652 A/88) (1 g, 2,89 mmoli) in xilene (40 mi) vennero aggiunti 1,2 ml di HMDS e poche gocce di TMSC1. La miscela venne lasciata a riflusso sotto agitazione per 24 ore. Lo xilene venne evaporato, il residuo venne ripreso con EtOH (40 mi) e venne aggiunto HC1 IN in isopropanolo (1 mi). Dopo 5 minuti venne aggiunto NaHC03 fino a neutralità, la miscela venne filtrata e il filtrato evaporato. Il residuo venne cromatografato su gel di silice usando come eluente EtOAc-MeOH 95:5 fornendo 600 mg di prodotto. Resa 71%
ESEMPIO 7
Preparazione di l-(l,2,3,4,-tetraidro -6,7 - dimetossi-2-naftil)-pirrolidin-2-one (ST 769)
Ad acido 4-clorobutirrico (3,25 g, 26,5 mmoli) in CH3CN (200 mi) vennero aggiunte sotto agitazione 1,2, 3, 4, -tetraidro -6,7- dimetossi -2-naftilammina (5,5 g, 26,5 mmoli) ed EEDQ (6,65 g, 26,5 mmoli) e la soluzione venne lasciata a temperatura ambiente per 40 ore sotto agitazione. Il solvente venne evaporato, il residuo ripreso con CHCI3 e venne aggiunto Et20 sotto agitazione. Dopo filtrazione il filtrato venne lasciato a 0°C per una notte. Si raccolsero per filtrazione 3 g (9,6 mmoli) di N-(4-clorobutirroil)-l,2,3,4- tetraidro -6,7- dimetossi -2- naftilammina (TLC: gel di silice eluente EtOAc RF = 0,64) che vennero sciolti in CH3CN (100 mi). Venne aggiunto NaH all'80% in olio minerale (520 mg, 17,3 mmoli) in due porzioni a distanza di alcune ore e la miscela venne lasciata per due giorni a temperatura ambiente sotto agitazione. La miscela venne filtrata, il filtrato evaporato e il residuo cromatografato su gel di silice usando come eluente EtOAc. Si ottennero 2 g di prodotto.
ESEMPIO 8
Preparazione di 1 -(1,2,3, 4-tetraidro-l-nafril)-pirrolidin-2-one (ST 748)
Ad acido 4-clorobutirrico (4,16 g, 33,96 mmoli) in CH2CI2 (200 mi) sotto agitazione venne aggiunto CDI (6,61 g, 40,75 mmoli) e dopo un'ora 1,2,3,4-tetraidro-l-naftilammina (5 g, 33,96 mmoli). La soluzione venne lasciata a temperatura ambiente per 40 ore e successivamente lavata con HC1 IN, NaHC03 soluzione satura, H2O, NaCl soluzione satura e seccata su Na2S04 anidro. Il residuo ottenuto per evaporazione del solvente venne ripreso con CHCI3 e precipitato con Et20 aggiunto sotto agitazione. Si ottennero 4.5 g (17,87 mmoli) di N-(4-clorobutirroil)-l,2,3,4-tetraidro-l-naftilammina (TLC: gel di silice eluente EtOAc - Esano 1 : 1 RF : 0,7) che vennero sciolti in CH3CN (100 mi). Venne aggiunto NaH all'80% in olio minerale (804 mg, 26,8 mmoli) in due porzioni a distanza di alcune ore e la miscela venne lasciata per 2 giorni a temperatura ambiente sotto agitazione. La miscela venne filtrata, il filtrato evaporato e il residuo cromatografato su gel di silice usando come eluente EtOAc -Esano 1 : 1. Si ottenero 1,93 g di prodotto.
g
L'attività dei composti dell'invenzione è stata valutata
mediante diversi test farmacologici. Alcuni di questi test vengono riportati di seguito. Poiché non esiste alcuna sostanza nootropa nota strutturalmente correlata ai composti della presente invenzione quale composto di riferimento venne utilizzato il piracetam.
(A) Valutazione dell'attività antiamnesica .
Per la valutazione dell'attività antiamnesica venne utilizzata il test dell'evitamento passivo nel topo e l'amnesia venne provocata mediante somministrazione di scopolamina (Bammer, Pharmacological investigations of neurotransmitter involvement in passive avoidance responding: a Review and some new results. Neuroscl. Biobehav . Rev. 6 (3) 247-2961 1982) o shock elettroconvulsivo (ECS), (Banfi et al., A screening method for substances potentially active on learning and memary. J Pharmacol. Methods Voi.: 8 (4) 255-263, 1982).
Furono utilizzati topi COI maschi del peso di 25-25 gr (Charles River Italia, per il test con amnesia da scopolamina; Charles River Germania, per il test con amnesia da ECS) stabulati in condizioni standard.
I prodotti furono somministrati per via endoperitoneale alla dose di 0,9 mg/kg per il test con amnesia da scopolamina, e alle dosi di 9 e 0,9 mg/kg per il test con amnesia da ECS.
Tutti i livelli di dose erano equimolari al piracetam. I prodotti furono sciolti in soluzione fisiologica. Il dispositivo per l'evitamento passivo era costituito da un box di plastica nera (42 x 42 cm, h 40 era) con un pavimento a barrette metalliche elettrificabili. Sulla parete an teriore era inserita una passerella bianca, lunga cm 30 e larga cm 10, con pareti alte cm 12, che comunicava con il box mediante una porta a ghigliottina. La passerella era illuminata da una lampada da 60 Watt mentre il box rimaneva oscuro (Ader et al., Retention of a passive avoidance response as a function of thè intensity and duration of electric shock. Psych.on. Sci. 2.6 (3), 125-127, 1972).
Evitamento passivo con amnesia da scopolamina
Gli animali ricevevano i prodotti e la scopolamina (1,5 mg/kg s.c.) rispettivamente 30 e 15 minuti prima del test e quindi erano posti sulla passerella. Dopo un minuto di ambientamento, era sollevata la porta e si registrava il tempo impiegata dall'animale per entrare con le quattro zampe nel compartimento scuro. Non appena il topo era entrato si abbassava la porta e dopo tre secondi si alimentavano le barrette con una corrente di 0,21 mA per 2 secondi. Subito dopo l'animale era alloggiato nuovamente nella gabbia di stabulazione. La ritenzione era misurata 24 ore più tardi ponendo l'animale sulla passerella e valutando di nuovo la latenza ad entrare, utilizzando un end-point di 300 secondi (Bammer, loco citato).
Evitamento passivo con amnesia da ECS.
Gli animali, 30 minuti dopo il trattamento con iprodotti, erano posti sulla passerella. Quindi, dopo un minuto di ambientamento, era sollevata la porta e si registrava il tempo impiegato dall'animale per èntrare con le quat tro zampe nel compartimento scuro.
Non appena il topo era entrato si abbassava la porta e dopo 3 secondi si alimentavano le barrette con una corrente di 0,24 mA per 2 secondi. Il topo, tolto dall'apparato, era immediatamente sottoposto ad elettroshock, erogato mediante elettrodi auricolari (onda quadra con intensità di 20 mA, ampiezza 0,6 msec., durata 0,5 sec. e frequenza 50 Hz). Subito dopo l'animale era alloggiato nuovamente nella gabbia di stabulazione. La ritenzione era misurata 24 ore più tardi, ponendo l'animale sulla passerella e valutando di nuovo la latenza ad entrare, utilizzando un end-point di 300 secondi (Bammer loco citato).
Per ogni esperimento furono utilizzati 2 gruppi di animali in aggiunta ai trattati, definiti come segue: 1) bianchi (inoculati con placebo e non sottoposti a trattamento amnesico da scopolamina o ECS) per assicurarsi che tali animali non trattati con l'agente amnesico avessero memorizzato la prova.
2) control li (inoculati con piacebo e sottoposti a trai tamento amnesico da scopolamina o ECS) per verificare che l'ECS o la scopolamina inducessero amnesia negli animali non trattati con l'composti descritti nella presente invenzione.
I risultati per ciascun composto in esame vennero espressi come percento di antagonismo all'amnesia (AA) in modo da poter eseguire confronti fra i composti sperimentati.
AA é cosi definita:
dove IC, Indice di confronto (gli indici "t" e "b" si riferiscono ai “trattati" e ai "bianchi", rispettivamente) é definito dalla formula:
In questa:
Ni é il numero degli animali appartenenti al gruppoi (bianchi o trattati),
Nj é il numero degli animali appartenenti al gruppo j (controlli), e
Aij é una funzione binaria che può assumere solo i valori 1 , 0 e -1 a seconda che il tempo di latenza (in secondi) di un animale del gruppo i,xi, sia rispettivamente maggiore, uguale o minore al tempo di latenza (in secondi) di un animale del gruppo j,xj.
La sommatoria Aij si estende a tutte le possibili coppie ottenute combinando ciascun termine xi con ciascun termine xj.
Quando, nell'esecuzione del test descritto, l'Indice di confronto tra bianchi e controlli, generalmente valutato In termini compresi tra 60% e 80%, risultava Inferiore al 40%, i dati ottenuti nell'Intero esperimento venivano scartati.
I risultati ottenuti sono illustrati nella tabella 1 Tabella 1:
SVITAMENTO PASSIVO CON AMNESIA DA SCOPOLAMINA E DA ECS.
Tabella riassuntiva dell'attività antiamnesica di alcuni composti descrittinella presente Invenzione.Sono riportatiilnumero dianimali(n°) ed II percento di antagonismo dell’amnesia (AA) per ciascun prodotto saggiato a diversilivellididose.
(B) PROFILO COMPORTAMENTALE
Venne valutato su topi CD1 maschi di 22-24 gr. (Charles River Italia) utilizzando ii test di Irwin (Irwin S. "Drug screening and evaluation procedures". 136. 123-128, 1962).
L'osservazione degli animali, mantenuti in condizioni di stabulazione standard e digiuni da 18 ore, iniziò subito dopo la somministrazione dei composti e si protrasse per le sei ore successive. I composti furono sospesi in gomma arabica al 10% e somministrati per via orale, a dosi equimolari a 90, 23, 5.4 ed 1.4 mg/10 ml/kg di Piracetam.
I gruppi di animali di controllo ricevettero gomma arabica al 10% (10 ml/kg per os).
Tutti i composti, alle dosi saggiate, non modificarono il profilo comportamentale ad eccezione della molecola ST 716, che ebbe un effetto stimolante alle dosi comprese fra 100 e 25 mg/kg e l'ST 690, che oltre ad avere effetto stimolante alle dosi comprese fra 100 e 25 mg/kg, risultò tossico alla dose di 100 mg/kg (50% di mortalità).
(C) ATTIVITÀ' ANALGESICA
Venne valutata su topi CD1 di 22-24 gr. (Charles River Italia), utilizzando il test della piastra calda (56°C).
Gli animali, mantenuti in condizioni di stabulazione standard e digiuni da 18 ore, vennero posti sulla piastra calda a 30, 60, 120 e 180 min dopo la somministrazione di 90, 23, 5.4 e 1.4 mg/10 ml/kg per os (equimolari al Piracetam) di ciascun composto in studio.
L’attività analgesica venne determinata misurando l’incremento (espresso in sec) di permanenza dell'animale sulla piastra calda. Nessuno dei composti saggiati ha mo-strato possedere attività analgesica.
I composti della presente invenzione possono venir formulati in composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale o parenterale.
Adatti eccipienti e formulazioni per pastiglie, fiale e simili sono illustrati nel bre-vetto canadese 1.100.515.
Composizioni farmaceutiche in forma di dosaggio unitario comprendono da circa 100 a circa 500 mg di sostanza attiva.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. 1 ,2,3,4-tetraidronaftilammina di formula generale (I)
    in cui R è H oppure OCH3; può essere in posizione 1 oppure 2; RÌ è H R2 è scelto fra: L-prolil, eventualmente sostituito sull'azoto con acetile o carbobenzossi, L-piroglutamil, (pirrolidin-2-one-1 -il) acetil, 3-carbossi-2-idrossi propil, oppure R1 e R2 insieme con l’azoto, formano un ciclo del tipo
    in cui n= 1 ,2,3 R3 = H, OH 2.Composto di formula (I) scelto nel gruppo consistente di:
    3. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale per l’attivazione dei processi di apprendimento e della memoria comprendente quale principio attivo una 1 ,2,3,4-tetraidronaftilammina di formula generale (I)
    in cui R è H oppure OCH3; può essere in posizione 1 oppure 2; Ri è H; R2 è scelto fra: L-prolil, eventualmente sostituito sull’azoto con acetile o carbobenzossi, L-piroglutamil, (pirrolidin-2-one-1 -il)acetil, 3-carbossi-2-idrossi propil, oppure R1 e R2 insieme con l'azoto, formano un ciclo del tipo
    in cui n = 1 ,2,3 R3 = H, 0H 4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 3 in forma di dosaggio unitario, comprendente da circa 100 a circa 500 mg di un composto di formula generale (I).
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1349517A (fr) * 1962-01-09 1964-04-15 Rohm & Haas Composés herbicides à base de lactames
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
EP0005689B1 (fr) * 1978-05-08 1981-03-18 U C B, S.A. Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
IT1141287B (it) * 1979-06-13 1986-10-01 Nattermann A & Cie Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono
EP0168505B1 (en) * 1984-05-22 1989-08-09 Whitby Research Incorporated Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
JPH0699307B2 (ja) * 1987-08-20 1994-12-07 キッセイ薬品工業株式会社 抗痴呆剤
WO1989009767A1 (fr) * 1988-04-15 1989-10-19 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Composes de carbamoyle-2-pyrrolidinone

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