ITMI20002188A1

ITMI20002188A1 - Sintesi dell'acido r(+) -lipoico

Info

Publication number: ITMI20002188A1
Application number: IT2000MI002188A
Authority: IT
Inventors: Annibale Salvi; Flavio Villani; Antonio Nardi; Giovanna Falabella
Original assignee: Chimico Internaz Lab
Priority date: 2000-10-10
Filing date: 2000-10-10
Publication date: 2002-04-10
Also published as: US6864374B2; AU2002220596A1; ATE266020T1; DE60103179T2; CZ301710B6; DE60103179D1; EP1335911B1; KR100822532B1; WO2002030919A1; EP1335911A1; JP4257574B2; ITMI20002188A0; IT1319196B1; JP2004511477A; KR20030070001A; ES2219577T3; US20040002610A1

Description

Descrizione dell’Invenzione Industriale dal titolo:

Sintesi dell’acido R(+)α-lipoico

CAMPO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione riguarda un processo di sintesi dell’acido R(+)αlipoico mediante la formazione di sali diastereoisomerici dell’acido 6,8-dialoottanoico racemo con isomeri ottici della α-metilbenzilammina, separazione dell’acido R(+)6,8-di-aloottanoico e sua trasformazione nel corrispondente acido α-lipoico con catalisi per trasferimento di fase.

TECNICA ANTERIORE

E' ben noto nell’arte il processo di risoluzione di miscele racemiche, o racemati, vale a dire la separazione di un racemo negli enantiomeri che lo costituiscono. Il racemato è dapprima trasformato in una miscela di diastereoisomeri per reazione con una sostanza otticamente attiva. I diastereoisomeri ottenuti, caratterizzati da differenti proprietà fisiche tra cui la solubilità, sono separati generalmente per cristallizzazione frazionata. Dai diastereoisomeri separati si ottengono gli enantiomeri della miscela racemica di partenza con semplici reazioni chimiche di separazione dei diastereoisomeri.

Nel brevetto statunitense US 5,281,722 sono descritti i sali diastereoisomerici formati dagli enantiomeri puri dell’acido -lipoico per reazione con gli isomeri ottici dell’α-metilbenzilammina. L'arte nota descrive i metodi per la preparazione di detti sali diastereoisomerici ed il loro uso come intermedi per la risoluzione di una miscela racemica dell’acido tiottico nelle due forme enantiomeriche otticamente attive R(+) e S(-) dell’acido α-lipoico. Il processo di risoluzione dell’acido tiottico racemo ha una resa poco soddisfacente, in particolare per la separazione dell’enantiomero R(+)α-lipoico (si vedano gli esempi 7 ed 8 Del brevetto US 5,281,722).

Infatti, le purificazioni descritte nell’arte nota dei sali diastereoisomerici hanno uno scarso arricchimento enantiomerico del sale dell’isomero R(+)α-lipoico. Questo è confermato dall’elevato numero di ricristallizzazioni effettuate sui sali diastereoisomerici prima della reazione di scissione mediante l'uso di acidi.

Da prove effettuate dalla richiedente, la scissione dei sali diastereoisomerici purificati, per addizione di acidi inorganici, per esempio acidi minerali quale l’acido cloridrico 1N, a dare le due forme enantiomeriche otticamente attive, tra loro separate, R(+) e S(-) dell'acido α-lipoico, come descritto nel brevetto statunitense US 5,281,722, porta ad enantiomeri dell’acido α-lipoico di qualità insoddisfacente (presenza di polimeri).

L’arte nota descrive l'uso di sali diastereoisomerici formati dagli enantiomeri dell’acido α-lipoico per reazione con basi otticamente attive allo scopo di separare tra loro gli isomeri R(+) e S(-) dell’acido α-lipoico. I processi descritti nell’arte, come verificato dalla richiedente, sono però caratterizzati da procedure di purificazione dei sali diastereoisomerici intermedi, complesse e prolungate, con rese di risoluzione dei racemi poco soddisfacenti così come in soddisfacente è la qualità degli isomeri ottici ottenuti.

Era quindi sentita l’esigenza di un processo di sintesi dell’isomero ottico R(+) dell’acido α-lipoico alternativo a quelli descritti dall’arte nota comprendenti come intermedio di reazione l’acido tiottico racemo. In particolare processi di sintesi capaci di dare l’isomero ottico R{+) dell'acido α-lìpoico di elevata qualità e purezza con migliorate rese.

SOMMARIO

E' stato ora scoperto un nuovo processo di sintesi dell’acido R(+)α-lipoico attraverso la risoluzione dell'acido 6,8-di-aioottanoico racemo con la base otticamente attiva S(-)α-metilbenzilammina e reazione con disolfuro alcalino del corrispondente enantiomero esterificato R(+)6,8-di-aloottanoato alchilico per catalisi a trasferimento di fase, capace di superare gli inconvenienti di: complessità, insoddisfacente resa e scarsa qualità degli isomeri ottici ottenuti, propri dei processi noti nell’arte.

La Richiedente ha inaspettatamente e sorprendentemente trovato un nuovo processo di sintesi dell’acido R(+)α-lipoico per salificazione dell’acido 6,8-di-aloottanoico racemo con la base otticamente attiva S(-) α-metilbenzilammina a dare il sale diastereoisomerico acido (+)-6,8-dialoottanoico-S(-)α-metilbenzilammina, seguito dalla sua purificazione per cristallizzazione frazionata e scissione del sale con acidi a dare l’enantiomero acido (+)-6,8-di-aloottanoico, che esterificato, è fatto reagire in catalisi per trasferimento di fase con soluzioni acquose di disolfuro alcalino a dare l’acido R(+)α-lipoico esterificato.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione un processo di sintesi dell’acido R(+)α-lipoico comprendente le fasi di:

a) salificazione dell'acido 6,8-di-aloottanoico racemo con S(-)αmetilbenzilammina in cui il rapporto molare S(-)αmetilbenzilammina /acido 6,8-di-aloottanoico racemo è compreso tra 0,45 e 0,65;

b) separazione mediante filtrazione del sale diastereoisomerico acido R(+)6,8-di-aloottanoico-S{-)α-metilbenzilammina cristallizzato;

c) purificazione per ricristallizzazione del sale diastereoisomerico acido R(+)6,8-di-aloottanoico-S(-)α-metilbenzilammina;

d) separazione del sale diastereoisomerico a dare l’acido R(+)6,8-dialoottanoico per reazione di detto sale con acidi minerali forti in soluzione acquosa con diluizione compresa tra il 2 ed il 10% in peso;

e) esterificazione dell’acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico a dare il corrispondente estere alchilico;

f) reazione dell’estere alchilico dell'acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico in solvente organico con una soluzione acquosa di disolfuro alcalino in presenza di un composto per la catalisi a trasferimento di fase scelto fra il gruppo consistente di sali quaternari di ammonio o fosfonio di formula generale:

dove:

A è azoto o fosforo,

X è scelto dal gruppo consistente di Cl, Br, I, HSO4 e H2PO4, ed i sostituenti R1, R2, R3 e R4 sono scelti fra il gruppo consistente di radicali alchilici lineari o ramificati da uno a venti atomi di carbonio (C1-C20 ), uguali o diversi tra loro, o uno solo di detti sostituenti è scelto tra il gruppo consistente di radicali arilalchilici di formula -(CH2)nC6H5in cui n = 1-16;

g) idrolisi dell'estere dell'acido R(+)α-lipoico.

I sostituenti alogeni, uguali o diversi tra loro, dell'acido 6,8-di-aloottanoico racemo sono scelti dal gruppo consistente di Cl, Bro I.

Preferibilmente l’acido 6,8-di-alo-ottanoico racemo è l’acido 6,8-dicloroottanoico, prodotto facilmente reperibile in commercio prodotto secondo quanto descritto in J.A.C.S. Volume 79, 1957, pagine 6483 e seguenti.

Secondo il processo di sintesi della presente invenzione, nella fase a) di salificazione, il rapporto molare tra S(-)α-metilbenzilammina /acido 6,8-di-aloottanoico racemo è preferibilmente compreso tra 0,48 e 0,60, ancora più preferibilmente compreso tra 0,50 e 0,58. La salificazione alla fase a) è condotta a pressione atmosferica in solvente organico, preferibilmente acetato di etile, ad una temperatura compresa tra 20 e 40°C, preferibilmente tra 25 e 30°C. La concentrazione dell’acido 6,8-dialoottanoico racemo nella fase a) di salificazione è compresa tra il 10 e il 40% peso/volume, preferibilmente tra il 15 e il 35% peso/volume, ancora più preferibilmente tra il 20 e il 30% peso/volume di solvente.

La fase b) di separazione per filtrazione del sale diastereoisomerico avviene ad una temperatura da 0 a 10°C, preferibilmente a 2°C.

Nella fase c) di purificazione per ricristallizzazione del sale diastereoisomerico acido R(+)6,8-di-aloottanoico-S(-)αmetilbenzilammina si utilizzano quali solventi gli esteri alchilici di acidi carbossilici alifatici o aromatici, in cui l’alchile è C1-C3, preferibilmente esteri alchilici di acidi carbossilici alifatici da 2 a 4 atomi di carbonio, riscaldando ad una temperatura compresa tra 40 e 65°C, preferibilmente tra 45 e 60°C, più preferibilmente tra 50 e 55°C.

Nella fase d) di separazione del sale diastereoisomerico l'acido minerale acquoso è preferibilmente l’acido solforico con diluizione compresa tra il 4 e l’8% in peso, più preferibilmente l'acido solforico è diluito al 5% in peso.

La fase d) di esterificazione dell’acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico comprende una reazione di esterificazione secondo le prassi ben note nell’arte dell'esterificazione di acidi carbossilici alifatici con alcoli alifatici o aromatici.

Secondo la presente invenzione, gli esteri alchilici dell’acido R(+)6,8-dialo-ottanoico sono esteri C1-C6, lineari o ramificati, preferibilmente esteri C1-C3, lineari o ramificati, ancora più preferibilmente sono l’estere metilico o l’estere etilico.

La quantità degli esteri alchilici dell’acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico nella reazione della fase f), secondo la presente invenzione, è compresa dal 5 al 60% in peso, preferibilmente dal 10 al 40% in peso, ancora più preferibilmente dal 15 al 30% in peso rispetto al solvente organico.

Il solvente organico della reazione della fase f) è un solvente non miscibile in acqua scelto dal gruppo consistente di: idrocarburi C5-C10 alitatici, lineari 0 ramificati, o aromatici aventi anche gruppi sostituenti scelti fra alogeno, nitro o nitrile, esteri di acidi carbossilici alifatici o aromatici, eteri lineari 0 ciclici, chetoni C4-C10 lineari o ciclici, solfuro di carbonio, tetracloruro di carbonio. Preferibilmente il solvente è benzene 0 toluene.

Il processo di sintesi dell'acido R(+)α-lipoico secondo la presente invenzione comprende il trasferimento di fase dello ione disolfuro, dalla soluzione acquosa contenete il disolfuro alcalino corrispondente, alla fase organica immiscibile in acqua, contenete l'estere alchilico dell’acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico. La soluzione acquosa di disolfuro alcalino si prepara facendo reagire in acqua zolfo (S) con il corrispondente solfuro alcalino.

1 disolfuri alcalini preferiti sono il disolfuro di sodio (Na2S2) e di potassio (K2S2) o loro miscele, ancora più preferito il disolfuro di sodio.

Nella reazione della fase f) del processo di sintesi dell’acido R(+)α-lipoico, secondo la presente invenzione, il rapporto molare disolfuro alcalino/ estere alchilico dell’acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico è compreso tra 0,8 e 1,2, preferibilmente tra 0,9 e 1,1, ancora più preferibilmente tra 0,95 e 1 ,0.

I composti preferiti per la catalisi a trasferimento di fase, utilizzati per la sintesi dell'acido R(+)α-lipoico oggetto della presente invenzione, sono scelti dal gruppo consistente di tetrabutilammonio bromuro, tetrabutilfosfonio bromuro, metiltriottilammonio cloruro (ALIQUAT<® >336), metiltrialchil(C8-C10)ammonio cloruro (ADOGEN<® >464) e tetrabutilammonio idrogenosolfato; ancora più preferiti sono il tetrabutilammonio bromuro e il tetrabutilammonio idrogenosolfato.

Secondo il processo di sintesi della presente invenzione, nella reazione alla fase f) il composto per la catalisi a trasferimento di fase, sale quaternario, è in quantità dallo 0,5 al 10% in moli, preferibilmente dall’1 al 5% in moli, ancora più preferibilmente dal 2 al 4% in moli rispetto all’estere alchilico dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico.

La temperatura della reazione alla fase f) è compresa tra 20 e 130°C, preferibilmente tra 60 e 100°C, ancora più preferibilmente tra 80 e 90°C.

La fase g) di idrolisi dell’estere dell’acido R(+)α-lipoico è un'idrolisi con idrossidi alcalino/alcalino terrosi in presenza di solventi organici, quali alcoli e polioli, eteri e idrossieteri, chetoni e idrossichetoni, miscibili in acqua in un rapporto in volumi da 50:50 a 95:5 ad una temperatura tra 0 e 100°C. La concentrazione dell’estere rispetto al solvente organico è compresa tra 5 e 50% peso/volume e il rapporto molare estere/idrossido è compreso tra 0,5 e 1. L’acido R(+)α-lipoico libero si recupera per trattamento con acidi minerali acquosi diluiti da 1 al 20% in peso o acidi organici solubili in acqua.

I prodotti e gli intermedi di reazione sono stati caratterizzati mediante tecniche di analisi <1>H-NMR, Massa e HPLC.

Sono riportati qui di seguito alcuni esempi a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.

Esempio 1

a) 40g (0,187 moli) di acido 6,8-dicloroottanoico racemo sono solubilizzati in 150 ml di acetato di etile a 25-30°C. Alla soluzione si aggiungono 12,3 g (0,101 moli) di S(-)α-metilbenzilammina. La soluzione è raffreddata prima a 18-20°C fino a precipitazione avviata e poi a 0-5°C. Si filtra il solido ottenuto, si lava con acetato di etile (10 ml) ottenendo 15,3 g di sale acido (+)-6,8-dicloroottanoico-S(-)αmetilbenzilammina umido.

b) Le acque madri provenienti dalla cristallizzazione della fase a) si estraggono con 100 ml di acido solforico al 5% in peso controllando che il pH della fase acquosa sia a 1. Si lava la fase organica due volte con 20 ml di acqua, si concentra per distillazione del solvente a pressione atmosferica fino ad un volume di 130-140 ml . Si aggiungono alla soluzione 9,75 g (0,08 moli) di R(+)αmetilbenzilammina, si raffredda inizialmente a 18-20°C fino a precipitazione avviata e successivamente a 0-5°C. Si filtra il solido, si lava con 10 ml di acetato di etile ottenendo 8,2 g di sale acido (-)-6,8-dicloroottanoico-R(+)α-metilbenzilammina umido.

c) Le acque madri provenienti dalla cristallizzazione della fase b) si estraggono con 50 ml di acido solforico al 5% in peso controllando che il pH della fase acquosa sia < 1. Si lava la fase organica due volte con 20 ml di acqua, si concentra per distillazione del solvente a pressione atmosferica fino ad un volume di 40-45 mi. Si aggiungono alla soluzione 50 ml di acetato di etile e 9,8 g (0,081 moli) di S(-)αmetilbenzilammina, si raffredda inizialmente a 18-20°C fino a precipitazione avviata e successivamente a 0-5°C. Si filtra il solido, si lava con 10 ml di acetato di etile ottenendo 12 g di sale acido (+)-6,8-dicloroottanoico-S(-)α-metilbenzilammina umido,

d) Si riuniscono i sali acido (+)-6,8-dicloroottanoico-S(-)αmetilbenzilammina umidi ottenuti nelle fasi a) e c) e si cristallizzano due volte con, in ciascun caso, 55 ml di acetato di etile. Si ottengono 16 g di prodotto umido, si essicca sotto vuoto ottenendo 13,5 g del sale acido (+}-6,8-dicloroottanoico-S(-)α-metilbenzilammina. Si sospende il sale in una miscela di acqua (60 ml) e toluene (60 ml) e si acidifica con acido solforico al 5% in peso fino a pH=1. Si separa la fase organica e si concentra sotto vuoto ottenendo 9 g di acido (+)-6,8-dicloroottanoico (resa = 45%).

[α]<24>D = 26,7 (c = 2, etanolo)

Esempio 2

Si solubilizzano 9 g (0,042 moli) di acido (+)-6,8-dicloroottanoico in 120 ml di metanolo contenete 0,45 ml di acido cloridrico acquoso al 37% in peso. Si scalda la soluzione a riflusso per due ore, si evapora il solvente a pressione ridotta, si aggiungono 17 ml di toluene e la soluzione ottenuta si lava due volte con 10 ml di acqua. La fase toluenica si concentra sotto vuoto ottenendo 9,4 g di (+)-6,8-dicloroottanoato di metile (resa=98,6%).

[α]<20>D = 26,5 (c = 1 , toluene)

Esempio 3

Una miscela formata da 5,65 g (0,043 moli) di sodio solfuro 60% in peso, 1,18 g (0,037 moli) di zolfo e 20 ml d’acqua, è scaldata a 85°C per 30 minuti. La soluzione, dopo essere stata filtrata per allontanare la parte insolubile, è aggiunta in tre ore ad una soluzione formata da 9,4 g (0,041 moli) di (+)-6,8-dicloroottanoato di metile, 0,37 g (0,0011 moli) di tetrabutilammonio bromuro e 18,5 ml di toluene, mantenuta a 82°C. Si porta alla temperatura di riflusso (90°C) per 1 ora, si raffredda a 30°C, si separa la fase organica e la si lava con 5 ml di acqua. Si concentra sotto vuoto ottenendo 8,6 g di estere metilico dell'acido R(+)α-lipoico (resa = 94,4%).

Il prodotto finale è caratterizzato mediante analisi <1>H-NMR e Massa: • <1>H-NMR - δ (300 MHz, CDCl3) : 1 ,4 (2H,m); 1 ,67(4H,m); 1 ,83 (1 H,td);

2,24 (2H, t); 2,4 (1H, td); 3,1 (2H,m); 3,5 (1H,m); 3,66 (3H,s).

• Massa (El) : 220 (M<+>); 189 (-CH30).

M<20>D = 88 (c = 1 ,8, toluene)

Esempio 4

8,6 g (0,039 moli) dell’estere metilico dell’acido R(+)α-lipoico sono aggiunti ad una soluzione formata da 2,36 g (0,042 moli) di idrossido di potassio al 90% in peso, 19 ml di metanolo e 3,8 mi d’acqua. Si scalda la miscela ottenuta a 50°C per 2 ore, si raffredda a 30°C e si aggiungono 40 ml di toluene. Si acidifica con acido fosforico 10% in peso mantenendo la temperatura sotto i 30°C. Si separa la fase organica che è lavata tre volte, ciascuna con 10 ml, di una soluzione acquosa di cloruro di sodio al 10% in peso. Si disidrata su solfato di sodio e si concentra a residuo per evaporazione del solvente sotto vuoto. Si aggiungono 3,3 ml di acetato di etile e 41 ml di cicloesano, si scalda a 40°C, si tratta con carbone decolorante e la soluzione limpida ottenuta si raffredda lentamente a 0°C. Si filtra e si lava il solido con 5 ml di cicloesano ottenendo 3,6 g di acido R(+) α-lipoico (resa=45%).

[α]<20>D = 119,1 (c = 1, etanolo)

e.e >99% (HPLC).

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Processo di sintesi dell’acido R(+)α-lipoico comprendente le fasi di: a) salificazione dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico racemo con S(-)αmetilbenzilammina in cui il rapporto molare S(-)αmetilbenzilammina /acido 6,8-di-alo-ottanoico racemo è compreso tra 0,45 e 0,65; b) separazione mediante filtrazione del sale diastereoisomerico acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico-S(-)α-metilbenzilammina cristallizzato; c) purificazione per ricristallizzazione del sale diastereoisomerico acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico-S(-)α-metilbenzilammina; d) separazione del sale diastereoisomerico a dare l'acido R(+)6,8-dialo-ottanoico per reazione di detto sale con acidi minerali forti in soluzione acquosa con diluizione compresa tra il 2 ed il 10% in peso; e) esterificazione dell'acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico a dare il corrispondente estere alchilico; f) reazione dell’estere alchilico dell'acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico in solvente organico con una soluzione acquosa di disolfuro alcalino in presenza di un composto per la catalisi a trasferimento di fase scelto fra il gruppo consistente di sali quaternari di ammonio o fosfonio di formula generale: R1 † R3 R2 dove: A è azoto o fosforo, X è scelto dal gruppo consistente di Cl, Br, I, HSO4 e H2PO4, ed i sostituenti R1, R2, R3 e R4 sono scelti fra il gruppo consistente di radicali alchilici lineari o ramificati da uno a venti atomi di carbonio (C1-C20), uguali o diversi tra loro, o uno solo di detti sostituenti è scelto tra il gruppo consistente di radicali arilalchilici di formula -(CH2)nC6H5 in cui n = 1-16; g) idrolisi dell'estere dell'acido R(+)α-lipoico.
2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui i sostituenti alogeni, uguali o diversi tra loro, dell'acido 6,8-di-alo-ottanoico racemo sono scelti dal gruppo consistente di Cl, Br o I.
3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui l’acido 6,8-di-aloottanoico racemo è l’acido 6,8-dicloroottanoico.
4. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase a) di salificazione, il rapporto molare tra S(-)α-metilbenzilammina /acido 6,8-di-alo-ottanoico racemo è compreso tra 0,48 e 0,60.
5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui il rapporto molare tra S(-)a-metilbenzilammina /acido 6,8-di-alo-ottanoico racemo è compreso tra 0,50 e 0,58.
6. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la concentrazione dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico racemo nella fase a) di salificazione è compresa tra il 10 e il 40% peso/volume di solvente
7. Processo secondo la rivendicazione 6 in cui la concentrazione dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico racemo è compresa tra il 15 e il 35% peso/volume di solvente
8. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui la concentrazione dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico racemo è compresa tra il 20 e il 30% peso/volume di solvente.
9. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase d) di separazione del sale diastereoisomerico l’acido minerale acquoso è l'acido solforico con diluizione compresa tra il 4 e l’8% in peso.
10. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui l’acido solforico è diluito al 5% in peso.
11. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui gli esteri alchilici dell<’>acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico sono esteri C1-C6, lineari o ramificati.
12. Processo secondo ia rivendicazione 11 in cui gli esteri alchilici dell'acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico sono esteri CrC3, lineari o ramificati.
13. Processo secondo la rivendicazione 12 in cui gli esteri alchilici dell’acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico sono l’estere metilico o l’estere etilico.
14. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità degli esteri alchilici dell’acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico nella reazione della fase f), è compresa dal 5 al 60% in peso rispetto al solvente organico
15. Processo secondo la rivendicazione 14 in cui la quantità degli esteri alchilici dell’acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico è compresa dal 10 al 40% in peso rispetto al solvente organico.
16. Processo secondo la rivendicazione 15 in cui la quantità degli esteri alchilici dell’acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico è compresa dal 15 al 30% in peso rispetto al solvente organico.
17. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente organico della reazione della fase f) è un solvente non miscibile in acqua scelto dal gruppo consistente di: idrocarburi C5-C10 alitatici, lineari o ramificati, o aromatici aventi anche gruppi sostituenti scelti fra alogeno, nitro o nitrile, esteri di acidi carbossilici alifatici o aromatici, eteri lineari o ciclici, chetoni C4-C10 lineari o ciclici, solfuro di carbonio, tetracloruro di carbonio.
18. Processo secondo la rivendicazione 17 in cui il solvente è benzene o toluene.
19. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui i disolfuri alcalini sono il disolfuro di sodio (Na2S2) o di potassio (K2S2) o loro miscele.
20. Processo secondo la rivendicazione 19 in cui il disolfuro alcalino è il disolfuro di sodio.
21. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella reazione della fase f) il rapporto molare disolfuro alcalino/ estere alchilico dell'acido R(+)6,8-di-alo-ottanoico è compreso tra 0,8 e 1,2.
22. Processo secondo la rivendicazione 21 in cui il rapporto molare è compreso tra 0,9 e 1 ,1.
23. Processo secondo la rivendicazione 22 in cui il rapporto molare è compreso tra 0,95 e 1 ,0.
24. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui i sali quaternari di ammonio o fosfonio sono scelti dal gruppo consistente di tetrabutilammonio bromuro, tetrabutilfosfonio bromuro, metiltriottilammonio cloruro (ALIQUAT<® >336), metiltrialchil(C8-C10)ammonio cloruro (ADOGEN<® >464) e tetrabutilammonio idrogenosolfato.
25. Processo secondo la rivendicazione 24 in cui i sali quaternari sono il tetrabutilammonio bromuro o il tetrabutilammonio idrogenosolfato.
26. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il sale quaternario di ammonio o fosfonio è in quantità dallo 0,5 al 10% in moli rispetto all’estere alchilico dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico.
27. Processo secondo la rivendicazione 26 in cui il sale quaternario è in quantità dall'1 al 5% in moli rispetto all’estere alchilico dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico.
28. Processo secondo la rivendicazione 27 in cui il sale quaternario è in quantità dal 2 al 4% in moli rispetto all'estere alchilico dell'acido 6,8-di-alo-ottanoico
29. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la temperatura della reazione alla fase f) è compresa tra 20 e 130°C.
30. Processo secondo la rivendicazione 29 in cui la temperatura è compresa tra 60 e 100°C.
31. Processo secondo la rivendicazione 30 in cui la temperatura è compresa tra 80 e 90°C.