ITMI20002575A1 - 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutirrammide - Google Patents
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutirrammide Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20002575A1 ITMI20002575A1 IT2000MI002575A ITMI20002575A ITMI20002575A1 IT MI20002575 A1 ITMI20002575 A1 IT MI20002575A1 IT 2000MI002575 A IT2000MI002575 A IT 2000MI002575A IT MI20002575 A ITMI20002575 A IT MI20002575A IT MI20002575 A1 ITMI20002575 A1 IT MI20002575A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- compound
- formula
- receptor
- morpholin
- tolyl
- Prior art date
Links
- -1 3,5-BIS-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL Chemical class 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 claims 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 17
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 4
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOOXIVYWKCNNNN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]propanamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC=C1NC(=O)C(C)(C)C SOOXIVYWKCNNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVPCAVONYGWVIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC=C1N XVPCAVONYGWVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288722 Suncus murinus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 244000284152 Carapichea ipecacuanha Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940123821 Neurokinin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960005208 ipecacuanha Drugs 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C.CN(C)CCN(C)C FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[(4-phenyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)CSC=2N(C(C=3C=CN=CC=3)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE
La presente invenzione riguarda il composto di formula
e riguarda suoi sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili.
Il composto di formula I e suoi sali sono caratterizzati da importanti proprietà terapeutiche. Si è trovato che il composto della presente invenzione è un antagonista molto selettivo del recettore della Neurochinina 1 (NK-1, sostanza P) . La sostanza P è un undecapept id<'>e che si trova in natura, che appartiene alla famiglia di peptidi delle tachichinine, queste ultime essendo così denominate a causa della loro rapida azione di contrazione sul tessuto della muscolatura liscia extravascolare.
Il recettore per la sostanza P è un membro della super famiglia di recettori collegati con la proteina G.
Il recettore neuropeptide per la sostanza P (NK-1, è ampiamente distribuito nel sistema nervoso dei mammiferi (in particolare nel cervello e nei gangli spinali), nel sistema circolatorio e nei tessuti periferici (in particolare il duodeno e il digiuno) e sono coinvolti nella regolazione di numerosi e diversi procedimenti biologici.
Le azioni centrali e periferiche della sostanza P tachichinina di mammiferi sono state associate con numerose condizioni infiammatorie, ivi comprese emicrania, artrite reumatoide, asma e malattie infiammatorie dell'intestino, e anche come mediazione del riflesso emetico e modulazione di disturbi del sistema nervoso centrale (CNS) come il morbo di Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansietà (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) e dalla depressione (Science, 1998, 281, 1640-1645).
L'evidenza dell'utilità di antagonisti dei recettori della tachichinina in dolori, mal di testa, specialmente emicrania, morbo di Alzheimer, sclerosi multipla, attenuazione dell'astinenza da morfina, alterazioni cardiovascolari, edemi, per esempio edemi provocati da danni termici, malattie infiammatorie croniche, per esempio artrite reumatoide, asma/iperattività bronchiale e altre malattie respiratorie, ivi conprese la rinite allergica, malattie infiammatorie dell'intestino, ivi compresa la colite ulcerativa e il morbo di Crohn, danni oculari e malattie infiammatorie degli occhi, è stata descritta in una rassegna in "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonis ts " , J. Auton. Pharmacol . , 13, 23-93, 1993.
Inoltre, gli antagonisti del recettore della Neurochinina 1 vengono sviluppati per il trattamento di numerose malattie fisiologiche associate con un eccesso o uno squilibrio della tachichinina , in particolare della sostanza P. Tra gli esempi di condizioni nelle quali la sostanza P è stata implicata, sono comprese malattie del sistema nervoso centrale, per esempio ansia, depressione e psicosi (WO 95/16679, WO 95/18124 e WO 95/23798) .
Gli antagonisti dei recettori della Neurochina-1 sono inoltre utili per il trattamento di malattie del movimento e per il trattamento del vomito provocato .
Inoltre, in The New England Journal of Medicine, Voi. 340, No. 3, 190-195, 1999, è stata descritta la diminuzione della emesi provocata da cisplatina mediante un antagonista del recettore della Neurochinina-1 selettivo .
L'utilità di antagonisti del recettore della Neurochinina 1 per il trattamento di certe forme di incontinenza urinaria è descritta ulteriormente in Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) ed Eur . J. Pharmacol . , 383(3), 297-303, (1999) .
Inoltre, US 5.972.938 descrive un metodo per il trattamento di una malattia psicoimmunologica oppure psicosomatica mediante somministrazione di un recettore della tachichinina, per esempio l’antagonista del recettore NK-1.
Life Sci., (2000), 67(9), 985-1001 descrive che astrociti esprimono recettori funzionali nei confronti di numerosi neurotrasmettitori, ivi compresa la sostanza P, che è un importante stimolo per astrociti reattivi nello sviluppo del sistema nervoso centrale, nelle infezioni e in altri ti p<’>i <'>di disturbi. In tumori del cervello, cellule maligne della glia che si originano da astrociti vengono attivate da tachichinine tramite recettori NK-1 per liberare mediatori solubili e fare aumentare il grado di proliferazione. Pertanto, gli antagonisti ■ dei recettori NK-1 selettivi possono essere utili come approccio terapeutico per trattare gliomi maligni nel trattamento del cancro.
In Nature (Londra) (200), 405(6783), 180-183 viene descritto che topi con una distruzione genetica del recettore NK-1 presentano una perdita delle proprietà di compensazione della morfina. Di conseguenza, gli antagonisti dei recettori NK-1 possono essere utili nel trattamento di sintomi di astinenza da farmaci additivi, per esempio oppiacei e nicotina e la riduzione del loro abuso /desiderio.
Oggetti della presente invenzione sono il composto di formula I e suoi sali farmaceuticamente accettabili, la preparazione del composto indicato sopra, farmaci contenenti questo composto e loro fabbricazione e anche l'impiego del composto indicato sopra nel controllo oppure nella prevenzione di malattie, in particolare malattie e disturbi del tipo riferito precedentemente oppure nella produzione di corrispondenti farmaci .
Le indicazioni le più preferite secondo la presente invenzione, sono quelle che comprendono disturbi del sistema nervoso centrale, per esempio il trattamento oppure la prevenzione di certi disturbi di depressione, ansia oppure emesi mediante somministrazione dell'antagonista del recettore NK-1. Un episodio di depressione grave è stato definito come un periodo di almeno due settimane durante il quale, per la massima parte della giornata e quasi ogni giorno, si ha un umore depresso oppure la perdita di interesse oppure di piacere in tutte le attività oppure quasi in tutte le attività .
Come qui descritto, il termine "sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili" comprende sali con acidi inorganici e organici, come acido cloridrico, acido nitrico, acido solforico, acido fosforico, acido citrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succinico, acido tartarico, acido metansolf onico, acido p-toluensolfonico e simili.
Il composto della presente invenzione di formula I e suoi sali farmaceuticamente accettabili, possono venire preparati mediante metodi noti nel settore, per esempio mediante il procedimento descritto qui di seguito, il quale procedimento consiste nel:
a) fare reagire il composto di formula
e,
se si desidera, trasformare il composto ottenuto in un suo sale di addizione con un acido farmaceuticamente accettabile.
Secondo la variante di procedimento a) si aggiunge DIPEA (N-etildiisopropilammina) ad una miscela del composto di formula II e del composto di formula,III in diclorometano, e si sottopone ad agitazione la miscela ad una temperatura compresa tra 35°C e 40°C. Il composto di formula I desiderato viene ottenuto dopo purificazione con buone rese.
La formazione del sale viene effettuata a temperatura ambiente secondo metodi che sono di per sè noti e che sono usuali per coloro che sono esperti nel settore. Sono possibili non soltanto sali con acidi inorganici, ma anche sali con acidi organici. Esempi di tali sali sono cloridrati, bromidrati, solfati, nitrati, citrati, acetati, maleati, succinati, metansolfonati, p-toluensolfonati e simili.
Gli schemi 1 e 2 che seguono e l'Esempio 1 descrivono i procedimenti per la preparazione del composto di formula I più dettagliatamente. Le sostanze di partenza di formule III, IV e VII sono composti noti oppure possono venire preparati secondo metodi noti nel settore.
Negli schemi, si sono adottate le seguenti abbreviazioni:
PivCl pivaloilcloruro
THE tetraidrofurano
TMEDA N,N,N',N'-tetrametiletilendiammina DIPEA N-etildiisopropilammina
Come precedentemente indicato, il composto di formula I e suoi sali di addizione farmaceuticamente impiegabili possiedono importanti proprietà farmacologiche. Si è trovato che il composto della presente invenzione è un antagonista del recettore della Neurochinina 1 {NK-1, sostanza P).
Il composto di formula I è stato esaminato secondo le prove riportate qui di seguito.
L'affinità del composto di formula I per il recettore NK-1 è stata valutata nel caso di recettori NK1 umani in cellule CHO infettate con il recettore NK-1 umano (usando il sistema di espressione di virus Semliki), e radiomarcato con [<3>H] sostanza P (concentrazione finale 0,6 nM). Si sono effettuate prove di legame in tampone HEPES (50 mM, pH 7,4) contenente BSA (0,04%), leupeptina (8 μg/ml), MnCl2 (3 mM) e fosforamidone (2 μΜ). I saggi di legame erano costituiti da 250 μl di una sospensione di membrane (1,25 x 10<5 >cellule/tubo da saggio), 0,125 μl di sostanza-tampone di agente di spostamento e 125 μl di sostanza P [<3>H]. Le curve di spostamento sono state determinate con almeno sette concentrazioni del composto. I tubi da saggio sono stati sottoposti ad incubazione per 60 minuti a temperatura ambiente, e dopo questo tempo il contenuto del tubo da saggio è stato rapidamente filtrato sotto vuoto, attraverso filtri GF/C preventivamente impregnati per 60 minuti con PEI (0,3%) con 2 x 2 mi di lavaggi con tampone HEPES (50 mM, pH-7,4). La radioattività trattenuta sui filtri è stata misurata mediante conta effettuata mediante scintillazione. Tutte le prove sono state effettuate in triplo in almeno 2 esperimenti separati.
Il composto di formula I è un antagonista potente e selettivo in corrispondenza dei recettori della Neurochinina 1 (NK1) umana ricombinante espressa in cellule CHO. Esso ha un'affinità (pKi) di 9,0 per il recettore di NK3 umano di oltre 2 ordini di grandezza di selettività per il recettore di NK3 in confronto ai recettori di NK2 e NK3, e in confronto ad oltre 50 altri siti di legame che sono stati valutati.
L'attività in vitro è stata esaminata studiando i suoi effetti sull'afflusso di Ca<2+ >indotto dalla sostanza P di cellule di CHO che esprimono il recettore di NK3 umano ricombinante. In queste cellule, la sostanza P provoca un afflusso di Ca<2+ >dipendente dalla concentrazione, che può venire misurato usando la tecnologia FLIPR. Concentrazioni crescenti di 2-(3, 5-bis-trif luorometil-f enil)-N-metil-N- (6-mor folin-4-il~4-o-tolil-piridin-3-il )isobutirrammide provocano uno spostamento verso destra nella curva degli effetti di concentrazione della sostanza P. L’espressione di questi dati su un diagramma di Schild consente il calcolo dell’affinità antagonista (pA2) per questo composto di 8,9 {pendenza della regressione di Schild = 1,1). Questi dati indicano che la 2-(3,5-bis- trifluorometilfenil )-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutirrammide è un antagonista competitivo a livello di recettori della Νak 1icombinante umana.
In vivo, il composto di formula I antagonizza un comportamento di "foot-tapping" provocato in gerbilli con iniezioni intracerebroventricolari (i.c.v.) di un agonista del recettore della NK1. La dose per questo composto calcolata per inibire 50% del comportamento foot-tapping dopo somministrazione orale era 0,2 mg/kg. I livelli di plasma richiesti per antagonizzare completamente questo comportamento sono stati misurati anch'essi e si è trovato che è necessaria una concentrazione totale del plasma di 10 ng/ml per bloccare completamente il comportamento di foot-tapping. Questo antagonismo persisteva per un certo numero di ore e aveva una semivita funzionale di 8 ore in questo modello.
La 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutirrammide è stata anch'essa esaminata come agente antiemetico in Ferets. La emesi è stata indotta in Ferets mediante diversi emetogeni (apomorfina, morfina, ipecacuanha, cisplatino e CuS04) . Un pretrattamento con questo composto (0,3 mg/kg, p.o.) 2 ore prima dell'emetigeno, ha completamento bloccato 1'emesi provocata da tutti gli emetogeni. Una curva completa dose-risposta è stata costruita contro una emesi indotta da apomorfina e si è calcolato una dose ED50 di 0,1 mg/kg, p.o.
In un modello di malattia del movimento nel suncus murinus, si è trovato che il composto aveva un valore di ED50 di 0,2 mg/kg, p.o.
Pertanto, in conclusione, la 2-{3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-metil-N- (6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il )-isobutirrammide è un potente antagonista di comportamenti indotti da in gerbilli e blocca la emesi in Ferets e in suncus murinus con potenza simile.
I parametri farmacocinetici sono stati valutati in ratti e in cani. In ratti, il composto ha una semivita terminale di 23 ore, una clearance di 4 ml/minuto/kg, un volume di distribuzione di 81/kg e una biodisponibilità orale di 50%. In cani, la molecola aveva una semivita di 40 ore, una clearance di 16 ml/minuto/kg, un volume di distribuzione di 22 1/kg e una biodisponibilità orale di 30-40%.
Il composto di formula I e anche suoi sali di addizione con acidi farmaceuticamente usabili, possono venire usati come farmaci, per esempio sotto forma di preparati farmaceutici. I preparati farmaceutici possono venire somministrati per via orale, per esempio sotto forma di compresse, compresse rivestite, confetti, capsule di gelatina dura e capsule di gelatina morbida, soluzioni, emulsioni oppure sospensioni. Tuttavia, la somministrazione può anche venire effettuata per via rettale, per esempio sotto forma di supposte, oppure per via parenterale, per esempio sotto forma di soluzioni iniettabili.
Il composto di formula I e suoi sali di addizione con acidi farmaceuticamente usabili, possono venire trattati con eccipienti inorganici oppure organici farmaceuticamente inerti, per la produzione di compresse, compresse rivestite, confetti e capsule di gelatina rigida. Lattosio, amido di màis oppure suoi derivati, talco, acido stearico oppure suoi sali, ecc., possono venire usati come tali eccipienti, per esempio per compresse, confetti e capsule di gelatina rigida.
Eccipienti adatti per capsule di gelatina morbida sono, per esempio, olii vegetali, cere, grassi, polioli semisolidi e polioli liquidi, ecc.
Adatti eccipienti per la preparazione di soluzioni e sciroppi sono, per esempio, acqua, polioli, saccarosio, zucchero invertito, glucosio, ecc.
Adatti eccipienti per soluzioni iniettabili sono, per esempio, acqua, alcooli, polioli, glicerolo, olii vegetali, ecc.
Adatti eccipienti per supposte sono, per esempio, olii naturali oppure olii induriti, cere, grassi, polioli semiliquidi oppure polioli liquidi, ecc.
Inoltre, i preparati farmaceutici possono contenere agenti di conservazione, solubilizzanti, stabilizzanti, agenti bagnanti, emulsionanti, dolcificanti, coloranti, aromatizzanti, sali per fare variare la pressione osmotica, sostanze-tampone, sostanze con effetto di mascherazione oppure antiossidanti. Essi possono anche contenere altre sostanze terapeuticamente importanti.
Il dosaggio può variare entro ampi limiti e, naturalmente, verrà adattato ai requisiti individuali in ciascun caso particolare. In generale, nel caso di una somministrazione orale, un dosaggio giornaliero di circa 10-1000 mg per persona del composto di formula I dovrebbe essere opportuno, sebbene il limite superiore di cui sopra possa anche venire superato, se necessario.
L'Esempio 1 che segue illustra la presente invenzione senza limitarla. Tutte le temperature sono indicate in gradi Celsius.
Esempio 1
2-i 3.5-Bis-trifluorometil-fenin -N-metil-N- f 6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-in -isobutirrammide cloridrato ( 1 : 1 .45)
a) 4-f 5-Nitro-Z-piridill -morfolina f X I lì
Ad una soluzione di 20 g (126 mmoli) di 2-cloro-5-nitropiridina in 150 mi di tetraidrofurano si sono aggiunti, goccia a goccia, 27 mi (315 mmoli) di morfolina nel corso di 10 minuti. La miscela di reazione è stata posta sotto riflusso ancora per 2 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, il solvente è stato allontanato sotto vuoto e il residuo è stato nuovamente sciolto in 200 mi di acetato d'etile. La fase organica è stata lavata con 200 mi di soluzione di bicarbonato di sodio 1 N, è stata anidrificata (solfato di magnesio), ed è stata evaporata, ottenendo così 27,3 g (resa quantitativa) del composto del titolo sotto forma di un solido giallo. P.f. 142-143°C.
b) 2.2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-in-Dropionammide (V) Ad una soluzione di 27,3 g (126 mmoli) di 4-(5-nitro-2-piridil)-raorfolina in 600 mi di metanolo si sono aggiunti 2,5 g di 10% di palladio su carbone attivo. La miscela di reazione è stata idrogenata (temperatura ambiente fino a circa 45°C, 1 bar) fino a che la quantità teorica di idrogeno è stata assorbita (circa 3 ore). Il catalizzatore è stato filtrato ed è stato lavato due volte con porzioni da 100 mi di metanolo. Il filtrato è stato evaporato sotto vuoto, ottenendo 22,6 g di un olio di colore porpora, che era costituito per circa il 95% dal derivato dell’anilina desiderato secondo l'analisi mediante cromatografia in strato sottile.
Il prodotto grezzo è stato sciolto in una miscela di 240 mi di tetraidrofurano e 60 mi di dietiletere. Dopo raffreddamento a 0°C, si sono aggiunti 26 mi (189 mmoli) di trietilammina in un'unica porzione. Si è continuata l'agitazione aggiungendo, goccia a goccia, 23 g (189 mmoli) di pivaloilcloruro entro un periodo dì "10 minuti. Il bagno di ghiaccio è stato rimosso e la miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione per 1 ora a temperatura ambiente. Quindi, il solvente è stato allontanato sotto vuoto e il residuo è stato posto in sospensione in 200 mi di soluzione di bicarbonato di sodio 1 N. Il prodotto è stato estratto tre volte con porzioni da 200 mi di diclorometano, è stato anidrificato (solfato di sodio), ed è stato evaporato. Effettuando la ricristallizzazione del residuo solido da etilacetato/esano 1:8, si sono ottenuti 28,6 g (86%) del composto del titolo sotto forma di cristalli bianchi.
MS m/e (%): 264 (M+H<+>, 100).
c)N-(4-lodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-in-2.2-dimetil-propionammide (VI) Una soluzione di 28,4 g (108 mmoli) di 2,2-dimetil-N- (6-moriolin-4-il-piridin-3-il )-propionammide e di 49 mi (324 mmoli) di Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilendiammina sotto argon in 600 mi di tetraidrofurano è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio secco fino a -78°C. Entro 1 ora, si sono aggiunti, goccia a goccia, 202 mi (324 mmoli) di una soluzione di n-butillitio 1,6 N in esano. Si è lasciata riscaldare la miscela di reazione fino a -35°C durante la notte. Dopo raffreddamento nuovamente a -78°C, 37 g (146 mmoli)<' >di iodio sciolti in 60 mi di tetraidrofurano sono stati aggiunti, goccia a goccia, durante 15 minuti. Il bagno a ghiaccio secco è stato sostituito con un bagno contenente ghiaccio e si è aggiunta una soluzione di 90 g (363 mmoli) di tiosolfato di sodio pentaidrato in 250 mi di acqua entro 10 minuti, quando la temperatura della miscela di reazione ha raggiunto 0°C. Quindi, si sono aggiunti 1000 mi di dietiletere e si è separato lo strato organico. Lo strato acquoso è stato estratto due volte con 500 mi di diclorometano e gli strati organici riuniti sono stati anidrificati (solfato di magnesio), e sono stati evaporati. Una cromatografia rapida ha dato 15,6 g (37%) del composto del titolo sotto forma di un olio bruno chiaro, che è cristallizzato quando è stato lasciato a sè a temperatura ambiente.
MS m/e (%}: 389 (M<+>, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100). d) 2,2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamm!de(Vili) Una miscela di 3,50 g (9,0 mmoli) di N- (4-iodo-6-morf olin-4-il-piridin-3-il )-2 ,2-dimetil-propionammide, 35 mi di toluene, 18 mi di soluzione di carbonato di sodio 2 N, 312 mg (0,27 mmoli) di tetrakis (trifenilfosfina)palladio (0) e 1,34 g (9,9 mmoli) di acido o-tolilboronico è stata riscaldata sotto argon a 80°C per 12 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la fase acquosa è stata separata ed è stata lavata due volte con etilacetato. Gli strati organici riuniti sono stati lavati con 50 mi di soluzione salina, sono stati anidrificati (solfato di sodio), e sono stati evaporati. La purificazione mediante cromatografia rapida ha dato 3,23 g (resa quantitativa) del composto sotto forma di una schiuma bianca.
MS m/e (%): 354 (M+H<+>, 100).
e)6-Morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilammina (IX)
Una sospensione di 2,93 g (8,28 mmoli) di 2,2-dimetil-N- {6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionammide in 80 mi di soluzione di acido cloridrico 3 N e 5 mi di 1-propanolo è stata riscaldata a 90-95°C durante la notte. La miscela di reazione è stata raffreddata a temperatura ambiente, è stata lavata con tre porzioni da 20 mi di dietiletere ed è stata filtrata su celite. Il filtrato è stato diluito con 20 mi di acqua ed è stato regolato a pH 7-8 mediante aggiunta di soluzione di idrossido di sodio al 28% raffreddando con ghiaccio. Il prodotto è stato estratto con quattro porzioni da 100 mi di diclorometano. Gli strati organici riuniti sono stati lavati con 50 mi di soluzione salina, sono stati anidrificati (solfato di magnesio), e sono stati evaporati, ottenendo così 2,31 g (resa quantitativa) del composto del titolo sotto forma di una schiuma bianca.
MS m/e (%): 269 (M<+>, 100).
fi Metil-f 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-in-ammina ΠΠ , Una soluzione di 2,24 g (8,3 mmoli) di 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilammina in 17 mi di tr imetilortof ormiato e 3 gocce di acido trif luoroacetico è stata riscaldata per 2 ore a 130°C. La miscela di reazione è stata evaporata ed è stata essiccata sotto vuoto per 30 minuti. Il residuo oleoso è stato sciolto in 5 mi di tetraidrof urano ed è stato aggiunto, goccia a goccia, sotto raffreddamento con ghiaccio, a 630 mg (16,6 mmoli) di idruro di litioalluminìo in 20 mi di tetraidrofurano . La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione per 1 ora a temperatura ambiente, è stata nuovamente raffreddata a 0°C ed è stata acidificata (pH 1-2) mediante aggiunta di soluzione di acido cloridrico al 28%. Dopo agitazione per 5 minuti, si è aggiunta una soluzione di idrossido di sodio al 28% per raggiungere un pH 10. La soluzione è stata filtrata su celite, è stata evaporata ed è stata purificata mediante cromatografia rapida, ottenendo 1,56 g (66%) del composto del titolo sotto forma di una schiuma bianca.
MS m/e (%): 283 (M<+>, 100).
a) 2-(3.5-Bis-trifluorometìl-feniM-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutirrammide (I)
Una soluzione di 1,46 g (5,15 mmoli) di metil(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il )-ammina- e 1,32 mi {7,73 mmoli) di N-etildiisopropilammina in 15 mi di diclorometano è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio e si sono aggiunti, goccia a goccia, 1,8 g (5,67 mmoli) di 2-(3,5-bistrifluorometil-f enil )-2-metilpropionilcloruro . La miscela di reazione è stata riscaldata a 35-40°C per 3 ore, è stata raffreddata nuovamente a temperatura ambiente ed è stata sottoposta ad agitazione con 25 mi di soluzione satura di bicarbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato e la fase acquosa è stata estratta con diclorometano. Gli strati organici riuniti sono stati anidrificati (solfato di magnesio), e sono stati evaporati. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida, ottenendo 2,9 g (resa quantitativa) del composto del titolo sotto forma di cristalli bianchi. P.f. 131-132°C.
h)2-(3.5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-f6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-in-isobutirrammide cloridrato (1:1,45)
Ad una soluzione di 2,9 g (5,13 mmoli) di 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil )-N-metìl-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutirrammide in 50 mi di dietiletere si sono aggiunti, raffreddando con ghiaccio, 2,8 mi di soluzione di acido cloridrico 3 N in dietiletere. Dopo agitazione per 15 minuti a 0°C, la sospensione è stata evaporata a secco, è stata nuovamente posta in sospensione in 100 mi di dietiletere, è stata filtrata ed essiccata sotto vuoto, ottenendo così 2,82 g (89%) del composto del titolo sotto forma di cristalli bianchi. MS m/e (%): 566 (M+H<+>, 100), 588 (M+Na<+>, 11).
Esempio A
Si sono preparate compresse aventi la seguente composizione in modo usuale:
mg/ compressa Sostanza attiva 5 Lattosio 45 Amido di mais 15 Cellulosa microcristallina 34 Stearato di magnesio 1
Peso della compressa 100 Esempio B
Si sono fabbricate capsule aventi la seguente composizione :
mg/capsula Sostanza attiva 10 Lattosio 155 Amido di mais 30 Talco 5 Peso di riempimento della capsula 200 La sostanza attiva, il lattosio e l'amido di mais sono stati dapprima mescolati in un mescolatore e quindi sono stati trattati in una macchina di triturazione. La miscela è stata fatta ritornare al miscelatore, il talco è stato aggiunto ed è stato mescolato accuratamente. La miscela viene introdotta mediante una macchina in capsule di gelatina dura.
Esempio C
Si preparano supposte aventi la seguente composizione :
mq/supp.
Sostanza attiva 15 Massa di supposte 1285 Totale 1300 La massa di supposte è stata fusa in un recipiente di vetro oppure in un recipiente di acciaio, è stata mescolata accuratamente ed è stata raffreddata a 45°C. Quindi, la sostanza attiva finemente polverizzata è stata aggiunta ed è stata sottoposta ad agitazione fino a che si è dispersa completamente. La miscela viene versata in stampi per supposte di adatte dimensioni, viene lasciata raffreddare, e le supposte vengono quindi rimosse dagli stampi e introdotte singolarmente in carta cerata o in un foglio di metallo.
Ing. Barzanò & Zanardo Milano S.p.A.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1.
- Il composto di formula
- 3. Farmaco contenente il composto come rivendicato nelle rivendicazioni 1 e 2, ed eccipienti farmaceuticamente accettabili
- 4 . Farmaco secondo la rivendicazione 3, per il trattamento di malattie correlate con il recettore NK-1.
- 5. Procedimento per preparare il composto di formula I come definito nella rivendicazione 1, detto procedimento consistendo nel a) fare reagire un composto di formulacon un composto di formulaottenendo un composto di formulase si desidera, trasformare il composto ottenuto in un suo sale di addizione con un acido farmaceuticamente accettabile .
- 6. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2, ogni qualvolta viene preparato mediante un procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5 , oppure mediante un metodo equivalente .
- 7. Impiego del composto di formula I per il trattamento di malattie .
- 8 . Impiego del composto formula I secondo la rivendicazione 7 , per il trattamento di malattie correlate con il recettore NK-1 .
- 9. Impiego del composto di formula I in una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2, per, la produzione di farmaci per il trattamento di malattie correlate con il recettore NK-1.
- 10. Impiego del composto di formula I secondo la rivendicazione 9, per la produzione di farmaci per il trattamento di depressione, ansia oppure emesi.
- 11. L'invenzione come qui precedentemente descritta.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99123685 | 1999-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20002575A1 true ITMI20002575A1 (it) | 2002-05-29 |
| IT1320120B1 IT1320120B1 (it) | 2003-11-18 |
Family
ID=8239481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002575A IT1320120B1 (it) | 1999-11-29 | 2000-11-29 | 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-0-tolil-piridin-3-il) -isobutirrammide. |
Country Status (49)
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1131212C (zh) | 1999-02-24 | 2003-12-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 苯基－和吡啶基衍生物 |
| DE60045564D1 (de) * | 1999-02-24 | 2011-03-03 | Hoffmann La Roche | 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten |
| CA2415890C (en) * | 2000-07-14 | 2009-04-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
| US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
| CA2473128A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Genetic polymorphisms in the preprotachykinin gene |
| JP4490421B2 (ja) | 2003-07-03 | 2010-06-23 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 統合失調症を処置するデュアルｎｋ１／ｎｋ３アンタゴニスト |
| US7288658B2 (en) | 2003-07-15 | 2007-10-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of pyridine derivatives |
| EP1776342B1 (en) | 2004-07-06 | 2011-03-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists |
| CN101128189A (zh) | 2005-02-25 | 2008-02-20 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 药物物质分散性改善的片剂 |
| RU2404969C2 (ru) * | 2005-03-23 | 2010-11-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Метаболиты антагонистов nk-1 против рвоты |
| SI1928427T1 (sl) | 2005-09-23 | 2010-03-31 | Hoffmann La Roche | Nove formulacije za doziranje |
| JP2010516734A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | グラクソ グループ リミテッド | ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物 |
| US8426450B1 (en) | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| EP3919056B1 (en) | 2013-03-15 | 2024-08-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| CA2930008A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxymethyl piperidine derivative |
| SG10201911662YA (en) | 2014-02-07 | 2020-02-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| TWI649307B (zh) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
| KR101948238B1 (ko) | 2016-08-19 | 2019-02-14 | (주)케어젠 | 미녹시딜과 펩타이드의 결합체 |
| KR102328682B1 (ko) | 2018-08-27 | 2021-11-18 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE195867T1 (de) * | 1991-09-20 | 2000-09-15 | Glaxo Group Ltd | Neue medizinische indikation für tachykinin- antagonisten |
| CA2099233A1 (en) * | 1992-06-29 | 1993-12-30 | Conrad P. Dorn | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| IL111960A (en) * | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69428913T2 (de) * | 1993-12-29 | 2002-05-29 | Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon | Substituierte morpholinderivate und ihre verwendung als arzneimittel |
| TW385308B (en) * | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| DE69628484T2 (de) * | 1995-03-24 | 2004-05-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten |
| US5972938A (en) * | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| DE60045564D1 (de) * | 1999-02-24 | 2011-03-03 | Hoffmann La Roche | 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten |
| US6303790B1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
| CA2415890C (en) * | 2000-07-14 | 2009-04-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
-
2000
- 2000-11-21 ES ES00125450T patent/ES2208205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 SI SI200030246T patent/SI1103545T1/xx unknown
- 2000-11-21 EP EP00125450A patent/EP1103545B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 AT AT00125450T patent/ATE253561T1/de active
- 2000-11-21 TR TR2003/02077T patent/TR200302077T4/xx unknown
- 2000-11-21 DK DK00125450T patent/DK1103545T3/da active
- 2000-11-21 DE DE60006340T patent/DE60006340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 PT PT00125450T patent/PT1103545E/pt unknown
- 2000-11-23 GB GB0028566A patent/GB2356863A/en not_active Withdrawn
- 2000-11-23 CA CA002326529A patent/CA2326529C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AU AU71787/00A patent/AU775292B2/en not_active Expired
- 2000-11-23 PE PE2000001254A patent/PE20010901A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 YU YU73400A patent/YU73400A/sh unknown
- 2000-11-23 IL IL139868A patent/IL139868A/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 NZ NZ508386A patent/NZ508386A/xx unknown
- 2000-11-23 JO JO2000187A patent/JO2298B1/en active
- 2000-11-24 IS IS5725A patent/IS2212B/is unknown
- 2000-11-24 JP JP2000356833A patent/JP3480835B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-24 HR HR20000809A patent/HRP20000809A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 CZ CZ20004399A patent/CZ299286B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 SG SG200006945A patent/SG97171A1/en unknown
- 2000-11-24 DE DE10058310A patent/DE10058310A1/de not_active Withdrawn
- 2000-11-24 PA PA20008507201A patent/PA8507201A1/es unknown
- 2000-11-24 FR FR0015193A patent/FR2801590A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-11-26 GC GCP20001052 patent/GC0000151A/xx active
- 2000-11-27 SK SK1793-2000A patent/SK285373B6/sk unknown
- 2000-11-27 CO CO00090625A patent/CO5251405A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-27 AR ARP000106217A patent/AR033659A1/es unknown
- 2000-11-27 MX MXPA00011672A patent/MXPA00011672A/es active IP Right Grant
- 2000-11-27 GE GEAP20005644A patent/GEP20022763B/en unknown
- 2000-11-27 MY MYPI20005527A patent/MY127426A/en unknown
- 2000-11-27 HU HU0004725A patent/HU224703B1/hu active IP Right Grant
- 2000-11-27 ZA ZA200006964A patent/ZA200006964B/xx unknown
- 2000-11-28 UA UA2000116781A patent/UA70326C2/uk unknown
- 2000-11-28 MA MA26111A patent/MA26754A1/fr unknown
- 2000-11-28 SV SV2000000227A patent/SV2002000227A/es unknown
- 2000-11-28 ES ES200002839A patent/ES2171134A1/es not_active Withdrawn
- 2000-11-28 DO DO2000000106A patent/DOP2000000106A/es unknown
- 2000-11-28 BR BRPI0005616A patent/BRPI0005616B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 UY UY26458A patent/UY26458A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 GT GT200000197A patent/GT200000197A/es unknown
- 2000-11-28 BG BG104992A patent/BG64622B1/bg unknown
- 2000-11-28 EA EA200001114A patent/EA004404B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 PL PL344147A patent/PL195957B1/pl unknown
- 2000-11-28 NO NO20006012A patent/NO317264B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 KR KR10-2000-0071141A patent/KR100390117B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 OA OA1200000324A patent/OA11513A/fr unknown
- 2000-11-29 TN TNTNSN00226A patent/TNSN00226A1/fr unknown
- 2000-11-29 IT IT2000MI002575A patent/IT1320120B1/it active
- 2000-11-29 CN CNB001342606A patent/CN1152016C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 ID IDP20001029D patent/ID28483A/id unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ITMI20002575A1 (it) | 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutirrammide | |
| HRP20030003A2 (en) | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives | |
| ITMI20000328A1 (it) | Derivati della 4-fenil-piridina | |
| DE60118569T2 (de) | 4-phenylpyridin-derivate als neurokinin-1-rezeptor-antagonisten | |
| US6849624B2 (en) | Aromatic and heteroaromatic substituted amides | |
| AU2002355652B8 (en) | Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides | |
| JP2008531507A (ja) | Ｎｋ１アンタゴニスト | |
| AU2002355652A1 (en) | Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides | |
| HK1036759B (en) | 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide |