OA11513A

OA11513A - Composés morpholiniques antagonistes du récepteur de la NK-1.

Info

Publication number: OA11513A
Application number: OA1200000324A
Authority: OA
Inventors: Theresa Maria Ballard; Guy Andrew Higgins; Torsten Hoffmann; Sonia Maria Poli; Andrew Sleight
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1999-11-29
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2004-02-03
Also published as: SK17932000A3; EA004404B1; TNSN00226A1; HK1036759A1; ZA200006964B; PL344147A1; HRP20000809A2; CA2326529A1; ES2208205T3; CA2326529C; ITMI20002575A1; DE60006340D1; GEP20022763B; IL139868A0; IT1320120B1; PL195957B1; BRPI0005616B1; ATE253561T1; GT200000197A; CZ299286B6

Description

1 011513

La présente invention a trait à un composé de formule :

et ses sels d'addition d'acide acceptable sur le plan pharmaceutique.

Le composé de formule I et ses sels sont caractérisés par leur propriétésthérapeutiques intéressantes. On a trouvé que le com|osé de la présenteinvention est un antagoniste hautement sélectif du récepteur de la neurokinine(substance P, NK-1). La substance P est un undécapeptide que l'on trouve àl'état naturel appartenant à la famille des tachykinines peptidiques, le dernierétant ainsi nommé à cause de son action contractile rapide sur le tissu extra-vasculaire des muscles lisses.

Le récepteur pour la substance P est un membre de la superfamille desrécepteurs couplés à la protéine G.

Le récepteur neuropeptidique pour la substance P (NK-1) est largementréparti dans le système nerveux des mammifères (en particulier le cerveau et lamoelle épinière), dans le système circulatoire et les tissus périphériques (enparticulier le duodénum et le jéjunum) et il est impliqué dans la régulationd'un certain nombre de divers processus biologiques.

On a associé les actions centrale et périphérique de la substance Ptachykinine mammifère avec de nombreux états inflammatoires incluant lamigraine, la polyarthrite rhumatoïde, l'asthme et les maladies inflammatoiresintestinales ainsi qu'à la médiation du réflexe émétique, et les troubles demodulation du système nerveux central (CNS) tels que la maladie de Parkinson(Neurosci. Res., 1996,7, pages 187 à 214), l'anxiété (Can. ]. Phys., 1997, 75,pages 612 à621) et la dépression (Science, 1998, 281, pages 1640 à 1645).

On a examiné dans "Tachykinin Receptor and Tachykinin ReceptorAntagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, pages 23 à 93, 1993, la preuve del'utilité des antagonistes du récepteur de la tachykinine dans la douleur, le mal 2 011513 de tête, en particulier la migraine, la maladie d'Alzheimer, la sclérose enplaque, l'atténuation du sevrage morphinique, les altérations cardiovasculaires,l'œdème, tel que l'œdème provoqué par une agression thermique, les maladieschroniques inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, l'asthme/ 5 hyperréactivité bronchique, et d'autres maladies respiratoires incluant lesrhinites allergiques, les maladies inflammatoires de l'intestin incluant la rectoco-lite hémorragique et la maladie de Crohn, les agressions oculaires et les maladiesinflammatoires oculaires.

De plus, on a développé les antagonistes du récepteur de la neurokinine 10 1 pour le traitement d'un certain nombre de troubles physiologiques associés à un excès ou à un déséquilibre de la tachykinine, en particulier la substance P.Des exemples d'affections dans lesquelles la substance P est impliquée incluentles troubles du système nerveux central tels que l'anxiété, la dépression et lapsychose (WO 95/16679, WO 95/18124 et WO 95/23798). 15 Les antagonistes du récepteur de la neurokinine-1 sont en outre utiles pour le traitement du mal des transports et pour le traitement du vomissement-induit.

De plus, on a décrit dans « The New England journal of Medicine »,volume 340, N° 3, pages 190 à 195,1999, la réduction du vomissement induitpar le cisplatine grâce à un antagoniste sélectif du récepteur de la neurokinine 1. 20 On décrit encore l'utilité des antagonistes du récepteur de la neurokinine1 pour le traitement de certaines formes d'incontinence urinaire dans Neuro-peptides , 32 (1), pages 1 à 49, (1998) et Eur. J. Pharmacol., 383 (3),pages 297 à 303, (1999).

En outre, US 5 972 938 décrit un procédé pour traiter un trouble 25 psychoimmunologique ou psychosomatique en administrant un antagoniste durécepteur de la tachykinine, tel que l'antagoniste du récepteur de NK-1.

Life Sci-, (2000), 67 (9), pages 985 à 1001 décrit, que les astrocytesexpriment des récepteurs fonctionnels à de nombreux neurotransmetteursincluant la substance P, qui est un facteur de stimulation important pour 30 réactiver les astrocytes dans le développement, l'infection et l'atteinte du CNS.Dans les tumeurs cérébrales, les cellules gliales malignes provenant des astro-cytes sont déclenchées par les tachykinines par l'intermédiaire des récepteursde NK-1 ce qui libère les médiateurs solubles et augmente leur taux de 011513 prolifération. Ainsi, les antagonistes sélectifs de récepteur de NK-1 peuventêtre utiles en tant qu'approche thérapeutique pour traiter les gliomes malinsdans le traitement du cancer.

Dans Nature (London) (2000), 405 (6783), pages 180 à 183, on décrit quela souris avec une rupture génétique du récepteur NK-1 présente une pertedes propriétés satisfaisantes de la morphine. En conséquence, on peut utiliserles antagonistes des récepteurs de NK-1 dans le traitement des symptômes desevrage de drogues entraînant une dépendance telles que les opiacés et lanicotine et la réduction de leur abus/besoin.

Les buts de la présente invention sont le composé de formule I et ses selsacceptables sur le plan pharmaceutique, la préparation du composé sus-mentionné, les médicaments renfermant ce composé et sa fabrication, aussibien que l'utilisation du composé susmentionné dans la lutte ou la préventiondes maladies, en particulier des maladies et des troubles dont on a parlé avantou dans la fabrication des médicaments correspondants.

Les indications tout particulièrement préférées selon la présente inventionsont celles, qui incluent les troubles du système nerveux central, par exemplele traitement ou la prévention de certains troubles dépressifs, l'anxiété ou levomissement, par l'administration de l'antagoniste du récepteur de la NK-1.On définit un épisode majeur de la dépression comme étant une période d'aumoins deux semaines au cours desquelles, pendant la majeur partie de la jour-née et ce presque tous les jours, le sujet présente soit une humeur dépressivesoit une perte d'intérêt ou de plaisir dans toutes ou presque toutes les activités.

Comme il est décrit dans la présente invention, le terme « sels d'additiond'acide acceptables sur le plan pharmaceutique » englobe les sels d'acides inor-ganiques et organiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acidesulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide formique, l'acidefumarique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tar-trique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique et leurs analogues.

On peut préparer le présent composé de formule 1 et ses sels acceptablessur le plan pharmaceutique par des procédés connus dans la technique, parexemple, par les procédés décrits ci-dessous, procédés consistant : 011513 a) à faire réagir le composé de formule

avec le composé de formule

pour obtenir un composé de formule

5 et, si souhaité, à convertir le composé obtenu en un sel d'addition d'acideacceptable sur le plan pharmaceutique.

Selon une variante a) du procédé on ajoute DIPEA (N-éthyldiisopropyl-amine) à un mélange du composé de formule II et du composé de formule III 10 dans du dichlorométhane et on agite le mélange à des températures comprisesentre 35°C et 4O°C. On obtient le composé de formule I après purificationavec de bons rendements.

On réalise la formation du sel à la température ambiante selon des procé-dés connus en eux-mêmes et familiers à tout homme de métier. Non seule- 15 ment les sels d'acides inorganiques sont possibles, mais aussi les sels d'acides 011513 organiques. Des exemples de tels sels sont les chlorhydrates, les bromhydrates,les sulfates, les nitrates, les citrates, les acétates, les maléates, les succinates, lesméthanesulfonates, les p-toluènesulfonates et analogues.

Les schémas 1 et 2 et l'exemple 1 suivants décrivent les procédés pour la5 préparation du composé de formule I en de plus amples détails. Les matièresde départ de formules III, IV, VII sont des composés connus ou peuvent être préparées selon des procédés connus dans la technique.

Dans les schémas on a utilisé les abréviations suivantes : — PivCI chlorure de pivaloyle10 — THF tétrahydrofurane — TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tétraméthyIéthylènediamine £ — DIPEA N-éthyldiisopropylamine 011513

7 011513

Schéma 2 Ο

II

X

O Ο

II

H,/Pd-C

PivCI/NEtj

Cl N

Comme mentionné précédemment, le composé de formule I et ses selsd'addition utilisables sur le plan pharmaceutique possèdent des propriétés phar-macologiques intéressantes. On a trouvé que le composé de la présente inven- 5 tion est un antagoniste du récepteur de la neurokinine 1 (substance P, NK-1 ).

On a étudié le composé de formule I selon les essais présentés ci-après.

On a évalué l'affinité du composé de formule I pour le récepteur de laNKj sur des récepteurs de la NKj humaine dans des cellules CHO infectéespar le récepteur de la NKj humaine (en utilisant le système d'expression du 10 virus Semliki) et marquées à la substance P [-^H] (concentration finale 0,6nM). On a effectué des essais de liaison dans un tampon HEPES (50 mM, pH7,4) contenant sérum albumine de bœuf ou BSA (0,04 %), leupeptine (8pg/ml), Μηθ£ (3 mM) et phosphoramidon (2 pM). Les essais de liaisonétaient constitués de 250 pi de suspension de membrane (1,25x10^ cellules/ 15 tube à essai), 0,125 pi de tampon d'agent de déplacement et 125 pl de lasubstance P pH]. On a déterminé les courbes de déplacement avec au moinssept concentrations du composé. On a incubé les tubes à essai à la tempé-rature ambiante pendant 60 minutes, temps après lequel on a rapidementfiltré le contenu des tubes sous vide à travers des filtres GF/C trempés au 20 préalable pendant 60 minutes dans PEI (0,3%) et lavés avec 2x2 ml detampon HEPES (50 mM, pH 7,4). On a mesuré la radioactivité retenue sur 8 011513 les filtres à l'aide d'un compteur à scintillation. On a effectué tous les essais entriple dans au moins deux expériences séparées.

Le composé de formule I est un antagoniste puissant et sélectif envers lesrécepteurs de la neurokinine 1 recombinante humaine (NK]) exprimés dans 5 les cellules CHO. Il a une affinité (pKi) de 9,0 pour le récepteur de la NK]humaine de plus de 2 ordres de grandeur de sélectivité pour le récepteur NK]comparé aux récepteurs NK2 et NK3 et comparé à plus de 50 autres sites deliaison qui ont été évalués.

On a examiné l'activité in vitro en étudiant ses effets sur la substance P 10 induite par l'afflux de Ca^+ dans les cellules CHO exprimant le récepteur dela NK1 recombinante humaine. Dans ces cellules, la substance P entraîne unafflux de Ca2+ dépendant de la concentration que l'on peut mesurer enutilisant la technique FLIPR. L'augmentation des concentrations en 2-(3,5-bis-trifluorométhyIphényl)-N-méthyI-N-(6-morphoIin-4-yI-4-o-toIyIpyridin-3-yl)- 15 isobutyramide entraîne un déplacement vers la droite dans la courbe de l'effetde la concentration en substance P. L'expression de ces données par unereprésentation de Schild permet le calcul de l'affinité de l'antagoniste (pA2)pour ce composé de 8,9 (pente de la régression de Schild = 1,1). Cesdonnées indiquent que le 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényI)-N-méthyl-N-(6- 20 morpholin-4-yI-4-o-tolyIpyridin-3-yl)-isobutyramide est un antagoniste compé-titif des récepteurs de la NK-1 recombinante humaine.

In vivo, le composé de formule I s'oppose au comportement réflexe dupied induit chez les gerbilles par des injections intracérébroventriculaires(i.c.v.) d'un agoniste du récepteur de la NKj. La dose de ce composé calculée 25 pour inhiber 50 % du comportement réflexe du pied à la suite d'une adminis-tration orale est de 0,2 mg/kg. On a aussi mesuré les concentrations plasma-tiques requises pour obtenir un antagonisme total vis à vis de ce comportementet on a trouvé qu'une concentration plasmatique totale de 10 ng/ml est néces-saire pour bloquer complètement le comportement réflexe du pied. Cet anta- 30 gonisme persiste un certain nombre d'heures et a une demi-vie fonctionnellede 8 heures dans ce modèle.

On a aussi testé le 2-(3,5-bis-trifIuorométhylphényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramide en tant qu'agent anti- 9 0115 I 3 émetique chez le furet. On a induit le vomissement chez le furet à l'aide dedivers agents émétiques (apomorphine, morphine, ipecacuanha, cisplatine etCUSO4). Le traitement préalable avec ce composé (0,3 mg/kg, p.o.), 2heures avant l'agent émétique a complètement bloqué le vomissement induitpar tous les agents émétiques. On a établi une courbe complète dose/réponsecontre le vomissement induit par l'apomorphine et on a calculé une doseED 50 de 0,1 mg/kg, p.o.

Dans un modèle de mal des transports chez le Suncus murinus, on atrouvé que le composé a une ED50 de 0,2 mg/kg, p.o.

Donc, en conclusion, le 2-(3,5-bis-trifIuorométhylphényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramide ^t un antagonistepuissant des comportements induit par la NKj chez la gerbille et il bloque levomissement chez le furet et le Suncus murinus avec une puissance similaire.

On a évalué les paramètres pharmacocinétiques à la fois chez des rats etdes chiens. Chez les rats, le composé a une demi-vie terminale de 23 heures,une clairance de 4 ml/min/kg, un volume de distribution de 8 l/kg-et unebiodisponibilité orale de 50 %. Chez les chiens la molécule a une demi-vie de40 heures, une clairance de 16 ml/min/kg, un volume de distribution de 22I/kg et une biodisponibilité orale de 30 à 40 °/o.

On peut utiliser le composé de formule I aussi bien que ses sels d'addi-tion d'acide utilisables sur le plan pharmaceutique en tant que médicaments,par exemple, sous forme de préparations pharmaceutiques. On peut adminis-trer les préparations pharmaceutiques par voie orale, par exemple sous formede comprimés, comprimés enrobés, dragées, gélules, capsules molles, solu-tions, émulsions ou suspensions. Cependant, on peut aussi effectuerl'administration par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoires, oupar voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables.

On peut formuler le composé de formule I et ses sels d'addition d'acideutilisables sur le plan pharmaceutique, avec des excipients inertes, organiquesou inorganiques pour la production de comprimés, comprimés enrobés,dragées et gélules. On peut utiliser le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés,le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. en tant qu'excipients par exemplepour les comprimés, dragées et gélules. 10 011513

Les excipients appropriés pour les capsules molles sont par exemple, leshuiles végétales, les cires, les graisses, les polyols solides et liquides, etc.

Les excipients appropriés pour la fabrication des solutions et sirops sontpar exemple, l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc. 5 Les excipients appropriés pour les solutions injectables sont par exemple,l'eau, les alcools, les polyols, le glycérol, les huiles végétales, etc.

Les excipients appropriés pour les suppositoires sont par exemple, leshuiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ouliquides, etc. 10 En outre, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des conser-vateurs, des agents de solubilisation, des stabilisants, des agents mouillants, desémulsifiants, des édulcorants, des colorants, des arômes, des sels pour fairevarier la pression osmotique, des tampons, des agents correcteurs de goût oudes antioxydants. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances valables sur 15 le plan thérapeutique.

On peut faire varier le dosage dans de larges proportions et il pourra,bien sûr, être ajusté aux besoins individuels de chaque cas particulier. Engénéral, dans le cas d'une administration orale le dosage journalier appropriédu composé de formule I pourrait être d'environ 10 mg à 1000 mg par per- 20 sonne, bien que l'on puisse dépasser la limite supérieure ci-dessus si nécessaire. L'exemple 1 suivant illustre la présente invention mais ne s'y limite pas.Toutes les températures sont données en degrés Celsius. EXEMPLE 1

Chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-N-méthyl-N-(6-25 morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3yl)-isobutyramide (1:1,45) a) 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morpholine (XII) À une solution de 20 g ( 126 mmoles) de 2-chIoro-5-nitropyridine dans150 ml de tétrahydrofurane, on a ajouté goutte à goutte 27 ml (315 mmoles)de morpholine en 10 minutes. On a porté à reflux le mélange réactionnel 30 pendant 2 heures supplémentaires. Après refroidissement à la températureambiante, on a éliminé le solvant sous vide et on a redissous le résidu dans200 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec 200 ml d'une 11 011513 solution de bicarbonate de sodium 1 N, on l'a séché (sulfate de magnésium) eton l'a évaporé pour obtenir 27,3 g (quantitativement) du composé titre sousforme d'un solide jaune, p.f. 142 à 143°C. b) 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-propionamide (V) À une solution de 27,3 g (126 mmoies) de 4-(5-nitro-2-pyridyl)-mor-phoiine dans 600 ml de méthanoi, on a ajouté 2,5 g de charbon actif à 10 %de palladium On a hydrogéné le mélange réactionnel (température ambiante àenviron 45°C, 1 bar) jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soitabsorbée (environ 3 heures). On a éliminé le catalyseur par filtration et on alavé deux fois avec des portions de 100 ml de méthanoi. On a évaporé lefiltrat sous vide pour obtenir 22,6 g d'une huile pourpre Constituée d'environ95% du dérivé aniline souhaité selon une chromatographie sur couche mince.

On a dissous le produit brut dans un mélange de 240 ml de tétra-hydrofurane et de 60 ml d'éther diéthylique. Après refroidissement à 0°C, ona ajouté en une portion 26 ml ( 189 mmoies) de triéthylamine. On a continuél'agitation pendant que l'on ajoutait goutte à goutte 23 g (189 mmoies)chlorure de pivaloyle en 10 min. On a retiré le bain de glace et on a agité lemélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante. Ensuite, on aéliminé le solvant sous vide et on a mis en suspension le résidu dans 200 mld'une solution de bicarbonate de sodium 1 N. On a extrait le produit trois foisavec des portions de 200 ml de dichlorométhane, on a séché (sulfate desodium) et on a évaporé. La recristallisation du résidu solide dans de l'acétated'éthyle/hexane 1:8 a donné 28,6 g (86%) du composé titre sous forme decristaux blancs. SM m/e (%) : 264 (M + H+, 100). c) N-(4-iodo-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-2,2- diméthylpropionamide (VI)

On a refroidi dans un bain de neige carbonique à -78°C une solution de28,4 g (108 mmoies) de 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-propionamide et de 49 ml (324 mmoies) de Ν,Ν,Ν',Ν'-tétraméthyléthylène-diamine sous argon dans 600 ml de tétrahydrofurane. On a ajouté goutte àgoutte en une heure 202 ml (324 mmoies) d'une solution de n-butyllithium1,6N dans l'hexane. On a laissé se réchauffer le mélange réactionnel jusqu'à - 12 01151 3 35°C en une nuit. Après un nouveau refroidissement à -78°C, on a ajoutégoutte à goutte 37 g (146 mmoies) d'iode dissous dans 60 ml de tétra-hydrofurane en 15 minutes. On a remplacé le bain de neige carbonique par unbain de glace et on a ajouté une solution de 90 g (363 mmoies) de thiosulfatede sodium pentahydraté dans 250 ml d'eau en 10 minutes au moment où latempérature du mélange réactionnel a atteint 0°C. Ensuite, on a ajouté 1000ml d'éther diéthyiique et on a séparé la phase organique. On a extrait lacouche aqueuse deux fois avec 500 ml de dichlorométhane et on a séché lescouches organiques combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporés.Une chromatographie éclair a donné 15,6 g (37%) du composé titre sousforme d'une huile légèrement marron qui a cristallisé en laissant au repos à iatempérature ambiante. * SM m/e (%) : 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100). d) 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)- propionamide (VIH)

On a chauffé sous argon à 180 °C pendant 12 heures un mélange de3,50 g (9,0 mmoies) de N-(4-iodo-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yI)-2,2-diméthylpropionamide, 35 ml de toluène, 18 ml d'une solution de carbonatede sodium 2N, 312 mg (0,27 mmole) de tétrakis-(triphénylphosphine)-palladium(O) et 1,34 g (9,9 mmoies) d'acide o-tolylboronique. Aprèsrefroidissement à la température ambiante, on a séparé la phase aqueuse et ona lavé deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé les couches organiquescombinées avec 50 ml de saumure, on les a séchées (sulfate de sodium) et onles a évaporées. La purification par une chromatographie éclair a donné 3,23g (quantitatif) du composé titre sous forme d'une mousse blanche. SM m/e (%) : 354 (M + H + , 100). e) 6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-ylamine (IX)

On a chauffé à une température comprise entre 90 et 95°C pendantune nuit une suspension de 2,93 g (8,28 mmoies) de 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin3-yl)-propionamide dans 80 ml d'une solutiond'acide chlorhydrique 3N et 5 ml de 1-propanol. On a refroidi le mélangeréactionnel à la température ambiante, on l'a lavé avec trois portions de 20 mld'éther diéthyiique et on a filtré sur célite. On a dilué le filtrat avec 20 ml 13 011513 d'eau et on a ajusté le pH entre 7 et 8 en ajoutant une solution d'hydroxydede sodium à 28% en refroidissant dans de la glace. On a extrait le produitavec quatre portions de 100 ml de dichlorométhane. On a lavé les couchesorganiques combinées avec 50 ml de saumure, on les a séchées (sulfate de 5 magnésium) et on les a évaporées pour obtenir 2,31 g (quantitatif)ducomposé titre sous forme d'une mousse blanche. f) méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-amine (11)

On a chauffé pendant 2 heures à 130°C, une solution de 2,24 g (8,3 mmoles) de 6-morpholin-4-yI-4-o-tolyIpyridin-3-ylamine dans 17 ml d'ortho- 10 formiate de triméthyle et 3 gouttes d'acide trifluoroacétique. On a évaporé lemélange réactionnel et on l'a séché sous vide pendant|3O minutes. On adissous l'huile résiduelle dans 5 ml de tétrahydrofurane et on l'a ajouté goutteà goutte, en refroidissant dans de la glace, à 630 mg (16,6 mmoles)d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofurane. On a 15 agité le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, onl'a de nouveau refroidi à 0°C et on l'a acidifié (pH 1 à 2) en ajoutant unesolution d'acide chlorhydrique à 28%. Après agitation pendant 5 minutes, ona ajouté 28 une solution d'hydroxyde de sodium à 28% pour atteindre un pH10. On a filtré la solution sur célite, on l'a évaporé et purifié à l'aide d'une 20 chromatographie éclair pour obtenir 1,56 g (66%) du composé titre sousforme d'une mousse blanche. SM m/e (%) : 283 (M + , 100). g) 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl- pyridin-3-yl)-isobutyramide (I) 25 On a refroidi dans un bain de glace une solution de 1,46 g (5,15 mmoles)de méthyl-(6-morphoIin-4-yl-4-o-toIylpyridin-3-yl)-amine et 1,32 ml (7,73mmoles) de N-éthyldiisopropylamine dans 15 ml de dichlorométhane et on aajouté goutte à goutte 1,8 g (5,67 mmoles) de chlorure de 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-2-méthyIpropionyle. On a réchauffé le mélange réac- 30 tionnel à une température comprise entre 35 et 40°C pendant 3h, on l'arefroidi à nouveau à la température ambiante et on l'a agité avec 25 ml d'unesolution saturée de bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique eton a extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On a séché les 14 011513 couches organiques combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées.On a purifié le résidu à l'aide d'une chromatographie éclair pour obtenir 2,9 g(quantitatif) du composé titre sous forme de cristaux blancs, p.f. : 131 à132°C. 5 h) chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramide (1:1,45) À une solution de 2,9 g (5,13 mmoles) de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényI)-N-méthyI-N-(6morpholin-4-yl-4-o-tolyIpyridin-3-yI)-isobutyramidedans 50 ml d'éther diéthylique, on a ajouté en refroidissant dans de la glace, 10 2,8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3N dans l'éther diéthylique.Après agitation pendant 15 minutes à 0°C, on a évaporé la suspension àsiccité, on l'a remise en suspension dans 100 ml d'éther diéthylique, on l'afiltré et on l'a séché sous vide pour obtenir 2,82 g (89%) du composé titresous forme de cristaux blancs. 15 SM m/e (%) : 566 (M + H + , 100), 588 (M + Na + , 11).

EXEMPLE A

On fabrique de manière habituelle des comprimés ayant la composition suivante : mg/comprimé Principe actif 5 Lactose 45 Amidon de maïs 15 Cellulose microcristalline 34 Stéarate de magnésium 1 Poids du comprimé 100

EXEMPLE B

On fabrique des gélules ayant la composition suivante : mg/gélule Principe actif 10 Lactose 155 Amidon de maïs 30 Talc 5 Poids de la gélule remplie 200 15 011513

On mélange le principe actif, le lactose et l'amidon de maïs dans unmélangeur puis dans une machine à fragmenter. On remet le mélange dans lemélangeur, on y ajoute le talc et on mélange soigneusement. On rempli lesgélules avec le mélange à l'aide d'une machine.

5 EXEMPLE C

On fabrique des suppositoires ayant la composition suivante : mg/suppositoire Principe actif 15 Masse de suppositoire 1285 Total 1300

On fond la masse de suppositoire dans un récipient*de verre ou d'acier,on la mélange soigneusement et on la refroidit à 45°C. Après quoi, on yajoute le principe actif finement pulvérisé et on agite jusqu'à dispersion 10 complète. On verse le mélange dans des moules à suppositoires de tailleappropriée, on laisse refroidir puis on retire les suppositoires des moules et onles emballe individuellement dans un papier paraffiné ou une feuille métallique.

Claims

16 011513 REVENDICATIONS

1. Composé de formule

ou 2-(3z5-bis-trifluorométhylphényI)-N-méthyI-N-(6-moiî)hoIin-4-yl-4-o-tolyI-5 pyridin-3-yl)-isobutyramide.

2. Médicament contenant le composé selon la revendication 1 et desexcipients acceptables sur le plan pharmaceutique.

3. Procédé pour préparer le composé de formule selon la revendication1, procédé consistant : 10 a) à faire réagir un composé de formule :

avec un composé de formule

pour obtenir un composé de formule : 17 011513

et, si souhaité, à convertir le composé obtenu en un sel d'addition d'acideacceptable sur le plan pharmaceutique.

4. Utilisation du composé de formule I selon la revendication 1 pour la5 fabrication de médicaments destinés au traitement de mamies en rapport avec le récepteur NK-1.

5. Utilisation du composé de formule I selon la revendication 4 pour lafabrication de médicaments destinés au traitement de la dépression, del'anxiété ou du vomissement