ITMI20071718A1 - Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid - Google Patents
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Description
“FORMA CRISTALLINA IDRATA DI LINEZOLID E SALI DI LINEZOLID”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una nuova forma cristallina emiidrata di linezolid e sali di addizione di linezolid, utili nella sua preparazione.
STATO DELLA TECNICA
Linezolid, cioè [(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-ossazolidinil]metil]acetammide], avente la seguente formula
è un agente antibatterico, la cui preparazione è descritta in WO 95/07271. Sono note varie forme polimorfe di linezolid, ad esempio US 6,559,305 rivendica una forma cristallina di linezolid denominata Forma II. Lo stesso documento riporta che un’altra forma cristallina è nota da J. Med. Chem., 39(3), 673-679 (1996), anche definita come Forma I. WO 2005/035530 rivendica una forma cristallina III di linezolid, descritta come più compatta e meno elettrostatica della Forma II. US 2006/0111350 descrive varie forme polimorfe, e rivendica linezolid in forma idrata. Infine WO 2007/026369 descrive la forma amorfa di linezolid.
La presente invenzione si basa sulle proprietà fisiche di linezolid in forma cristallina. Come noto, le proprietà fisiche di un farmaco sono di fondamentale importanza in tecnica farmaceutica nell’ allestimento di forme farmaceutiche. In particolare, farmaci in forma solida caratterizzati da cristalli poco densi e molto elettrostatici risultano di difficile macinazione. Altra proprietà importante è la scorrevolezza delle polveri risultanti dalla macinazione del solido: infatti quando le particelle del composto polverizzato non scorrono, queste si impastano facilmente l’un l’altra. Un altro aspetto importante, che è influenzato dalla struttura cristallina del prodotto, è la sua velocità di dissoluzione in fluidi acquosi e quindi la sua biodisponibilità.
Esiste quindi la necessità di disporre di una nuova ulteriore forma cristallina di linezolid che abbia caratteristiche tali da essere più vantaggiosamente utilizzata in tecnica farmaceutica ed in clinica.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Si è trovato che linezolid può esistere in una nuova forma cristallina emiidrata. Un ulteriore oggetto dell’invenzione sono sali di addizione di linezolid, utili nella preparazione della nuova forma cristallina.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
La nuova forma cristallina emiidrata di linezolid e i suoi sali cloridrato e solfato sono stati caratterizzati tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD; X-Ray Powder Diffraction), mediante spettrometro di risonanza magnetica nucleare<1>H-NMR e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC; Differential Scanning Calorimetry). Il contenuto d’acqua nei composti è stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer. Lo spettro di diffrazione di raggi X (XRPD) è stato raccolto con il diffrattometro automatico Θ/Θ per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1,5418 A), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2Θ, con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 secondo. Gli spettri<1>H-NMR sono stati acquisiti con lo spettrometro Varian Mercury 300, impiegando DMSO-d6 come solvente. I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsule di alluminio, intervallo 30-300°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min). Le dimensioni delle particelle sono state determinate con la nota tecnica di “laser light scattering” impiegando uno strumento Malvern Mastersizer MSI nelle seguenti condizioni operative:
• lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm;
• campione di 500 mg disperso in 10 mi di esano (reagente ACS) con l' 1% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 rpm.
Figura 1: Spettro XRPD di Linezolid emiidrato.
Figura 2: Tracciato DSC di Linezolid emiidrato.
Figura 3: Spettro XRPD di Linezolid cloridrato.
Figura 4: Tracciato DSC di Linezolid cloridrato.
Figura 5: Spettro XRPD di Linezolid solfato.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è linezolid in forma cristallina approssimativamente emiidrata, con un contenuto in acqua compreso circa tra 2,5 e 3,5% p/p; preferibilmente tra circa 2,6 e 2,8% p/p. Tale forma è caratterizzata da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 2, con due picchi esotermici a 94 e 181 ± 2°C; ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,4; 14,5; 14,8; 16,3; 17,6; 18,3; 19,2; 19,9; 23,2; 24,0 e 25,1 ± 0,2° in 2θ.
Linezolid in forma cristallina approssimativamente emiidrata può essere preparato mediante un procedimento comprendente:
• formazione di una soluzione di un sale di addizione di linezolid in acqua;
• raffreddamento della soluzione ad una temperatura inferiore a 10°C;
• trattamento della soluzione con un agente basico forte; e
• recupero del solido ottenuto.
Linezolid, utilizzato come materiale di partenza, può essere una delle sue forme cristalline note oppure la sua forma amorfa, che sono facilmente solubilizzabili in acqua.
Un sale d’addizione di linezolid può essere, ad esempio, un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile, ad esempio con un acido forte, tipicamente acido cloridrico, acido solforico o acido canforsolfonico; preferibilmente è linezolid cloridrato.
I sali linezolid cloridrato, linezolid solfato e linezolid canforsolfonato, in particolare nelle forme qui riportate, sono nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto dell’invenzione.
La concentrazione del sale d’addizione di linezolid nella soluzione di partenza può essere approssimativamente compresa tra il 2 ed il 35% p/p, preferibilmente approssimativamente tra circa il 15 ed il 20% p/p.
La soluzione può essere portata ad una temperatura inferiore a 10°C, preferibilmente inferiore a 5°C, in particolare a circa 0-3°C, al fine di favorire, dopo l’aggiunta dell’agente basico, la precipitazione di linezolid in forma cristallina emiidrata.
Un agente basico forte può essere una base inorganica forte, quale un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso, ad esempio un idrossido di sodio, potassio o bario; o una base organica forte, quale un alcolato, ad esempio sodio o potassio etossido, butossido o tert-butossido; preferibilmente idrossido di sodio o potassio.
Il prodotto solido può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, opzionalmente seguite da essiccamento sotto vuoto; preferibilmente il prodotto è recuperato per filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto ad una temperatura compresa approssimativamente tra 35 e 40°C.
Linezolid nella forma cristallina emiidrata dell’invenzione, a differenza della nota forma cristallina II, non è elettrostatico e dunque ben si presta ad essere impiegato nell’ allestimento di composizioni ad uso farmaceutico.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è una composizione farmaceutica comprendente, come principio attivo, la nuova forma cristallina emiidrata di linezolid oppure il sale linezolid cloridrato, linezolid solfato oppure linezolid canforsolfonato, in particolare nelle forme qui riportate, o loro miscele, ed uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili, ad esempio uno o più diluenti e/o veicolanti scelti tra quelli comunemente usati nell’arte.
Tale composizione farmaceutica può contenere in aggiunta come principio attivo almeno una, preferibilmente 1, 2 o 3, delle forme note di linezolid.
La nuova forma emiidrata di linezolid ed il sale linezolid cloridrato, solfato e canforsolfonato possono trovare applicazione in terapia ed in veterinaria per il trattamento delle stesse patologie trattate con linezolid.
La scelta della quantità delle singole forme di linezolid e/o del sale linezolid cloridrato, solfato e canforsolfonato nell’ allestire il formulato è lasciata all’abilità del tecnico formulatore.
La scelta del dosaggio è lasciata alla discrezione del medico.
Linezolid in forma cristallina emiidrata così ottenuta ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5, in particolare uguale o maggiore del 99,9%, quindi idonea a soddisfare le normative regolatone per i prodotti farmaceutici.
La dimensione dei cristalli di linezolid emiidrato così ottenuti è caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 μm, dove D50indica il diametro delle particelle tale che il 50% (in volume) del campione di particelle ha un diametro uguale o inferiore allo specifico valore. Tale valore, se desiderato, può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
Un sale d’addizione di linezolid può essere ottenuto secondo metodi noti nell’arte, ad esempio trattando una soluzione di linezolid in un solvente organico aprotico con una soluzione acquosa concentrata di un acido forte, opzionalmente ricristallizzando il precipitato, e recuperando il prodotto per filtrazione o centrifugazione, se desiderato, seguita da essiccamento sotto vuoto. Esempi preferiti di tali acidi sono acido cloridrico, acido solforico e acido canforsolfonico.
Linezolid cloridrato, così ottenuto, si presenta come un solido cristallino solubile in acqua, caratterizzato da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato da Figura 4, con un picco esotermico a 178 ± 2°C; ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 3, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 13,9; 18,2; 19,1; 19,7; 22,2; 22,9; 23,6; 25,3; 27,1; 28,4 ± 0,2° in 2Θ.
Linezolid solfato, così ottenuto, si presenta come solido igroscopico amorfo solubile in acqua, caratterizzato da uno spettro XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 5.
I sali linezolid cloridrato, linezolid solfato e linezolid canforsolfonato, in particolare nelle forme sopra riportate, sono particolarmente utili come intermedi nel processo sopra descritto per la preparazione di linezolid in forma cristallina emiidrata, in quanto altamente solubili in acqua a bassa temperatura.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è un procedimento di purificazione di linezolid comprendente la conversione di linezolid nella nuova forma cristallina approssimativamente emiidrata, mediante il procedimento qui descritto per la sua preparazione, e la sua riconversione in una forma nota di linezolid. Ad esempio, la forma cristallina approssimativamente emiidrata dell’invenzione può essere convertita nella nota forma cristallina IV, mediante un procedimento comprendente il riscaldamento a secco intorno a 90°C per circa Ih; oppure può essere convertita nella nota forma II, ad esempio mediante un procedimento comprendente la formazione di una sua sospensione in acqua ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura ambiente, ed il recupero del solido cristallino, ad esempio per filtrazione.
Tali procedimenti per convertire la nuova forma cristallina approssimativamente emiidrata di linezolid nelle note forme IV o II di linezolid costituiscono un ulteriore oggetto dell’ invenzione.
Linezolid così purificato ha una purezza uguale o superiore al 99,5%; preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1. Linezolid cloridrato
20 g di linezolid sono sciolti in 750 mi di acetone a circa 30°C. La soluzione è mantenuta a circa 30°C e si aggiungono 8 mi di acido cloridrico concentrato (soluzione acquosa al 37% p/p), innescando immediatamente la precipitazione di linezolid cloridrato come solido bianco. Si mantiene la miscela sotto agitazione a circa 30°C per approssimativamente 30 minuti, quindi si scalda a riflusso sotto agitazione per circa 2 ore. Si lascia raffreddare la miscela a temperatura ambiente e quindi si raffredda con un bagno di acqua e ghiaccio, sotto agitazione, per circa 2 ore. Precipita un solido bianco che viene filtrato su buckner, lavato con 30 mi di acetone e seccato sotto vuoto a circa 50°C.
Si ottiene un prodotto solido cristallino solubile in acqua, caratterizzato da uno spettro XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 3, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 13,9; 18,2; 19,1; 19,7; 22,2; 22,9; 23,6; 25,3; 27,1; 28,4 ± 0,2° in 20; e da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 4, caratterizzato da una esotermica a circa a 178 ± 2°C.
H<1>- NMR: broad t 8,37 ppm, 1H; dd 7,50 ppm, 1H (J1=15,3 Hz, J2=2,7 Hz); m 7,1 ppm, 2H; m 4,68 ppm, 1H; t 4,05 ppm, 1H (J=9,0 Hz); m 3,7 ppm, 5H; t 3,36 ppm, 2H (J=5,1 Hz); t 3,07 ppm, 4H (J=4,5 Hz); s 1,80 ppm, 3H.
Esempio 2. Linezolid cloridrato
20 g di linezolid sono sciolti in 750 mi di tetraidro furano a circa 30°C. La soluzione è trattata come descritto nell’esempio precedente fino all’ ottenimento del precipitato di linezolid cloridrato come solido bianco, che viene filtrato su buckner, lavato con 30 mi di tetraidrofurano e seccato sotto vuoto a circa 50°C.
Si ottiene linezolid cloridrato in una forma cristallina, avente le stesse caratteristiche riportate per il prodotto ottenuto in Esempio 1.
Esempio 3. Linezolid solfato
5 g di linezolid sono sciolti a circa 40°C in 150 mi di THF. La soluzione è mantenuta a circa 40°C e si aggiungono 850 μ1 di acido solforico concentrato (H2SO498% p/p), innescando immediatamente la precipitazione di linezolid solfato come solido bianco. Si scalda a riflusso, mantenendo sotto agitazione, per circa 30 minuti, quindi si lascia tornare la miscela a temperatura ambiente e si raffredda in bagno di acqua e ghiaccio, mantenendo in agitazione a freddo, per circa 30 minuti. Precipita un solido bianco che viene filtrato su buckner, lavato con 5 mi di THF e seccato sotto vuoto a circa 50°C.
Si ottiene un prodotto solido amorfo, solubile in acqua, caratterizzato da uno spettro XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 5.
H<1>-NMR: broad t 8,21 ppm, 1H; dd 7,47 ppm, 1H (Jj=15,3 Hz, J2=2,7 Hz); m 7,1 ppm, 2H; m 4,68 ppm, 1H; t 4,05 ppm, 1H (J=9,0 Hz); m 3,7 ppm, 5H; m 3,45 ppm, 2H; t 2,97 ppm, 4H (J=4,5 Hz); s 1,81 ppm, 3H.
Procedendo in modo analogo per reazione con acido canforsolfonico si ottiene linezolid canforsolfonato.
Esempio 4. Linezolid emiidrato
4 g di linezolid cloridrato sono sciolti a temperatura ambiente in 20 mi di acqua. La soluzione viene portata ad una temperatura di circa 0-2°C, e vengono aggiunti 2,5 g di una soluzione acquosa di NaOH al 50% p/p, innescando immediatamente la precipitazione di linezolid emiidrato. Si ottiene un solido bianco che viene filtrato su buckner, lavato abbondantemente con acqua e seccato sotto vuoto a circa 35-40°C. Si ottiene un solido cristallino caratterizzato da uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,4; 14,5; 14,8; 16,3; 17,6; 18,3; 19,2; 19,9; 23,2; 24,0 e 25,1 ± 0,2° in 20; e da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 2, caratterizzato da due esotermiche i cui picchi si riscontrano a 94 e 181 ± 2°C.
H<1>-NMR: broad t 8,20 ppm, 1H; dd 7,45 ppm, 11 (Jj=15,0 Hz, J2=2,7 Hz); dd 7,1 ppm, 1H (Jj=9,0 Hz, J2=2,4 Hz); t 7,0 ppm, 1H (J=9,3 Hz); m 4,68 ppm, IH; t 4,05 ppm, 1H (J=9,0 Hz); m 3,7 ppm, 5H; m 3,4 ppm, 2H; t 2,93 ppm, 4H (J=4,6 Hz); 5 1,81 ppm, 3H.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Linezolid in forma cristallina approssimativamente emiidrata, caratterizzato da un contenuto in acqua compreso tra 2,5 e 3,5% p/p, e da un tracciato DSC con due picchi esotermici a 94 e 181 ± 2°C.
- 2. Linezolid, in accordo alla rivendicazione 1, caratterizzato da uno spettro XRPD i cui picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,4; 14,5; 14,8; 16,3; 17,6; 18,3; 19,2; 19,9; 23,2; 24,0 e 25,1 ± 0,2° in 20.
- 3. Procedimento per la preparazione di linezolid, come definito in rivendicazione 1, comprendente: • formazione di una soluzione di un sale d’addizione di linezolid in acqua; • raffreddamento della soluzione ad una temperatura inferiore a 10°C; • trattamento della soluzione con un agente basico forte; e • recupero del solido ottenuto.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3, dove il sale d’addizione di linezolid è scelto tra il cloridrato, il solfato ed il canforsolfonato.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3, dove l’agente basico forte è idrossido di sodio o di potassio.
- 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3, dove la soluzione è raffreddata ad una temperatura approssimativamente compresa tra 0 e 3°C.
- 7. Un sale di linezolid, scelto tra linezolid cloridrato, linezolid solfato e linezolid canforsolfonato.
- 8. Linezolid cloridrato in forma cristallina.
- 9. Linezolid cloridrato, in accordo alla rivendicazione 8, caratterizzato da un tracciato DSC con un picco esotermico a 178 ± 2°C; ed uno spettro XRPD dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 13,9; 18,2; 19,1; 19,7; 22,2; 22,9; 23,6; 25,3; 27,1; 28,4 ± 0,2° in 2Θ.
- 10. Linezolid solfato in forma amorfa.
- 11. Composizione farmaceutica comprendente linezolid in forma cristallina emiidrata, come definita in rivendicazione 1, oppure il sale linezolid cloridrato, linezolid solfato oppure linezolid canforsolfonato, o loro miscele, ed uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 12. Procedimento per la purificazione di linezolid, comprendente la conversione di linezolid nella forma cristallina approssimativamente emiidrata, come ottenibile mediante il procedimento di rivendicazione 3, e la sua riconversione in una forma nota di linezolid.
- 13. Procedimento in accordo alla rivendicazione 12, dove la riconversione di linezolid in forma cristallina approssimativamente emiidrata nella Forma cristallina IV è ottenuta mediante un procedimento comprendente il suo riscaldamento a secco intorno a 90°C per circa Ih.
- 14. Procedimento in accordo alla rivendicazione 12, dove la riconversione di linezolid in forma cristallina approssimativamente emiidrata nella Forma cristallina II è ottenuta mediante un procedimento comprendente la formazione di una sua sospensione in acqua ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura ambiente, ed il recupero del solido cristallino.
- 15. Linezolid in forma purificata, come ottenibile dal procedimento di rivendicazione 12, avente una purezza uguale o superiore al 99,5%.
- 16. Linezolid in accordo alla rivendicazione 15, avente una purezza uguale o maggiore del 99,9%.
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