ITMI20081404A1 - Formulazioni topiche per il trattamento sintomatico delle patologie muscolo-scheletriche - Google Patents
Formulazioni topiche per il trattamento sintomatico delle patologie muscolo-scheletricheInfo
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“FORMULAZIONI TOPICHE PER IL TRATTAMENTO SINTOMATICO DELLE PATOLOGIE MUSCOLO-SCHELETRICHE”
La presente invenzione ha per oggetto composizioni topiche comprendenti capsaicina, o estratti che la contengono, acidi boswellici, o estratti di Boswellia serrata, ed escina o estratti di Aesculus hippocastanum.
Stato della tecnica
Le malattie muscolo-scheletriche sono sempre associate a danni articolari e a dolore. Per tale motivo, si definiscono patologie dolorose muscolo-scheletriche. Queste comprendono un vasto numero di malattie: dalle artropatie periferiche (quali malattia reumatica, l’artrite reumatoide, connettiviti, osteoartrosi, gotta, sarcoidosi, artriti infettive), alle mialgie (quali polimialgia reumatica, spondilite anchilosante, reumatismo psicogeno), o alle malattie articolari, neurologiche, degenerative, autoimmuni, vascolari e traumatiche che possono coinvolgere le articolazioni, gli arti, le caviglie e il distretto lombo-sacrale, provocando dolore e compromissione funzionale.
La più comune affezione degenerativa infiammatoria dell’apparato muscolo scheletrico è l’osteoartrosi (OA) o artropatia degenerativa o osteoartrite.
La malattia colpisce più le donne che gli uomini, fino ai 50 anni. Dopo questa età le percentuali sono equivalenti, ma l’incidenza delle complicanze è superiore negli uomini. Possono evidenziarsi anche delle alterazioni in giovani sani di 20 anni (rare), mentre oltre i 60 anni più del 60% della popolazione presenta alterazioni articolari di diversa entità. Negli Stati Uniti oltre 20 milioni di persone sono affette da questa malattia, mentre ogni anno sono almeno 200.0000 gli interventi per protesi all’anca ed al ginocchio causati dall’osteoartrosi.
L’eziologia della malattia non è stata ancora individuata, ma forti legami sussistono con i fattori genetici, l’obesità e lo stress meccanico dato all’articolazione. In particolare traumi a carico della faccia cartilaginea dell’articolazione o traumi dell’osso sub-condrale possono creare microfratture cartilaginee e dare origine alla malattia. Con lo stesso meccanismo possono agire affaticamenti professionali o microtraumi sportivi. Anche una risposta immunitaria alterata può danneggiare la superficie cartilaginea provocando rilascio da parte dei condrociti di enzimi proteolitici e collagenolitici i quali degradano il collagene ed i proteoglicani e provocano la successiva sintesi di tessuto osseo riparatore con la formazione di osteofiti. La deposizione di microcristalli di calcio-pirofosfato diidrato (CPPD) provoca fenomeni infiammatori con rilascio di enzimi proteolitici che causano il danno cartilagineo. Varie malattie endocrine possono provocare deposizione di cristalli di CPPD: iperparatiroidismo, Morbo di Wilson, emocromatosi, ipotiroidismo. Il danno anatomo-patologico è rappresentato da una fissurazione con erosione della cartilagine e formazione di aree totalmente prive di cartilagine. La risposta proliferativa del tessuto osseo è anche in questo caso di sclerosi, ispessimento dell’osso sub-condrale e produzione di osteofiti.
Nell’OA, le articolazioni più colpite sono: le piccole articolazioni delle mani (prime carpo-metacarpiche, interfalangee prossimali e distali) e dei piedi (metatarsofalangee), le articolazioni delle anche, le articolazioni delle ginocchia, le articolazioni della colonna. I sintomi principali sono: il dolore progressivo inizialmente lieve, che poi diventa costante ed inabilitante, il crepitio delle articolazioni interessate, la deformità dell’articolazione per aumento del tessuto osseo del liquido sinoviale e della sinovite, la limitazione articolare con contrattura, l’instabilità articolare. Può essere anche presente la deformazione in valgo del ginocchio. La malattia ha un andamento cronico-degenerativo. I farmaci più comunemente usati per fornire analgesia sono paracetamolo, acido acetilsalicilico, FANS, indometacina, metotrexate e ciclosporina A, farmaci che presentano effetti secondari gravi come epatopatia, nefropatia, ulcerazione gastro-enterica, immunosoppressione. Questi stessi farmaci sono utilizzati in quasi tutte le sindromi dolorose reumatiche, in particolare nella poliartrite reumatoide dove il danno anatomopatologico conduce ad una sintomatologia clinica sostanzialmente simile a quella dell’osteoartrosi.
L’approccio transcutaneo, mediante il ricorso a preparati topici o a dispositivi medici rilascianti il farmaco, determina una minor incidenza di effetti collaterali e consente inoltre la riduzione del dosaggio dei farmaci rispetto alla via orale.
Sono stati riportati in particolare risultati favorevoli con preparati a base di capsaicina.
La capsaicina è presente, in diverse concentrazioni, in piante del genere Capsicum. Capsaicina e capsaicinoidi sono alcaloidi molto stabili: restano inalterati per lungo tempo, anche dopo cottura e congelamento. Come tutti i capsaicinoidi, la capsaicina è irritante e produce una sensazione di bruciore nelle mucose, dove passa in soluzione e stimola i recettori VR1 (vanilloid receptor type 1), i quali a loro volta attivano la proteina VRL-1 (vanilloid receptor-like 1), che si attiva rispettivamente, in condizioni “normali”, alle temperature comprese tra 43 e 52°C.
Nonostante la capsaicina sia piuttosto tossica per via orale, se somministrata per via topica e a bassissimo dosaggio, risulta efficace nella riduzione della sintomatologia dolorosa grazie alla sua attività analgesico-locale ma senza alcun effetto sulla componente infiammatoria della patologia.
Descrizione dell’invenzione
È stato ora sorprendentemente trovato che l’attività per via topica della capsaicina nel ridurre la sintomatologia del disturbo osteo-artrico e delle manifestazioni osteo-articolari croniche simili può essere migliorata associandola con escina e acidi boswellici o estratti che li contengono.
L’invenzione fornisce pertanto composizioni topiche comprendenti: a) capsaicina o estratti che la contengono,
b) acidi boswellici o estratti di resina di Boswellia serrata che li contengono (preferibilmente un estratto di boswellia al 60% in acidi boswellici),
c) escina in forma libera o complessata con beta-sitosterolo e/o con fosfolipidi o estratti di semi di Aesculus hippocastanum.
La Boswellia serrata Roxb., conosciuta anche come pianta dell’incenso, è un albero di appartenente alla famiglia delle Burseraceae originaria delle foreste di alcune zone dell’India, del Nord Africa e dell’Oriente. La componente maggiormente sfruttata a scopo terapeutico è un’oleoresina gommosa di colore giallo-bruno, denominata anche gommoresina o “guggal”, che si ottiene per incisione della corteccia o per estrazione dalle foglie. La gommoresina di Boswellia serrata ed i suoi estratti alcolici vengono utilizzati come rimedi antinfiammatori per il trattamento di disturbi quali colite ulcerosa, asma bronchiale e enfisema polmonare. La Boswellia contiene numerose sostanze di natura terpenoide, polisaccaridi, acidi uronici, ß-sitosterolo e flobafeni, che vengono utilizzati per il trattamento di diverse patologie. La frazione terpenoide è costituita da acidi pentaciclici triterpenici, denominati acidi boswellici, che sono i principali costituenti attivi. Gli acidi vengono classificati in acidi a-, ß- e gamma-boswellico. La forma ß è quella predominante. Gli estratti disponibili in commercio sono standardizzati in acidi boswellici con percentuali comprese tra il 37 ed il 65%. Il contenuto nell’estratto secco titolato in acido acetil-11-cheto-ß-boswellico (AKBA), il costituente più attivo, è del 30%. Gli acidi boswellici, componenti attivi della Boswellia serrata, esplicano una forte azione antiinfiammatoria ed agiscono in maniera simile ad un farmaco antinfiammatorio non steroideo. Studi in vivo su ratti hanno dimostrato la capacità di ridurre edemi provocati dall'inoculazione localizzata di carragenina. Esperimenti in vitro hanno evidenziato che gli estratti di Boswellia inibiscono in maniera dose-dipendente la sintesi dei prodotti dell’enzima 5-lipossigenasi, quali l’acido 5-idrossieicosatetrenoico (5-HETE) e il leucotriene B4 (LTB4), responsabili della broncocostrizione, stimolazione della chemotassi ed incremento della permeabilità vascolare con conseguente formazione di edemi. In particolare, l’AKBA, è un potente inibitore della sintesi dei leucotrieni, agendo sulla 5-lipossigenasi con un meccanismo diretto, non ossido-riduttivo e non competitivo: è infatti l’unico composto ad oggi noto che agisca come regolatore allosterico dell’enzima. I derivati di Boswellia sono quindi ritenuti inibitori specifici della 5-lipossigenasi. È stato inoltre osservato che gli acidi boswellici svolgono un’azione inibitoria nei confronti dell’elastasi leucocitaria umana (HLE), enzima in grado di stimolare la produzione di muco a livello dell’apparato respiratorio. Tale enzima, che sembra giocare un ruolo importante in patologie quali la fibrosi cistica polmonare, la bronchite cronica e la cosiddetta “acute respiratory distress sindrome” sembrerebbe anche contribuire alla sintomatologia infiammatoria tipica dell’osteoartrite. I processi infiammatori sono caratterizzati da sintomi molteplici, quali perdita della funzionalità dei tessuti coinvolti, formazione di edemi, gonfiore e dolore e sono, almeno in parte da attribuire alla presenza dei leucotrieni, noti mediatori dell’infiammazione ad attività chemotattica, contratturante della muscolatura liscia e in grado di aumentare la permeabilità vascolare. È stata inoltre recentemente evidenziata in vitro la capacità degli acidi boswellici di bloccare la migrazione dei leucociti polimorfonucleati grazie all’inibizione del rilascio o della produzione di alcuni fattori chemotattici Queste cellule agirebbero localmente liberando elastasi, enzima proteolitico co-responsabile della distruzione dei tessuti infiammati da fenomi cronico-degenerativi.
Nonostante l’edema non abbia alcuna rilevanza nella sintomatologia del disturbo in questione, si è notata una sorprendente ulteriore sinergia d’azione nella terapia locale se alla preparazione a base di capsaicina e di derivati della boswellia vengono associati preparati ad azioni anti-edema. Come è noto l’edema tissutale tipico dell’evento traumatico può essere fronteggiato sia con farmaci in grado di riattivare la circolazione linfatica, capaci di riassorbire i liquidi e di ri-veicolarli nel distretto venoso, sia con farmaci in grado di ridurre fisicamente la fenestratura endoteliale attraverso la quale fuoriescono i liquidi stessi. Esempio di tale secondo tipo di farmaci è l’escina, una miscela di saponine contenute nei semi di Aesculus hippocastanum; tali saponine sono costituite da una miscela di agliconi noti come desglucoescina a cui sono collegati una molecola di acido glucuronico, due residui monosaccaridici e, in posizione 21, acido tiglico o acido angelico. L’escina è dotata di ottime proprietà antiedemigene che la rendono particolarmente utile per la terapia dei versamenti intra-cranici post-traumatici e, in campo cosmetico, per riassorbire l’edema tissutale tipico delle panniculopatie. Il meccanismo d’azione dell’escina è riconducibile alla capacità di ridurre il numero e il diametro dei pori presenti a livello endoteliale e responsabili del fisiologico scambio di liquidi tra i vasi e i tessuti connettivi circostanti. Un’azione a tale livello, riducendo la fuoriuscita di liquidi nell’interstizio, genera il conseguente riassorbimento tissutale dell’edema. L’escina però, seppur in una percentuale molto bassa di casi, può generare dopo somministrazione topica deboli fenomeni irritativi dovuti alla sua capacità sequestrante il colesterolo (che preleva dalle membrane cellulari provocando citolisi). Per tale ragione, è preferibile impiegare l’escina in forma complessata con beta-sitosterolo e/o con distearoilfosfatidilcolina. Tale complessazione satura il sito legante il colesterolo ed annulla il rischio irritativo senza modificare le proprietà farmacologiche dell’escina pura.
Nel formulato oggetto del brevetto, la capsaicina è contenuta in percentuali in peso comprese tra 0,0001 e 1%, l’estratto di boswellia al 60% in acidi boswellici tra 0,001 e 5%, il complesso escina/betasitosterolo/distearoilfosfatidilcolina tra 0,01 e 5%.
Una composizione particolarmente preferita comprende capsaicina in percentuale in peso di 0,075%, estratto di boswellia in percentuale in peso di 1% e il complesso escina/beta-sitosterolo/distearoilfosfatidilcolina in percentuale in peso di 1,5%.
Le composizioni dell’invenzione possono inoltre contenere antiossidanti quali curcumina, OPC da Vitis vinifera, vitamina C ed E, acido lipoico e/o preparati dotati di azione sul sistema linfatico (ad es. meliloto, cumarina, esculoside, fraxetina, etc.) e/o preparati che implementino l’azione antinfiammatoria agendo sul cortisolo endogeno (acido 18-beta glicirretinico, estratto di radice di liquirizia). Le composizioni possono essere in forma di creme, gel, idro-creme, unguenti, emulsioni. Nel caso in cui il dolore osteoarticolare si manifesti nell’anziano che presenta ulcere e piaghe in prossimità dell’articolazione infiammata e dolente, i formulati potranno essere in forma di spray la cui applicazione non necessita di contatto manuale con la parte ulcerata/dolente. Essendo inoltre le formulazioni dell’invenzione destinate ad un uso cronico, i principi attivi potranno inoltre essere applicati su dispositivi capaci di rilascio programmato e prolungato come cerotti, bende, applicatori o anche più semplicemente da garze sterili utili ad esempio per un uso outdoor.
I seguenti Esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
ESEMPI
ESEMPIO 1 - Crema (per articolazioni)
Ingrediente Percentuale in peso Capsaicina: 0,075%
Acidi boswellici: 1,0% Escina/beta-sitosterolo/fitosoma: 1,5%
ESEMPIO 2 - Gel (per mani)
Ingrediente Percentuale in peso Capsaicina: 0,025%
Acidi boswellici: 0,5% Escina/beta-sitosterolo/fitosoma: 0,5%
ESEMPIO 3 - Emulsione W/O (area lombare e schiena) Ingrediente Percentuale in peso Capsaicina: 0,075%
Acidi boswellici: 1,0% Escina/beta-sitosterolo/fitosoma: 1,5%
OPC da Vitis vinifera: 1,0%
Acido 18-beta glicirretinico fitosoma: 1,5% ESEMPIO 4 - Spray
Ingrediente Percentuale in peso Capsaicina: 0,075% Acidi boswellici: 0,5% Escina/beta-sitosterolo/fitosoma: 0,5% Acido lipoico: 0,5%
ESEMPIO 5 - Garze medicate
Ingrediente Percentuale in peso Capsaicina: 0,075% Acidi boswellici: 1,5% Escina/beta-sitosterolo/fitosoma: 1,5%
ESEMPIO 6 - Cerotti a rilascio controllato Ingrediente Percentuale in peso Capsaicina: 0,075% Acidi boswellici: 0,5% Escina/beta-sitosterolo/fitosoma: 0,5% Curcumina: 0,5%
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni topiche comprendenti: a) capsaicina o estratti che la contengono; b) acidi boswellici o estratti di resina di Boswellia serrata che li contengono; c) escina in forma libera o complessata con beta-sitosterolo e/o con fosfolipidi o estratti di semi di Aesculus hippocastanum.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui l’escina è complessata con beta-sitosterolo.
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui l’escina è complessata con beta-sitosterolo e con distearoilfosfatidilcolina.
- 4. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il componente b) è un estratto di boswellia al 60% in acidi boswellici.
- 5. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui i componenti sono presenti entro i seguenti intervalli percentuali in peso: a) capsaicina: tra 0,0001 e 1%; b) estratto di boswellia al 60% in acidi boswellici: tra 0,001 e 5%; c) complesso escina/beta-sitosterolo/distearoilfosfatidilcolina: tra 0,01 e 5%.
- 6. Composizioni secondo la rivendicazione 5, in cui i componenti sono presenti nelle seguenti percentuali in peso: a) capsaicina: 0,075%; b) estratto di boswellia: 1%; c) complesso escina/beta-sitosterolo/distearoilfosfatidilcolina: 1,5%.
- 7. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 6 comprendenti inoltre agenti antiossidanti o ad attività sul sistema linfatico e/o agenti anti-infiammatori che agiscono sul cortisolo endogeno.
- 8. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7 in forma di creme, gel, idrocreme, unguenti, emulsioni, spray.
- 9. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7 in forma di cerotti, bende, applicatori e garze sterili.
- 10. Uso di: a) capsaicina o estratti che la contengono; b) acidi boswellici o estratti di resina di Boswellia serrata che li contengono; c) escina in forma libera o complessata con beta-sitosterolo e/o con fosfolipidi o estratti di semi di Aesculus hippocastanum per la preparazione di composizioni per il trattamento dell’osteo-artrite e delle patologie articolari ad essa correlate. Milano, 29 luglio 2008
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