ITMI20121922A1 - Procedimento per la preparazione di un composto anticonvulsivante - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI UN COMPOSTO ANTICONVULSIVANTE”
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di intermedi di noti composti 1,2,4-triamminobenzenici ad attività anticonvulsivante, ed in particolare di uno specifico composto.
STATO DELLA TECNICA
Il composto etil V-[2-ammino-4-[(4-fluorofenil)metilammino] feniljcarbammato di formula (I), noto anche come Retigabina, è un attivatore dei canali del potassio voltaggio-dipendenti. La retigabina è impiegato come anticonvulsivante per il trattamento dell’epilessia.
La preparazione di Retigabina è riportata in US 5,384,330. Una delle vie sintetiche esemplificate, come illustrato nel seguente Schema, prevede una serie di passaggi comprendenti la conversione della funzione amminica della nitroanilina di formula A nel corrispondente etilcarbammato e successiva riduzione del nitro gruppo ad ottenere una anilina di formula B. Va notato che solo dopo la protezione della funzione amminica del composto di formula B come ftalimmide, ad ottenere un composto di formula C, viene condotta la nuova nitrazione dell’anello aromatico. Questa procede in maniera selettiva sulla posizione orto aH’etilcarbammato, ad ottenere così un nitro-composto di formula D. Dopo rimozione del gruppo protettivo ftalile dal composto di formula di D a dare l’anilina deprotetta di formula E, successiva amminazione riduttiva con parafluorobenzaldeide ed in fine riduzione del gruppo nitro con Ni Raney si ottiene la Retigabina di formula (I)
Schema
Il processo descritto in Schema, sebbene sia ampiamente industrializzabile e non presenti criticità legate all’uso di reattivi pericolosi per la salute e per l’ambiente, è però poco efficiente in termini di costi e di economia atomica. La sintesi è infatti appesantita dall’impiego delle reazioni di protezione e deprotezione necessarie a garantire la regioselettività della reazione di nitrazione del composto di formula C. Questo evidentemente allunga di due passaggi sintetici l’intero processo e porta alla formazione di elevate quantità di reflui. La presenza del gruppo ftalimmido nel composto di formula C è peculiare al processo in quanto le sue caratteristiche di gruppo elettronattrattore stericamente ingombrante abbatte l’effetto attivante alla sostituzione elettrofila aromatica del gruppo amminico sul quale viene installato, soprattutto sulla posizione in orto. Per questa ragione, in accordo al metodo descritto in US 5,384,330, è possibile ottenere la nitrazione regio selettiva sulla posizione orto deH’etilcarbammato di formula C.
Esiste quindi la necessità di un metodo alternativo e più vantaggioso per preparare la Retigabina. Tale nuovo metodo dovrebbe in particolare essere più scalabile industrialmente, prevedere l’impiego di reagenti più economici, evitare in particolare l’uso dei gruppi protettivi, prevedere condizioni blande di reazione ed allo stesso tempo fornire Retigabina in alta resa, elevata purezza chimica ed efficienza.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione regioselettiva di un composto di formula (II) o di un suo sale,
dove R è un gruppo C1-C6alchile, ed Ri è H oppure un gruppo C1-C6alchile opzionalmente sostituito, comprendente la reazione di nitrazione regioselettiva di un composto di formula (III) o di un suo sale,
dove R ed Ri sono sopra definiti; ed eventualmente la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II).
Un sale di un composto di formula (II) o (III) è ad esempio un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Un gruppo C1- C6alchile, che può essere lineare o ramificato, è preferibilmente un gruppo C1- C4alchile, preferibilmente metile, etile, isoproprile o tert-butile. Tale gruppo, quando sostituito, può essere sostituito da uno o più sostituenti, tipicamente da 1 a 3, scelti indipendentemente tra alogeno, ad esempio fluoro, cloro e iodio, preferibilmente fluoro, e fenile opzionalmente sostituito da uno o più atomi di alogeno, tipicamente da 1 a 3, scelti indipendentemente tra alogeno, ad esempio fluoro, cloro e iodio, preferibilmente fluoro.
In un composto di formula (II) o (III) il sostituente R è preferibilmente etile.
La reazione di nitrazione dell’anello aromatico in un composto di formula (III) può essere condotta impiegando un reagente nitrante, tipicamente acido nitrico, ad esempio avente una concentrazione da circa 30% p/p a circa 100% p/p, preferibilmente intorno al 65% p/p; ed eventualmente in presenza di un solvente.
Un solvente può essere ad esempio un solvente polare aprotico, tipicamente un’ammide ad esempio dimetilformammide o dimetilacetammide, un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, dicloroetano, cloroformio o clorobenzene; un solvente polare protico, tipicamente un acido organico o minerale acquoso, preferibilmente acido acetico oppure solforico concentrato, più preferibilmente intorno al 95% p/p.
La reazione di nitrazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa -10°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 0°C e 25°C.
Un composto di formula (II) può essere convertito in un altro composto di formula (II) in accordo a metodi noti.
Ad esempio un composto di formula (II) dove R1 è H può essere convertito in un rispettivo composto di formula (II) dove R1 è un gruppo C1-C6alchile, come sopra definito, in accordo a metodi noti. Ad esempio un composto di formula (II) dove Ri è H può essere convertito in un altro composto di formula (II) dove Ri è parafluorobenzile per amminazione riduttiva con parafluorobenzaldeide, in accordo a metodi noti.
Va notato che i composti di formula B e di formula E, riportati in Schema, che riassume il metodo di sintesi descritto in US 5,384,330, sono rispettivamente un composto di formula (III) e di formula (II) dell’ invenzione.
È quindi sorprendente che la reazione di nitrazione di un composto di formula (III), effettuata in accordo al procedimento dell’invenzione, permetta di ottenere il desiderato composto di formula (II) recante il gruppo nitro in orto alla funzione carbammato con elevata o praticamente totale regio selettività e in alta resa. Inaspettatamente, in contrario a quanto insegnato da US 5,384,330, la reazione può essere infatti condotta senza alcun impiego di gruppi protettivi necessari per disattivare la funzionalità amminica in un composto di formula (III).
Oggetto dell’ invenzione è quindi anche la successiva conversione di un composto di formula (II) dove R è etile, così ottenuto, in Retigabina.
Pertanto un ulteriore oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di Retigabina, condotto ad esempio in accordo a US 5,384,330, comprendente l’uso di un intermedio di formula (II) dove R è etile, e Ri è idrogeno oppure parafluorobenzile, ottenuto in accordo al procedimento dell’invenzione.
In un suo ulteriore aspetto l’invenzione fornisce un metodo di preparazione di Retigabina comprendente l’uso, come materiale di partenza, di un composto di formula (II) dove R è etile e Ri è idrogeno oppure parafluorobenzile, ottenuto in accordo al processo di nitrazione regio selettiva dell’invenzione.
Un composto di formula (III) o un suo sale dove Ri è H è noto da US 5,384,330 ed è commercialmente disponibile. Alternativamente tale composto può essere preparato per reazione della para fenilendiammina di formula (IV)
con un cloroformiato di formula (Va) oppure un dicarbonato di formula (Vb)
(Va) (Vb)
dove in un composto di formula (Va) R è come sopra definito; ed in un composto di formula (Vb) Ra ed Rb, uguali o diversi, sono come R sopra definito. In un composto di formula (Va) o di formula (Vb) R è preferibilmente un piccolo alchile. In un composto di formula (Va) R è tipicamente etile; in un composto di formula (Vb) R è tipicamente tertbutile.
Tale reazione può essere condotta secondo le metodologie note per la formazione dei carbammati, ad esempio, in presenza di una base, tipicamente una ammina terziaria, ed eventualmente di un solvente aprotico.
In un aspetto preferito dell’ invenzione, un composto di formula (III) o un suo sale, come sopra definito dove Ri è H, può essere preparato mediante riduzione di un gruppo nitro di un composto di formula (VI)
dove R è come prima definito.
La riduzione del gruppo nitro può essere effettuata ad esempio mediante reazione di idrogenazione con idrogeno molecolare o in condizioni di trasferimento di idrogeno impiegando ad esempio formiato d’ammonio o isopropanolo, in presenza di un catalizzatore metallico, in fase omogenea o eterogenea, ad esempio a base di Ni, Pd o Pt, in presenza di eventuali agenti chelanti come le fosfine per i catalizzatori in fase omogenea o supporti solidi come il carbone per i catalizzatori in fase eterogena.
Un composto di formula (III) può essere convertito in un altro rispettivo composto di formula (III) in accordo a metodi noti, ad esempio come sopra riportato in merito alla conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II).
La riduzione può anche essere effettuata con un metallo riducente o un sale di un metallo riducente in ambiente acquoso acido, ad esempio impiegando come riducente Zn, Sn o SnCl2, Fe in presenza di soluzione acquose diluite di acidi minerali o carbossilici, ad esempio acido cloridrico o acido acetico.
Un composto di formula (VI) è commercialmente disponibile o può essere a sua volta preparato a partire dalla nitro anilina (VII), commercialmente disponibile a bassi costi, per reazione con un composto di formula (Va) o (Vb), come sopra definiti, secondo le metodologie per la formazione dei carbammati.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione:
Esempio 1: Sintesi di Etil 4-amminofenil carbammato (III R=C2H5) L’etil 4-nitrofenil carbammato (124,5 g, 0,592 mol) è disciolto in THF (700 mL) e la soluzione è trattata con Pd/C al 5% (12,5 g, circa 50% di acqua), formiato d’ammonio (130,7 g). La miscela viene mantenuta sotto atmosfera inerte alla temperatura di circa 50°C per 24 ore. Terminata la reazione, la miscela è raffreddata a circa 25 °C e filtrata. Il filtrato è concentrato a pressione ridotta fino ad ottenere un residuo che è disciolto a 50°C in toluene e lavato con acqua. Si separa la fase acquosa e quella organica è mantenuta in agitazione e raffreddata lentamente fino a circa 10°C. Il solido bianco è filtrato ed essiccato in stufa sotto vuoto a 50°C ottenendo 68 g di prodotto con una resa del 65%. Una aliquota di prodotto è stata cristallizzata come sale cloridrato da isopropanolo a scopo analitico.
1H-NMR, (D2O) del sale cloridrato di (III; R=C2H5): δ: 7.58 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.25 (q, 2H); 1.35 (t, 3H).
Esempio 2: Sintesi di Etil 4-ammino-2-nitrofenil carbammato (II) L’etil 4-amminofenil carbammato (III) ottenuto come in Esempio 1 (20 g, 11,1 mmol) è disciolto in una soluzione di H2SO4al 95% p/p (100 mL) e acqua (20 mL) e la miscela così ottenuta è mantenuta sotto agitazione e raffreddata a -5°C. HNO3al 65% p/p (8,5 mL) è aggiunto lentamente e la miscela di reazione è mantenuta in agitazione sotto atmosfera inerte a 0°C per 30 minuti. La miscela di fine reazione è quindi spenta per lento gocciolamento in acqua (500 mL) alla temperatura di 5°C. Il solido formatosi è filtrato ottenendo 15 g di prodotto ottenuto con completa selettività con una resa del 60%.
1H-NMR, (CDCl3) δ: 9.35 (s, 1H, NH), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0 e 2.7 Hz, 1H), 4.22 (q, 2H); 1.32 (t, 3H).
Esempio 3: Sintesi di Etil N -[2-ammino-4-[(4-fluorofenil) metilammino]fenil]carbammato (I)
Acido acetico glaciale (204 g) è aggiunto per lento gocciolamento ad una sospensione di NaBH4(41 g) in THF (500 mL) mantenendo la temperatura intorno ai 25 °C. A fine aggiunta la miscela è lasciata in agitazione per 15 minuti quindi trattata con etil 4-ammino-2-nitrofenil carbammato (II) (49 g, 21,8 mmol) preparato come in Esempio 2 e la miscela è portata a 35°C. 4-Lluorobenzaldeide è quindi aggiunta per lento gocciolamento e dopo un ora dal fine aggiunta la miscela è spenta per lenta aggiunta di acqua (370 mL) e di K2CO3(100 g) solido aggiunto a porzioni. La miscela è mantenuta in agitazione per 15 minuti quindi si separano le fasi e quella organica è concentrata a pressione ridotta coevaporando con toluene. Si ottengono 95 g di prodotto grezzo in parte sottoposto a purificazione per caratterizzazione analitica.
<1>H-NMR, (CDC13) δ: 9.35 (s, 1H, NH), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.03 (t, 2H), 6.95 (dd, J = 9.0 e 2.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.21 (q, 2H); 1.30 (t, 3H).
80 g di intermedio vengono invece disciolti in etanolo (640 mL) e la soluzione è acidificata per aggiunta di HCl al 36% (160 mL). Si aggiunge polvere di ferro (32,2 g) e la miscela è mantenuta in agitazione per un’ora circa 25°C. La miscela di fine reazione è quindi filtrata ed il solido ottenuto è ripartito tra una soluzione acquosa diluita di K2CO3ed acetato d’etile. Le fasi sono separate e quella organica è concentrata a pressione ridotta ottenendo un residuo che ripreso con isopropanolo (50 mL) porta alla formazione di un abbondante solido. La miscela è quindi filtrata ed il prodotto ottenuto è ricristallizzato da isopropanolo (90 mL). Dopo essiccamento dei cristalli in stufa sotto vuoto a 40°C si ottengono 24,6 g di prodotto, aventi caratteristiche chimico fisiche e spettroscopiche identiche a quelle riportate per il composto (I) in Die Pharmazie 1998, 53, 865-869.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione regio selettiva di un composto di formula (II) o di un suo sale,dove R è un gruppo C1-C6alchile, ed Ri è H oppure un gruppo C1-C6alchile opzionalmente sostituito, comprendente la reazione di nitrazione regioselettiva di un composto di formula (III), o un suo sale,dove R e Ri sono come sopra definiti; ed eventualmente la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II).
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove in un composto di formula (II) o (III) il sostituente R è etile.
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione di nitrazione è condotta impiegando un reagente nitrante, tipicamente acido nitrico avente una concentrazione da circa 30% p/p a circa 100% p/p, preferibilmente intorno al 65% p/p; ed eventualmente in presenza di un solvente.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3, dove il solvente è un solvente polare aprotico, un solvente clorurato, un solvente polare protico, tipicamente un acido organico o minerale acquoso, preferibilmente acido acetico oppure solforico concentrato, più preferibilmente acido solforico intorno al 95% p/p.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione di nitrazione è condotta ad una temperatura compresa tra circa -10°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 0°C e 25°C.
- 6. Procedimento in accordo a ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 5, comprendente la successiva conversione di un composto di formula (II) dove R è etile in Retigabina di formula (I)
- 7. Un procedimento per la preparazione di Retigabina di formula (I), comprendente l’uso di un intermedio di formula (II)dove R è etile, ed Ri è idrogeno oppure parafluorobenzile, ottenuto in accordo al processo di ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 5.
- 8. Un metodo di preparazione di Retigabina di formula (I)comprendente l’uso, come materiale di partenza, di un composto di formula (II)dove R è etile, ed R1è idrogeno oppure parafluorobenzile, ottenuto in accordo al processo di ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 5.
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| ROSEVEAR, JUDI AND WILSHIRE, JOHN F.K.: "A Comparison of the Reactions of Some Ethyl N-Arylcarbamates with Those of the Corresponding Acetanilides. I. Nitration", AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 38, 1985, pages 723 - 733, XP009171018 * |
| VELIKORODOV, A.V.: "Synthesis of Alkyl N-(C-Nitrosoaryl)carbamates and Some Reactions Thereof", RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 36, no. 2, 2000, pages 233 - 239, XP009171016 * |
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