ITMI20131475A1 - Composizioni utili nella prevenzione e terapia dei tumori della pelle - Google Patents

Composizioni utili nella prevenzione e terapia dei tumori della pelle

Info

Publication number
ITMI20131475A1
ITMI20131475A1 IT001475A ITMI20131475A ITMI20131475A1 IT MI20131475 A1 ITMI20131475 A1 IT MI20131475A1 IT 001475 A IT001475 A IT 001475A IT MI20131475 A ITMI20131475 A IT MI20131475A IT MI20131475 A1 ITMI20131475 A1 IT MI20131475A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
composition according
active ingredient
irradiation
compounds
treatment
Prior art date
Application number
IT001475A
Other languages
English (en)
Inventor
Sergio Baroni
Anna Benedusi
Giammaria Giuliani
Barbara Marzani
Original Assignee
Giuliani Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Giuliani Spa filed Critical Giuliani Spa
Priority to IT001475A priority Critical patent/ITMI20131475A1/it
Priority to CA2923388A priority patent/CA2923388C/en
Priority to PCT/IB2014/064223 priority patent/WO2015033276A1/en
Priority to EP14786305.4A priority patent/EP3041459B1/en
Priority to US14/916,935 priority patent/US20160213635A1/en
Priority to PL14786305T priority patent/PL3041459T3/pl
Priority to ES14786305T priority patent/ES2732151T3/es
Publication of ITMI20131475A1 publication Critical patent/ITMI20131475A1/it

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/362—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/59—Mixtures
    • A61K2800/591—Mixtures of compounds not provided for by any of the codes A61K2800/592 - A61K2800/596

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“Composizioni utili nella prevenzione e terapia dei tumori della pelle”
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo uso antitumorale di composti noti, e le relative composizioni che contengono tali composti come principio attivo. In ogni cellula il DNA è il depositario dell’informazione genetica; la sua stabilità e integrità sono essenziali per la vita. Il DNA è soggetto a insulti ambientali e qualsiasi danno conseguente, se non riparato, porta a mutazione ed, eventualmente, aH’instaurarsi di uno stato di malattia.
Un esempio del legame tra danno ambientale indotto al DNA e l’insorgenza di malattia è quello dei tumori della pelle causati dal danno da eccessiva esposizione alle radiazioni ultraviolette.
Un altro esempio è il danno al DNA provocato dal fumo di tabacco, che può in tal modo portare a mutazioni nelle cellule polmonari e successivo tumore del polmone.
Oltre all’attacco di agenti ambientali, il DNA è anche soggetto al danno causato da sottoprodotti del metabolismo.
Qualsiasi sia l'origine dell’attacco dannoso, si stima che una singola cellula in un giorno può subire fino a un milione di cambiamenti del DNA. A parte il danno da insulti ambientali o da metaboliti, lo stesso processo di replicazione del DNA durante la divisione cellulare è soggetto ad errori. La velocità con cui la DNA polimerasi aggiunge nucleotidi non corretti durante la replicazione del DNA è un fattore importante nel determinare il tasso di mutazione spontanea in un organismo.
Nonostante la cellula sia fornita di sistemi enzimatici che normalmente riconoscono e correggono molti di questi errori, alcune mutazioni permangono. Le stime della frequenza con cui il DNA umano subisce errori che non vengono corretti sono all’incirca tra 1 x 10<-4>a 1 x 10<-6>mutazioni per gamete per un dato gene. Un tasso di 1 x 10<6>esprime la possibilità di trovare una mutazione in un locus specifico per un milione di gameti.
I processi di riparazione del DNA sono presenti sia in organismi procarioti sia eucarioti. Molte proteine coinvolte in tali processi risultano altamente conservate nel corso dell'evoluzione proprio per il rilievo di tale funzione riparatrice. Le cellule hanno sviluppato diversi meccanismi per rilevare e correggere i vari tipi di danno che possono verificarsi a carico del DNA, indipendentemente dalla fonte di danno. Poiché il DNA è una molecola che svolge un ruolo attivo e critico nella divisione cellulare, la riparazione del DNA risulta strettamente legata alla regolazione del ciclo cellulare.
Durante il ciclo cellulare, infatti, meccanismi di controllo (checkpoint) assicurano che il DNA di una cellula sia intatto prima di consentire che avvenga la replicazione del DNA e la divisione cellulare. Un difetto nei punti di controllo può portare ad un accumulo di danni, che a loro volta conducono a mutazioni.
Ad esempio tra i fattori ambientali dannosi, è in particolare noto che la radiazione ultravioletta (UVA e UVB) rappresenta il principale agente eziologico nello sviluppo di molti tumori cutanei. Essa provoca lesioni del DNA attraverso la formazione di dimeri di pirimidina ciclobutano (CPD) e di addotti pirimidin(6-4)pirimidone, o 6-4 fotoprodotti (6-4 PP). Entrambi i composti sono in grado di modificare la struttura del DNA, impedendone così la trascrizione e la replicazione.
La riparazione del DNA è un processo fisiologico che opera costantemente nelle cellule per proteggere il genoma da danni e mutazioni nocive. Il danno da dimeri CPD e fotoprodotti 6-4 PP viene contrastato con un processo conosciuto come riparazione per escissione dei nucleotidi (NER). Negli eucarioti questo complesso processo ripara un danno che coinvolge fino a 30 nucleotidi.
Difetti a carico di alcuni di questi geni, se non riparati, possono portare ad esempio a genodermatosi, quali xeroderma pigmentosum, così come ad altri gravi disturbi dermatologici pre-tumorali, ossia caratterizzati da un rischio di sviluppare tumori della pelle molto elevato (circa mille volte maggiore del normale).
Con riferimento ad altri problemi tecnici e dunque in vista di differenti usi, la stessa Richiedente ha in passato studiato una classe di dieni caratterizzati da una formula generale CH3(-CH=CH)n-R (in cui n=2-7) ed è titolare al riguardo di diverse pubblicazioni.
WO2010/052328 propone per tali composti, sperimentati con riferimento a retinolo come controllo positivo, un uso farmaceutico o cosmetico per migliorare l’attività di riparazione cellulare dell'epidermide umana attraverso la produzione di cheratina mediata dalle citocheratine cK-19. Lo studio trascrizionale sull’espressione di cK19 ha mostrato un incremento (up-regulation) di cK-19 nella differenziazione finale della epidermide umana ricostruita in vitro.
WO2010/052329 descrive per tali composti, attraverso la definizione di un’azione di inibizione dell’enzima 5a-reduttasi, un uso cosmetico atto a promuovere l’integrità della pelle attraverso l’effetto di un aumento del collagene e della robustezza della elastina.
WO2011/132177 propone un uso di alcuni di quei composti per contrastare l’azione ossidante dei radicali liberi ROS e preservare le condizioni fisiologiche dellepidermide umana.
WO2012/007572 descrive per tali composti una attività di induzione della melanogenesi per via non recettoriale. In particolare esperimenti effettuati su colture di melanociti primari hanno evidenziato la capacità di indurre l’espressione e l’attività della tirosinasi, principale enzima melanogenico, e di aumentare il contenuto di melanine intracellulari.
Nessuno di tali documenti anteriori riguarda il comportamento di tali composti dienici con riferimento al problema del danno prodotto al DNA umano da agenti ambientali, come possono essere quelli provocati sotto eccessivo irraggiamento UV. Infatti, nessuno degli esperimenti su cui si fonda l’evidenza di attività negli usi come descritti in tali anteriorità prevede ad esempio un irraggiamento UV, e nessuno pertanto misura effetti prodotti da radiazione UV come fattore di danno al DNA umano e quindi come agente cancerogeno nel caso di tumori della pelle che si sviluppano attraverso uno stadio iniziale di danno al DNA provocato da radiazione UV.
Studi sperimentali riportati nel seguito della presente descrizione hanno ora sorprendentemente mostrato per alcuni di detti composti che è possibile ottenere in modo rilevante una attività di inibizione del danno a DNA prodotto da irraggiamento UV, con ciò configurando per essi un uso antitumorale, sia come prevenzione sia come terapia, nel caso di tumore della pelle indotto da tale genere di danno al DNA.
Oggetto dell’invenzione sono pertanto composti di formula generale (I):
CH3-(CH=CH)n-R (I)
in cui n = 3, 5, 7; R è scelto tra -CO-OR’, -CO-O , oppure -CH2-O-CO-R’, essendo R' scelto tra H, alchile o alchenile da C1 a C22, arile o aralchile, oppure zuccheri; con la condizione che quando R è -CH2-O-CO-R’ e R' alchile, detto alchile essendo scelto da C1 a C1;
e loro sali farmaceuticamente accettabili, quali preferibilmente sali di sodio, potassio, lisina,
ciascun composto di formula generale (I) essendo usato come tale oppure in miscela con uno o più degli altri,
per uso di prevenzione oppure di cura dei tumori della pelle con eziologia da danno al DNA prodotto da irraggiamento UV.
Tra i disturbi dermatologici atti ad essere trattati secondo tale uso sono citati ad esempio, in modo non limitativo, xeroderma pigmentosum e photocarcinogenesi. Un uso secondario dipendente da quello antitumorale, in particolare nel caso della prevenzione del danno del DNA provocato da irraggiamento UV, si configura quello come principio attivo in composizioni atte alla fotoprotezione della pelle dai raggi UVA e UVB specificamente per prevenire un danno al DNA.
Pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione è anche tale uso foto protettivo dipendente da quello sopra descritto.
La presente invenzione riguarda anche ogni composizione per gli usi descritti sopra sia in campo terapeutico sia di prevenzione, che comprenda quale principio attivo un composto di formula generale (I) come sopra identificato, con qualsiasi eccipiente adatto particolarmente per l'applicazione topica sulla cute, anche dello scalpo.
Alcuni composti preferiti corrispondenti alla formula (I) per l’uso della presente invenzione sono:
acido 2,4,6-ottatrienoico
acido 2,4,6-ottatrienoico sale di sodio, oppure sale di potassio
acido 2,4,6-ottatrienoico etilestere
acido 2,4,6-ottatrienoico sale di L-lisina
2,4,6-ottatrien-1-olo acetato
I seguenti esempi illustrano l’invenzione senza in alcun modo limitarne l’ambito. Sono di seguito riportati formule e peso molecolare di alcuni dei composti di formula generale (I).
C8H10O2P.M.138.17
acido 2,4,6-ottatrienoico
Sale di sodio: C8H9O2Na
Sale di lisina: C8H9O2. C6H15N2O2,
C10H14O2P.M. 166.22
acido 2,4,6-ottatrienoico etilestere
C16H20O2P.M. 244,34
2,4,6-ottatrienil estere dell’acido 2,4,6-ottatrienoico
C10H14O2P.M. 166.22
2,4,6-ottatrien-1-olo acetato
2,4,6-ottatrienil estere dell’acido benzilico; 2,4,6-ottatrien-1-olo, benzoato In una composizione secondo l’invenzione detto composto è presente quale principio attivo in quantità preferibilmente compresa nell'intervallo da 10<-6>a 3x10<-2>mol/100g.
Seguono esempi, sempre non limitativi, di composizione adatta in particolare all’uso sopra specificato.
Le quantità dei componenti sono espresse come percentuali in peso:
Esempio 1
PREPARATO DERMATOLOGICO ANTITUMORALE
Componente . Quantità % p/p
2-Ottildodecanolo . 5-20
Alcool cetostearilico . 5-15
Cera di esteri cetilici . 1-5
Sorbitan monostearato . 1-5
Polisorbato 60 . 1-5
Alcool benzilico . 0.1-1
Acido 2,4,6-ottatrienoico . 0.1 -0.5
Acqua depurata . q.b. a 100 mL
Esempio 2
PREPARATO DERMATOLOGICO ALTA PROTEZIONE CONTRO I DANNI UV
Componente . Quantità p/p (%) C20-22 alkyl phosphate . 0,50-5,00
C20-C22 alcohols . 0,50-5,00 Cetearyl glucoside . 0,10-2,00 Tromethamine . 0,10-0,80
Dibutyl adipate . 1 ,00-7,00 Ethylexyl methoxycinnamate . 1 ,00-10,00 Isostearyl isostearate . 2,00-8,00 Ethylhexyl salicylate . 1 ,00-5,00
Butylene glycol cocoate . 1 ,00-5,00
Butyl methoxydibenzoylmethane . 1 ,00-5,00 Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate . 1 ,00-5,00 Octocrylene . 1 ,00-5,00 Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine . 1,00-4,00 Diethylhexyl syringylidene maionate . 0,10-1,00 Octatrienoic acid . 0,05-0,50 Lysine Octatrienoate . 0,05-0,50 Phenoxyethanol . 0,80-1 ,00 Glycerin . 1,00-5,00 Disodium EDTA . 0,01-0,09 Tocopheryl acetate . 0,05-1,00 Potassium sorbate . 0,005-0,10 Citric acid . q.b to pH 5.5 Purified water . q.b. .100 g
Esempio 3
PREPARATO DERMATOLOGICO PER LA PROTEZIONE DEL VISO
Componente . Quantità p/p (%) Xanthan gum . 0,10-0,20 Sodium hyaluronate . 0,05-1,00 Inositol . 0,05-1,00 Xilitol . 0,05-1,00 Taurine . 0,05-1,00 Betain . 0,05-1,00 C 14-22 Alcohols . 0,05-2,00 C12-20 Alkyl glucoside . 0,05-1 ,00 Octyldodecanol . 1 ,00-3,00 Ethylexyl methoxycinnamate . 0,50-3,00 Octocrylene . 0,10-3,00 Butylene glycol . 0,10-5,00 Glycerin . 1,00-4,00 Octatrienoic acid . 0,05-0,50 Phenoxyethanol . 0,80-1 ,00 Sodium hydroxide . 0.001-0,20 Citric acid . 0,001-0,30 Hydroxylethyl acrylate/Sodium acryloyldimethyl . 0,01-2,00 taurate copolymer
Polyisobutene . 0,01 -1 ,50
PEG-7 Trimethylolpropane Coconut Ether . 0,01-1,00
Purified water . q.b..100
Esempio 4
PREPARATO DERMATOLOGICO PROTETTIVO ED ANTITUMORALE PER LO SCALPO
Componente . Quantità p/p (%) Ethanol . 10,00-30,00 Pentylene glycol . 0,025-0,20 Potassium Octatrienoate . 0,05-0,50
PEG-6 Caprylic/Capric Glycerides . 0,10-1,00
Aqua . q.b. 100,00
Esempio 5
PREPARATO DERMATOLOGICO CON FILTRO SOLARE PER LA PROTEZIONE DELLA PELLE
Componente . Quantità p/p (%) Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine . 1 ,00-4,00 Octyldodecanol . 1 ,00-6,00 Alcohol den. Tipo D . 1 ,00-15,00
C12-15 alkyl benzoate . 1 ,00-15,00 Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate . 1,00-5,00 Caprylic/capric T riglyceride . 1 ,00-60,00 Ethylexyl methoxycinnamate . 0,50-10,00 Octocrylene . 0,10-5,00 Simmondsia Chinensis Seed Oil . 0,10-10,00 Octatrienoic acid . 0,01-1,00
Esempio 6
PREPARATO DERMATOLOGICO PER IL TRATTAMENTO DEL VISO
Componente . Quantità p/p (%) Propanediol . 1,00-7,00
Xilitol . 0,30-1 ,00 Cetearyl glucoside . 0,10-2,00 Polyglyceryl-3 Rice Branate . 0,10-3,00 Cetearyl alcohol . 0,05-1 ,00 Disodium EDTA . 0,01-0,10 Potassium Octatrienoate . 0,05-0,50 C12-15 alkyl benzoate . 1,00-5,00 Ethylexyl methoxycinnamate . 0,50-10,00 Octocrylene . 0,50-5,00 Butyrospermum parkii butter . 0,50-3,00 Citric acid . 0,001-0,30 Simmondsia Chinensis seed oil . 0,10-0,30 Hydrogenated Evening Primrose Oil . 0,50-3,00 Octyldodecanol . 0,50-3,00 Caprylic/Capric triglyceride . 1 ,00-5,00 Isosterayl isostearate . 0,10-5,00 Beta sitosterol . 0,10-0,50 Delta tocoferol . 0,05-0,20 Caprylyl glycol . 0,05-0,50 1,2 Hexanediol . 0,10-0,70 Sodium hydroxide . 0.001-0,20 Phenoxyethanol . 0,50-0,99 Parfum . 0,05-0,50 Purified water . q.b. 100,00
Esempio 7
PREPARATO DERMATOLOGICO PER LA CUTE DELLO SCALPO
Componente . Quantità p/p (%) Cyclopentasiloxane . 1,00-50,00 Alcool denat. Tipo C . 1,00-15,00 C12-15 alkyl benzoate . 1 ,00-10,00 Ethylhexyl methoxycinnamate . 1 ,00-5,00 Octocrylene . 0,10-0,50 Disiloxane . 1 ,00-49,00 Parfum . 0,05-0,30 Oleyl erucate . 0,50-3,00
Dimethiconol . 0,10-10,00
Octatrienoic acid . 0,01-1 ,00
Octyldodecanol . 0,01 -1 ,00
Esempio 8
CREMA TRATTAMENTO PROTETTIVO
Componente . Quantità p/p (%)
Propylene glycol . 0,50-7,00
Pentylene glycol . 1,00-3,00
Steareth-21 . 0,10-3,00
Steareth-2 . 0,10-3,00
Caprylic/capric triglyceride . 1 ,00-10,00
Cycolopentasiloxane . . 0,50-20,00
Cetearyl alcohol . 0,01-2,00
Octyldodecanol . 0,10-5,00
Disodium EDTA . 0,01-0,10
Lysine Octatrienoate . 0,05-1 ,00
Phenoxyethanol . 0,80-1 ,00
Sodium hydroxide . 0.001-0,20
Citric acid . 0,001-0,30
A dimostrazione dell’attività svolta dai composti della presente invenzione, è stato eseguito uno studio sperimentale su colture cellulari secondo quanto di seguito descritto, con riferimento alle figure dei disegni allegati.
Le Figg. 1, 3 e 6 mostrano tracciati elettroforetici di immunofissazione Western Blot come di seguito descritto in dettaglio.
Le Figg. 2, 4, 5 e 7 mostrano diagrammi relativi a test di attività come di seguito descritti in dettaglio.
Nelle figure si devono intendere i seguenti significati:
Ctr = controllo
UVA oppure UVB = trattamento con solo irraggiamento
G01 = trattamento con solo composto dell’invenzione
UVA-G01 = pre-trattamento con composto dell’invenzione e successivo irraggiamento UVA
UVB-G01= pre-trattamento con composto dell’invenzione e successivo irraggiamento UVB
UVA-G01post = irraggiamento UVA e successivo trattamento con composto dell’invenzione
UVB-G01post = irraggiamento UVB e successivo trattamento con composto dell’invenzione.
STUDIO SPERIMENTALE
L’obiettivo dello studio è la valutazione della attività di riparazione del danno del DNA indotto da UV svolta da un composto secondo la detta formula generale (I), ossia acido 2,4,6-trans-ottatrienoico, identificato nel seguito della descrizione dello studio con la sigla G01.
Lo studio è condotto su colture primarie di cheratinociti umani, NHKs.
Tale attività è stata valutata sotto diversi aspetti, come segue.
Vitalità cellulare dopo trattamento con G01
Le cellule (tre colture diverse di cheratinociti NHKs) sono state piastrate nel terreno di coltura specifico e mantenute in coltura per 24 ± 2h per consentire l’adesione alla piastra. Le cellule sono state trattate con otto diverse concentrazioni del composto dell’invenzione G01 in esame, diluito in terreno di coltura per 48 ± 2h. I valori di vitalità cellulare per ogni concentrazione testata, derivanti dalla lettura spettrofotometrica, sono stati confrontati con il valore ottenuto dal controllo. I risultati ottenuti hanno evidenziato l’assenza di tossicità cellulare a tutte le otto diverse concentrazioni.
1) Valutazione dell’attività nel pre-trattamento con il composto dell'invenzione Vitalità cellulare dopo pre-trattamento con G01 e successivo irraggiamento con UV
Le cellule sono state piastrate nel terreno di coltura specifico e mantenute in coltura per 24 ± 2h per consentire l’adesione alla piastra. Le cellule sono state trattate per 24 ± 2h con le concentrazioni selezionate del composto G01 in esame in base ai precedenti risultati. Successivamente, le cellule nelle piastre identificate come UVA e UVB sono state rispettivamente esposte, in terreno di irraggiamento, alle dosi di UVA pari a 10 J/cm<2>e UVB pari a 25 mJ/cm<2>, mentre la piastra di controllo è stata mantenuta al buio e a temperatura ambiente per un tempo pari al tempo di irraggiamento. Il terreno di irraggiamento è stato quindi sostituito con il terreno di coltura. 24 ± 2h e 48 ± 2h dopo l’irraggiamento, dopo aver esaminato la morfologia delle cellule al microscopio, è stata misurata la vitalità cellulare (incorporazione di NR), in assenza ed in presenza di trattamento con G01 e/o irraggiamento UVA/UVB. I valori di vitalità cellulare per ogni condizione testata sono stati confrontati con il valore ottenuto dal controllo e riportati su un grafico per evidenziare le eventuali differenze tra le diverse condizioni sperimentali.
I risultati ottenuti hanno evidenziato una riduzione della vitalità cellulare in seguito al'irraggiamento con UVA ed UVB, ed un generale effetto di protezione della vitalità cellulare, in particolare dopo 48h dall'irraggiamento, se vi è stato pretrattamento con il composto dell’invenzione G01, significativo in particolare alla concentrazione maggiore testata (90μΜ).
Valutazione in Western Blot della capacità di riparazione del danno al DNA dopo pre-trattamento con G01 e successivo irraggiamento con UV
Le cellule NHKs sono state piastrate nel terreno di coltura specifico e mantenute in coltura per 24 ± 2h per consentire l’adesione alla piastra. Quindi i cheratinociti sono stati trattati per 24 ± 2h con concentrazioni 60 μΜ e 90μΜ del composto dell’invenzione G01. Successivamente, le piastre identificate come UVA, G01/UVA, UVB e G01/UVB sono state rispettivamente esposte, in terreno di irraggiamento, alle dosi di UVA pari a 10 J/cm<2>e UVB pari a 25 mJ/cm<2>, mentre le piastre di controllo (Ctr) e quelle di solo trattamento con G01 sono state mantenute al buio e a temperatura ambiente per un tempo pari al tempo di irraggiamento. Il terreno di irraggiamento è stato quindi sostituito con il terreno di coltura. In base a risultati preliminari ottenuti su un intervallo temporale più ampio, è stato scelto il tempo di post-trattamento di 6h in seguito al quale le piastre sono state processate per la determinazione proteica in Western Blot.
L’espressione proteica della forma fosforilata decisione γΗ2ΑΧ, di p53 e di GADD45a (growth arresi and DNA damage response gene), noti marcatori di danno al DNA indotto da irraggiamento UV, in ogni condizione testata (trattamento con G01 e/o irraggiamento UVA/UVB) è stata confrontata con l’espressione nelle cellule di controllo (Ctr).
I risultati ottenuti mediando le risposte di tre diverse colture di cheratinociti hanno evidenziato la capacità protettiva del composto G01 in esame, soprattutto alla dose maggiore, in quanto le cellule pre-trattate con G01 hanno indotto in misura minore l’espressione proteica di p53 e GADD45a. A conferma di questi risultati, i cheratinociti pre-trattati presentano, dopo irraggiamento UVB, una ridotta frazione decisione γΗ2ΑΧ fosforilato (fosfoYH2AX), la cui espressione è anche associata alla quantità di danno al DNA.
In Fig. 1 sono riportati i tracciati Western Blot tratti dagli esperimenti effettuati su una (NHK2) delle tre colture diverse di cheratinociti come sopra descritti, in cui GAPDH è l’hosekeeping costitutivamente espresso, utilizzato per normalizzare i valori dei campioni.
ad entrambe le concentrazioni di composto attivo testate.
Valutazione in citofluorimetria deH’apoptosi indotta da UV dopo pre-trattamento con G01 e successivo irraggiamento con UV
Le cellule NHKs sono state piastrate nel terreno di coltura specifico e mantenute in coltura per 24 ± 2h per consentire l’adesione alla piastra. Ogni condizione sperimentale è stata piastrata in duplicato. Le cellule sono state trattate per 24 ± 2h con G01 alla concentrazione 90μΜ. Successivamente, le piastre identificate come UVA, G01/UVA, UVB e G01/UVB sono state rispettivamente esposte, in terreno di irraggiamento, alle dosi di UVA pari a 25 J/cm<2>e UVB pari a 80 mJ/cm<2>, mentre le piastre di controllo (Ctr) e quelle di solo trattamento con il composto in esame (G01) sono state mantenute al buio e a temperatura ambiente per un tempo pari al tempo di irraggiamento. Il terreno di irraggiamento è stato quindi sostituito con il terreno di coltura. In base a risultati preliminari ottenuti su un intervallo temporale più ampio, è stato scelto il tempo di post-trattamento di 24h in seguito al quale le piastre sono state processate secondo la procedura indicata nel manuale d’uso del kit specifico per l’analisi dell’annessina V (Annexin V) in citofluorimetria, tipico saggio di rilevazione delle fasi precoci dell'apoptosi. La positività per l’annessina V in ogni condizione testata (trattamento con G01 e/o irraggiamento UVA/UVB) è stata confrontata con la positività nelle cellule di controllo.
I risultati ottenuti hanno evidenziato la capacità di G01 di ridurre l’apoptosi indotta in seguito all'irraggiamento con UVA ed UVB.
In Fig. 2 sono riportati i relativi diagrammi tratti dagli esperimenti effettuati su tre colture diverse di cheratinociti, NHK1, NHK2 e NHK3.
Valutazione in Western Blot della apoptosi indotta da UV dopo pre-trattamento con G01 e successivo irraggiamento con UV
Le cellule NHKs sono state piastrate nel terreno di coltura specifico e mantenute in coltura per 24 ± 2h per consentire l’adesione alla piastra. Ogni condizione sperimentale è stata piastrata in duplicato. Le cellule sono state trattate per 24 ± 2h con il composto G01 alla concentrazione 90μΜ. Successivamente, le piastre identificate come UVA, G01/UVA, UVB e G01/UVB sono state rispettivamente esposte, in terreno di irraggiamento, alle dosi di UVA pari a 25 J/cm<2>e UVB pari a 80 mJ/cm<2>, mentre le piastre di controllo e quelle di solo trattamento con G01 sono state mantenute al buio e a temperatura ambiente per un tempo pari al tempo di irraggiamento. Il terreno di irraggiamento è stato quindi sostituito con il terreno di coltura. In base a risultati preliminari ottenuti su un intervallo temporale più ampio, è stato scelto il tempo di post-trattamento di 24h in seguito al quale le piastre sono state processate per la determinazione proteica in Western Blot. L’espressione proteica della forme non clivata della proteina caspasi 3 in ogni condizione testata (trattamento con G01 e/o irraggiamento UVA/UVB) è stata confrontata con l’espressione nelle cellule di controllo (Ctr).
I risultati ottenuti hanno evidenziato la capacità di G01 di ridurre l’attivazione della caspasi 3 (corrispondente ad una riduzione dell’espressione proteica della forma zimogena della proteina), uno dei mediatori chiave del processo apoptotico indotto da UVA e UVB.
In Fig. 3 sono riportati i tracciati Western Blot tratti dagli esperimenti effettuati su tre colture diverse di cheratinociti, NHK1, NHK2 e NHK3.
Valutazione in ELISA del danno al DNA dopo pre-trattamento con G01 e successivo irraggiamento con UVB: determinazione di CPDs
Le cellule NHKs sono state piastrate nel terreno di coltura specifico e mantenute in coltura per 24 ± 2h per consentire l’adesione alla piastra. Quindi i cheratinociti sono stati trattati per 24 ± 2h con il composto G01 alla concentrazione 90μΜ. Successivamente le piastre identificate come UVB e G01/UVB sono state esposte, in terreno di irraggiamento, alla dose di UVB pari a 25 mJ/cm<2>, mentre le piastre di controllo (Ctr) e quelle di solo trattamento con il composto in esame (G01) sono state mantenute al buio e a temperatura ambiente per un tempo pari al tempo di irraggiamento. Il terreno di irraggiamento è stato quindi sostituito con il terreno di coltura. In base a risultati preliminari ottenuti su un intervallo temporale più ampio, sono stati scelti tempi di post-trattamento di 6h e 24h in seguito ai quali le piastre sono state processate secondo la procedura indicata nell’istruzione di lavoro specifica per l’estrazione del DNA. La determinazione dei dimeri di pirimidina ciclobutano, CPDs, è stata effettuata utilizzando un kit ELISA specifico seguendo la procedura indicata nel manuale d’uso.
I risultati ottenuti hanno evidenziato la capacità del composto G01 di promuovere la rimozione dei CPDs prodotti, notoriamente segnale di danno al DNA indotto da UVB.
In Fig. 4 sono riportati i relativi diagrammi tratti dagli esperimenti effettuati su tre colture diverse di cheratinociti, NHK1 , NHK2 e NHK3.
2) Valutazione dell’attività nel post-trattamento con il composto dell’invenzione Sono stati eseguiti i seguenti esperimenti per valutare l'efficacia del composto G01 applicato alle colture cellulari NHKs successivamente all’irraggiamento con UVA e UVB.
Vitalità cellulare dopo irraggiamento con UV e successivo trattamento con G01 Le cellule sono state piastrate nel terreno di coltura specifico e mantenute in coltura per 24 ± 2h per consentire l’adesione alla piastra. Le cellule nelle piastre identificate come UVA e UVB sono state rispettivamente esposte, in terreno di irraggiamento, alle dosi di UVA pari a 10 J/cm<2>e UVB pari a 25 mJ/cm<2>, mentre la piastra di controllo (Ctr) è stata mantenuta al buio e a temperatura ambiente per un tempo pari al tempo di irraggiamento. Il terreno di irraggiamento è stato quindi sostituito con il terreno di coltura, contenente concentrazioni del composto G01 selezionate in base ai risultati ottenuti dalla vitalità cellulare in seguito al trattamento con il composto stesso (vedi sopra). Dopo un tempo 24 ± 2h e 48 ± 2h è stata misurata la vitalità cellulare (incorporazione di NR), in assenza ed in presenza di irraggiamento UVA/UVB e/o trattamento con la sostanza in esame. I valori di vitalità cellulare per ogni condizione testata sono stati confrontati con il valore ottenuto dal controllo e riportati su un grafico per evidenziare le eventuali differenze tra le diverse condizioni sperimentali.
I risultati ottenuti hanno evidenziato una riduzione della vitalità cellulare in seguito all’irraggiamento con UVA ed UVB ed una protezione significativa, soprattutto dopo 48h dall’irraggiamento, ad opera della concentrazione maggiore (90μΜ) del composto G01 .
Valutazione in citofluorimetria dell'apoptosi indotta da irraggiamento UV e successivo trattamento con G01
Le cellule NHKs sono state piastrate nel terreno di coltura specifico e mantenute in coltura per 24 ± 2h per consentire l’adesione alla piastra. Ogni condizione sperimentale è stata piastrata in duplicato. Successivamente, le piastre identificate come UVA, G01/UVA, UVB e G01/UVB sono state rispettivamente esposte, in terreno di irraggiamento, alle dosi di UVA pari a 25 J/cm<2>e UVB pari a 80 mJ/cm<2>, mentre le piastre di controllo (Ctr) e quelle di solo trattamento con il composto in esame (G01) sono state mantenute al buio e a temperatura ambiente per un tempo pari al tempo di irraggiamento. Il terreno di irraggiamento è stato quindi sostituito con il terreno di coltura contenente G01 in concentrazione 90μΜ. In base a risultati preliminari ottenuti su un intervallo temporale più ampio, è stato scelto un tempo di post-trattamento di 24h, in seguito al quale le piastre sono state processate secondo la procedura indicata nel manuale d’uso del kit specifico per l’analisi dell’annessina V in citofluorimetria. La positività per l’annessina V in ogni condizione testata (trattamento con la sostanza in esame e/o irraggiamento UVA/UVB) è stata confrontata con la positività nelle cellule di controllo.
I risultati ottenuti hanno evidenziato la capacità del composto G01 di ridurre l’apoptosi indotta in seguito all’irraggiamento con UVA ed UVB.
In Fig. 5 sono riportati i relativi diagrammi tratti dagli esperimenti effettuati su due colture diverse di cheratinociti, NHK1 e NHK2.
Valutazione in Western Blot della apoptosi indotta da irraggiamento UV e successivo trattamento con G01
Le cellule NHKs sono state piastrate nel terreno di coltura specifico e mantenute in coltura per 24 ± 2h per consentire l’adesione alla piastra. Successivamente, le piastre identificate come UVA, G01/UVA, UVB e G01/UVB sono state rispettivamente esposte, in terreno di irraggiamento, a dosi di UVA pari a 25 J/cm<2>e UVB pari a 80 mJ/cm<2>, mentre le piastre di controllo (Ctr) e quelle di solo trattamento con il composto in esame (G01) sono state mantenute al buio e a temperatura ambiente per un tempo pari al tempo di irraggiamento. Il terreno di irraggiamento è stato quindi sostituito con il terreno di coltura contenente il composto G01 in concentrazione 90μΜ. In base a risultati preliminari ottenuti su un intervallo temporale più ampio, è stato scelto un tempo di post-trattamento di 24h in seguito al quale le piastre sono state processate per la determinazione proteica in Western Blot. L’espressione proteica della forme non olivata della caspasi 3 in ogni condizione testata (trattamento con il composto in esame G01 e/o irraggiamento UVA/UVB) è stata confrontata con l’espressione nelle cellule di controllo.
I risultati ottenuti hanno evidenziato la capacità della sostanza in esame di ridurre l’attivazione della caspasi 3 (corrispondente ad una riduzione dell'espressione proteica della forma zimogena della proteina), uno dei mediatori chiave del processo apoptotico indotto da UVA ed UVB.
In Fig. 6 sono riportati i tracciati Western Blot tratti dagli esperimenti effettuati su due colture diverse di cheratinociti, NHK1 e NHK3.
Valutazione in ELISA del danno indotto da irraggiamento UVB e successivo trattamento con G01
Le cellule NHKs sono state piastrate nel terreno di coltura specifico e mantenute in coltura per 24 ± 2h per consentire l’adesione alla piastra. Quindi le piastre identificate come UVB e G01/UVB sono state esposte, in terreno di irraggiamento, alla dose di UVB pari a 25 mJ/cm<2>, mentre le piastre di controllo (Ctr) e quelle di solo trattamento con il composto in esame (G01) sono state mantenute al buio e a temperatura ambiente per un tempo pari al tempo di irraggiamento. Il terreno di irraggiamento è stato quindi sostituito con il terreno di coltura contenente il composto G01 in concentrazione 90μΜ. In base a risultati preliminari ottenuti su un intervallo temporale più ampio, sono stati scelti tempi di post-trattamento di 6h e 24h in seguito ai quali le piastre sono state processate secondo la procedura indicata nell’istruzione di lavoro specifica per l’estrazione del DNA. La determinazione di CPDs è stata effettuata utilizzando un kit ELISA specifico seguendo la procedura indicata nel manuale d’uso.
I risultati ottenuti hanno evidenziato la capacità del composto G01 in esame di promuovere la rimozione dei CPDs prodotti, notoriamente segnale di danno al DNA indotto da UVB.
In Fig. 7 sono riportati i relativi diagrammi tratti dagli esperimenti effettuati su due colture diverse di cheratinociti, NHK1 e NHK3.
Complessivamente, i risultati sperimentali ottenuti mostrano per il composto dell'Invenzione una attività protettiva nei confronti del danno al DNA nel posttrattamento dell’irraggiamento UV analoga a quella sopra dimostrata nel pretrattamento che precede l’irraggiamento UV, per quanto riguarda in particolare i fondamentali parametri di preservazione della vitalità cellulare, positività all’annessina V, inibizione della espressione proteica della caspasi 3 e inibizione dei CPDs.
Nel loro insieme, i dati sperimentali configurano pertanto un uso antitumorale dei composti di detta formula generale (I) sia nella prevenzione del tumore che può svilupparsi, sia nella terapia del tumore già sviluppato, in seguito a danno del DNA umano provocato da irraggiamento UV.
Quale uso secondario dipendente da quello antitumorale, in particolare nel caso della prevenzione del danno del DNA provocato da irraggiamento UV, si configura pertanto l’uso come principio attivo in composizioni atte alla fotoprotezione della pelle, inclusa la cute dello scalpo, dai raggi UVA e UVB per prevenire un danno al DNA potenzialmente sviluppabile in tumore.
Per questo ulteriore oggetto della presente invenzione è anche tale uso foto protettivo dipendente da quello sopra descritto.

Claims (18)

  1. Rivendicazioni 1. Composti di formula generale (I): CH3-(CH=CH)n-R (I) in cui n = 3, 5, 7; R è scelto tra -CO-OR’, -CO-O , oppure -CH2-O-CO-R’, essendo R' scelto tra H, alchile o alchenile da C1 a C22, arile o aralchile, oppure zuccheri; con la condizione che quando R è -CH2-O-CO-R' e R' alchile, detto alchile essendo scelto da C1 a C ; e loro sali farmaceuticamente accettabili, quali preferibilmente sali di sodio, potassio, lisina, ciascun composto di formula generale (I) essendo usato come tale oppure in miscela con uno o più degli altri, per uso di prevenzione oppure di cura dei tumori della pelle con eziologia da danno al DNA prodotto da irraggiamento UV.
  2. 2. Composti per l’uso secondo la rivendicazione 1 in cui l’azione di prevenzione oppure di cura dei tumori della pelle con eziologia da danno al DNA prodotto da irraggiamento UV si esplica attraverso un effetto combinato di preservazione della vitalità cellulare, positività all’annessina V e dunque inibizione dell’apoptosi, riduzione dell’espressione proteica della caspasi 3 e inibizione della formazione di CPDs.
  3. 3. Composti per l’uso secondo la rivendicazione 1 diretti all'ulteriore uso di ottenere insieme una fotoprotezione della cute, inclusa quella dello scalpo, da danno al DNA prodotto da irraggiamento UV.
  4. 4. Composizione per un uso secondo la rivendicazione 1 , 2 e 3 in cui il principio attivo è un composto di formula generale (I) usato come tale oppure in miscela con uno o più degli altri composti.
  5. 5. Composizione secondo la rivendicazione 4 in cui il detto principio attivo è l’acido 2,4,6-ottatrienoico.
  6. 6. Composizione secondo la rivendicazione 4 in cui il detto principio attivo è un sale dell’acido 2,4,6-ottatrienoico.
  7. 7. Composizione secondo la rivendicazione 6 in cui il detto principio attivo è il sale sodico dell’acido 2,4,6-ottatrienoico.
  8. 8. Composizione secondo la rivendicazione 6 in cui il detto principio attivo è il sale di potassio dell’acido 2,4,6-ottatrienoico.
  9. 9. Composizione secondo la rivendicazione 6 in cui il detto principio attivo è il sale di L-lisina dell’acido 2,4,6-ottatrienoico.
  10. 10. Composizione secondo la rivendicazione 4 in cui il detto principio attivo è l’estere etilico dell’acido 2,4,6-ottatrienoico.
  11. 11. Composizione secondo la rivendicazione 4 in cui il detto principio attivo è 2.4.6-ottatrienil estere dell’acido 2,4,6-ottatrienoico.
  12. 12. Composizione secondo la rivendicazione 4 in cui il detto principio attivo è 2.4.6-ottatrien-1-olo acetato.
  13. 13. Composizione secondo la rivendicazione 4 in cui il detto principio attivo è 2,4,6-ottatrien-1-olo benzoato.
  14. 14. Composizione secondo la rivendicazione 4 in cui il detto principio attivo è una miscela di due o più dei composti di formula (I).
  15. 15. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 14 comprendente detto principio attivo in quantità compresa nell’intervallo da 10<-6>a 3x10<-2>mol/100g.
  16. 16. Composizione secondo le rivendicazioni da 4 a 6 comprendente detto principio attivo in quantità 90μΜ.
  17. 17. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 16 comprendente detto principio attivo formulato con ogni adatto eccipiente per una somministrazione topica sulla pelle o sullo scalpo umani.
  18. 18. Uso dei composti di detta formula generale (I) per fotoprotezione della cute, inclusa quella dello scalpo, da irraggiamento UV.
IT001475A 2013-09-06 2013-09-06 Composizioni utili nella prevenzione e terapia dei tumori della pelle ITMI20131475A1 (it)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001475A ITMI20131475A1 (it) 2013-09-06 2013-09-06 Composizioni utili nella prevenzione e terapia dei tumori della pelle
CA2923388A CA2923388C (en) 2013-09-06 2014-09-03 Compositions useful in the prevention or treatment of skin cancer
PCT/IB2014/064223 WO2015033276A1 (en) 2013-09-06 2014-09-03 Compositions useful in the prevention or treatment of skin cancer
EP14786305.4A EP3041459B1 (en) 2013-09-06 2014-09-03 Compositions useful in the prevention or treatment of skin cancer
US14/916,935 US20160213635A1 (en) 2013-09-06 2014-09-03 Compositions useful in the prevention or treatment of skin cancer
PL14786305T PL3041459T3 (pl) 2013-09-06 2014-09-03 Kompozycje przydatne w zapobieganiu lub leczeniu raka skóry
ES14786305T ES2732151T3 (es) 2013-09-06 2014-09-03 Composiciones útiles en la prevención o tratamiento del cáncer de piel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001475A ITMI20131475A1 (it) 2013-09-06 2013-09-06 Composizioni utili nella prevenzione e terapia dei tumori della pelle

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITMI20131475A1 true ITMI20131475A1 (it) 2015-03-07

Family

ID=49554361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT001475A ITMI20131475A1 (it) 2013-09-06 2013-09-06 Composizioni utili nella prevenzione e terapia dei tumori della pelle

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20160213635A1 (it)
EP (1) EP3041459B1 (it)
CA (1) CA2923388C (it)
ES (1) ES2732151T3 (it)
IT (1) ITMI20131475A1 (it)
PL (1) PL3041459T3 (it)
WO (1) WO2015033276A1 (it)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109999017A (zh) 2012-02-09 2019-07-12 诺格拉制药有限公司 治疗纤维化的方法
EP4495101A3 (en) 2019-02-08 2025-04-30 Nogra Pharma Limited Process of making 3-(4'-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof
CN121419958A (zh) * 2023-01-27 2026-01-27 诺格拉制药有限公司 脂肪酸化合物和使用方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2407163A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-18 Giuliani S.p.A. Compounds with a skin pigmenting activity and pharmaceutical or cosmetic compositions containing them

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1394921B1 (it) 2008-11-10 2012-07-27 Giuliani Spa Uso di composti come principi attivi per migliorare l'azione di riparazione cellulare dell'epidermide umana, e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono
IT1391663B1 (it) 2008-11-10 2012-01-17 Giuliani Spa Uso di composti atti ad inibire l' attivita' dell'enzima 5alfa-reduttasi e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono
IT1401289B1 (it) 2010-04-22 2013-07-18 Giuliani Spa Composti dotati di attivita' antiossidante nei confronti dei radicali liberi, e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2407163A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-18 Giuliani S.p.A. Compounds with a skin pigmenting activity and pharmaceutical or cosmetic compositions containing them

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRIGANTI STEFANIA ET AL: "2,4,6-octatrienol, a polyunsaturated alcohol, counteracts molecular markers of skin cell senescence", JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, vol. 130, no. Suppl. 2, September 2010 (2010-09-01), & 40TH ANNUAL MEETING OF THE EUROPEAN-SOCIETY-FOR-DERMATOLOGICAL-RESEARCH (ESDR 2010); HELSINKI, FINLAND; SEPTEMBER 08 -11, 2010, pages S48, XP002720922, ISSN: 0022-202X *
FLORI ENRICA ET AL: "2,4,6-Octatrienoic acid is a novel promoter of melanogenesis and antioxidant defence in normal human melanocytes via PPAR-[gamma] activation.", PIGMENT CELL & MELANOMA RESEARCH AUG 2011, vol. 24, no. 4, August 2011 (2011-08-01), pages 618 - 630, XP002720920, ISSN: 1755-148X *
FLORI ENRICA ET AL: "2,4,6-octatrienoic acid promotes melanogenesis in normal human melanocytes", JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, vol. 130, no. Suppl. 2, September 2010 (2010-09-01), & 40TH ANNUAL MEETING OF THE EUROPEAN-SOCIETY-FOR-DERMATOLOGICAL-RESEARCH (ESDR 2010); HELSINKI, FINLAND; SEPTEMBER 08 -11, 2010, pages S98, XP002720921, ISSN: 0022-202X *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3041459B1 (en) 2019-04-03
EP3041459A1 (en) 2016-07-13
US20160213635A1 (en) 2016-07-28
CA2923388A1 (en) 2015-03-12
PL3041459T3 (pl) 2019-09-30
WO2015033276A1 (en) 2015-03-12
ES2732151T3 (es) 2019-11-20
CA2923388C (en) 2022-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5122060B2 (ja) 抗老化剤
DE60129420T2 (de) Melanocyt-tyrosinase hemmer als topische hautdepigmentierende mittel
ES2972007T3 (es) Composiciones y métodos para mejorar la piel
Tsai et al. Effect of hesperidin on anti-inflammation and cellular antioxidant capacity in hydrogen peroxide-stimulated human articular chondrocytes
ITMI20131475A1 (it) Composizioni utili nella prevenzione e terapia dei tumori della pelle
JP5444425B2 (ja) ニゲロースを有効成分とする皮膚に塗布する抗炎症剤
JP2014129267A (ja) Ｄｎａ損傷抑制剤
JP2010195732A (ja) ドーパオキシダーゼ活性抑制剤、美白剤および皮膚外用剤
JP2014122183A (ja) Ｄｎａ損傷抑制剤
US20060135618A1 (en) Medicine comprising a thiourea for use as depigmenting agent or anti-mutagenic and anti-carcinogenic agent
WO2020240056A1 (es) Composiciones cosméticas y utilización de las mismas
US20060029555A1 (en) Compositions and methods for prevention of photoaging
EP3218507B1 (en) Methods and compositions for enhancing skin pigmentation
JP2013209299A (ja) Ｄｎａ損傷抑制剤並びにこれを含有する皮膚外用剤、化粧料および飲食物
US20220249404A1 (en) Composition containing fluoxetine and vitamin d3 or its derivatives, and application thereof
JP5667774B2 (ja) メラニン産生抑制剤、グルタチオン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、及びインボルクリン産生促進剤、並びに皮膚化粧料
ES2668848T3 (es) Mezcla para la inhibición de biosíntesis de melanina
US11071748B2 (en) Use of cADPR or NAADP antagonists
US20200237685A1 (en) Beta-Hydroxyketones as topical active ingredients for the prevention or treatment of photodermatoses
JP4340649B2 (ja) しわ形成予防剤
KR20250054923A (ko) 피부 미백 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR101628132B1 (ko) 신규한 바이아릴아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
JPH10265359A (ja) しわ形成予防剤
KR20090131766A (ko) 피부미백 화장료 조성물
JP2011256135A (ja) ドーパオキシダーゼ活性抑制剤、美白剤及び皮膚外用剤、並びにこれらに用いるコクリロ抽出物