ITMI20131971A1 - Composizioni farmaceutiche ad attività idratante e lubrificante - Google Patents

Composizioni farmaceutiche ad attività idratante e lubrificante

Info

Publication number
ITMI20131971A1
ITMI20131971A1 IT001971A ITMI20131971A ITMI20131971A1 IT MI20131971 A1 ITMI20131971 A1 IT MI20131971A1 IT 001971 A IT001971 A IT 001971A IT MI20131971 A ITMI20131971 A IT MI20131971A IT MI20131971 A1 ITMI20131971 A1 IT MI20131971A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
pharmaceutical compositions
hyaluronic acid
benzyl alcohol
vaginal
water
Prior art date
Application number
IT001971A
Other languages
English (en)
Inventor
Giovanni Gennari
Laura Pilotto
Anna Maria Zanellato
Original Assignee
Fidia Farmaceutici
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fidia Farmaceutici filed Critical Fidia Farmaceutici
Priority to IT001971A priority Critical patent/ITMI20131971A1/it
Priority to ES14806555.0T priority patent/ES2658047T3/es
Priority to US15/038,924 priority patent/US20170020913A1/en
Priority to PCT/EP2014/074736 priority patent/WO2015078713A1/en
Priority to SI201430623T priority patent/SI3074023T1/en
Priority to SM20180160T priority patent/SMT201800160T1/it
Priority to EP14806555.0A priority patent/EP3074023B1/en
Priority to HRP20180441TT priority patent/HRP20180441T1/hr
Priority to MX2016006727A priority patent/MX363993B/es
Priority to CA2931370A priority patent/CA2931370C/en
Priority to KR1020167013794A priority patent/KR102353716B1/ko
Priority to EA201690854A priority patent/EA031959B1/ru
Publication of ITMI20131971A1 publication Critical patent/ITMI20131971A1/it
Priority to IL245811A priority patent/IL245811B/en
Priority to US16/593,616 priority patent/US11197886B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Descrizione
“COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE AD ATTIVITÀ IDRATANTE E LUBRIFICANTE”
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione descrive composizioni farmaceutiche a base di derivati esterei dell’acido ialuronico per uso nel trattamento topico delle patologie delle mucose vaginali caratterizzate da una perdita di elasticità ed idratazione, e come lubrificanti delle mucose dell’apparato genitale.
BACKGROUND TECNICO
La mucosa vaginale è la superficie della vagina rivolta verso il lume ed è costituita da uno spesso epitelio di rivestimento multistratificato senza cheratina ma protetto da muco, ricco di mucopolisaccaridi, secreto da cellule mucipare. Le cellule della mucosa vaginale, soprattutto quelle degli strati più superficiali sono ormono-correlate e hanno un importante ruolo nel mantenimento dell’equilibrio metabolico dell’ambiente vaginale. Tali cellule sono quindi stimolate dagli estrogeni a sintetizzare e a immagazzinare grosse quantità di glicogeno (riserva di zucchero) che viene riversato nel lume vaginale quando queste cellule si sfaldano. Il glicogeno rilasciato viene metabolizzato dalla flora batterica normalmente presente all’interno della vagina con la formazione di acido lattico responsabile del pH acido locale, soprattutto verso la metà del ciclo mestruale . I lattobacilli sono in grado di formare un biofilm che riveste la mucosa vaginale, capace, insieme al pH basso, di limitare l’ambiente dall’aggressione da parte di microrganismi patogeni e opportunisti e di proteggere dalla crescita eccessiva di batteri di per sé innocui e presenti normalmente in quantità basse a livello vaginale come normale flora microbica “residente”.
Lo strato più interno della mucosa, la lamina propria, è composta da tessuto connettivo fibroelastico ed è riccamente vascolarizzata nelle sue parti più profonde. Sebbene la mucosa vaginale non contenga ghiandole, in conseguenza della stimolazione, eccitazione e durante il rapporto sessuale si verifica un aumento della secrezione che serve per lubrificarne la superficie. Tale secreto proviene in realtà dalle ghiandole della cervice uterina unitamente al trasudato proveniente dalla lamina propria.
Da questo complesso quadro si evince facilmente che ogni variazione dell’equilibrio vaginale si traduce in alterazioni della mucosa stessa, che tende a perdere la sua idratazione ed il suo turgore, dando origine alla cosiddetta secchezza vaginale. L’idratazione e la lubrificazione, lo spessore, la struttura e la funzionalità della mucosa vulvo-vaginale cambiano infatti dalla nascita alla menopausa, attraverso tutta la vita fertile della donna, ma le modificazioni più salienti avvengono durante e dopo la menopausa, quando la stimolazione estrogenica si riduce drasticamente. Ulteriori cause di secchezza vaginale sono il post-partum, l’allattamento, l’impiego cronico di alcuni farmaci (per esempio, antitumorali, antidepressivi o antistaminici), interventi chirurgici (asportazione delle ovaie) o patologie concomitanti, quali obesità o diabete. Non sono poi da dimenticare cause di ordine psico-fisico, quali stress, diete particolarmente restrittive, intensa attività fisica, profondi disagi sociali.
Infine, la secchezza può essere provocata da problemi psichici o relazionali che impedisco la regolare produzione di muco nelle fasi di eccitazione sessuale.
Indipendentemente dalla causa, la secchezza vaginale colpisce circa il 50% delle donne e si manifesta appunto con sensazione di secchezza, prurito vaginale, disagio, dolore durante il rapporto sessuale e, nelle forme più ostinate, infiammazione e problemi urinari. L’alterato trofismo della mucosa vaginale apre infatti la porta ad infezioni opportunistiche, micotiche o batteriche; in queste situazioni si parla più precisamente di atrofia vaginale o vaginite atrofica.
La terapia della secchezza vaginale e della vaginite atrofica, al di là del trattamento farmacologico dell’infezione batterica o micotica o della terapia ormonale sostitutiva (non sempre applicabile), si basa sostanzialmente sull’impiego di lubrificanti ad azione lenitiva ed emolliente, caratterizzati dal veicolo che li compone. Possono essere
a base oleosa: generalmente si tratta di gel di polimeri derivati dal petrolio. Hanno un effetto duraturo, perché non si seccano a contatto con l’aria, non interagiscono negativamente con i fluidi del corpo, ma non sono molto lubrificanti (producono attrito) e soprattutto sciolgono il lattice, perciò non possono essere usati con i condom, di cui ridurrebbero l’efficacia contraccettiva e contro le malattie sessualmente trasmesse;
a base siliconica: di ultima generazione, assomigliano a idrogel. Sono facilmente spalmabili e seccano lentamente ma possono intaccare ausili a base di silicone;
a base acquosa: sono gel ad elevato contenuto acquoso, facilmente spalmabili, compatibili con i fluidi biologici, ininfluenti sul lattice dei condom, tuttavia, anche se dopo applicazione danno un’ottima sensazione di benessere, seccano molto facilmente, quindi richiedono applicazioni frequenti.
Indubbiamente i prodotti a base acquosa sono i più largamente impiegati quando sia necessario non solo avere una lubrificazione estemporanea ma anche un effetto lubrificante, emolliente, protettivo a lungo termine.
Uno degli ingredienti maggiormente impiegati in queste preparazioni è l’acido ialuronico (HA), un polimero ubiquitariamente presente nel nostro organismo e dotato di molteplici proprietà: in particolare, per applicazione topica esso agisce come idratante, emolliente, mucoadesivo, cicatrizzante e rigenerante dei tessuti. È in grado di assorbire molta acqua (fino a 1000 volte il suo peso) e dà luogo a gel idrosolubili, facilmente spalmabili e confortevoli da applicare. Tuttavia, proprio l’elevato contenuto di acqua li fa seccare abbastanza rapidamente.
E’ stato ora sorprendentemente trovato che alcuni derivati dell’acido ialuronico, ottenuti per esterificazione dello stesso, possono essere impiegati con successo in queste applicazioni, superando ogni problematica di quanto esistente allo stato dell’arte.
Alcuni derivati esterei di HA sono già stati impiegati con successo in altri settori quali ad esempio l’ingegneria dei tessuti; come descritto in EP618817, per esempio, i derivati al 75 o 100% possono essere ridotti in fibre che, lavorate in forma di non-tessuto costituiscono una matrice tridimensionale utilizzabile in campo dermatologico.
Le composizioni farmaceutiche in forma di gel dell’invenzione sono costituite dall’estere dell’acido ialuronico con alcool benzilico in cui il 50% dei gruppi carbossilici dell’acido ialuronico è esterificato con i corrispondenti gruppi ossidrilici dell’alcol benzilico (Hyaff11p50); l’estere così ottenuto assorbe meno acqua di HA in quanto tale, è meno idrosolubile, è più compatto ma, sorprendentemente, esso è in grado di espletare un effetto idratante più efficace e duraturo delle preparazioni contenenti HA sale sodico già note.
Le composizioni dell’invenzione, dunque, contribuiscono significativamente a migliorare il trofismo ed il grado di idratazione della mucosa vaginale soggetta a secchezza.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione descrive composizioni farmaceutiche a base dell’estere benzilico dell’acido ialuronico in cui il 50% dei gruppi carbossilici dell’acido ialuronico è esterificato con i corrispondenti gruppi ossidrilici dell’alcol benzilico (Hyaff11p50), da impiegarsi come trattamento topico delle patologie delle mucose vaginali caratterizzate da una perdita di elasticità ed idratazione, quali ad esempio, secchezza vaginale e vaginite atrofica, eventualmente accompagnate da infiammazioni o infezioni batteriche o micotiche concomitanti; tali composizioni possono inoltre essere usate con successo come lubrificanti delle mucose dell’apparato genitale, anche in condizioni fisiologiche.
L’acido ialuronico di partenza utilizzato nella presente invenzione può derivare da qualsiasi fonte, ad esempio, da estrazione da creste di gallo (EP138572), da fermentazione, come noto all’esperto del ramo, o da biosintesi (da Bacillus, WO2012032154), ed avere un peso molecolare medio compreso tra 100.000 e 250.000 Da, in particolare tra 180.000 e 230.000 Da.
Va sottolineato che per peso molecolare medio si intende il PM medio ponderale calcolato col metodo della “intrinsic viscosity” (Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986, 363-377).
Il derivato estereo qui impiegato è ottenuto secondo quanto descritto in EP216453, e precisamente come dettagliato nell’Esempio 1:
Esempio 1: preparazione di estere benzilico di acido ialuronico in cui il 50% dei gruppi carbossilico di HA è esterificato con alcol benzilico (Hyaff1p50).
10,6 g di HA sale di tetrabutilammonoio (PM medio ponderale 200.000 Da), corrispondenti a 17 milliequivalenti di unità monomeriche sono solubilizzati in 530 ml di dimetilsulfossido a 25°C, sono aggiunti 7,8 milliequivalenti di benzil bromuro e la soluzione risultante viene tenuto a 30°C per 12 ore. Si aggiunge poi una soluzione di 62 ml di acqua contenente 9 g di sodio cloruro, e la miscela risultante viene lentamente versata in 3000 ml di acetone sotto agitazione costante. Il precipitato che si forma viene filtrato, lavato per tre volte con 500 ml di acetone/acqua 5:1 ed infine essiccato sotto vuoto a 30°C per otto ore. La fase di precipitazione viene ripetuta; il precipitato viene lavato per due volte con acetone/acqua 5:1 e poi per tre volte con solo acetone; infine si passa all’essicazione sotto vuoto a 30°C per 24 ore.
Il prodotto finale così ottenuto è acido ialuronico in cui il 50% dei suoi gruppi carbossilici è esterificato con i corrispondenti ossidrili dell’acol benzilico (Hyaff11p50). La determinazione quantitativa dei gruppi esterei viene fatta secondo Cundiff e Markunas, Anal Chem, 1961, 33, 1028-1030.
Il derivato estereo così ottenuto è in grado di assorbire acqua in modo meno considerevole rispetto alla molecola di partenza. La sostituzione del 50% dei carbossili con i gruppi aromatici dell’alcol benzilico riduce l’idrofilicità della molecola di partenza per ovvie ragioni chimiche ed anche per ragioni steriche, tuttavia, come di seguito dettagliato, Hyaff11p50 si è inaspettatamente dimostrato
• nettamente superiore ad HA in quanto tale nell’idratare le mucose, mantenendo un effetto di freschezza e di benessere prolungato, pur contenendo una minore percentuale di acqua;
• in grado di esercitare un’azione batteriostica utile nei casi di infezioni opportunistiche;
• dotato di maggiore durata, grazie alla minore idrosolubilità;
• privo di azione sul lattice, in quanto a base completamente acquosa, e dunque impiegabile con condom
• mucoadesivo e biocompatibile
e rappresenta pertanto un deciso miglioramento di quanto ad oggi disponibile nel panorama degli idratanti e lubrificanti vaginali.
Esempio 2: valutazione dell’effetto idratante di una preparazione di HA (Formulazione A) e di una preparazione di Hyaff11p50 (Formulazione B) in cui il PM medio di HA è 180.000-230.000 Da
Le formulazioni sono state preparate semplicemente idratando le polveri di HA come tale o Hyaff11p50 con soluzione salina isotonica (NaCl 0,9% p/v in acqua) in modo da avere una concentrazione finale pari a 0,2%.
Lo studio è stato condotto ex-vivo su mucosa vaginale di maiale ottenuta mediante prelievo chirurgico e priva di affezioni patologiche.
Campioni di mucosa vaginale di superficie pari a 2 cm2 sono stati adagiati su piastre Petri e trattati con 1 ml della Formulazione A o della Formulazione B o, infine, con pari volume di soluzione salina (Controllo). I campioni sono stati poi irrorati con 1 ml di soluzione salina in modo da simulare l’ambiente vaginale e conservati in incubatore a 37°C e umidità costante. Dopo un’ora, i lembi di mucosa sono stati trasferiti su piastre Petri asciutte e, considerando questo come Tempo 0 e massimo livello di idratazione, è stato valutato il loro grado di idratazione fissato, come valore di controllo, a 100. Ai tempi prestabiliti (1, 3, 6, e 24 ore corrispondenti a T1, T2, T3, T4) è stato misurato il grado di idratazione della mucosa, mantenendo i campioni in incubatore tra una misurazione e l’altra. La misurazione è stata fatta mediante corneometro: attraverso l’applicazione di un apposito sensore sulla superficie in esame, si misura il potere dielettrico dell’acqua contenuta nella superficie stessa, il quale ovviamente varia al variare del contenuto di acqua.
I risultati ottenuti, presentati nella Tabella 1 seguente, dimostrano in modo inequivocabile che la Formulazione B (Hyaff11p50) ha un effetto idratante nettamente migliore della Formulazione A (HA); a 24 ore il livello di idratazione residua dei campioni trattati con Hyaff11p50 è più che doppio rispetto a quelli trattati con HA. Ciò significa che la Formulazione B cede alla mucosa più acqua di quanto non faccia la Formulazione A.
Tabella 1:Valutazione del grado di idratazione dei campioni di mucosa vaginale porcina
Prodotto T1 T2 T3 T4
Controllo 41,5 28,3 13,4 2,2
Formulazione A
(HA)54,7 37,6 19,7 5,3
Formulazione B
(Hyaff11p50)93,5 71,7 30,1 11,5
Tale risultato è sorprendente e soprattutto assolutamente inatteso, dato che HA assorbe molta più acqua dello Hyaff11p50 in esame.
Oltre alle dimostrate proprietà idratanti, lo Hyaff11p50 qui impiegato è anche in grado di esercitare un blando ma importante effetto batteriostatico grazie all’alcol benzilico che si libera dalle molecole per semplice idrolisi in ambiente acquoso, in assenza di enzimi specifici (seguente Esempio 3). Come detto, spesso la secchezza e l’atrofia vaginale sono accompagnate da infezioni opportunistiche ed è quindi molto importante disporre di un prodotto che tenga sotto controllo anche questo aspetto, evitando perciò la necessità di ricorrere a trattamenti farmacologici specifici. Di norma tali trattamenti vengono tra l’altro somministrati per via locale, andando quindi ad incidere in modo negativo su una mucosa già fragile. La liberazione di alcol benzilico dai prodotti qui rivendicati può invece bloccare la proliferazione degli agenti patogeni opportunisti, essendo l’acol benzilico dotato di proprietà
batteriostatiche (Merck Index, 14th Edition, §1124), senza tuttavia interagire
negativamente con le cellule della mucosa vaginale.
Esempio 3: valutazione del rilascio di alcol benzilico da Hyaff11p50 in
ambiente acquoso
Hyaff11p50 è stato sciolto in acqua ed incubato in soluzione salina
isotonica (NaCl 0,9% p/v in acqua) alla concentrazione di 1 mg/ml a 37° per 3
giorni. La presenza di alcol benzilico nel medium di incubazione è stata
rilevata in HPLC usando una colonna C18 ed un rivelatore UV, e misurata a
24, 48, 72 ore (rispettivamente T1, T2, T3). I risultati, calcolati come
percentuale di alcol benzilico rispetto al contenuto iniziale, sono presentati in
Tabella 2 seguente. È evidente che il rilascio di alcol benzilico, in totale
assenza di enzimi, è consistente, costante e lineare.
Tabella 2: Valutazione della liberazione di alcol benzilico nel medium
T1 T2<T3>
Alcol benzilico
nel medium
(% su contenuto 34% 57% 79% iniziale)
Ciò significa che, dopo applicazione sulla mucosa vaginale, l’alcol
benzilico che si libera può combattere eventuali batteri e miceti, che trovano
terreno fertile nelle mucose vaginali alterate dalla secchezza.
Alla luce di quanto scoperto la Richiedente ha messo a punto alcune
composizioni farmaceutiche a base di Hyaff11p50, atte all’applicazione
endovaginale o comunque sull’apparato genitale, anche prive dei classici
conservanti (parabeni), che sono spesso fonte di disagio e bruciore quanto applicati su una mucosa infiammata, o di allergie locali in soggetti particolarmente sensibili. La Richiedente ha infatti sorprendentemente scoperto che la sostituzione dei parabeni con precisi eccipienti glicolici non altera le caratteristiche idratanti e lubrificanti del prodotto, né modifica la sua conservabilità.
Tra le forme farmaceutiche possibili la Richiedente ha scelto quella in gel, in cui la soluzione di Hyaff11p50 viene gelificata attraverso l’impiego di polimeri dell’acido acrilico appartenenti alla famiglia dei Carbomer; tra i vari Carbomer possibili si seleziona preferibilmente il Carbomer 974P (Carbopol®974P, Lubrizol®), che ha proprietà mucoadesive particolarmente utili in questo tipo di formulazioni.
Le composizioni qui descritte sono a puro scopo dimostrativo e ovviamente si rimanda all’esperto del ramo la scelta degli eccipienti ritenuti più idonei.
Esempio 4: preparazione di una composizione farmaceutica in forma di gel a base di Hyaff11p50 0,2% (%p/p).
Hyaff11p50 0.2
Propilenglicole 10
Metilparaidrossibenzoato 0.2
Propilparaidrossibenzoato 0.03
Carbopol®974P 1
NaOH q.b. a pH 5.5-6.5
Acqua depurata q.b. a 100
In circa il 98% dell’acqua totale, scaldata a 80°C, sciogliere il Metilparaidrossibenzoato e il Propilparaidrossibenzoato, sotto agitazione.
Raffreddare lentamente la soluzione a 35-40° ed aggiungere lo Hyaff11p50 mescolando per circa 30 minuti. A dissoluzione completa, aggiungere il Propilenglicole e, sotto vuoto, il Carbopol 974P. Nella restante quantità d’acqua sciogliere NaOH e aggiungerla al gel omogeneo ottenuto dalle fasi precedenti, portando il pH a valori compresi tra 5,5 e 6,5.
Esempio 5: preparazione di una composizione farmaceutica in forma di gel a base di Hyaff11p50 0,2% senza conservanti parabenici (%p/p).
Hyaff11p50 0.2
Propilenglicole 5.767
MP-Diol® glicole 3.750
Symdiol 68 0.9
Carbopol®974P 1
NaOH q.b. a pH 5.5-6.5
Acqua depurata q.b. a 100
In circa il 98% dell’acqua totale, scaldata a 40°C, aggiungere sotto agitazione lo Hyaff11p50 e mescolare fino a dissoluzione. Aggiungere quindi sotto agitazione propilenglicole, MPDiol® Glycol e mescolare fino a dissoluzione. Disperdere sotto agitazione il Carbopol 974P evitando la formazione di grumi.
Solubilizzare a parte NaOH nella restante quantità d’acqua, quindi aggiungere tale soluzione sotto agitazione alla precedente e proseguire l’agitazione per 10 minuti, fino ad ottenimento di un gel omogeneo; raffreddare a temperatura ambiente, mescolando lentamente. Aggiungere infine sotto agitazione il Symdiol 68 e mescolare fino ad omogeneità del gel.

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche in forma di gel comprendenti acido ialuronico in cui il 50% dei gruppi carbossilici dell’acido ialuronico è esterificato con alcol benzilico per uso nel trattamento locale della secchezza vaginale e/o della vaginite atrofica.
  2. 2. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 in cui l’acido ialuronico ha un peso molecolare medio compreso tra 100.000 e 250.000 Da, e preferibilmente compreso tra 180.000 e 230.000 Da.
  3. 3. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 2 in cui l’acido ialuronico esterificato al 50% con alcol benzilico ha una concentrazione di 0,2 % p/p.
  4. 4. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-3 per il trattamento di infezioni batteriche o micotiche concomitanti con secchezza vaginale e/o vaginite atrofica.
  5. 5. Composizioni farmaceutiche in forma di gel comprendenti acido ialuronico esterificato al 50% con alcol benzilico in concentrazione pari a 0,2% p/p, in cui l’acido ialuronico ha un peso molecolare medio ponderale compreso tra 180.000 e 230.000 Da ed in cui l’agente gelificante è il Carbomer 974P, ed ulteriormente contenenti eccipienti farmaceuticamente accettabili.
  6. 6. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 5 prive di conservanti parabenici.
  7. 7. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 5-6 per uso nel trattamento della secchezza vaginale e/o della vaginite atrofica.
IT001971A 2013-11-26 2013-11-26 Composizioni farmaceutiche ad attività idratante e lubrificante ITMI20131971A1 (it)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001971A ITMI20131971A1 (it) 2013-11-26 2013-11-26 Composizioni farmaceutiche ad attività idratante e lubrificante
HRP20180441TT HRP20180441T1 (hr) 2013-11-26 2014-11-17 Farmaceutski pripravci s hidratizirajućom i lubrikantnom aktivnošću
MX2016006727A MX363993B (es) 2013-11-26 2014-11-17 Composiciones farmaceuticas con actividad hidratante y lubricante.
PCT/EP2014/074736 WO2015078713A1 (en) 2013-11-26 2014-11-17 Pharmaceutical compositions with hydrating and lubricating activity
SI201430623T SI3074023T1 (en) 2013-11-26 2014-11-17 Pharmaceutical compositions with hydration and lubricating effect
SM20180160T SMT201800160T1 (it) 2013-11-26 2014-11-17 Composizioni farmaceutiche ad attivita' idratante e lubrificante
EP14806555.0A EP3074023B1 (en) 2013-11-26 2014-11-17 Pharmaceutical compositions with hydrating and lubricating activity
ES14806555.0T ES2658047T3 (es) 2013-11-26 2014-11-17 Composiciones farmacéuticas con actividad hidratante y lubricante
US15/038,924 US20170020913A1 (en) 2013-11-26 2014-11-17 Pharmaceutical compositions with hydrating and lubricating activity
CA2931370A CA2931370C (en) 2013-11-26 2014-11-17 Use of hyaluronic acid derivative compositions for vaginal hydration and lubrication
KR1020167013794A KR102353716B1 (ko) 2013-11-26 2014-11-17 수화 및 윤활 활성을 갖는 약학 조성물
EA201690854A EA031959B1 (ru) 2013-11-26 2014-11-17 Фармацевтические композиции с гидратирующим и смазывающим действием
IL245811A IL245811B (en) 2013-11-26 2016-05-24 Pharmaceutical preparations with hydration and lubrication activity
US16/593,616 US11197886B2 (en) 2013-11-26 2019-10-04 Pharmaceutical compositions with hydrating and lubricating activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001971A ITMI20131971A1 (it) 2013-11-26 2013-11-26 Composizioni farmaceutiche ad attività idratante e lubrificante

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITMI20131971A1 true ITMI20131971A1 (it) 2015-05-27

Family

ID=49841735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT001971A ITMI20131971A1 (it) 2013-11-26 2013-11-26 Composizioni farmaceutiche ad attività idratante e lubrificante

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20170020913A1 (it)
EP (1) EP3074023B1 (it)
KR (1) KR102353716B1 (it)
CA (1) CA2931370C (it)
EA (1) EA031959B1 (it)
ES (1) ES2658047T3 (it)
HR (1) HRP20180441T1 (it)
IL (1) IL245811B (it)
IT (1) ITMI20131971A1 (it)
MX (1) MX363993B (it)
SI (1) SI3074023T1 (it)
SM (1) SMT201800160T1 (it)
WO (1) WO2015078713A1 (it)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITUB20160508A1 (it) * 2016-01-22 2017-07-22 Bios S R L Unipersonale Dispositivo a radiofrequenza per la lassità e il rimodellamento vaginale
US12029753B2 (en) 2017-09-19 2024-07-09 The Hong Kong University Of Science And Technology Biocompatible material and methods for making and using thereof
WO2019226548A1 (en) * 2018-05-22 2019-11-28 Weinberg Assa Methods for prevention and treatment of urogenital atrophy of menopause by contact vasodilators
WO2020123312A1 (en) 2018-12-09 2020-06-18 Weinberg Assa Method to prevent and treat macular degeneration by vasodilators
IT201900019762A1 (it) 2019-10-24 2021-04-24 Fidia Farm Spa Composizione farmaceutica per uso nel trattamento della cistite di varia eziologia
WO2021160049A1 (zh) * 2020-02-12 2021-08-19 深圳优丽康生物技术有限公司 抑菌组合物及其制备方法和用途
IT202000004582A1 (it) * 2020-03-06 2021-09-06 Alfasigma Spa Composizione farmaceutica utile per il trattamento e la prevenzione dell’atrofia e della secchezza vaginale.
JP2022007545A (ja) * 2020-06-26 2022-01-13 小林製薬株式会社 粘膜洗浄用組成物
JP7706226B2 (ja) * 2020-06-26 2025-07-11 小林製薬株式会社 粘膜洗浄用組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040192642A1 (en) * 2003-03-28 2004-09-30 Shu-Ping Yang Prevention of urogenital infections
US6824793B1 (en) * 1998-06-01 2004-11-30 Chiron Corporation Use of hyaluronic acid polymers for mucosal delivery of vaccine antigens and adjuvants
US20050095219A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-05 Shu-Ping Yang Compositions for promoting vaginal cell proliferation and maturation
US20100249156A1 (en) * 2007-09-05 2010-09-30 Carla Marcella Caramella Antiviral topical formulations in the form of a bio-adhesive gel

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2553099B1 (fr) 1983-10-11 1989-09-08 Fidia Spa Fractions d'acide hyaluronique ayant une activite pharmaceutique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
JPH0649257B2 (ja) * 1985-08-29 1994-06-29 豊田工機株式会社 手動ハンドルを備えた工作機械
IT1254704B (it) 1991-12-18 1995-10-09 Mini Ricerca Scient Tecnolog Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico
IT1259090B (it) * 1992-04-17 1996-03-11 Fidia Spa Biomaterialli per protesi d'osso
IT1317359B1 (it) * 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e
US20050181057A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Rosenberg Paul K. Vaginal lubricant
WO2006089561A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Abbas Abdelsalam Ghazi Pharmaceutical compositions containing organic acids useful for softening and ripening uterine cervix.
US8039024B2 (en) * 2008-01-23 2011-10-18 Apr Applied Pharma Research, S.A. Device and composition for the delivery of a preservative-free balsamic cream
IT1402385B1 (it) 2010-09-09 2013-09-04 Fidia Farmaceutici Processo per la produzione di acido ialuronico in escherichia coli o bacillus subtilis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6824793B1 (en) * 1998-06-01 2004-11-30 Chiron Corporation Use of hyaluronic acid polymers for mucosal delivery of vaccine antigens and adjuvants
US20040192642A1 (en) * 2003-03-28 2004-09-30 Shu-Ping Yang Prevention of urogenital infections
US20050095219A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-05 Shu-Ping Yang Compositions for promoting vaginal cell proliferation and maturation
US20100249156A1 (en) * 2007-09-05 2010-09-30 Carla Marcella Caramella Antiviral topical formulations in the form of a bio-adhesive gel

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN JUNYA ET AL: "Evaluation of the efficacy and safety of hyaluronic acid vaginal gel to ease vaginal dryness: a multicenter, randomized, controlled, open-label, parallel-group, clinical trial.", THE JOURNAL OF SEXUAL MEDICINE JUN 2013, vol. 10, no. 6, June 2013 (2013-06-01), pages 1575 - 1584, XP055103487, ISSN: 1743-6109, DOI: 10.1111/jsm.12125 *
KARAOSMANOGLU OZGE ET AL: "Hyaluronic acid in the treatment of postmenopausal women with atrophic vaginitis.", INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNAECOLOGY AND OBSTETRICS: THE OFFICIAL ORGAN OF THE INTERNATIONAL FEDERATION OF GYNAECOLOGY AND OBSTETRICS MAY 2011, vol. 113, no. 2, May 2011 (2011-05-01), pages 156 - 157, XP002720705, ISSN: 1879-3479 *
SANZGIRI Y D ET AL: "Evaluation of mucoadhesive properties of hyaluronic acid benzyl esters", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER BV, NL, vol. 107, no. 2, 4 July 1994 (1994-07-04), pages 91 - 97, XP025554206, ISSN: 0378-5173, [retrieved on 19940704], DOI: 10.1016/0378-5173(94)90446-4 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX363993B (es) 2019-04-10
WO2015078713A1 (en) 2015-06-04
EP3074023A1 (en) 2016-10-05
KR20160100296A (ko) 2016-08-23
EA201690854A1 (ru) 2016-10-31
ES2658047T3 (es) 2018-03-08
US20200030365A1 (en) 2020-01-30
KR102353716B1 (ko) 2022-01-20
CA2931370A1 (en) 2015-06-04
IL245811B (en) 2019-03-31
MX2016006727A (es) 2016-08-11
HRP20180441T1 (hr) 2018-04-20
CA2931370C (en) 2022-07-05
SMT201800160T1 (it) 2018-05-02
SI3074023T1 (en) 2018-04-30
US20170020913A1 (en) 2017-01-26
US11197886B2 (en) 2021-12-14
EP3074023B1 (en) 2017-12-27
IL245811A0 (en) 2016-07-31
EA031959B1 (ru) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI20131971A1 (it) Composizioni farmaceutiche ad attività idratante e lubrificante
CA2705183C (en) Vaginal lubricant comprising hyaluronic acid
Partenhauser et al. Mucoadhesive polymers in the treatment of dry X syndrome
JPH0739347B2 (ja) 硫酸化糖類の用途
BRPI0612968A2 (pt) uso do Ácido benzàico e/ou seu sal de sàdio em combinaÇço com sacarÍdeos, composiÇço vaginal e mÉtodo para modular a flora vaginal e a acidez vaginal
US5888523A (en) Topical non-steroidal anti-inflammatory drug composition
WO2016020861A2 (pt) Composição vaginal para tratamento e prevenção de infeções urogenitais, processos de obtenção e suas aplicações
CN108158995A (zh) 一种含有壳聚糖的妇科用抗菌泡沫剂及其制备方法
JP5457675B2 (ja) アトピー性皮膚炎の治療薬又は予防薬
AU2015305424A1 (en) Excipient compositions for mucoadhesive pharmaceutical compositions including a synergistic combination of amylopectin, pullulan, hyaluronic acid, and xyloglucan
CN105013001B (zh) 一种妇科医用生物水凝胶功能敷料及其制备方法
Veiga et al. Polymer gels in vaginal drug delivery systems
WO2019180748A1 (en) Probiotic formulation and uses thereof
WO2021218964A1 (en) Extract from coriolus versicolor for treating vaginal or cervical disorders caused by infectious agents
RU2428174C1 (ru) Смазка для интимной гигиены женщин
EP3570815A1 (en) Composition for ophthalmic use
CN104941010A (zh) 一种医用阴道润滑液及其制备方法
HK1210712A1 (en) Pharmaceutical compositions with hydrating and lubricating activity
ES3057402T3 (en) Composition for the prevention and the treatment of vaginal diseases
HK1224597B (en) Pharmaceutical compositions with hydrating and lubricating activity
HK1224597A1 (en) Pharmaceutical compositions with hydrating and lubricating activity
HK1210712B (zh) 具有水润和润滑活性的药物组合物
RU2362568C1 (ru) Кожная мазь
WO2026013266A1 (en) Compositions for the prevention of urinary tract infections
Zhu et al. In situ gel based on gellan gum