ITMI931897A1 - Derivati 1,3,4- benzotriazepin-5(4h)-one e procedimento per la loro preparazione - Google Patents

Derivati 1,3,4- benzotriazepin-5(4h)-one e procedimento per la loro preparazione Download PDF

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Ilona Bodi
Eva Gal
Melinda Gal
Laszlo Jaslitz
Andrea Jednakovits
Adrina Kiss
Aniko Miklos
Gyorgy Mathe
Istvan Pallagi
Gyorgy Rabloczky
Antal SIMAI
Endre Tihanyi
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Abstract

L'invenzione riguarda derivati dell'1, 3, 4-benzotriazepin-5 (4H)-one racemici od otticamente attivi, un procedimento per la loro preparazione, composizioni farmaceutiche che li comprendono, l'impiego di detti composti per il trattamento di disturbi e per la preparazione di composizioni farmaceutiche contenenti detti composti come agente attivo. Gli originali composti secondo l'invenzione corrispondono alla formula generale I (FORMULA I) in cui R1 rappresenta idrogeno oppure C1-4 alchile a catena diritta o ramificata portante facoltativamente un sostituente pirifile o fenile; R2 sta per cianoimmino; R3 indica idrogeno o C1-4 alchile a catena diritta o ramificata; R4 sta per C1-4 alchile e la linea tratteggiata non rappresenta un legame di valenza; oppure R2 sta per un gruppo della formula R9, R10, N in cui R9 ed R10 sono indipendentemente idrogeno o C1-10 alchile a catena diritta o ramificata, oppure NR12R13 assieme formano un gruppo eterociclico da 5 a 7 membri; R4 sta per C1-4 alchile e la linea tratteggiata rappresenta un legame di valenza, e conseguentemente il sostituente R1 manca; con l'accorgimento che se R9 ed R10 sono uguali, essi sono diversi da idrogeno. I derivati dell'1, 3, 4-benzotriazepin-5 (4H)-one della formula generale (1) influenzano il sistema circolatorio e posseggono effetti antiangina, antiipertensivi e vasodilatatori periferici.

Description

DERIVATI DI 1,3,4-BENZ0TRIAZEPIN-5-<AH)-ONE E PROCEDIMENTO PER'LA L'ORO PREPARAZIONE
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda derivati di 1,3,4-benzotriazepin-5( 4H)-one racemici od otticamente attivi, un procedimento per la loro preparazione, composizioni farmaceutiche che li comprendono, l'impiego di detti composti per il trattamento di disturbi per la preparazione di composizioni farmaceutiche che contengono detti composti come agente attivo.
In conformit?* di un aspetto della presente invenzione vengono forniti originali derivati di 1,3,4-benzoatiazepin-5(4H)-one racemici od otticamente attivi della formula generale (I)
in cui R1 rappresenta idrogeno o alchile a catena diritta o ramificata facoltativamente portante un sosti tuitente piridile o fenile, il quale ultimo pu? * essere sostituito da un atomo di alogeno o un gruppo alcossi; R sta per clanoimmlno; R indica idrogeno, C^_4 alchile a catena diritta o ramificata facoltativamente sostituito da un atomo di alogeno o da un gruppo della formula R^O o R6R7 in cui R~* sta per idrogeno, plrldilcarbonile o fenllcarbonlle il quale ultimo pu?' essere sostituito da un atomo di alogeno oppure uno o piu' gruppi alcossi R? ed R7 sono indipendentemente idrogeno o C1-4 alchile oppure R fi R 7 N assieme formano un gruppo eterociclico da 5 a 7 membri facoltativamente contenente un atomo di ossigeno od un gruppo della formula R?N, in cui R indica idrogeno, C1-4 alchile o fenile, il quale ultimo facoltativamente per portare un alogeno o un sostituente alcossi, oppure con un gruppo piridile o fenile facoltativamente portante alogeno o un sostituente alcossi; R^ sta per C1-4 alchile; e la linea a tratti non rappresenta un legame di valenza; oppure R sta per un gruppo della formula R^R^ N in cui R^ ed R^-? sono indipendentemente idrogeno fenile oppure; a!chile a catena diritta o ramificata facoltativamente sostituito da un gruppo piridile o fenile facoltativamente portante un alogeno o un sostituente alcossi; oppure R7R1UN assieme formano un gruppo eterociclico da 5 a 7 membri facoltativamente contenente un atomo di ossigeno o un gruppo della formula R11N, in cui R11 sta per idrogeno, C1-4 alchile o fenile, il quale ultimo pu?' portare facoltativamente alogeno od un sostituente alcossi; oppure R^R^N assieme formano un gruppo della formula N=C(NR12R13 )NH2 in cui R12 ed R13 sono indipendentemente idrogeno, oppure alchile a catena diritta o ramificata facoltativamente sostituito da un gruppo piridile, oppure I O I O NR R 13 assieme formano un gruppo eterociclico da 5 a 7 membri facoltativamente contenente un atomo di ossigeno o un gruppo della formula R^N, in cui R^ e ' come indicato sopra; R3 sta per idrogeno, piridilcarbonile ed C^_4 alchile, il quale ultimo pu? ' facoltativamente essere sostituito da un gruppo della formula R^ od R^^R^^N, in cui R14 rappresenta piridilcarbonile e fenilcarbonile facoltativamente sostituiti da uno o piu ? gruppi alcossi, R1^ ed R^? indipendentemente denotano idrogeno C1-4 alchile, oppure R-^R^NM assieme formano un gruppo eterociclico da 5 a 7 membri facoltativamente contenente un atomo di ossigeno oppure un gruppo della formula R^N in cui R1^ rappresenta idrogeno, C^_4 alchile o fenile, il quale ultimo facoltativamente per portare un alogeno od un sostituente alcossi , oppure da un gruppo piridile o fenile facoltativamente portante un alogeno o un sostituente alcossi; R4 sta per CJL_4 alchile; e la line a tratti rappresenta un legame di valenza e di conseguenza il sostituente R^? manca; con l ' accorgimento che se R^ e R^? sono uguali, essi sono diversi da idrogeno, tautomeri, forme racemiche ed otticamente attive, ed eventuali loro miscele di sali di addizione acida di tutti questi composti.
I composti secondo l'invenzione hanno effetto di un sistema circolatorio, piu' specificatamente essi posseggono effetti antianglna, antiipertensivl e vasodilatatori periferici.
Ad un gruppo preferito dei composti della formula generale I appartengono i composti in cui la linea a tratti rappresenta un legame di valenza; R indica alchilammlno portante facoltativamente un sostituente piridile, amminometilenammlno facoltativamente sostituito da un sostituente alchilammlno plperldlle od omoplperazinlle; R sta per idrogeno, C^_4 alchile portante un sostituente piridile, trimetossibenzoile o fenilpiperazlnlle; ed R^ rappresenta metile.
Rappresentanti preferiti del composti della formula generale I sono 1 seguenti derivati:
2-[ammino ? (1-piperidinil)-metilenammino] -4~metil-3 ,4-diidro-1 ,3,4-benzotriazepin-5 (4H)-one;
2- [ammino-(3,3-dimetil-2-butilammino)-metilenararaino]-4-metil-3 ,4-diidro-l,3,4-benzotriazepin-5 (4H)-one;
2-[animino-(1-omopiperazinll )-metilenammino] -3-[3-(3,4,5-trimetossibenzollossi)-l-propll] -4-metil-3, 4-diidro-l,3,4-benzotrlazepin-5 (4H)-one ;
2-(3 ,3-dimetil-2-butilammino )-4-metil-3 ,4-diidro-l,3,4-benzotriazepin-5-( 4H )-one;
2- [animino- ( 1-piperidinil )-metilenammino] -3- ( 2-piridilmetil )-4-metil-3, 4-diidro-l, 3, 4-benzotriazepin-5( 4H)-one;
2- (3-piridilmetilammino )-3-[3-(4-fenil-l-piperazinil )-1-propil] -4-metil-3 ,4-diidro-l,3,4-benzotriazepin-5 (4H )-one; e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
I derivati 2-cianoinunino, 2-(anunino sostituito)- e 2-anunino metilenammino-l,3,4-benzotriazepin-5-(4H)-one non sono stati fino ad ora descritti nella letteratura tecnica ed i noti 2-ammino-l ,3, 4-benzotriazepin-5 (4H )-oni appartengono ad un gruppo di composti che e' stato fino ad ora meno studiato.
La sintesi di 2-ammino-3 ,4-diidro-4H-l ,3, 4-benzotriazepin-5-one viene descritta in J. Pharm. Sci. [R.W. Leiby et al.: J. Pharm. Sci. 65(4) 605 (1977)] e nella domanda di brevetto giapponese pubblicata N. 82-109.772 (C.A. 97, 216, 249p). Secondo questi riferimenti i derivati della 2-ammino benzidrazide vengono ciclizzati con bromo ciano e con bisolfuro di carbonio rispettivamente. Le ulteriori reazioni di sostituzione dei 2-amminocomposti cosi' ottenuti non vengono descritti, la struttura dell'unico derivato 2-ammino monosostituito descritto, vale a dire il 2-fenilammino-3,4-diidro-4H-l,3,4-benzotriazepin-5-one [A.M.E. Omar et al.: J. Het. Chem. 16, 1435 (1979)] e' risultata errata [S. Sunder et al.< J. Het Chem, 18, 1601 (1981)]. Questo composto non e' fino ad ora mal stato preparato .
E' noto che In molte nazioni del mondo sempre piu' persone soffrono di disturbi cardiovascolari peculiari delle comunit?' civilizzate. Tra questi disturbina angina pectoris, ipertensione ed asma affliggono una parte considerevole della popolazione. Per il trattamento di queste malattie sarebbero necessari rilassanti dei muscoli lisci aventi un effetto selettivo sul cuore e su polmoni. Composti che posseggono effetto di apertura del canale K+ soddisferebbero questi requisiti [A. H. Weston: Drug News Perspectlves 1, 205 (1988)]. Secondo gli esperimenti farmacologici e clinici queste sostanze posseggono effetti dilatatori dei bronchi e delle coronarle e nel trattamento dell?angina pectoris e della loro attivit?' e' risultata essere piu' durevole rispetto a quella del composti nitrati.
Sorprendentemente e' stato ora trovato che le originali 1,3 ,4-benzotriazepine secondo l'invenzione riducono considerevolmente il tempo necessario per una rlpolarizzazione del 50% del 90% del potenziale di azione del cuore, vale a dire che esse esercitano effetti Ca antagonisti e di apertura di canale K+ . Questo doppio carattere di attivit?' pu?' essere molto vantaggioso in terapia, polche* il componente Ca^ antagonista pu?' allew iare gli effetti collaterali sgradevoli (tachicardia e il cosiddetto effetto della prima dose) caratteristici dei farmaci che hanno semplicemente attivit?' di attivazione di canale K+ (per esemplo Plnacldll).
In conformit?' di un ulteriore aspetto della presente Invenzione viene fornito un procedimento per la preparazione di originali derivati di l,3,4-benzotriazepina-5(4H)-one racemici od otticamente attivi della formula generale I, in cui R^?, R^, R^, R4 e la linea a tratti sono come indicato sopra, che comprende:
(a) per la preparazione di composti'della formula generale (I ), in cui la linea a tratti non rappresenta un legame di valenza, R sta per cianoimmino, R , R sono come indicato sopra per 1 composti della formula generale 1 contenenti un singolo legame di valenza tra gli atomi N(l) e C(2), far reagire un composto dell? fnrmnia ? ?- ?
4
(II)
R
in cui R1 , R^ ed R4 sono come indicato sopra , con un composto della formula generale ( III )
(III) in cui R^? sta per alchiltio o arilossi; oppure (b) per la preparazione di composti della formula generale (I) in cui la linea a tratti non rappresenta un legame di valenza, R indice-ciaaolamiao R ,R , ? come indicato sopra
per i composti della formula generale 1 contenenti un singolo legame di valenza tra gli atomi N(l) e C(2), con l'accorgimento che e/o R? sono diversi da idrogeno, far reagire un composto della formula generale I in cui la linea a tratti non rappresenta un legame di valenza, R sta per cianoimmino, R* e/o R? rappresentano idrogeno ed R^ e' come indicato sopra, con un composto della formula generale IV
R19-X (IV)
in cui R19 ha lo stesso significato di R^? e/o R? dato sopra per i composti della formula generale (I) contenenti un singolo legame di valenza tra gli atomi N(l) e C(2) eccetto che esso pu?' non essere idrogeno, X indica alogeno, metansulfonilossi, p-toluensulfonilossi o qualsiasi altro gruppo cedente; oppure (c) preparazione di composti della formula generale I in cui la linea a tratti rappresenta un legame di valenza e di conseguenza R1 manca, R?, R? ed R4 sono come indicato sopra per i composti della formula generale I contenente un doppio legame tra gli atomi N(l) e C(2) far reagire un composto della formula generale (I) in cui la linea a tratti non rappresenta un legame di valenza, R? sta per cianommino ed R^ ed R? ed R4 sono come indicato sopra per i composti della formula generale 1 contenenti un singolo legame di valenza tra gli atomi N(l) e C(2), con un'ammina della formula generale V
(V)
g i n
in cui R? ed R sono come indicato sopra; oppure
(d) per la preparazione di composti della formula generale (I ) in cui la linea a tratti rappresenta un legame di valenza e di conseguenza R manca, R sta per piridilcarbonile ed R^ ed R4 sono come indicato sopra per i composti della formula generale 1 contenenti un doppio legame tra gli atomi N(l) e C(2), acilare un composto della formula generale 1 in cui la linea a tratti rappresenta un legame di valenza, R^ e' idrogeno ed R^ ed R4 sono come indicato sopra, con un acido carbossilico della formula generale IV
(VI)
In cui R sta per plrldile, oppure un con un suo derivato reattivo; oppure (e) per la preparazione di composti della formula generale (I) In cui l? linea a tratti rappresenta un legame di valenza, e di conseguenza R manca, R e' idrogeno ed ed R4 sono come indicato sopra per i composti della formula generale I contenenti un doppio legame degli atomo N(l) ed C(2), con l'accorgimento che R e' diverso da un gruppo della formula N=C(NR R )???2, sottoporre un composto della formula generale li a ciclizzazione, in cui R^ sta per idrogeno ed R^ indica un gruppo della formula ~C( ?S?-NR^R1^, in cui R^, R-^N come indicato sopra, con l'accorgimento che esso pu?? non essere un gruppo della formula N=C(NR^ R^ )NH2; e se lo si desidera convertire un composto di base della formula generale I in cui R1, R^, R^ ed R4 e la linea a tratti sono come indicato sopra, ottenuti secondo le varianti di processo (a)-(e) in un suo sale di addizione acida .
In conformit?' di una forma di realizzazione preferita della variante di processo (a), un derivato di idrazide di acido carbossilico della formula generale II viene fatto reagire con un estere di acido cianoimmido di tiocarbossile della formula generale III , in cui R sta per alchiltio, in un eccesso dal 10 al 100% molare dell'estere, ad una temperatura tra 50 ? e 140 ? C, preferibilmente un punto di ebollizione della miscela di reazione. Un solvente polare e preferibilmente un alcool viene usato come solvente. La reazione pu?? essere accellerata aggiungendo una ammina terziaria alla miscela.
In conformit?? di una forma di realizzazione preferita della variante di processo (b), composti della formula generale I alchilati nella posizione di R<A >e/o R , vengono preparati facendo reagire un composto della.formula generale I contenente idrogeno come R e/o R con un agente alchilante, preferibilmente con un alchilalogenuro o con qualsiasi altro composto alchilico contenente un gruppo precedente (per esempio con un tosilato o mesilato) in un solvente aprotico polare, preferibilmente in dimetilf ormmamide, in presenza di una base ad una temperatura tra 20 C e 100 C.
In conformit?? di una forma di realizzazione preferita della variante di processo (c), composti della formula generale I in cui R indica un ammino non sostituito, vengono preparati facendo reagire un composto della formula generale I contenente un sostituente cianoimmino come R con un?ammina della formula generale (V) applicata in un eccesso da 10 a 100% molare, in un solvente polare ad una temperatura tra 50 ? C e 140 ^ C e preferibilmente ad un punto di ebollizione della soluzione.
In conformit?? di una forma di realizzazione preferita della variante di processo (d), composti della formula generale 1 contenenti piridilcarbonlle con R vengono preparati facendo reagire un composto della formula generale I In cui R rappresenta idrogeno, con un derivato reattivo (preferibilmente cloruro ) di un acido carbossilico della formula generale VI in un solvente organico inerte, facoltativamente in presenza di una ammina terziaria, ad una temperatura tra 0J C e 70 ?C.
In conformit?? di una forma di realizzazione preferita della variante di processo (e) composti della formula generale I in cui R sta per amminosostitulto, vengono preparati sottoponendo un composto della formula generale II contenente un gruppo della formula -C(=>S)-NR R come R a ciclizzazione in un solvente organico inerte, preferibilmente con l'ausilio di dicicloesilcarbodiimmide, ad una temperatura tra 50 C e 140 C, preferibilmente al punto di ebollizione della miscela di reazione.
La miscela di reazione ottenuta secondo una qualsiasi delle suddette varianti di processo, pu?? essere lavorata mediante metodi di per se' noti, per esempio l'eccesso del reagente e/o del solvente viene rimosso (facoltativamente sottovuoto) e il residuo viene estratto e/o sottoposto a cromatografia e/o cristallizzazione.
Alcuni composti della formula generale II usati come sostanze di partenza per la variante di processo (a) sono noti nella tecnica [R. W. Leiby: Synth. Commun. 6(4) 295 (1976). Quei composti della formula generale (II) che non sono stati fino ad ora descritti in letteratura possono essere preparati mediante metodi analoghi.
I reagenti delle formule generali III, IV, V e VI usati per la reazione secondo 1'invenzione sono noti nella tecnica [per esempio vedere R* J. Timmons et al.: J. Org. Chem.
32. 1566 (1967); K. Schlogl et al.: Monatshefte fiir Chem. 9^, 922 (1964); Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 4, 193, III. 367, IV. 730, Springer Verlag; Houben-Weil: Methoden der organischen Chemie, E5/1, 587, G. Thieme Verlag Stuttgart -New York (1985)].
Le valevoli propriet?' farmaceutiche degli originali composti secondo 1'invenzione vengono mostrati dai seguenti esperimenti .
I. Studi elettrofisiologici intracellulari su fibre Purkinje canine isolate: studio delle caratteristiche e durata del potenziale di azione
Cani Mongrel di entrambi i sessi pesanti 8-22 kg, vengono anestetizzati con 30 mg/kg di sodio pentobarbitale (Nembutal ) somministrato per via endovenosa. Le fibre Purkinje superficiali vengono asportate dal cuore e poste in un bagno d'organo plastico contenente soluzione di Tyrode (147,0 mM di Na+, 4,0 mM di K+, 133,3 mM di CI", 2,0 mM di Ca2+, 22,0 mM di HC03-, 0,9 mM di H2P04+ 0,7 raM di Mg2+, 5,0 mM di glucosio. Il perfusato (soluzione di Tyrode ) viene gassificato con una miscela di 95% di 0 e 5%di C02? Ls temperatura del bagno d ' organo e ' 37 , 0+0 , 5 o C, pH 7, 3+0,5.Le fibre Purkinje vengono incubate per 1-2 ore allo scopo di evitare variazioni spontanee nella durata del potenziale di azione da osservare spesso per un breve periodo dopo il completamento della preparazione. Si usa il convenzionale metodo del microelettrodo di vetro per misurare i potenziali di azione intracellulari. Gli elettrodi vengono caricati con soluzione 3M KC1 e la resistenza e? 5-15 M ohm. 1 microelettrodi vengono collegati ad un amplificatore neutralizzatore di capacita' ad alta resistenza di ingresso attraverso un collegamento Ag-AgCl. Un altro elettrodo viene posto nel bagno d'organo come elettrodo di riferimento. Il regime massimo di depolarizzazione Vmax viene misurato con una unita' dif ferenziatrice elettronica. Gli impulsi intracellulari vengono visualizzati su un oscilloscopio a due canali mediante un microcalcolatore nel modo in linea. I seguenti parametri vengono misurati: potenziale a riposo, potenziale d'azione, ampiezza, ripolarizzazioni al 50% e 90%, regime massimo di depolarizzazione. Le preparazioni vengono stimolare attraverso elettrodi di argento isolati con PTFE. I parametri degli stimoli sono impulsi rettangolari della durata di un millisecondo con una intensit?' di due volte la soglia. I periodi di stimolazione basale vengono variati da 200 e 1000 millisecondi [Varr? et al., J. Cardiovasc. Pharmacol.11, 251 (1988)]. I risultati vengono mostrati nella seguente Tabella I.
Tabella I
Effetto di composti della formula generale (I) sul potenziale di azione
Composto APD50 <msec> APDJQ (msec) (N.dell1 primadel dopoil canbiamento primadel dopoil cambianento esanpio) trattamente'_trattanento_ _ (?j trattamento trattamento %)
4 169 113 -33 250 226 -10
17 158 91 -42 253 221 -13 18 156 111 -29 251 213 -15 19 161 121 -25 259 237 - 9 20 137 79 ?-42 238 227 - 5 22 159 97 -39 242 219 -10 Pinacidil 181 71 -61 258 141 -45 Nicorandil 180 107 -41 265 179 -32
La dose applicata al composti secondo 1'Invenzione e' di 10 rag/L.
Concentrazione di Pinacidil: 1 mg/L
Concentrazione di Nicorandil: 5 mg/1
APD: durata del potenziale di azione
li. Effetto inibitorio sulla elevazione ST indotta da vasopressina in ratti anestetizzati.
Gli studi vengono effettuati in ratti maschi CFY del peso di 200-250 g. Gli animali vengono anestetizzati con uretano somministrato intraperitonealmente (1 mg/kg) e quindi sottoposti a ECG usando conduttori per arti. Lo spasma coronario riflesso da elevata deflessione ST nelle registrazioni ECG, viene indotto trattando i ratti con 3 IE/kg di vasopressina per via endovenosa. Si esamina se il pretrattamento endovenoso di animali con i composti secondo l'invenzione inibisce l'elevazione ST indotta dalla vasopressina; l'inibizione indica ipossia cessata, vale a dire un effetto antiangina [J. Pharm. Methods 5, 325-336 (1981)].
TABELLA li
Effetto inibitorio di composti secondo l?invenzione sulla elevazione ST indotta da vasopressina
Composto
(N. dell?esempio) Inibizione (%)
4* -36
17 -68
19 -59
22 -59 Nicorandil -12 Niocorandil* -60
Dose di composti dell'invenzione: 1 mg/kg per via endovenosa, eccetto ove appare l'asterisco
* 5,0 mg/kg i .v .
1 dati nelle tabelle I e II Indicano che 1 composti secondo 1 ' Invenzione riducono considerevolmente 1 ' Intervallo di tempo necessario per la regolallzzazlone cardiaca e Inibiscono In modo significativo l ' elevazione ST Indotta da vasopresslna . Di conseguenza 1 composti della formula generale I possono essere usati per trattare disturbi cardiovascolari, particolarmente angina pectorls ed Ipertensione . La propriet? ' di apertura del canale K+ (diminuzione di APDgg ) di questi composti e ' un ulteriore beneficio al loro valore terapeutico.
La tossicit? ' del composti e ' generalmente bassa . Queste caratteristiche nel complesso sono indicatori di uno spettro e sicurezza terapeutici valevoli . Per ragioni terapeutiche le dosi giornaliere del composti secondo l ' Invenzione variano generalmente da 0 , 2 a 25 e preferibilmente da 0, 2 a 10 mg/kg di peso corporeo. In casi particolari quantit?' giornaliere vengono somministrate in dosi suddivise tenendo conto delle condizioni di assorbimento .
In conformit?' di un ulteriore aspetto della presente invenzione vengono fornite composizioni farmaceutiche comprendenti come ingrediente attivo una quantit? ' farmaceuticamente efficace di un composto racemlco od otticamente attivo della formula generale 1, i suoi tautomeri e/o sali di addizione acida assieme con uno o piu1 veicoli, diluenti e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili .
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere preparate mediante metodi di per se noti mescolando in modo dosato 1'ingrediente attivo con opportuni veicoli, diluenti e/o eccipienti inerti solidi o liquidi e portando la miscela in forma galenica.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere adatte per la somministrazione orale (per esempio compresse, pillole, pillole rivestite, confetti, capsule di gelatina morbida o dura, soluzione, emulsione o sospensione), parenterale (per esempio soluzione per iniezioni ), o rettale (per esempio supposte).
Per la preparazione di compresse, compresse rivestite, confetti e capsule di gelatina dura si pu?' usare come veicolo per esempio lattosio, amido di mais, amido di patata, talco, carbonato di magnesio, stearato di magnesio, carbonato di calcio, acido stearico o loro sali e cosi? via. Come veicoli capsule di gelatina molle si possono usare per esempio olii vegetali, grassi, cere o polioli di consistenza adatta. Per le soluzioni e gli sciroppi si possono usare come veicoli per esempio acqua, polioli (polietilenglicole) , saccarosio o glucosio. Le soluzioni per inlezloni possono comprendere come veicolo per esemplo acqua, alcoli, polloll, glicerolo od olii vegetali. Le supposte possono essere preparate con l'ausilio per esemplo di olii, cere, grassi o polloll di consistenza adatta.
Inoltre le formulazioni farmaceutiche possono comprendere sostanze auslllarle normalmente applicate nell'Industria farmaceutica come agenti bagnanti, addolcenti, sostanze aromatiche, sali che provocano la variazione della pressione osmotica, tamponi e cosi? via.
In conformit?' di un ulteriore aspetto della presente Invenzione viene previsto l'Impiego del composti della formula generale I, loro tautomeri e/o sali di addizione acida per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi effetti particolarmente antlanglna, antllpertenslvl e vasodilatatori periferici .
In conformit?' di ancora un ulteriore aspetto della presente Invenzione viene previsto un metodo di trattamento cardiovascolare che comprende 11 fatto di somministrare al paziente una quantit?' efficace di un composto della formula generale I, un tautomero o un suo sale farmaceuticamente accettabile .
L 'Invenzione viene ulteriormente mostrata nel seguenti esempi di carattere non limitativo.
Esemplo 1
2-cianoiramino-4-metil-l,2, 3,4-tetraidro-4H-l, 3,4benzotriazepin- 5-one
Metodo A
Una soluzione di 16,5 g (0,1 moli) di idrazide dell'acido 2-ammino-N-metilbenzoico e 16,1 g (0,11 moli) di dimetil-N-cianoditioimraino carbonato in 165 mi di propanolo viene fatta bollire con agitazione e raffreddamento a riflusso per 24 ore. Quindi essa viene fatta raffreddare e lasciata cristallizzare a 0 ? C per 24 ore. I cristalli vengono filtrati via per ottenere 16,5 g di prodotto desiderato. Quando si evapora il filtrato si ottengono ulteriori 1,2 g del prodotto. Resa 83% punto di fusione: 235-238 ? C.
Esempio 2
2-cianoiramino-3~(3-piridilmetil )-4-metil-l, 2,3,4-tetraidro-4H-1, 3,4-benzotriazepin-5-one (metodo B)
Una sospensione di 2,15 g (0,01 moli) di 2-cianoimmino-4-metil-l, 2,3,4-tetraidro-4H-l, 3,4-benzotriazepin- 5-one, 1,5 g (0,01 moli) di 3-clorometilpiridina idrocloruro, 2,2 g (0,02 moli) di bicarbonato di potassio e 0,1.g di ioduro di potassio a 10 mi di dimetilformammide, viene mantenuta a 100 ? C per un'ora. Quindi essa viene raffreddata, si aggiungono 30 mi di cloroformio e i sali organici vengono filtrati via. Il filtrato viene versato in 200 mi di acqua, la fase organica viene separata, lavata due volte con 20 mi di acqua ciascuna ed essiccata su solfato di magnesio. Il solvente viene evaporato sottovuoto e il residuo viene cristallizzato aggiungendo una leggera quantit?' di etere. Cosi' si ottengono 1,5 g del prodotto desiderato. Resa 42%, punto di fusione 231-232 C.
Esempio 3
2-benzilamraino-4-raetil-3,4-diidro-4H-l, 3,4-benzotriazepin-5-one
(Metodo C)
Una soluzione di 3,2 g (0,015 moli) di 2-cianoimmino-4-metil-1, 2,3,4-tetraidro-4H-l, 3,4-benzoatriazepin-5-one e 2,3 g (0,22 moli) di benzilammina in 32 mi di propanolo viene fatta bollire con agitazione e raffreddamento a riflusso per 14 ore. Quindi il solvente viene evaporato sottovuoto, il residuo viene estratto con una miscela di 60 mi di cloroformio e 20 mi di acqua, la fase organica viene lavata con acqua, essiccata ed evaporata. Il residuo viene cristallizzato aggiungendo una leggera quantit?' di etere. Cosi' si ottengono 3,7 g di prodotto desiderato. Resa 84% o
punto di fusione 179-181 C.
Esempio 4
2-Cammino (l-piperidinile)-metilenammino] -metil-3, 4-diidro-4H-1 ,3,4-benzotriazepin-5-one
(Metodo C)
Ad una sospensione calda di 2,15 g (0,01 moli) di 2-cianoimmino-4-metil-l, 2,3,4-tetraidro-4H-l,3, 4benzotriazepin-5-one in 40 mi di benzene si aggiunge entro 30 mimrti una soluzione di 0, 43 g ( 0, 005 moli ) di piperidina in 6 mi di benzene, e la miscela di reazione viene fatta bollire con agitazione e raffreddamento a riflusso per un ' ora. Quindi il composto di partenza non reagito viene filtrato via e fatto nuovamente reagire come descritto sopra . Quando la reazione e ' completa 1 filtrati vengono combinate ed evaporati sottovuoto ed il residuo viene ricristallizzato da etere . Il prodotto greggio viene sottoposto a cromatografia su gel di silice usando una miscela 10 : 2 di cloroformio ed acetone come miscela di solvente. Cosi ' si ottengono 0, 87 g del prodotto desiderato. Resa 29% punto di fusione 215-217 ?C.
Esempio 5
2-benzilammino-3- ( 3-piridicarbonil ) -4-metil-3 , 4-diidro-4H-1, 3, 4-benzotriazepin-5-one
(Metodo D)
Una soluzione di 1, 12 g ( 0, 004 moli ) di 2-benzilammino-4-metil-3, 4-diidro-4H-l, 3, 4-triazepin-5-one in una miscela di 10 mi di cloroformio anidro e 2 mi di piridina, viene aggiunta ad una soluzione di 0,53 g (0,004 moli) di cloruro o dell'acido nicotinico in cloroformio anidro a 10 C con agitazione e la miscela di reazione viene lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente. 48 ore dopo si aggiungono 50 mi di acqua alla miscela, la fase organica viene lavata con soluzione 0,1 N di acido cloridrico ed acqua, essiccata ed evaporata. Il residuo viene cristallizzato da etere. Cosi1 si ottengono 1,36 g del prodotto desiderato. Resa 96% punto di fusione 195-197 C.
Esempio 6
2-fenilammino-4-metil-3, 4-diidro-4H-benzotriazepin-5-one (Metodo E)
Una miscela di 1,2 g (0,004 moli) di l-(2-amminobenzoil )-4-fenil-l-metiltiosemicarbazide e 1,24 g (0,006 moli) di 1,3-dicicloesilcarbodiimmide viene fatta bollire in 50 mi di benzene con agitazione e raffreddamento a riflusso per un ora. La miscela di reazione viene quindi raffreddata a temperatura ambiente e lasciata cristallizzare per 24 ore. Quindi essa viene filtrata, il prodotto solido viene ricristallizzato da una miscela 1:1 di diossano ed acqua, il filtrato viene evaporato sottovuoto e il residuo viene cristallizzato aggiungendo una leggera quantit?* di etere. Cosi' si ottengono 0,44 g del prodotto desiderato. Resa 41% punto di fusione 207-209 ^C.
La 1?(2-amminobenzoil)-4-fenil-l-metiltiosemicarbaziede usata come sostanza di partenza pu?* essere preparata come segue: 1,65 g (0,01 moli di idrazide dell'acido 2-ammino-N-metilbenzoico vengono sospesi in 60 mi di benzene, si aggiungono 2,03 g (0,015 moli di fenil isotiocianato) e la miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente per 5 ore. Cosi' si ottengono 2,6 g del composto desiderato. Resa 87% punto di fusione 151 C.
Esempi da 7 a 25
Procedendo come specificato negli esempi da 1 a 6 si preparano ulteriori composti della formula generale I elencati nella seguente tabella III. Nella formula generale 1 dei composti, con l'eccezione dei prodotti degli esempi 13, 14, 16 e 21, la linea a tratti tra gli atomi N(l) e C(2) rappresenta un legame di valenza e di conseguenza il sostituente R* manca.
Esempio 26
2-( 3-piridilmetilammino)-3- [3-(4-fenil-l-piperazinil )-lpropil] -4-metil-3,4-diidro-4H-l, 3,4-benzotriazepin-5-one cloridrato .
0,73 g (0,0015 moli) della base preparata in conformit?' dell'esempio 20 vengono dissolti nella miscela di 1 mi di etanolo e 10 mi di etere, e la soluzione viene regolata a pH 3 con una soluzione al 20% di acido cloridrico in etanolo con agitazione e raffreddamento con ghiaccio. Quindi si aggiungono altri 10 mi di etere alla miscela e la si lascia cristallizzare per una notte. I cristalli separatisi vengono filtrati, lavati ed essiccati. Cosi' si ottengono 0,88 g del sale Igroscopico della base comprendente 2,5 moli di acqua e 2,5 moli di acido cloridrico. Resa: 94%, punto di fusione 81-83 C.
TABEtLA III
Esempio R1 R2 R3 R^ M.p. ( ?C) Resa Composto? No.
<P>CH2-NH- H CH3 194-196 70 C
8 rCH2-NH- H CH3 158-160 71 C
N
9 (CH3) 2-CH-CH2NH- H CH3 178-180 88 C
10 o H CH3 235-237 26 C
/ ?- \ *?H2
11 -N N-C=N- H CH3 157-158 14 D
12 ?l/ V H CH3 213-215 21 C
O
s ? 13 H NC-N= TMPC II0(CH2)3? CH3 186-187 31 B I a = o C > 10353 < r:
I -g p .TABELLA ??? (continuazione)
Esempio R1 R3 R4 M.p. ( ?C) Resa Composto
No. m _
14 H NC-N= <5>-c CH3 209-211 47 B
N ?-
CH
15 N?)-CH2-N-C=N H CH3 232-235 27
NH-
16 H NC-N= CH3 126-128 50 B
NH'
17 (CH3) 3C-CH(CH3)NH-C=N- H CH3 235-236 20 D
18 (CH3) 3C-CH (CH3) -NH- H CH3 247-250 33
0 S E ro - i / \ JH2
19 HN N-C=N- TMPCO (CH2 ) 3 CH3 RF 0.31a 26 i
w E c jo ca
/ \
20 -CH2-NH- N N-(CH0),- CH3 Rp 0.43b 36 C
\ _ / 2 3 J
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3.
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0<) >H H H-? O 0 TABELLA III (continuazione)
? 0 Hi
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h rt <? >Esempio R^ R2
? R<3 >R<4 >M.p. ( ?C) Resa Composto ? rt ?
' o 0 ? No
I 1 Ci)
' ai a ? a
(D 0
I rt c+ J1
r? ? P<) >H-h 3 3 21 CH3CH2 {CH3 ) CH- HC-H= <0><CH>2- CH & 3 101-103 39 B H- O 0
H ?
? 0 H?
rt
0 rt <J
? h D>
(0 ?? H 22 52
H- (D 0
rt ti
? H- Q-S- CK CH3 188-190
NH_ / ? v
K ?
H 23
? ^Yc=N- ^Cy<CH>2<" >CH3 221-223 60
H- h
3 ?
? ?
?
M NH.
?* ? 24 TMPCO ( CH2 ) 3 ? CH3 209-210 19
U
g rt
g 25 -CH
(CH3) 3C-CH(CH3 ) -NH 2-
CH3 194-195 38
(D
0) cs ? ~ ?? <Q t? = C Z 3
<33 r ?t
H- < 3
* i ? So co o N P

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Originali derivati 1,3,4-benzotriazepin-5( 4H)-one racemici od otticamente attivi della formula generale (I)
    in cui R1 rappresenta idrogeno o alchile a catena diritta o ramificata che porta facoltativamente un sostituente piridile o fenile, il quale ultimo pu?' essere sostituito da un atomo di alogeno o da un gruppo alcossi; R sta per cianoimmino; R? indica idrogeno, alchile a catena diritta o ramificata facoltativamente sostituito da un atomo di alogeno o da un gruppo della formula R^O oppure R?R^N, in cui R^ sta per idrogeno, piridilcarbonile o fenilcarbonile, il quale ultimo pu?' essere sostituito da un atomo di alogeno oppure uno o piu' gruppi alcossi Rfi ed R7x sono indipendentemente idrogeno o alchile oppur Rfi, R7, N assieme formano un gruppo eterociclico da 5 a 7 membri facoltativamente contenente un atomo di ossigeno o un gruppo della formula R N in cui R indica idrogeno, alchile o fenile, il quale ultimo pu?' facoltativamente portare un alogeno o sostituente alcossi, oppure da un gruppo piridile o naftile portante facoltativamente un alogeno o un sostituente alcossi, R4 sta per C^_4 alchile; e la linea a tratti non rappresenta un legame di valenza; oppure R sta per un gruppo della formula R R N in cui R ed R sono indipendentemente idrogeno, alchile a catena diritta o ramificata facoltativamente sostituito da un gruppo piridile o fenile portante facoltativamente un alogeno od un sostuente alcossi; oppure fenile; oppure R?RAUN assieme formano un gruppo eterociclico da 5 a 7 membri facoltativamente contenente un atomo di ossigeno o un gruppo della formula R^ N in cui R1^ sta per idrogeno C^_4 alchile o fenile, il quale ultimo pu?? portare facoltativamente un alogenooalcossisostituente;eppure assieme formano un gruppo della formula N=C(NR^^R1^)NH2 cu* ed R1^ sono indipendentemente idrogeno o C^-ig alchile a catena diritta o ramificata facoltativamente sostituito da un gruppo piridile; oppure NR R assieme formano un gruppo eterociclico da 5 a 7 membri facoltativamente contenente un atomo di ossigeno oppure un gruppo della formula R^ N in cui RX-L e? come detto sopra; RJ sta per idrogeno, piridilcarbonile o C^_4 alchile, il quale ultimo pu?? essere facoltativamente sostituito da un gruppo della formula R140 od R-^R^ N, in cui R*?4 rappresenta piridilcarbonile o fenilcarboni le facoltativamente sostituito da uno o piu' gruppi alcossi, R1^ ed R^? indipendentemente indicano Idrogeno o alchile, oppure R^?^?N formano assieme un gruppo eterociclico da 5 a 7 membri facoltativamente contenente un atomo di ossigeno o un gruppo della formula R^N, in cui R^N rappresenta idrogeno, ^1-4 alchile o fenile, il quale ultimo pu? ' facoltativamente portare alogeno o un sostituente alcossi , oppure da un gruppo piridile o fenile facoltativamente portante un idrogeno sostituente alcossi; R4 sta per alchile, la linea a tratti rappresenta un legame di valenza e di conseguenza il sostituente R1 manca; con l ' accorgimento che se R? ed R^ sono uguali essi sono diversi da idrogeno, loro tautomeri, eventuali miscele e sali di addizione acida.
  2. 2. Composti della formula generale I in cui la linea a tratti rappresenta un legame di valenza; R ?ndica alchllaminno facoltativamente portante un sostituente piridile, ammlnometllenammino facoltativamente sostituito da un sostituente alchilammino piperidlle od omopiperazlle; R sta per idrogeno, C^_4 alchile portante un sostituente piridile trlmetossibenzoile, f enilpiperazinile, ed R4 rappresenta metile.
  3. 3. Composto come rivendicato nella rivendicazione 1 scelto dal gruppo consistente in: 2- [ araraino- ( l-piperidinil )-metilenammino] -4-metil-3, 4-diidro-1, 3, 4-benzotriazepin-5- ( 4H )-one; 2- [ammino- ( 3 , 3-dimetil-2-butilammino )-metilenammino] -4metil-3 ,4-diidro-l ,3,4-benzotriazepin- 5(4H)-one; 2- [animino-(1-omopiperazinll)-metilenammino] -3-[3-(3,4, 5-trimetossibenzoilossi )l-propil]-4-metil-3, 4-diidro-l,3, 4-benzotr lazepln-5(4H )-one; 2- (3,3-dimetil-2-butilammino )-4-metil-3 ,4-diidro-l,3,4-benzotriazepin-5( 4H)-one; 2- [ammino-(1-piperidinil )-metllenammino] -3-(2-piridilmetil )-4-metil-3,4-diidro-l, 3,4-benzotriazepin-5(4H) -one; e 2- (3-piridilmetilanunino)-3-[3-(4-fenil_l-piperazinil )-lpropil] -4-metil-3,4-diidro-l ,3,4-benzotriazepin-5- {4H )-one e loro sali di addizione acida.
  4. 4. Procedimento per la preparazione di originali derivati di l,3,4-benzotriazepin-5-(4H)-one della formula generale (1) come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui R<1>, R^, R^, e la linea a tratti sono come indicato nella rivendicazione 1, che comprende: (a) per la preparazione di composti della formula generale 1 in cui la linea a tratti non rappresenta un legame di valenza, R sta per clanolmmlno ed R<1 >ed R^ sono come indicato nel preambolo della rivendicazione 1 per i composti della formula generale contenenti un singolo legame di valenza tra gli atomi N(l) e C(2), far reagire un composto della formula generale li <4> (II) in cui R1, R^ ed R^ sono come indicato sopra, con un composto della formula generale 111 (III) in cui R^?? sta per alchiltio od arilossi; oppure (b) per la preparazione di composti della formula generale 1 in cui la linea a tratti non rappresenta un legame di valenza, R indica cianoimmino ed R^, R^ ed R^ sono come indicato nel preambolo della rivendicazione 1 per i composti della formula generale 1 contenenti un singolo legame di valenza tra gli atomi N(l) e C(2), con l'accorgimento che R e/o sono diversi da alogeno, far reagire un composto della formula generale 1 in cui la linea a tratti non rappresenta 9 i o un legame di valenza, R sta per cianoimmino, R e/o R rappresentano idrogeno ed R^ e' come indicato sopra, con un composto della formula generale IV R19-X (IV) e' cane indicato ed ha lo stesso significato di R1 e/o R3 preso nel preambolo della rivendicazione 1 per i composti della formula generale I che contengono un singolo legame di valenza tra gli atomi N( l ) e C( 2 ) eccetto che esso pu? ? non essere idrogeno, X indica alogeno, metansulfonilossi, ptoluensulfonilossi e qualsiasi altro gruppo cedente; oppure (c) per la preparazione di composti della formula generale I in cui la linea a tratti rappresenta un legame di valenza e ? di conseguenza R* manca ed R^, R^, R^ sono come indicato nel preambolo della rivendicazione 1 per i composti della formula generale 1 che contengono un doppio legame tra gli atomi N(l) e C(2), far reagire un composto della formula generale 1 in cui la linea a tratti non rappresenta un legame di valenza, R^ sta per cianoimmino ed R^,R^ ed R^ e' come indicato sopra, con un composto della formula generale IV R19-X (IV) in cui R^ ha lo stesso significato come e/o R^ indicato nel preambolo della rivendicazione 1 per i composti della formula generale 1 che contengono un singolo legame di valenza tra gli atomi N(l) e C(2) eccetto che esso pu?' non essere idrogeno, X indica alogeno, metansulfonllossi, ptoluensulfonilossi e qualsiasi altro gruppo cedente; oppure (c) per la preparazione di composti della formula generale I in cui la linea a tratti rappresenta un legame di valenza e di conseguenza R1 manca ed R2, R3 ed R4 sono come indicato nel preambolo della rivendicazione 1 per i composti della formula generale I che contengono un doppio legame tra gli atomi N(l) e C(2), far reagire un composto della formula generale I in cui la linea a tratti non rappresenta un legame di valenza, R^ sta per cianoimmino, R1, R^ ed R^ sono come indicato nel preambolo della rivendicazione 1 per i composti della formula generale I contenenti un singolo legame di valenza tra gli atomi N( l ) e C( 2 ) , con un' ammina della formula generale V
    in cui R? ed R^? sono come indicato nel preambolo della rivendicazione 1; oppure (d) per la preparazione di composti della formula generale I in cui la linea a tratti rappresenta un legame di valenza e di conseguenza R* manca, R^ sta per piridilcarbonile ed R^ ed R^ sono come indicato nel preambolo della rivendicazione 1 dei composti della formula generale 1 che contengono un doppio legame tra gli atomi N( 1) e C(2), acilare un composto della formula generale X in cui la linea a tratti rappresenta un legame di valenza, RJ e' idrogeno ed R ed R sono come indicato sopra, con un acido carbossilico della formula generale VI
    in cui R^? sta per piridile o con un suo derivato reattivo; oppure ( e ) per la preparazione di composti della formula generale 1 In cui la linea a tratti rappresenta un legame di valenza e di conseguenza Rx manca, R e? idrogeno ed R ed sono come indicato nel preambolo della rivendicazione 1, per i composti della formula generale I che contengono un doppio legame tra gli atomi N(l) e C(2), con l'accorgimento che R e ' diverso da un gruppo della formula N=C( NR^ R?^ )NH2 sottoporre un composto della formula generale II in cui R sta per idrogeno ed R indica un gruppo della formula -C(=S)-NR^R^?, in cui R^R^ N e' come indicato nel preambolo della rivendicazione 1, con l?accorgimento che esso pu?' non essere un gruppo della formula N=C( NR12R13 )NH2 a ciclizzazione; e se lo si desidera convertire un composto di base della formula generale I, in cui R1, R^, R^ e la linea a tratti sono come indicato nel preambolo della rivendicazione 1, ottenuto in conformit?' delle varianti di processo (a)- (e) in un suo sale di addizione acida.
  5. 5. Composizione farmaceutica comprendente come ingrediente attivo una quantit?' farmaceuticamente efficace di un composto racemico od otticamente attivo della formula generale I, in cui R^, R^, R^ ed R^ e la linea a tratti sono come indicato nella rivendicazione 1, o un suo sale di addizione acida, assieme con uno o piu' veicoli, diluenti e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
  6. 6. Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 5, che comprende il fatto di mescolare in modo dosato un composto racemico od otticamente attivo della formula generale I o un suo sale di addizione acida con uno o piu' veicoli, diluenti e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
  7. 7. Impiego di composti della formula generale I, loro tautomeri e/o sali di addizione acida per la preparazione di composizioni farmaceutiche che hanno effetto sul sistema circolatorio .
  8. 8. Metodo di trattamento cardiovascolare che comprende il fatto di somministrare ad un paziente una quantit?' efficace di un composto della formula generale I o di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
ITMI931897A 1992-09-04 1993-09-03 Derivati 1,3,4- benzotriazepin-5(4h)-one e procedimento per la loro preparazione IT1273981B (it)

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