JPH09216882A - 水素化ピリド〔４，３−ｂ〕インドール誘導体、その製造法、医薬組成物及び治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 下記式に示す新規２，３，４，５，−テ
トラヒドロ−及び２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール、２位
に四級化窒素原子を有するその第四級誘導体。 化合物の具体的一例を示すと、２−メチル−８−イソプ
ロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩になる。 【効果】 上記の化合物は抗ＮＭＤＡ活性を有し、そし
てグルタミン作用性メディエーター系の関与する病気、
特に慢性神経変性病、例えばアルツハイマー病、脳虚血
症、てんかん、精神分裂病等の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は薬理活性を有する新規の水素化ビ
リド〔４，３−ｂ〕インドール誘導体に関する。特に、
本発明は置換化テトラー及びヘキサ−ヒドロピリド
〔４，３−ｂ〕インドール及びその薬理学的に許容され
る塩、その調製方法、前記化合物を含んで成る薬理組成
物、並びに様々な病気、とりわけ神経変性症、例えばＮ
ＭＤＡ−レセプターに対する影響に基づき、そしてその
結果としてグルタミン酸作用性ニューロメディエーター
系活性に基づくアルツハイマー病（ＡＤ）の処置の方法
に関する。

【０００２】ＮＭＤＡ−レセプターは中枢及び抹消神経
系におけるグルタミン酸レセプターの副分類を代表し、
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）である最
も特異的な拮抗因子である。レセプター・イオノファ複
合体の形成において、ＮＭＤＡレセプターはニューロン
腫のカルシウム輸送管と結びつき、その神経障害、例え
ば虚血性低酸素症、低血糖症、痙攣状態、脳傷害及び慢
性神経変性障害（とりわけＡＤ、ハンチングトン病、ラ
チリスム、筋萎縮性側索硬化症の病因におけるその役割
が決定される〔J.W.McDonald, M.V.Johnston−Brain Re
s. Rev.,1990,v.15 p p41−70（及びその中で引用され
ている参考文献）〕。細胞内カルシウムプールの調節の
可能性はＮＭＤＡ−レセプターの特異的な拮抗因子の偉
大な薬理学的重要日を決定する。現在、多くのＮＭＤＡ
拮抗因子が抗うつ剤 [J.Maj, V.Klimek,Z. Rgoez, G.Sk
uza-Pol. J.Pharmacol., 1993, v.45, pp. 549-593; R.
Trullas, P.Skolnic-Eur. J.Pharmacol., 1990, v.18
5, No.1, pp. 1-10] 、拮抗剤 [R.W.Dunn, R.Corbet,
L.L.Martin, J.F.Payack, L.Laws.Ricker, C.A.Wilmot,
D.K.Rush, J.F.Cornfeldt, S.Fielding-Prog. Clin. B
iol. Res., 1990, v.361,(Curr. Future Trends Antico
nvulsant Anxiety, Strok Ther.), pp.495-512]、鎮痙
製剤 [J.M.Ferkany, W.J.Krezotarski-Prog. Clin. Bio
l. Res., 1990,v.361, (Curr.Future Trends Anticonvu
lsant Anxiety, Stroke Ther.), pp. 525-541; W.J.Sch
midt, B.Zadow, B.D.Kretschmer-Aminoacids, 1991, v.
1, No.2pp.225-237)及びニューロプロテクター[S.Field
ing, J.Wilker J.C.Chernack,V.Ramizer, C.A.Wilmot,
M.L. Cornfeldt, K.A.Rudolphi, L.L.Martin, J.F.Payc
k, D.K.Rush-Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v.361, p
p.495-512 (Curr.Future Trends Anticonvulsant Anxie
ty, Stroke Ther.); T.Nakao, A.Nishiyama, H.Tanaka,
Y.Morimoto, S.Takehara-Pat.Jap.04, 257, 589 [92,
257, 589](CO7D495/14) 1991年２月12日] として提唱さ
れている。

【０００３】多くの神経病（例えばＡＤ、ハンチングト
ン舞踏病、萎縮性側索硬化症及び脳虚血症）は興奮性中
毒症（excitatotoxicaction)に関連する (Excitatory A
minoAcicls and Drug Research, ED, M.R.Szewczak &
N.J.Hrib, Alan R.Liss, Inc., New York, 1989, p.380
; The NMDA Receptor, EDS.Watkins & CollngridgeG.,
1989, IRL Press)。前記メカニズムに従い、グルタミ
ン酸によるＮＭＤＡ−レセプターの長期活性化を経たニ
ューロンの過剰興奮は細胞に至るカルシウムイオンの過
剰輸送をもたらし、それは神経細胞の破壊を最終的に及
ぼすいくつかの病理代謝過程を開始させる（D.W.Choi,
Neurone, 1988, v.l pp.623-634)。特に、ＡＤの場合ニ
ューロンの大量破壊は以下のように起こると考えられ
る。ニューロンにおける神経変性過程及ぼす神経毒因子
は内性オリゴペプチドβ−アミロイドであり、これはＡ
Ｄを患う患者の脳表層上に自由に載った神経パッチに含
まれている（A.T.Prelli-J.Neurochem, 1988, v.51, p.
648 ; y.v.Vanker-Science, 1990, v.250, p.279) 。最
近の研究者によれば、β−アミロイドは、ＮＭＤＡ−レ
セプター系を介して及ぼされるグルタミン酸興奮作用を
実質的に高める（Koh ら、Brain Res., 1990, v.533,
p.315; Mattson ら、J.Nenroschi, 1992,v.12, p.376)
。上記の結果、正常な条件下では無毒であるグルタミ
ン酸メディエーターの濃度は高まるβ−９ミロイダーゼ
の条件下で、ニューロンに対して毒性となり、それ故そ
の破壊を及ぼす。

【０００４】従って、β−アミロイドの神経毒作用が生
ずるのを防ぐことのできる有効な脳ＮＭＤＡ−レセプタ
ー拮抗因子の探索は広域スペクトルを有するニューロプ
ロテクターの生成への本来的、且つ発展した手法と考え
られる。

【０００５】発明の概要 抗ＮＭＤＡ活性をもつ新規化合物の探索に対して実施さ
れた試験の結果、本発明者は上記のタイプの活性を示す
テトラー及びヘキサ−ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドール誘導体の遺大なるグループを発見した。
本発明は新規の２−メチル−５，８−置換化２，３，
４，５−テトラー及び２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール，
２位において四級化窒素を有するその第四級誘導体、並
びに本発明の観点の一つを代表する以下に記載のその薬
理学的に許容される塩に関する。

【０００６】本発明の別の観点は前記化合物を調製する
ための方法である。本発明の更なる観点の病気を処理す
る方法であり、それは患者に有効な量の式Ｉの化合物又
はその薬理学的に許容される塩を投与することを含んで
成る。特に、本発明はグルタミン酸作用メディエーター
系における障害、例えば神経変性病（とりわけＡＤ、ハ
ンチングトン舞踏病）、脳虚血症、てんかん、精神分裂
症、及びいくつかの臨界状態（血管痙攣、脳障害、麻
痺）に病因が関連する病気の処理に関する。本発明の更
なる観点は治療的に有効な量の本発明に係る化合物及び
治療的に許容される不活性な補助剤、例えば担体、充填
剤等を含む薬理組成物にある。

【０００７】本発明の目的は、一般式Ｉを有する（２位
において四級化窒素原子を有する）新規の２−メチル−
５，８−置換化２，３，４，５−テトラー及び２，３，
４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール並びにその第四級塩

【化４１】 （式中、点線及びそれに付属する連続線分

【化４２】 は標準又は二重結合であり；Ｒ¹ はＨ又は低級アルキル
であり；Ｒ² は２−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｒ³ −メチ
ルアミノ）エチル）−５−Ｒ¹−インドリル−３−メチ
ル基（ここでＲ¹ は上記の通りであり、そしてＲ³ は以
下に定義する通りである）、又は次の一般式の基であり

【化４３】 （ここで：ＹはＨ、ハロゲン、シクロアルキル、エテニ
ル（任意的に低級アルキルによりモノ、ジ又はトリ置換
されている、アリールによりモノ置換されている、又は
ＣＯＯＲ⁴ でβ−モノ置換されている〔ここでＲ⁴ は
Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール（任意的に以下に
定義する置換基Ａによりモノ、ジ又はトリ置換されてい
る）である〕）；又は基ＯＲ⁴ （ここでＲ⁴ は上記に定
義の通りである）；アルキルスルホニル；アリールスル
ホニル；ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （ここでＲ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異
なるものであってよく、そしてそれぞれは独立してＨ；
アルキル；シクロアルキル；アラルキル、アリール（任
意的に以下に定義する置換基Ａによりモノ、ジ又はトリ
置換されている）；２−，３−又は４−ピリジル；アル
キルスルホニル；アリールスルホニルであるか；又はＲ
⁵ 又はＲ⁶ の一方がＣＯＲ⁷ （ここで、Ｒ⁷ はＨ、アル
キル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アリ
ール（任意的に以下に定義する置換基Ａによりモノ、ジ
又はトリ置換されている）、２−，３−又は４−ピリジ
ルである）であるか；又はＲ⁵ 及びＲ⁶ は一緒になって
次の一般式の基を形成している： −（ＣＨ₂ )₂−Ｗ−（ＣＨ₂ )₂ （ここで、Ｗは−Ｏ−，−（ＣＨ₂ ) _q （ここでｑ＝
０，１又は２である）又は

【化４４】 （ここでＲ⁸ はＨ、アルキル、アリール（任意的に以下
に定義する置換基Ａによりより、モノ、ジ又はトリ置換
されている）であり；ＶはＨ₂ 又はＯであり；ｒ＝０又
は１である）；又はＲ⁵ 又はＲ⁶ はそれらが付加してい
る窒素原子と一緒になってＮ−フタルイミド基（任意的
に以下に定義する置換基Ａによりモノ、ジ又はトリ又は
テトラ置換されている）を形成している）；ＣＯＲ
⁹ （ここでＲ⁹はＨ、アルキル、アラルキル、アリール
（任意的に以下に定義する置換基Ａによりモノ、ジ又は
トリ置換されている）、ＯＨ、アルコキシ基、任意的に
置換されたＮ−フタルイミド基を除く上記のＮＲ
⁵ Ｒ⁶ 、２−，３−又は４−ピリジルである）；ＣＮ；
ＣＨａｌ₃ （ここでＨａｌはクロロ、フルオロ又はブロ
モである）；アリール（任意的に以下に定義する置換基
Ａによりモノ、ジ又はトリ置換されている）；２−，３
−及び４−ピリジル（任意的に低級アルキルによりモノ
又はジ置換されている）及びそれに対応する１−Ｒ³ Ｃ
Ｈ₂ −ピリジニウム−２，−３又は−４の第４級塩（こ
こでＲ³ は上記の通りである）；トリアルキルアンモニ
ウム；シクロアルキルアンモニウム；Ｎ−アジニウム及
びＮ−アゾリウムより成る群から選ばれる；

【０００８】ＺはＯ，Ｓ又はＨ₂ である；ｋは０又は１
〜４の整数である；ｌ，ｍ及びｎは独立して０又１であ
る；尚： １）Ｙはｋ＋ｍ≧２及びｌ＝０のときにのみ、上記の定
義のいづれかを有しうる； ２）ｋ＝ｌ＝ｍ＝０のとき、Ｙはハロゲン、ＣＨａ
ｌ₃ ，ＯＲ⁴ ，ＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、アリール、トリアルキルア
ンモニウム、シクロアルキルアンモニウム、Ｎ−アジニ
ウム又はＮ−アゾリウム以外である； ３）ｋ＝１であり、そしてｌ＝ｍ＝０のとき、Ｙはハロ
ゲン、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキルアン
モニウム、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウムであり； ４）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝１、そしてＺ＝０のとき、Ｙはハ
ロゲン、ＯＨ，ＣＮ，アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキル
アンモニウム、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウム以外
であり； ５）ｋ＝ｌ＝０，ｍ−１、そしてＺがＳのとき、Ｙは基
ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （ここでＲ⁶は水素である）のみであり； ６）ｌ＝０のとき、ＺはＨ₂ 以外であり； ７）ｋ＝０、そしてｌ＝ｍ＝１のとき、ＺはＳ以外であ
る；Ｒ³ は基−（ＣＨ₂ ) _k −Ｙ′である（ここでＹ′
はＹについて定義した通りであり、そしてｋは上記の通
りである）；

【０００９】尚：ｋ＝０のとき、Ｙ′はハロゲン、基Ｎ
Ｒ⁵ Ｒ⁶ 、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキル
アンモニウム、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウム以外
である；Ｘは薬理学的に許容される酸のアニオンであ
る；置換基Ａは独立して以下の基から選ばれる：ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ基、ＮＯ₂ ，ＣＮ，
ＣＯＲ⁹（式中、Ｒ⁹ はピルジル誘導体を除き上記の通
りである）、ＣＦ₃ ，ＮＲ⁵ Ｒ⁶（ここでＲ⁵ 及びＲ⁶
は上記の通りである）；

【００１０】ただし、 ａ）

【化４５】 が二重線であり、そしてｎ＝０ならＲ¹ がメチルのと
き、Ｒ² はＨ、メチル、ベンジル、２−ピリジルメチ
ル、２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル、２−
（４−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチル又は３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
ル以外であり；そしてＲ¹ がＨのとき、Ｒ² はは上記の
定義を除き、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、ム−クロロ
ベンジル、２−フェニルエチル、２−及び３−ピリジ
ル、１（２−ピリジル）エチル、２−（２−ピリジル）
エチル、１−（３−ピリジル）エチル、１−（６−メチ
ル−３−ピリジル）エチル、ジエチルアミノカルボニ
ル、ヒドロキシメチル、２−メチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）プロピル、一般式Ｒ¹⁰Ｏ−（ＣＨ₂ )₂−
の基（ここでＲ¹⁰はＣ₂ −Ｃ₄ アルキル、シクロヘキシ
ル又はフェニルである）又は一般式Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｎ−（ＣＨ
₂)_p −の基〔ここでｐ＝２であり、そしてＲ⁵ 及びＲ⁶
はそれぞれエチルであるか、又はＲ⁵ 及びＲ⁶ はテトラ
ー又はベンタメチレンである；又はｐ＝３であり、そし
てＲ⁵ 及びＲ⁶ は一緒になって基−（ＣＨ₂ )₂Ｗ（ＣＨ
₂ )₂−（ここでＷは−Ｏ−，ＮＣＨ₃ ，ＮＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ
₅ である）である〕以外でもある； ｂ）

【化４６】 が標準結合であり、そしてｎ＝０なら、Ｒ¹ がＨのと
き、Ｒ² はＨ、メチル、エチル、ベンジル、アセチル、
クロロアセチル、又は（Ｎ−モルホリノー、又はＮ−ピ
ペリジノー又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチル；３
−クロロプロピオニル、３−（３−モルホリノ）プロピ
オニル又は５−クロロペンタオニル以外であり；Ｒ¹ が
メチルのとき、Ｒ² はＨ，２，２，２−トリフルオロエ
チル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、アセチル、２−
エチルヘキサノイル、ｃｉｓ−（−）異性体の場合は
（Ｅ）−２−ブテノイル、（Ｅ）−シンナモイル以外で
ある； ｃ）

【化４７】 が二重結合であり、そしてｎ＝１のとき、Ｒ¹ 及びＲ³
はそれぞれＨであり、そしてＸはヨードであり、Ｒ² は
Ｈ、メチル、エチル又はプロピル以外であり；Ｒ¹ 及び
Ｒ² のそれそれがＨであり、そしてＸがメチルスルフェ
ートのとき、Ｒ² はベンジル以外であり；Ｒ¹ がＨ、Ｒ
³ がメチル、そしてＸがヨードのとき、Ｒ² はＨ以外で
ある；Ｒ¹ がメチル、Ｒ³ がＨ、そしてＸがヨードのと
き、Ｒ² はＨ又はメチル以外である；Ｒ¹ がＨ、Ｒ³ が
フェニル、そしてＸがクロロのとき、Ｒ² はＨ又はベン
ジル以外である；Ｒ¹ がＨ，Ｒ³ がフェニル、そしてＸ
がヨードのとき、Ｒ² は３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
アンモニウム）プロピルヨージド以外である）及び薬理
学的に許容されるその塩にある。

【００１１】ここで用いている「ハロゲン」なる語はク
ロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードを意味する。

【００１２】上記の定義及び以降に用いている「低級ア
ルキル」なる語は１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は枝
分れした鎖を有するアルキル基を意味し、例えばメチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル等である。

【００１３】「アルコキシ」なる語は基ＡｌｋＯを意味
し、ここでのアルキル成分は上記のアルキル基がある。
アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ブトキシ等で
ある。

【００１４】「環式アルキル」なる語は５〜７個の環炭
素原子を有する環式飽和炭化水素基を意味し、その例に
はシクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。

【００１５】「アリール」なる語は未置換又は置換化フ
ェニル又はナフチル基を意味する。上記の基における置
換基はハロゲン（例えばクロロ、ブロモ等）、低級アル
キル基（例えばメチル、エチル、イソプロピル等）、低
級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、イソプロ
ポキシ等）、シアノ、ニトロ、トリハロメチル基（例え
ばトリフルオロメチル等）、任意的に置換されたアミノ
基（例えばアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノＮ
−ピペリジノ、Ｎ−フタルイミド基等）、アセチル基
（例えばホルミル、アセチル、ベンゾイル等）、カルボ
キサミド基（例えばＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド基
等）、カルボキシ基、カルボアルコキシ基等でありう
る。

【００１６】「アラルキル」なる語は、上記のアルキル
基の付加された上記のアリールを意味する。

【００１７】「シクロアルキルアンモニウム」なる語は
置換化アンモニウム基を意味し、そのうちの２本又は３
本の結合は非芳香族の一又は二環系、任意的には炭素環
を形成している。適当な置換基の例には：１−メチルピ
ペリジニウム−１；１，４−ジメチル−１，２，５，６
−テトラヒドロビリジニウム−１；４−メチルモルホリ
ニウム−４；キヌクリジニウム−１等が含まれる。

【００１８】Ｎ−アジニウム及びＮ−アゾリウムなる語
はそれぞれ、四等化原子により結合され、且つ環の中に
２個より多くの窒素原子を含まない６−及び５−員環ヘ
テロ芳香族カチオンを意味しており、それらも遊離の位
置において任意的に置換され、且つ任意的にアニーリさ
れている。適当な置換基の例は以下の通りである：ピリ
ジニウム−１，ｉｓｏ−キノリニウム−２−ピリジニウ
ム−１，３−メチルベンズイミダゾリニウム−１，オキ
サゾリニウム−３等。

【００１９】「薬理学的に許容される酸との塩」なる語
は無機系（例えば塩酸系、硫酸系、リン酸系等）及び有
機系（例えばシュウ酸系、クエン酸系、酒石酸系、マレ
イン酸系、コハク酸系、メチルスルホン酸系、ｐ−トル
エンスルホン酸系等）の双方の薬理学的に許容される酸
の全てを包括する。

【００２０】本発明の観点を代表する式（Ｉ）の化合物
のうち、以下の式（Ｉ．１），（Ｉ．２）及び（Ｉ．
３）により表わされる化合物の３つの副グループが好適
である。特に好適な化合物は：

【００２１】一般式Ｉ．１の２−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
ール誘導体：

【化４８】 （式中、Ｒ¹ は式１に定義してある通りであり；Ｒ² は
一般式（ＣＨ₂)_k −Ｙの基であり（ここでＹはＨ、ハロ
ゲン、シクロアルキル、エテニル（任意的に低級アルキ
ルによりモノ、ジ又はトリ置換されている。アリールに
よりモノ置換されている、又はＣＯＯＲ⁴ によりβ−モ
ノ−置換されている〔ここでＲ⁴ は式１に定義の通りで
ある〕）；又はＯＲ⁴ （式中、Ｒ ⁴ は式１に定義の通り
である）；アルキルスルホニル、アリールスルホニル；
ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は式１に定義の通りで
あり）；ＣＯＲ⁹ （式中、Ｒ⁹ は式１に定義の通りであ
る）；ＣＮ，ＣＨａｌ₃（式中Ｈａｌはクロロ、フルオ
ロ又はブロモである）；アリール（任意的に式１におい
て定義した置換基Ａによりモノ、ジ又はトリ置換されて
いる）；２−，３−及び４−ピリジル（任意的に低級ア
ルキルにより置換されている）及びそれに対応する１−
Ｒ³ ＣＨ₂ −第四級塩（ここでＲ³ は式１が定義の通り
である）；トリアルキルアンモニウム；シクロアルキル
アンモニウム，Ｎ−アジニウム及びＮ−アゾリウムであ
り；ｋは式Ｉについて記載の通りであり；尚： １）ｋ＝０のとき、Ｙはハロゲン、ＣＨａｌ₃ ，Ｏ
Ｒ⁴ ，ＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、アリール、トリアルキルアンモニウ
ム、シクロアルキルアンモニウム、Ｎ−アジニウム又は
Ｎ−アゾリウム以外であり； ２）ｋ＝１のとき、Ｙはハロゲン、トリアルキルアンモ
ニウム、シクロアルキルアンモニウム、Ｎ−アジニウム
又はＮ−アゾリウム以外であり；ただし、Ｒ¹ がメチル
のとき、Ｒ² はＨ、メチル、ベンジル、２−ピリジメチ
ル、２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル、２−
（４−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチル又は３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
ルであり；そしてＲ¹ がＨのとき、Ｒ² は、ｎ−ブチ
ル、シクロヘキシル、４−クロロベンジル、２−フェニ
ルエチル、２−及び３−ピリジル、１−（２−ピリジ
ル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、１−（３−
ピリジル）エチル、１−（６−メチル−３−ピリジル）
エチル、ジエチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチ
ル、２−メチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロ
ピル、上記の一般式Ｒ ⁴ Ｏ−（ＣＨ₂ )₂−基、又は一般
式Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｎ−（ＣＨ₂ ) _p −基以外でもあるものから
選ばれる) 。

【００２２】一般式Ｉ．２の２−メチル２，３，４，４
ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドールの誘導体：

【化４９】 （式中、Ｒ¹ は式１に定義の通りであり；Ｒ² は次の一
般式の基であり，

【化５０】 （ここでＹ，Ｚ，ｋ，ｌ及びｍは式１に定義の通りであ
る）；尚； １）ｋ＝ｌ＝ｍ＝０のとき、Ｙはハロゲン、ＣＨａ
ｌ₃ ，ＯＲ⁴ ，ＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、アリール、トリアルキルア
ンモニウム、シクロアルキルアンモニウム、Ｎ−アジニ
ウム又はＮ−アゾリウム以外であり； ２）ｋ＝１であり、そしてｌ＝ｍ＝０のとき、Ｙはハロ
ゲン、トルアルキルアンモニウム、シクロアルキルアン
モニウム、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウム以外であ
り； ３）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝１、そしてＺが０のとき、Ｙはハ
ロゲン、ＯＨ，ＣＮ、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキル
アンモニウム、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウム以外
であり； ４）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝１、そしてＺがＳのとき、Ｙは基
ＮＲ⁵ Ｒ⁶ のみであり（ここでＲ⁵ 又はＲ⁶ の一方は水
素である）； ５）ｌ＝０のき、ＺはＨ₂ 以外であり； ６）ｋ＝０のとき、そしてｌ＝ｍ＝１のとき、ＺはＳ以
外であり；ただし：Ｒ¹ がＨのときＲ² はＨ；メチル；
エチル；ヘンジル；アセチル；クロロアセチル；又は
（Ｎ−モルホリノ−，Ｎ−ピペリジノ−又はＮ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）アセチル；３−クロロプロピオニル；３
−（Ｎ−モルホリノ）プロピオニル；又は５−クロロペ
ンタノイル以外であり、そしてＲ¹ がメチルのとき、Ｒ
² はＨ，２，２，２−トリフルオロエチル、２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル、アセチル、２−エチルヘキサノイ
ル、ｃｉｓ−（−）−異性体の場合は（Ｅ）−２−ブラ
ノイル及び（Ｅ）−シンナモイル以外である）。

【００２３】一般式Ｉ．３の２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ
₂ −２，３，４，５−テトラヒドロ−及び２−メチル−
２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，４ａ，５，ａｂ−ヘキサ
ヒドロ−ＩＨ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（２位
において回線化窒素原子を有する）の第四級塩：

【化５１】 （式中、点線及びそれに付属する連続線分

【化５２】 は標準又は二重結合を表わし；Ｒ¹ 及びＸは式１に定義
の通りであり；Ｒ² は２−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｒ³
−メチルアミノ）エチル）−５−Ｒ¹−インドリル−３
−メチル基（式中Ｒ¹ 及びＲ³ は式に記載の通りであ
る）であり、そしてこの場合

【化５３】 は二重結合である；又は次の一般式の基

【化５４】 （式中Ｙ，Ｚ，ｍ，ｌ及びｋは式１に定義の通りであ
る；尚： １）Ｙはｋ＋ｍ≧２及びｌ＝０のときにのみ上記の定義
のいづれかを有し得； ２）ｋ＝ｌ＝ｍ＝０のとき、Ｙはハロゲン、ＣＨａ
ｌ₃ ，ＯＲ⁴ ，ＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、アリールトリアルキルアン
モニウム、シクロアルキルアンモニウム、Ｎ−アジニウ
ム又はＮ−アゾリウム以外であり； ３）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝１、そしてＺ＝０のとき、Ｙはハ
ロゲン、ＯＨ，ＣＮ、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキル
アンモニウム、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウム以外
であり； ４）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝１、そしてＺがＳのとき、Ｙは基
ＮＲ⁵ Ｒ⁶ のみであり、ここでＲ⁶ は水素であり； ５）ｌ＝０のとき、ＺはＨ₂ 以外であり； ６）ｋ＝０，そしてｌ＝ｍ＝１のとき、ＺはＳ以外であ
り；ただし：Ｒ¹ 及びＲ³ がそれぞれＨであり、そして
Ｘがヨードのとき、Ｒ² はＨ、メチル、エチル又はプロ
ピル以外であり；Ｒ¹ 及びＲ³ がそれぞれＨであり、そ
してＸがメチルスルフェートのとき、Ｒ ² はベンジル以
外であり；Ｒ¹ がＨ，Ｒ³ がメチル、そしてＸがヨード
のとき、Ｒ² はＨ以外であり；Ｒ¹ がメチル、Ｒ³ が
Ｈ、そしてＸがヨードのき、Ｒ² はＨ又はメチル以外で
あり；Ｒ¹ がＨ，Ｒ³ がフェニル、そしてＸがクロロの
とき、Ｒ² はＨ又はベンジル以外であり；Ｒ¹ がＨ，Ｒ
³ がフェニル、そしてＸがヨードのとき、Ｒ² は３−
（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）プロピルヨー
ジド以外である）本発明に従うと、式Ｉ．１の化合物の
テトラヒドロ誘導体のうちでより好適な化合物は： 一般式Ｉ．１．１の５−（未）置換化２−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドール

【化５５】 （式中、Ｒ¹ は式１に定義の通りであり；そしてＹは
Ｈ、シクロアルキル；エテニル（任意的に低級アルキル
によりモノ、ジ又はトリ置換されている、アリールによ
りモノ置換されている、又は基（ＣＯＯＲ ⁴ によりモノ
置換されている（ここでＲ⁴ は上記の通りであり）；２
−，３−及び４−ピリジル（任意的に低級アルキルによ
りモノ又はジ置換されている）より成る群から選ばれ；
ただしＲ¹ がメチルのとき、ＹはＨ以外であり；そして
Ｒ¹ がＨのとき、Ｙは更にシクロヘキシル、２−及び３
−ピリジル以外である）。

【００２４】一般式Ｉ．１．２の５−（置換化メチル）
−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ピリド〔４，３，−ｂ〕インドール

【化５６】 （式中、Ｒ¹ は式１に定義の通りであり；ＹはＨ、シク
ロアルキル；エテニル（任意的に低級アルキルによりモ
ノ、ジ又はトリ置換されている、アリールによりモノ置
換されている、ＣＯＯＲ⁴ によりβ−モノ置換されてい
る（ここでＲ⁴ は上記に定義の通りである））；ＣＮ；
ＣＨａｌ³ （ここでＨａｌはクロロ、フルオロ、又はブ
ロモである）；アルキルスルホニル；アリールスルホニ
ル；アリール（任意的に上記に定義の置換基Ａによりモ
ノ、ジ又はトリ置換されている）；２−，３−及び４−
ピリジル（任意的に低級アルキルによりモノ又はジ置換
されている）より成る群から選ばれ；ただし：Ｒ¹ がメ
チルのとき、ＹはＨ、フェニル、２−ピリジル以外であ
り；Ｒ¹ がＨのとき、ＹはＯＨ及びクロロフェニル以外
でもある）。

【００２５】一般式Ｉ．１．３の５−（２−置換化エチ
ル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈピリド〔４，３−ｂ〕インドール：

【化５７】 （式中、Ｒ¹ は式Ｉに定義の通りであり；Ｒ² は式Ｉ．
１に定義の通りであり；ただし：Ｒ¹ がメチルのとき、
Ｙはジメチルアミノ基、６−メチル−３−ピリジル又は
−４−ピリジル以外であり；Ｒ¹ がＨのとき、Ｙは、フ
ェニル、２−ピリジル、式Ｉ記載のＯＲ⁴ , Ｒ⁵ Ｒ ⁶ Ｎ
（式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ はそれぞれエチルであるから又は
Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は一緒になってテトラー又はペンタメチメ
ンである）。

【００２６】式Ｉ．１．３．１の最も好ましい化合物は
以下の通りである： 一般式Ｉ．１．３．１の５−（２−Ｎ−Ｒ⁵ −Ｎ⁶ −Ｒ
⁶ −アミノエチル）−２−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール：

【化５８】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は式Ｉに定義の通りであ
り；ただし：Ｒ¹ がメチルのとき、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は一緒
になってメチルを表わすことはできず；Ｒ¹ がＨのと
き、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は更に一緒になってメチル又はエチル
を表わすことができず、又はＲ⁵ 及びＲ⁶ は一緒になっ
てテトラー又はペンタメチレン以外である）。

【００２７】前記一般式Ｉ．１．３の５−（２−，３−
又は４−ピリジルエチル）−２−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
ール（Ｉ．１．３．２）：（式中、Ｒ¹ は式Ｉに記載の
通りであり；Ｙは２−，３−又は４−ピリジル（任意的
に低級アルキルによりモノ−又はジ置換されている）で
ある；ただし：Ｒ¹ がメチルのとき、Ｙは６−メチル−
３−ピリジル又は４−ピリジル以外であり；そしてＲ¹
がＨのとき、Ｙは２−ピリジル以外でもある）。

【００２８】一般式Ｉ．１．３．３の２−メチル−５−
（２−シアノエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール：

【化５９】 （式中、Ｒ¹ は式Ｉに定義の通りである）。

【００２９】一般式Ｉ．１．３．４の５−（２−ＣＯＲ
⁹ −エチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３，−ｂ〕インドール

【化６０】 （式中、Ｒ¹ は式１に定義の通りであり；Ｒ⁹ はＯＨ、
アルコキシ、ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （ここでＲ⁵ 及びＲ⁶ はフタル
イミド基を除き、式Ｉに定義の通りである）である）。

【００３０】式Ｉ．１の化合物のうち、最も好ましいの
は一般式Ｉ．１．４の５−（ω−置換化アルキル）−２
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド〔４，３−ｂ〕インドール：

【化６１】 （式中、Ｒ¹ は式Ｉに定義の通りであり；Ｙは式Ｉ．１
に定義の通りであり；ｋは３又は４を表わし；ただし：
Ｒ¹ がメチルそしてｋ＝３のとき、Ｙはジメチルアミノ
基以外であり；Ｒ¹ がＨそしてｋ＝３のとき、Ｙは基Ｗ
（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₂ Ｎ以外であり（ここでＷはＯ，ＮＣ
Ｈ₃ 又はＮＣＨ₂ Ｐｈである）、そしてｋ＝４のとき、
ＹはＨ以外である）。

【００３１】本発明に従うと、式Ｉ．２の化合物の最も
適当なヘキサヒドロ誘導は以下の通りである： 一般式Ｉ．２．１の５−〔Ｎ−置換化（チオ）カルボモ
イル〕−２−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール：

【化６２】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ⁵ は式１に定義の通りであり；Ｚは
Ｏ又はＳである）。

【００３２】一般式Ｉ．２．２の５−（α−（ω−）−
置換化アルカノイル−２−メチル−２，３，４，４ａ，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドール：

【化６３】 （式中、Ｒ¹ は式Ｉに記載の通りであり；Ｙ，ｋ及びｌ
は式Ｉ．２に定義の通りであり；ただし：Ｒ¹ がＨ，そ
してｌ＝０のとき、Ｙはｋ＝１のときはＨ，Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ又はＮ−ピペリジノ基以外；ｋ＝１又は２
のときはＮ−モルホリノ基以外；そしてｋ＝１，２又は
４のときはクロロ以外であり；そしてＲ¹ がメチルのと
き、Ｙはｋ＝１＝０のとき又はｋ＝４そしてｌ＝１、そ
れにＡｌｋがエチルのときはＨ以外である。）

【００３３】一般式Ｉ．２．２．１の５−アシル−置換
化−２−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール：

【化６４】 （式中、Ｒ¹ は式Ｉに定義の通りであり；ＹはＨ；シク
ロアルキル；エテニル（任意的に低級アルキルによりモ
ノ、ジ又はトリ置換されている、アリールによりモノ置
換されている、ＣＯＯＲ⁴ によりβ−モノ−置換されて
いる（ここでＲ⁴ は式Ｉに定義の通りである）；ＯＲ⁴
（式中Ｒ⁴ はＨを除く、式Ｉに定義の通りである）；Ｎ
Ｒ⁵ Ｒ⁶ （式中、５⁵ 及びＲ⁶ は式Ｉに定義の通りであ
る）；ＣＯＲ⁹ （式中、Ｒ⁹ はＯＨ基を除く、式Ｉに定
義の通りである）；ＣＨａｌ₃ （式中、Ｈａｌはクロ
ロ、フルオロ又はブロモである）；アリール（任意的に
式Ｉに定義。置換基Ａによりモノ、ジ又はトリ置換され
ている）；２−，３−及び４−ピリジル（任意的に低級
アルキルによりモノ又はジ置換されている）；及びそれ
に対応する１−Ｒ³ ＣＨ₂ −ピリジウム−２，−３又は
−４の第四級塩（ここでＲ³ は式Ｉに定義の通りであ
る）より成る群から選ばれ；ただしＲ¹ がメチルのと
き、Ｙはｃｉｓ−（−）−異性体の場合は（Ｅ）−プロ
ペニル−１以外又は（Ｅ）−２−フェニルエテニル以外
である）。

【００３４】一般式Ｉ．２．２．２の５−（α−置換化
アルカノイル）−２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，
３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール：

【化６５】 Ｒ¹ は式Ｉに記載の通りであり；Ｙは式Ｉ１．２に定義
の通りである）。

【００３５】一般式Ｉ．２．２．３の５−（ω−置換化
アルカノイル）−２−メチル−２，３，４，４ａ，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イン
ドール：

【化６６】 （式中、Ｒ¹ は式Ｉに定義の通りであり；Ｙは式Ｉ．２
に定義の通りであり；ｋは１〜４の整数を表わし；ただ
し：Ｒ¹ がＨのとき、Ｙはｋ＝１のときＨ，Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ又はＮ−ピペリジノ以外；ｋ＝１又は２の
ときＮ−モルホリノ基以外；そしてｋ＝１，２又は４の
ときクロロ以外であり；そしてＲ¹ がメチルそしてｋ＝
１のとき、ＹはＨ以外である）。

【００３６】ヘキサヒドロ誘導体の次に好適な群は以下
より成る： 一般式Ｉ．２．３の５−（ω−置換化アルキル）−２−
メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール：

【化６７】 （式中、Ｒ¹ は式Ｉに定義の通りであり；ｋは１〜４の
整数であり；ＹはＨ，エテニル（任意的に低級アルキル
によりモノ、ジ又はトリ置換されており、ＣＯＯＲ⁴ に
よりβ−モノ−置換されており、ここでＲ⁴ は式Ｉに定
義の通りである）；ＣＦ₃ ；ＯＲ₄ （式中、Ｒ⁴ は式Ｉ
に定義の通りである）；ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵ 及びＲ
⁶ は式Ｉに定義の通りである）；ただし：Ｒ¹ がＨのと
き、ＹはＨ以外であり（ｋ＝１又は２のとき）又はフェ
ニル以外であり（ｋ＝１のとき）；そしてＲ¹ がメチル
のとき、ＹはＣＦ₃ （ｋ＝１のとき）以外であり；そし
てジメチルアミノ基（ｋ＝２又は３のとき）以外であ
る）。

【００３７】本発明に係る式Ｉ．３を有するテトラヒド
ロ誘導体のより好ましい第四級塩は以下の通りである： 一般式Ｉ．３．１の２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，
３，４，５，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドール（２位に四級化窒素原子を有する）の第
四級塩：

【化６８】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＸは第Ｉに定義の通りで
あり；ただしＲ¹ 及び³ の双方がＨ、そしてＸがヨード
のとき、Ｒ² はＨ、メチル、エチル又はプロピル以外で
あり；Ｒ¹ 及び³ の双方がＨ、そしてＸがメチルスルホ
ネートのとき、Ｒ² はベンジル以外であり；Ｒ¹ がＨ，
Ｒ³ がメチル、そしてＸがヨードのとき、Ｒ² はＨ以外
であり；Ｒ¹ がメチル、Ｒ³ がＨ、そしてＸがヨードの
とき、Ｒ² はＨ又はメチル以外であり；Ｒ¹ がＨ，Ｒ³
がフェニル、そしてＸがクロロのとき、Ｒ² はＨ又はベ
ンジル以外であり；Ｒ¹ がＨ，Ｒ³ がフェニル、そして
Ｘがヨードのとき、Ｒ² は３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチ
ルアンモニウム）プロピルヨージド以外である）。

【００３８】式Ｉ．３．１の誘導のうち、最も好適な化
合物のグループは以下である： 一般式Ｉ．３．１．１の５−（未）置換化２−メチル−
２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールの第四級塩：

【化６９】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは式Ｉに定義の通りであり；
ＹはＨ；シクロアルキル、エテニル（任意的に、低級ア
ルキルによりモノ、ジ又はトリ置換されている、アリー
ルによりモノ置換されている、ＣＯＯＲ⁴ によりβ−モ
ノ置換されている、ここでＲ⁴ は上記の通りである）；
アルキルスルホニル；アリールスルホニル；ＣＮ；ＣＯ
Ｒ⁹ （ここでＲ⁹ は式Ｉに定義の通りである）；２−，
３−又は４−ピリジル（任意的に低級アルキルによりモ
ノ又はジ置換されている）；及びそれに対応する１−Ｒ
³ ＣＨ₂ −ビリジニウム−２，−３又は−４の適当な第
四級塩（ここでＲ³ は第Ｉに定義の通りである）より成
る群から選ばれ：ただし：Ｒ¹ 及びＹがそれぞれＨ、そ
してＸがヨードのとき、Ｒ³ はＨ又はメチル以外であ
り；Ｒ¹ 及びＹがそれぞれＨ、そしてＸがクロロのと
き、Ｒ³ はフェニル以外であり；Ｒ³ 及びＹがぞそれ
Ｈ、そしてＸがヨードのとき、Ｒ¹ はメチル以外であ
る）。

【００３９】一般式Ｉ．３．１．２の５−（置換化メチ
ル）−２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
の第四級塩：

【化７０】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは式Ｉに定義の通りであり；
ＹはＨ、シクロアルキル、エテニル（任意的に、低級ア
ルキルによりモノ、ジ又はトリ置換され、アリールによ
りモノ置換され、ＣＯＯＲ⁴ によりβ−置換されてお
り、ここでＲ⁴ は式Ｉの定義の通りである）；ＣＮ；Ｃ
Ｈａｌ₃ （ここでＨａｌはクロロ、フルオロ又はブロモ
である）；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；
アリール（任意的に式Ｉに関して記載の置換基Ａにより
チノ、ジ又はトリ置換されている）；ＯＲ⁴ （ここでＲ
⁴ は式Ｉに定義の通りである）；ＣＯＲ⁹ （ここでＲ⁹
は式Ｉに定義の通りである）；ＣＯＲ⁹ （ここでＲ⁹ は
式Ｉに定義の通りである）；２−，３−及び４−ビリジ
ル（任意的に低級アルキルによりモノ又はジ置換されて
いる）及びそれに対応する１−Ｒ³ ＣＨ₂ −ピリジニウ
ム−２，−３又は−４の第四級塩（ここでＲ³ は式Ｉに
定義の通りである）；ただし：Ｒ¹ 及びＲ³ がそれぞれ
Ｈ、そしてＸがヨードのとき、又はＲ¹ がメチル、そし
てＲ³ がＨ、そしてＸがヨードのとき、ＹはＨ以外であ
り；そしてＲ¹ 及びＲ³ がそれぞれＨ、そしてＸがメチ
ルスルホネートのとき、又はＲ¹がＨ，Ｒ³ がフェニ
ル、そしてＸがクロロのとき、Ｙはフェニル以外であ
る）。

【００４０】一般式Ｉ．３．１．３の５−（２−置換化
エチル）−２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
ールの第四級塩：

【化７１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは式Ｉに定義の通りであり；
ＹはＣＮ，ＣＯＯＡｌｋ；２−，３−又は４−ピリジル
（任意的に低級アルキルによりモノ又はジ置換されてい
る）及びそれに対応する１−Ｒ³ ＣＨ₂ −ピリジニウム
−２，−３又は−４の第四級塩（ここでＲ³ は式Ｉに定
義の通りである）より成る群から選ばれる；ただし：Ｒ
¹ 及びＲ³ はそれぞれＨ、そしてＸはヨードであり、Ｙ
はＨ以外である）。

【００４１】一般式Ｉ．３．１．４の５−アシル−２−
メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールの第四級
塩：

【化７２】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは式Ｉに定義の通りであり；
Ｙはシクロアルキル；エテニル（任意的に低級アルキル
によりモノ、ジ又はトリ置換され、アリールによりモノ
置換され、ＣＯＯＲ⁴ によりβ−モノ置換され、ここで
Ｒ⁴ は式Ｉに定義の通りである）；ＣＨａｌ₃ （ここで
Ｈａｌはクロロ、フロオロ又はブロモである）；アリー
ル（任意的に式Ｉに定義の置換基Ａによりモノ、ジ又は
トリ置換されている）；ＯＲ⁴ （ここでＲ⁴ は式Ｉに定
義の通りであり、Ｈは除かれる）；ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （ここで
Ｒ⁵ Ｒ⁶ はフタルイミド基を除く式Ｉに定義の通りであ
る）；ＣＯＲ⁹ （ここでＲ⁹ はＯＨを除く式Ｉに定義の
通りである）；２−，３−及び４−ピリジル（任意的に
低級アルキルによりモノ又はジ置換されている）及びそ
れに対応する１−Ｒ³ ＣＨ₂ −第四級塩（ここでＲ₃ は
式Ｉに定義の通りである）より成る群から選ばれる）。

【００４２】ヘキサヒドロ誘導体のより好適な塩は以下
の通りである： 一般式Ｉ．３．２の５−置換化２−メチル−２−Ｒ³ Ｃ
Ｈ₂ −２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサロヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（２位において
四級化窒素原子を有する）の第四級塩：

【化７３】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは式Ｉに定義の通りであり；
Ｒ² は次の一般式の基である

【化７４】 （式中、ｋ，ｌ，ｍ及びＹは式Ｉ．３に定義の通りであ
り；尚： １）Ｙはｋ＋ｍ≧２及びｌ＝０のときにのみ上記の定義
のいづれかを有し； ２）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝１のとき、Ｙはハロゲン、ＯＨ，
ＣＮ，アルキルスルホニル，アリールスルホニル，トリ
アルキルアンモニウム，シクロアルキルアンモニウム，
Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウム以外であり； ３）ｋ＝ｌ＝０のときのみｍ＝０であり、そしてＹはア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル又はＣＮであ
る）。

【００４３】式Ｉの最も好適な化合物は以下の通りであ
る：２−メチル−８−イソプロピル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
塩酸塩；２，８−ジメチル−５−（２，４−ジメチルベ
ンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩；２，８−ジメチル
−５−（２−Ｎ−ヘキサメチレンイミノエチル）−２，
３，４，５−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール二
塩酸塩；２，８−ジメチル−５−（２−カルボキシエチ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩；

【００４４】２，２−ジメチル−５−〔２−（６−メチ
ル−３−ピリジル）エチル〕−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウムヨー
ド；２，２，８−トリメチル−５−〔２−（１，６−ジ
メチル−３−ピリジニウム）エチル〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕−インド
リウムジヨージド；２−メチル−２−（４−ブロモフェ
ナシル）−５−〔２−（６−メチル−３−ピルジル）エ
チル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドリウムブロミド；２−ジメチル−
２−フェナシル−５−〔２−（６−メチル−３−ピルジ
ル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウムブロミド；２，２，
８−トリメタル１−５−（２−エトキシカルボエトキシ
エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド〔４，３−ｂ〕インドリウムヨージド；

【００４５】２，２，８−トリメチル−５−（５−メチ
ル−２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）インド
リル−３−メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウムヨージド；で
ある請求項１９記載の化合物。２，２，８−トリメチル
−５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウ
ムヨージド；ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−
（Ｎ−シクロヘキシルチオカルバモイル）−２，３，
４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール；ｃｉｓ−（±）−２，８−
ジメチル−５−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル）−２，
３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕−インドール；ｃｉｓ−（±）−２，８
−ジメチル−５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２，
３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール；

【００４６】ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−
（２−メチルベンゾイル）−２，３，４，４ａ，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
ール塩酸塩；ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−
〔（Ｅ）−２−ブテノイル〕−２，３，４，４ａ，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イン
ドール；ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−（２
−プロモプロピオニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドー
ル塩酸塩；又はｃｉｓ−（±）２，８−ジメチル−５−
（２−（４−メチル−１−ピリジニウム）プロピオニ
ル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールブロミド。

【００４７】ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−
クロロアセチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸
塩；ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−メトキシ
アセチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩；ｃｉ
ｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−（Ｎ−ピロリジノ
アセチル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕−インドール；ｃｉｓ
−（±）−２，８−ジメチル−５−〔２−（４−メチル
ピリジウム−１）プロピオニル〕−２，３，４，４ａ，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドールクロクド；ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチ
ル−５−（３−カルボキシプロビオニル）−２，３，
４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール；

【００４８】ｃｉｓ−（±）−２−メチル−５−〔２−
（６−メチル−３−ピリジル）エチル〕−２，３，４，
４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドール三塩酸塩；ｃｉｓ−（±）−２，２，
８−トリメチル−５−ｎ−カルバモイル−２，３，４，
４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド：〔４，
３−ｂ〕インドリウムヨージド。

【００４９】本発明に係る式Ｉの化合物は類似の化合物
の調製のための当業者公知の手順を利用して、又は以下
に記載の新規の方法を利用して調製される。

【００５０】本発明に従うと、５及び６位において様々
な置換基を有する式Ｉ．１のピリド〔４，３−ｂ〕イン
ドールのテトラヒドロ誘導体を調製するためのメインプ
ロセスはフィッシャー縮合プロセスを利用する三環核を
構築する新規の反応に従って実施する。

【００５１】前記方法に従い、式Ｉ．１により包括され
る誘導体であってＲ² が水素であり（即ち、５−未置換
誘導体）又はω−（Ｙ−置換化）アルキルである誘導体
が調製されうる。

【００５２】フイッシャーの環化には、式IIのパラ置換
化フェニルヒドラジン（又は鉱酸とのその塩）と１−メ
チルピペリドン−４（III)との以下のスキームによる反
応が含まれる〔例えば、N.Barbulescu, C.Bornaz, C.si
Greff のRev.Chim (Bucresti),1971, v.22, p.269 に記
載〕

【化７５】 （ここで、Ｒ¹ 及びＲ² は式Ｉ．１に定義の通りであ
る）、

【００５３】Ｒ² が水素以外である式Ｉのテトラヒドロ
誘導体、並びにヘキサ水素化及び四級化誘導体は上記の
５−置換化三環誘導体の反応により得られる。

【００５４】式Ｉ．１の５−（ω−置換化アルキル）−
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド〔４，３−ｂ〕インドールは式Ｉ．１ａの５−置換
化誘導体（即ち、ＹがＨである式Ｉ．１．１の化合物）
と求電子試薬IVとの強塩基の存在下での以下のスキーム
に従う反応により調製される〔例えば、N.F.Kucherova,
N.M.Sharkova, V.A.Zagorevsky-USSR発明者証２６１３
８６（ＣＯ７Ｃ）に記載〕

【化７６】

【００５５】式IVにおいて、記号Ｘは離核基（例えばハ
ロゲン，アルキル−又はアリールスルホニルオキシ）を
意味し；Ｙは式Ｉ．１に定義の通りであるが、各基は前
期反応の条件下で不安定であるものは除かれ（例えばＣ
ＯＯＡｌｋ、Ｎ−アジニウム、Ｎ−アゾリウム等）、Ｋ
は１〜４の整数である。

【００５６】式Ｉ．１．１ａの５未置換テトラヒドロ誘
導体を当モル量の強塩基（例えばナトリウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミド、好ましくは水素化ナトリ
ウム）と、極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦＡ（ジメ
チルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ
ド）、ＨＭＰＴＡ（ヘキサメチルホスホルムトリアミ
ド）、好ましくはＤＭＦＡの中で加熱し、次いで式IVの
アルキル化剤を約２０−１７０℃の温度において、好ま
しくは約６０〜１３０℃の温度において添加する。

【００５７】式Ｉ．１．３′の化合物（即ち、ＹがＣＮ
又は任意的に置換された２−，３−又はピリジルである
式Ｉ．１．３の化合物は、式Ｉ．１．１．ａと同一の出
発化合物（即ち、ＹがＨである式Ｉ．１．１の化合物）
の、式Ｖの求電子性アルケンによる、触媒塩基の存在下
での、以下のスキームに従うアルキル化により調製する
（例えば、N.N.Kamzolova, N.F.Kucherova, V.A.Zagore
vskyのZh, O, Khim,１９６４，ｖ．３４, No. ７, ｐｐ
２３８３−２３８７及びA.N.Kost, M.A.Jurovskaya, T.
V.Melnilova, O.l.Potanina の発明者証ＵＳＳＲ３６７
０４９（ＣＯＤ７）１９７０年１１月２日に記載〕

【化７７】 式Ｖにおいて、ＹはＣＮ又は２−，３−もしくは４−ピ
リジルであり、これは任意的に低級アルキルによりモノ
−又はジ−置換されている。

【００５８】この反応スキームに従うと、このプロセス
は式Ｉ．１．３′の誘導体（即ち、ＹがＣＮである式
Ｉ．１．３の化合物）を得るために触媒（例えば第四級
アンモニウムアルコラート）の存在下で室温において過
剰量の式Ｖの試薬（式中、ＹはＣＮである）を利用して
実施する。式Ｉ．１．３′（即ち、Ｙが２−，３−又は
４−ピリジールである式Ｉ．１．３の化合物）の２−
〔２−（３−又は４−）ピリジル〕エチル誘導体の反応
は等量の対応の式Ｖの試薬と適当な強塩基（例えば、ナ
トリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド
等）とを用い、又は極性非プロトン溶媒（例えばＤＭＦ
Ａ，ＤＭＳＯ，ＨＭＰＴＡ（好ましくはＤＭＳＯ））中
で実施する。

【００５９】式Ｉ．１．３．４の酸素含有誘導体（式
中、Ｒ⁹ はＯＨ又はアルコキシである）は式Ｉ．１．
３．３の反応のニトリルの水又は適当なアルコールの中
での標準の条件下での加溶媒分解を介して調製できる
〔例えば、N.N.Kamzolova, N.F.Kucherova, V.A.Zagore
vskyのZh, O, Khim,１９６４，ｖ．３４，Ｎｏ．７，ｐ
ｐ２３８３−２３３７に記載〕。

【００６０】式Ｉ．２のヘキサヒドロ誘導体は式Ｉ．１
の２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ピリド〔４，３−ｂ〕インドール中のＣ_4a−Ｃ_9bにある
二重結合を還元することにより、又は新たな官能基を導
入することによるもしくは既に存在しているものの変換
による有用をヘキサヒドロ誘導体の化学修飾をにより調
製される。式Ｉ．１の２−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール中
のＣ_4a−Ｃ_9bの二重結合での還元は対応の還元剤により
行うことができ、そして（後のものタイプに依存なし）
式Ｉ．１の置換化２−メチル−２，３，４，４ａ，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イン
ドールのｃｉｓ−異性体（N.K.Kochetkov, N.F.Kuchero
va, I.G.Zhukova-Khim,１９６１，ｖ．３１ Ｎｏ．
３，ｐｐ９２４−９３０及びN.F.Kucherova, N.M.Sipil
ina, N,N.Novikova, I.D. Silenko, S.G. Rosenborg,
V.A.Zagrorevsky-Kh. Get. Soed.,１９８９，Ｎｏ．１
０，ｐｐ．１３８３−１３８６) 又はＣ_4a−Ｃ_9b結合に
対して式Ｉ．２の置換化２−メチル−２，３，４，４
ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドールのtrans 異性体が供される（V.A.Zagror
evsky, S.G. Rosenbers, N.M.Sipilira, L.N.Bikova,
A.P.Rodionovh-Zh. Vses. Khim. Ob., １９３２，ｖ．
２７，Ｎｏ．１，ｐｐ．１０２−１０4 ; 及びJ.G. Ber
ger −Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，Ｎｏ．７，ｐ
ｐ．５０３−５１０を参照のこと) 。

【００６１】特に、式Ｉ．２のｃｉｓ−異性体はＩ．１
のテトラヒドロ誘導体の亜鉛粉末（及び類似の金属）に
よる強酸性媒体（例えば塩酸等）の中での；又はそのア
ルカリ金属ボロハイドライドによる無水カルボン酸（例
えばトリフルオロ酢酸等）の中での約２〜１００℃の温
度での還元により調製される；一方、ｔｒａｎｓ異性体
はボランと式Ｉ．１のテトラヒドロ誘導体との複合物
（１：１）（対応の塩基とボラン溶液とより生成（ｉｂ
ｓｉｔｎ又は事前単離の後）又は対応の塩酸塩とナト
リウムボロハイドライトとよりエーテル溶媒中で生成）
の鉱酸（例えば塩酸等）による加熱処理により調製され
る。

【００６２】式Ｉ．２．１′のＮ未置換５−カルバモイ
ル又は５−チオカルバモイルヘキサヒドロ誘導体（即
ち、Ｒ⁵ がＨである式Ｉ．２．１の化合物）は式Ｉ．
２．３ａの５未置換２−メチル−２，３，４，４ａ，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドール（即ち、ＹがＨ、そしてｋ＝０の式Ｉ．２．
３．の化合物）の二塩酸塩と式VIのアルカリ金属シアネ
ート又はチオシアネートとの以下のウキームによる反応
により調製される：

【化７８】 （式VIにおいて、ＭはＮａ，Ｋ；又は０又はＳであ
る）。反応は８０〜１００℃の温水で行う。

【００６３】式Ｉ．２．２．及びＩ．２．１のそれぞれ
の５−アシル−及び５−（Ｎ−置換化（チオ）カルバモ
イル）−２−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
は、ＹがＨであり、そしてｋ＝０である式Ｉ．２．３の
５未置換２−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピリド−〔４，３−ｂ〕インドール
のアシル化剤、酸無水物又は酸ハライドのそれぞれ及び
アルキル−シクロアルキル−又はアリール−イソ（チ
オ）シアネートとの反応により調製される〔例えば、N.
K.Kochetkova, N.F.Kucherova, I.G.ZhukovaのZh. O. K
him., １９６１，ｖ．３１，Ｎｏ．３，ｐｐ９２４−９
３０に記載〕。

【００６４】Ｙが求核基（例えばアルコキシ、アリール
オキシ、アミノ、シアノ、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾ
リウム基）である式Ｉ．２．２の５−（α−（ω−）置
換化アルカノイル）−ヘキサヒドロ−誘導体は式Ｉ．
２．２ａの５−（α−（ω）−ハロゲン置換化アルカノ
イル）−２−メチル−ヘキサヒドロピリド〔４，３−
ｂ〕インドール（即ち、Ｙがハロゲンである式Ｉ．２．
２の化合物）におけるハロゲンの、種々のＣ，Ｎ又はＯ
−求核試薬（VII)による、以下のスキームに従う求核置
換反応により調製される〔例えば、N.F.Kucherova, I.
G.Zhukova, N.N.Kamzolova, M.l. Petruchenko, N.M. S
harkova, N.K.Kochetkov のZh. O. Khim., １９６１，
ｖ．３１，Ｎｏ．３，ｐｐ９３０−９３６に記載〕：

【化７９】 上記の式において、ｋ及びｌは式Ｉに定義の通りである
が、ただしｋ＋ｌ≧１であり、そしてＹ¹ はクロロ、ブ
ロモ又はヨードである。求核試薬には以下の化合物が含
まれうる：適当な極性溶媒（例えばベンゼン、アセトニ
トリル、アルコール等）又は過剰量の求核試薬（VII)中
での約２０℃〜反応混合物の還流温度でのアルカリ及び
アルカリ土類金属又はテトラアルキルアンモニムのシア
ニド及びアルコラート、並びに第二（ＮＨＲ⁵ Ｒ⁶ ）又
は第三（Ａｌｋ₃ Ｎ、アジン、アゾールフアミン。

【００６５】式Ｉ．３．１のテトラヒドロ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドールの第四級塩は以下の２通りの
方法により調製できる：式Ｉ．１の２−メチル−テトラ
ヒドロ−ピリド〔４，３−Ｂ〕インドールの対応のアル
キル化剤Ｒ³ ＣＨ₂ −Ｘ（式IX) 又は２−Ｒ³ ＣＨ₂ −
テトラヒドロインドール（式Ｑ₁ ）との、試薬Ｍｅ−Ｘ
（式VIII) による〔M.A.Jurovskaya, L.I. Rodionov の
Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｓｏｅｄ．，１９８
１，Ｎｏ．８，ｐｐ．１０７２−１０７８に記載〕以下
のスキームに従う四級化：

【化８０】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＸは式Ｉに定義の通りで
あり、そして置換基Ｒ ² 及びＲ³ は可四級化官能基（例
えば２−，３−又は４−ピリジル、又は置換化アミノ基
等）を有さないものでなくてはならない）。

【００６６】このスキームに従うと、反応は室温で出発
試薬を容易に溶解するが、形成される第四塩は溶解しな
いような溶媒の中で実施する（例えばベンゼン、エーテ
ル等）。

【００６７】第二求核中心が式Ｉ．１のテトラヒドロ誘
導体の中にあり、その中心が可四級可であるとき（例え
ば式Ｉ．１．３．２の５−（２−ピリジルアルキル）テ
トラヒドロ誘導体において）、その四級化プロセスは非
選択的でありうる。本発明の開発の際、本発明者は四級
化プロセスについての選択的な方法を研究した。

【００６８】従って、本発明の第２の観点に従うと、式
Ｉ．１．３ａの５−（ω−ピリジルアルキル）塩基（即
ち、式Ｉ．１．３の化合物：式中、Ｙは２−，３−又は
４−ピリジルであり、任意的に低級アルキルによりモノ
−又はジ−置換されている）のアルキル化剤Ｒ³ ＣＨ₂
−Ｘ（式IX：式中、Ｒ³ 及びＸは式Ｉに定義の通りであ
る）による、出発試薬は溶解なるが、形成されるモノ四
級化第四級塩は全く溶解しない不活性溶媒（例えばヘキ
サン、ベンゼン等）の中でのアルキル化による式Ｉ．
３．１′の５−（ω−ピリジルアルキル）２−２−メチ
ル−２−Ｒ³ ＣＨ ₂ −２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（即ち、式Ｉ．
１．３の化合物：式中、Ｙは２−，３−又は４−ピリジ
ルであり、任意的に低級アルキルによりモノ−又はジ−
置換されている）の選択的なモノ−四級化第四級塩の調
製のためのプロセスが提案され、そしてこのプロセスは
室温で実施される。

【００６９】式Ｉ．３．１″のジ四級化５−（ω−ピリ
ジルアルキル）テトラヒドロ誘導体（即ち、式Ｉ．３．
１の化合物：式中、Ｙは１−Ｒ³ ＣＨ₂ −ピリジニウム
−２，−３又は−４であり、任意的に低級アルキルによ
りモノ−又はジ−置換されている）の調製は２通りのプ
ロセスにより実施し得る：５倍過剰量のアルキル化剤Ｒ
³ ＣＨ₂ −Ｘ（式IX) の作用による式Ｉ．１．３ａの対
応の塩基のジ−四級化による又は３〜５倍過剰量のアル
キル化剤Ｒ³ ＣＨ₂ −Ｘ（式IX) 又はＲ³ ′ＣＨ₂ −Ｘ
（式IX′) の作用による式Ｉ．３．１′のモノ四級化誘
導体の更なるアルキル化のいづれかによる。尚、後者の
場合、非不斉四級化誘導体Ｉ．３．１″が形成される
（Ｒ³ ′及び−Ｒ³ が異なるとき）。

【００７０】概して、四級化プロセスは以下のスキーム
により表わされる：

【化８１】

【００７１】上記の式において、Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは式
Ｉに定義の通りであり、Ｒ³ ′はＲ ³ に関して定義の通
でであり、Ｒ¹¹は低級アルキルであり、ｋは１〜４の整
数を表わし、ｔは０，１又は２である。

【００７２】式Ｉ．３．１．３（式中、Ｙは１−Ｒ³ Ｃ
Ｈ₂ −ピリジニウム−２，−３又は−４である）の２−
メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −５−（ω）−（１−Ｒ³ ＣＨ
₂ −ピリジニウム）アルキル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウム塩
は、３〜５倍過剰量の四級化試薬Ｒ³ ＣＨ₂ −Ｘ（IX)
の作用による、モノ四級化塩を約２０℃〜反応混合物の
還流温度で少なくとも部分的に溶解する極性溶媒（例え
ばアセトニトリル、メタノール等）の中でのジ−四級化
により選択的に調製される。

【００７３】本発明に係るもう一つのプロセスは、一酸
式Ｉ．３．１（式中、Ｒ² は−（ＣＨ₂ ）₂ −ＣＮ，−
（ＣＨ₂ ）₂ −ＣＯＯＡｌｋ，−ＣＯＮＨＲ⁵ であり、
ここでＲ⁵ はアルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ
ＯＲ¹²であり、ここでＲ¹²はアルキル又はアルコシ基で
ある）の５−置換化２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドール（２位において四級化窒素原子を有す
る）の第四級化塩の調製を表わす。前記プロセスは式
Ｉ．３．１．１ａの５未置換誘導体（即ち、ＹがＨであ
る式Ｉ．３．１．２の化合物）と求電子性アルキル化剤
又はアシル化剤Ｅとの触媒（非求核塩基）の存在下での
以上のスキームによる反応により実施する：

【化８２】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは式Ｉ．３．１に定義の通り
であり、Ｒ² は−（ＣＨ₂ ）₂ −ＣＮ，−（ＣＨ₂ ）₂
−ＣＯＯＡｌｋ，−ＣＯＮＨＲ⁵ 、ＣＯＲ¹²であり、Ｅ
は式ＣＨ₂ ＝ＣＨ−ＣＮ，ＣＨ₂ ＝ＣＨ−ＣＯＯＡｌｋ
又はＲ⁵ −Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ⁵ はアルキル、シクロ
アルキル、アリール）、Ｒ¹²−ＣＯ−Ｘ′（式中Ｒ¹²は
アルキル又はアルコキシ基であり、Ｘ′はハロゲン又は
−Ｏ−ＣＯＲ¹²である）により表わされる）。

【００７４】式Ｉ．３．１（式中、Ｒ² は−（ＣＨ₂ ）
₂ −ＣＮ−（ＣＨ₂ ）₂ −ＣＯＯＡｌｋである）の５−
（２−置換化エチル）−２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドリウム塩を得るため、本発明及び上記のス
キームに従い、式Ｉ．３．１．１ａの５−未置換２−メ
チル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウム塩を過剰量
の活性化オレフィンと、０．５〜５mol ％の非求核性塩
基（例えば高度に塩基性の立体障害型第三アミン、例え
ばエチルジイソプロピルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７）、１，２，
２，６，６−ペンタメチルピペリジン他）の存在下で約
２０℃〜反応混合物の還流温度において反応させる。

【００７５】式Ｉ．３．１（式中、Ｒ² はＣＯＮＨ
Ｒ⁵ ：ここでＲ⁵ はアルキル、シクロアルキル、アリー
ルである）の５−（Ｎ−Ｒ⁵ −カルバモイル）−２−メ
チル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウム塩は似たよ
うにして、５−未置換２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドリウム塩の過剰量のイソシアネートＲ⁵ −
Ｎ−Ｃ＝０（式中、Ｒ⁵ はアルキル、シクロアルキル、
アリール）との、約２０℃〜反応混合物の還流温度での
触媒としての０．５〜５mol ％の上記の非求核性塩基の
存在下での反応により調製する。

【００７６】本発明に係る方法をアシル化剤Ｅとしてカ
ルボン酸誘導体、例えば酸無水物又は酸ハライドを用い
て実施するとき、利用する触媒は第三アミン又は対応の
カルボン酸とアルカリ金属との塩（例えばナトリウム又
はカリウム塩）とする。酸無水物との反応は式Ｉ．３．
１．４の５−アシル−置換化２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ
₂ −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドリウム塩の形成をもたらしめる。
この反応は過剰量の試薬により、モル当量（当初の塩に
対して）の触媒の存在下で、反応の際に遊離する酸Ｈ
Ｘ′を結合させるために行う。

【００７７】本発明の次の観点に従うと式Ｉ．３．１″
の２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −８−Ｒ¹ −５−（５−
Ｒ¹ −２−Ｒ³ ＣＨ₂ ＮＭｅ−（ＣＨ₂ ）₂ −インドリ
ル−３−メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウム塩（即ち、Ｒ²
が５−Ｒ¹ −２−Ｒ³ ＣＨ₂ ＮＭｅ−（ＣＨ₂ ）₂ −イ
ンドリル−３−メチルである式Ｉ．３．１の化合物）を
調製するためのプロセスを提供する。このプロセスは、
式Ｉ．３．１．１ａの５−未置換２−メチル−２−Ｒ³
ＣＨ₂ −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドリウム塩（即ち、ＹがＨである式
Ｉ．３．１．１の化合物）と非求核塩基との、以下のス
キームに従う加熱反応を含む：

【化８３】 この反応は適当な極性溶媒（例えばピリジン、ＤＭＦ
Ａ，ＨＭＰＴＡ等；ピリジンが好ましい）の中で、高度
に立体障害型第三アミン（例えばエチルジイソプロピル
アミン）、１，２，２，６，６−ベンタメチルピペリジ
ン、ＤＢＵ等）を０．５モル当量の量で非求核塩基とし
て用い、約５０〜１５０℃の温度又は反応混合物の還流
温度において実施する。

【００７８】一般式Ｉ．３．２の５−還元化ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（式中、Ｒ
² はアクセプター置換基である）は本発明に従い、テト
ラヒドロ誘導体の調製と類似の調製方法に従って調製さ
れる。供与するプロセスは、５−置換化２−メチル−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピリド−〔４，３−ｂ〕インドール
（式Ｉ．３．２）又は５−置換化２−Ｒ³ ＣＨ₂ −ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（式
Ｑ₂ ）の対応の塩基の過剰量の対応のアルキル化剤Ｒ³
ＣＨ₂ −Ｘ（式IX) 又はＭｅ−Ｘ（VIII) との以下のス
キームに従う四級化を含む：

【化８４】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＸは式Ｉ．３．２に定義
の通りである）。

【００７９】反応は適当な不活性溶媒（例えばアセトニ
トリル、ベンゼン、エーテル等）の中で、室温から反応
混合物の還流温度で実施する。

【００８０】出発化合物として利用するピリド〔４，３
−ｂ〕インドールの誘導体はほとんどの場合上記の方法
を介して容易に得られうる。その他の出発試薬が市販さ
れ、そして主にAldrich Chemical Co.より購入できる。

【００８１】本発明を代表的な化合物の調製についての
実施例によりより詳細に説明する。調製した化合物の構
造はスペクトル及び化学分析データー、並びにその他の
物理化学的性質により裏付けした。融点は補正していな
い。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｃｋｅｒ ＣＸＰ−２０
０装置を利用して記録した（２００MHz にて) 。得られ
るシグナルの多重項は略して示す：（ｓ）−単項、
（ｄ）−二重項、（ｔ）−三重項、（ｇ）−四重項そし
て（ｍ）−多重項。一部の化合物に関しては、分子量は
その質量スペクトルにおける分子イオン（Ｍ^T ）ピーク
に従って決定した。質量スペクトルはサンプルの直接注
入によりＶａｒｉａｎ−３１１装置を用いて記録した。
これらの実施例は例示の目的で提供し、本発明を何ら限
定するものでもない。

【００８２】

【実施例】

実施例１ ２−メチル−８−イソプロピル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸
塩（化合物１） ３mlのエチルアルコール中の０．１９ｇ（１mmol) の４
−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩及び０．１２
ml（１mmol) のＮ−メチルピペリドン−４の混合物を１
時間還流し、塩化水素で飽和とした２mlのエタノールを
加え、そして還流を更に２時間実施し、その混合物を０
℃に冷やし、その沈渣を濾過し、最小限の量の冷水で洗
い、水性エタノールから結晶化させた。塩酸塩（１）の
収量は０．２０ｇ（７５％）であった。ｍ．ｐ．２００
−２０２℃。遊離塩基はそれにpH８〜１０に合わせたナ
トリウム塩酸塩のＩＮの水性溶液を加えることにより調
製する。再結晶化は水性エタノールから行う。M.P.171-
173 ℃。実測値；％；C78.63 ; H9.25 ; N12.07 。CH₁₅
H₂₀N₂ 。計算値，％：C78.92 ; H8.81 ; N12.27 。PMR
スペクトル(CD₃CN＋DMSO−d₆, ppm,δ）：1.23(6H,d,(C
H₃)₂CH, J=7Hz) ; 2.40(3H, s, NCH₃); 2.74(4H, m, 3-
and 4-CH₂) ; 2.88(1H- septet, (CH₃)₂CH,J=7Hz) ; 3.
50(2H, s, 1-CH₂) ; 9.92 (1H, d, 6-H, J=7Hz), 7.10
(1H, s, 9-H), 7.20 (1H, d, 7-H, J=7Hz), 10.17(1H,
s, NH)。

【００８３】実施例２ ２，８−ジメチル−５−（２，４−ジメチルベンジル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，
３−ｂ〕インドール塩酸塩（化合物２） ６mlのＤＭＦＡ中の０．４８ｇ（２０mmol) の水素化ナ
トリウムの懸濁物に１０mlのＤＭＦＡ中の２ｇ（１０mm
ol) の２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールを３０分か
けて滴下する。次いで１０mmolのＤＭＦＡ中の１．６５
ｇ（１１mmol) の２，４−ジメチルベンジルクロリドの
溶液を加える。この混合物は３０分かけて８０℃で撹拌
する。最後に、ＤＭＦＡを真空蒸発させる。その残渣を
エーテルで抽出し（３×５０ml)、エーテル抽出物を合
わせ、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かす。エーテルを
エバポレーションにより除去し、残油をエタノールに溶
かし、そして塩化水素エタノールを加えて飽和にするこ
とにより塩酸塩（２）に変換し、次いで真空でエバポレ
ーションする。沈殿した塩（２）を無水エタノールから
再結晶化させる。塩基の収量は１．４２ｇ（４０％）で
ある。実施例；％；N 8.20。CH₂₂H₂₆N₂HCl。計算値，
％：N 7.89。PMR スペクトル((CD₃)₂CO, ppm, δ) : 2.
33 ; 2.24 ; 2.40 and 2.46(12H, 4s, 2-, 8-, 2′- 及
び4 ′−CH₃) ; 2.69(4H, m, 3-CH₂及び4-CH₂) ; 3.61
(2H, s, 1-CH₂) ; 5.17(2H, s, 5-CH₂) ; 6.08-7.20(6
H, m, 6-,7-, 9-, 3′-, 5′- 及び6'−H)。

【００８４】似たような手順により、以下の化合物が調
製される： ２，８−ジメチル−５−（２−ジエチルアミノエチル)
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，
３−ｂ〕インドール二塩酸塩（化合物４）；収率７３
％，ｍ．ｐ．２０５−２０７℃。 ２，８−ジメチル−５−（２−ピペリジノエチル) −
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドール二塩酸塩（化合物５）；収率５４％，
ｍ．ｐ．２６４−２６５℃。 ２，８−ジメチル−５−（２−ヘキサメチレンイミノエ
チル) −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール二塩酸塩（化合物６）；収率
４７％，ｍ．ｐ．２０６−２０７℃。 ２，８−ジメチル−５−（２−ジベンジルアミノエチ
ル) −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール二塩酸塩（化合物７）；収率
７１％，ｍ．ｐ．２１８−２１９℃。

【００８５】実施例３ ２，８−ジメチル−５−（２−シアノエチル) −２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドール（化合物８） ２５mlのアククロニトリル中の５ｇ（２５mmol) の２，
８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ピリド〔４，３−ｂ〕インドールの溶液に、ゆっくり、
且つ撹拌しながら、３mlのエタノールの中に１．０３７
ｇ（４mmol) のトリメチルフェニルアンモニウムベンゼ
ンスルホネートを混合することにより得られる溶液１．
２５mlを加え、次いで、２mlのエタノール中の０．０９
２ｇ（４mmol) の濾過溶液を加える。発熱過程が終わっ
て１時間後、アクリロニトリルをエバポレーションによ
り除去し、その残渣を濾過し、そしてフィルターの上で
エーテルにより洗う。収量５．２１ｇ（67％), m.p. 12
7-128 ℃（ヘプタンより）。実測値：Ｍ⁺ 253 。C₁₆H₁₉
N₃・計算値：Ｍ⁺ 253 。IRスペクトル：ν＝2260cm ^-1(C
≡N)。PMR スペクトル(CD₃CN, ppm,δ) : 2.33(6H, s,
2-and 8-CH₃) ; 2.45 及び2.60(4H, 2m, 3- 及び4-C
H₂ ) ; 2.83 (2H, t,β-CH₂, J=7Hz) ; 3.48(2H, s, 1-
CH₂) ; 4.20(2H, t, α-CH₂, J=7 Hz) ; 6.95-7.37(3H,
m, 6-, 7- 及び9-H)。

【００８６】実施例４ ２，８−ジメチル−５−（２−カルボキシエチル) −
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドール塩酸塩（化合物９） エタノール中の０．９３ｇ（3.6mmol)のニトリル８及び
４mlの15％の水酸化ナトリウムの混合物を５時間還流す
る。エタノールを真空で除去し、その残渣を塩酸でpH１
に酸性化し、そして真空下でエバポレーションして結晶
化させる。沈渣を濾過し、そしてエタノールから再結晶
化させる。収量１ｇ（89％), m.p. 170-171 ℃。実測
値；％；C59.88 ; H6.62 ; N 8.48 。C₁₆H₂₀N₂O₂・HCl
・0.75H₂O)。計算値；％：C59.96 ; h7.05 ; N8.71。PM
R スペクトル(Py-ds, ppm,δ) : 2.40(3H, s, 8-CH₃) ;
2.94(5H, m, 2-CH₃, 4-CH₂) ;3.44 (4H, m, β-CH₂, 3
-CH₂) ; 4.40(4H, m, 1-CH₂, α-CH₂) ; 7.00(3H, m,6
-, 7-, 及び9-H)。

【００８７】実施例５ ２，８−ジメチル−５−（２−カルボキシエチル) −
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドール塩酸塩（化合物１０） ３．６ｇ（１４mmol) のニトリル８を塩化水素で飽和と
した過剰量のスタノールと共に６時間還流する。アルコ
ールをエバポレーションにより除去し、その残渣は無水
エタノールから再結晶化させる。収量 2.4ｇ（80％),
m.p. 184-186 ℃。実測値；％；C63.89 ; H7.86 ; N 8.
31 。CH₁₈H₂₄ClN₂O₂ ・HCl 。計算値；％：C64.17 ; H
7.75 ; N8.32。IRスペクトル：ν=1200(C-O), 1728(C=
0) cm^-1。塩基のPMR スペクトル(CDCl₃, ppm,δ) : 1.2
0(3H, t, CH₃-CH₂, J=7Hz) ; 2.40(3H, s, 8-CH₃) ; 2.
54(3H, s, 2-CH₃) ; 2.70(2H, t, β-CH₂, J=8Hz) ; 2.
86(4H, m, 3-, 及び4-CH₃) ; 3.62(2H, s, 1-CH₂) ;
4.10(2H, q, CH₃-CH₂, J=7Hz),4.30(2H, t,α-CH₂, J=8
Hz) ; 6.97(1H, d, 6-H, J=8Hz) ; 7.16(1H, d, 7-H,J=
8Hz) ; 7.18 (1H, s, 9-H)。

【００８８】実施例６ ２，８−ジメチル−２−（４−Ｎ−フタルイミドブチ
ル) −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドールプロミド（化合物１０） １０mlのベンゼンの中に０．４ｇ（２０mmol) の２．８
−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド〔４，３−ｂ〕インドール及び１．１３ｇ（４mmo
l) のＮ−（４−ブロモチル）フタルイミドを撹拌しな
がら溶かす。５日後、その沈渣を濾過し、ベンゼンで洗
い、そしてエタノールから再結晶化させる。収量1.02ｇ
（67％), m.p. 236-238 ℃。実測値；％；C62.35 ; H5.
87。C₂₅H₂₈BrN₃O₂。計算値；％：C61.97 ; H5.90。PMR
スペクトル(DMSO-d₆, ppm,δ) :1.65 (2H, m, γ-CH₂)
; 1.93(2H, m, β-CH₂) ;2.35(3H, s, 8-CH₃) ; 3.10
(3H, s, 2-CH₃) ; 3.17(2H, m, 4-CH₂) ; 3.48(2H, m,
Δ-CH₂) ; 3.65及び3.80(4H, 2m,α-CH₂及び3-CH₂) ;
4.66(2H, s, 1-CH₂) ; 6.93(1H, d, 7-H, J=8Hz) ; 7.1
7(1H,s, 9-H), 7.25(1H, d, J=8Hz, 6-H) ; 8.80(4H,
s,フタルイミド) ; 10.03(1H, s, NH)。

【００８９】実施例７ ２，２−ジメチル−５−〔２−（６−メチル−３−ピリ
ジル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウムクロリド（化合物
１１） １０mlのベンゼンの中の０．５ｇ（１．６３mmol) の２
−メチル−５−〔２−（６−メチル−３−ピリジル）エ
チル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール及び０．１ml（１．６３mmo
l) のヨウ化メチルの混合物を24時間放置し、その沈渣
を濾過し、ベンゼンで洗い、そしてエタノールから再結
晶化させ、真空で乾かす。収量0.61ｇ（85％), m.p. 20
0-201 ℃。実測値；％；C56.27 ; H5.93。C₂₁H₂₆IN₃ 。
計算値；％：C56.36 ; H5.86。PMRスペクトル(DMSO-d₆,
ppm,δ) :2.38 (3H, s, 6-CH₃) ; 2.80 (2H, t, 4-C
H₂, J=4Hz) ; 3.0(2H, t,β-CH₂, J=6Hz) ; 3.13(6H,
s, N(CH₃)₂) ; 3.70(2H, t, 3-CH₂, J=4Hz) ; 4.33(23,
t, α−CH₂, J=6Hz) ; 4.70(2H, s, 1-CH₂) ; 7.00-7.
24(4H, m, 6-, 7-, 8-及び9-H) ; 7.41(1H, dd, 4 ′-
H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7.53(1H, d, 5′-H, J=8Hz) ; 8.0
0(1H, d, 2′-H, J=2Hz)。

【００９０】実施例８ ２，２−ジメチル−５−〔２−（１，６−ジメチル−３
−ピリジニウム）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウムジョー
ジド（化合物１２） １０mlのメタノール中の０．３０６ｇ（１mmol) の２−
メチル−５−〔２−（６−メチル−３−ピリジル）エチ
ル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール及び０．２ml（３．２mmol)
のヨウ化メチルの溶液を５時間還流し、沈渣を濾過し、
メタノールで洗い、そしてエタノールから結晶化させ
る。収量0.56ｇ（95％), m.p. 307-309 ℃。実測値；
％；C44.89 ; H5.10。C₂₂H₂₆I₂N₃。計算値；％：C44.82
; H4.96，PMR スペクトル(DMSO-d₆, ppm,δ) :2.72 (3
H, s, 6-CH₃) ; 3.16 (4H, m, 4-及びβ-CH₂) ; 3.24(6
H, s, N(CH₃)₂) ; 3.85(2H, t, 3-CH₂, J=6Hz) ; 4.18
(3H, s, 1′-CH₃); 4.41(2H, t,α-CH₂, 7=7Hz) : 4.75
(2H, s, 1-CH₂) ; 7.00-7.24(2H, m, 7- 及び8-H) ; 7.
44(1H, d, 9-H, J=8Hz) ; 7.58(1H, d, 6-H, J=8Hz) ;
7.96(1H, d, 4′-H, J=8Hz); 8.30(1H, d, 5 ′-H, J=8
Hz) ; 9.05(1H, s, 2′-H) 。

【００９１】同じようにして、以下が調製される。 ２，２，８−トリメチル−５−〔２−（１，６−ジメチ
ル−３−ピリジニウム）エチル〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウム
ジョージド（化合物１３）；収率９０％，ｍ．ｐ．３０
６−３０７℃。

【００９２】実施例９ ２，−メチル−２−（４−ブロモフェナシル）−５−
〔２−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドリウムブロミド（化合物１４）；５mlのベン
ゼン中の０．６１ｇ（２mmol) の２−メチル−５−（２
（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
ールに、３mlのベンゼン中。０．５６ｇ（２mmol) のｐ
−プロモフェシルプロミドの溶液を撹拌しなから滴下
し、１０時間後に沈渣を濾過し、ベンゼンで洗い、そし
てアセトンから再結晶化させる。収量1.08ｇ（93％),
m.p. 177-178 ℃。実測値；％:C57.69 ; H 5.00。C₂₈H
₂₉Br₂N₃O。計算値；％：57.82 ; H5.03 。 PMRスペクト
ル(DMSO-D₆, ppm,δ) : 2.30(3H, s, 6-CH₃) ; 2.99(4
H, m, 4- 及びβ-CH₂) ; 3.33 (3H, s, NCH₃) ; 3.90-
4.42 (4H, m, 3及びα-CH₂) ; 4.97及び5.08 (2H, 2s,
1-CH₂ 及びNCH₂CO, J=14Hz) ; 5.38及び5.56(2H, 2d, N
CH₂CO 又は1-CH₂, J=16Hz) ; 7.00-7.40 (4H, m, 6-, 7
-, 8- 及び9-H); 7.41(1H, dd, 4′-H, J=8Hz, J=2Hz)
; 7.50(1H, d, 5 ′-H, J=8Hz) ; 7.78(1H, d, 2 meta
-H, J=8Hz) ; 7.98(1H, d, 2other-H, J=8Hz) ; 8.12
(1H,s, 2′-H) 。

【００９３】同じようにして、以下が調製される。 ２，８−ジメチル−２−フェナシル５−〔２−（１，６
−メチル−３−ピリジニ）エチル〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウ
ムプロミド（化合物１５）；収率８０％，ｍ．ｐ．１５
５−１６０℃。

【００９４】実施例１０ ２，２，８−トリメチル−５−（２−シアノエチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドリウムヨージド（化合物１６）； 方法Ａ ２０mlのアセトン中の０．２５３ｇ（１mmol) のニトリ
ル８の溶液に０．１２ml（２mmol) のヨウ化メチルを撹
拌しながら加え、２４時間後に沈渣を濾過し、アセトン
で洗い、エタノールから再結晶化させ、真空乾燥させ
る。収量 0.358ｇ（90％), m.p. 284-286 ℃。実測値；
％:C51.46 ; H 5.43；N 10.3。C₁₇H₂₁IN₃。計算値；
％：51.65 ; H5.32 ；N10.63。PMR スペクトル(DMFA-
d₇, δ) : 2.38(3H, s, 8-CH₃) ; 3.16(2H, t,β-CH₂)
; 3.50 [6H, s, N(CH₃)₂] ; 3.56 (2H,m, 4-CH₂) ; 4.
20(2H, m, 3-CH₂) ; 4.70 (2H, t, α−CH₂, J=7Hz) ;
5.00(2H,s, 1-CH₂) ; 7.08(1H, d, J=9Hz) ; 7.29(1H,
s, 9-H) ; 7.63(1H, d, 6-H, J=9Hz)。

【００９５】方法Ｂ ０．１ｇ（０．３mmol) の２，２，８−トリメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈピリド〔４，３−
ｂ〕インドリウムヨージド及び３mlのアクリロニトリル
の撹拌混合物に１滴の１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−ウンデセン−７（ＤＢＵ）を加え、塩沈渣を
溶解させる。塩は得られる溶液に０．１ｇづつ，溶解か
完了するまで加え（総量は０．７９ｈ（２mmol) であ
る〕、その混合物で４０℃に加熱し、そして撹拌しなが
ら１５mlのドライエーテルを滴下する。その沈渣を濾過
し、エーテルで洗い，そしてエタノールから結晶化させ
る。収量0.65ｇ（83％), m.p. 284-286 ℃。その生成物
が方法Ａにより獲得できる化合物と同一である。方法Ｂ
に似たようにして、以下が調製される：２，２，８−ト
リメチル−５−（２−カルボエトキシエチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドリウムヨージド（化合物１７）；収率２３
％，ｍ．ｐ．１９６−１９８℃。

【００９６】実施例１１ ２，２，８−トリメチル−５−〔２−（５−メチル−２
−ジメチルアミノエチル）−インドリル−３−メチル〕
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，
３−ｂ〕インドリウムヨージド（化合物１８）；３mlの
ピリジン中の０．６８４ｇ（２mmol) の２，２，８−ト
リメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈピリド
〔４，３−ｂ〕インドリウムヨージド及び０．１５mlの
（１mmol) のＤＢＵの混合物を溶解が完了するまで８０
〜１００℃で撹拌しながら加熱し、そしてこの手順を更
に３０分実施し、その混合物を冷し、真空エパポレーシ
ョンし、その生成物を冷水で洗い、濾過し、そして水か
ら２回結晶化させる。収量 0.166ｇ（30％), m.p. 228-
230 ℃（分解）。実測値；％:C60.20 ; H 6.81；N 9.8
9。C₂₈H₃₇IN₄ 。計算値；％：60.43 ; H6.65 。N10.0
7。PMR スペクトル(DMFA-d₇, ppm,δ) : 2.18及び2.36
(6H, 2s, 8-CH₃及び 6′-CH ₃) ; 2.43(2H, t, 4-CH₂ J
=7Hz)) ; 2.90 [2H, t, α−CH₂, J=7Hz) ; 3.23(2H,t,
3-CH₂, J=7Hz) ; 3.42(6H, s, N(CH₃)₂) ; 3.60 (6H,
s, N(CH₃)₂) ; 4.00 (2H, t, β-CH₂ J=7Hz) ; 4.95(2
H, s, Ind-CH₂-N) ; 5.50 (2H, s, 1-CH₂); 6.84(1H,
d, 6′-CH₂ J=8Hz) ; 6.90(1H, s,4′-H) ; 7.02(1H,
d,7′-H, J=8Hz)7.26(1H, d, 7-H, J=8Hz) ; 7.31(1H,
s, 9-H) ; 7.52 (1H, d, 6-H, J=9Hz) ; 10, 96(1H, s
a, NH)。

【００９７】実施例１２ ２，２，８−トリメチル−５−メチルカルビモイル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドリウムヨージド（化合物１９）；２，２，
８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウムヨージド及び３ml
のメチルイソシアネートの撹拌混合物に１滴のＤＢＵを
加え、その混合物を塩が溶解するまで慎重に加熱する。
過剰量のメチルイソシアネートを真空でエバポレーショ
ンし、その残渣をエーテルで洗い、アセトニトリルから
結晶化させる。収量 0.3ｇ（75％), m.p. 174-175 ℃。
実測値；％ : C48.05 ; H 5.40；N10.33。C₁₆H₂₂IN₃O。
計算値；％：C48.11; H5.65 。N10.53。PMR スペクトル
(DMSO-d₆, ppm,δ) : 2.23 (3H, s, 8-CH₃) ; 2.74(3H,
s, NCH₃) ; 0.36(2H, m, 4-CH₂) ; 3.13 (6H, s, N(CH
₃)₂) ; 3.67 (2H,s, 3-CH₂) ; 4.64 (2H, s, 1-CH₂) ;
7.00 (1H, d, 7-H, J-8Hz) ; 7.14(1H,s,9H) ; 7.50(1
H, d, 6H, J=8Hz) ; 7.88 (1H, ブロードs, NH)。

【００９８】実施例１３ ｃｉｓ−（±）−2.8 −ジメチル−５−カルバモイル−
２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピ
リド〔４，３−ｂ〕インドール（化合物２０）；２mlの
熱湯中の０．５５ｇ（２mmol) のｃｉｓ−（±）−２，
８−ジメチル−５−カルバモイル−２，３，４，４ａ，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドール二塩酸塩の溶液に撹拌しながら０．２ｇ
（２．５mmol) のシアン化カリウムを加える。その混合
物は発泡し、そして透明となる。更なる０．０８ｇ（１
mmol）のシアン化カリウムを加え、その溶液は濁り始
め、冷却すると沈渣が生成し、そして混合物は粘性とな
る。その沈渣を濾過し、水で洗い、モルエタノールから
結晶化する。収量 0.325ｇ（72％), m.p. 116-117 ℃。
実測値；Ｍ⁺ 249 。C₁₄H₂₉N₃O 。計算値：Ｍ⁺ 249 。PM
R スペクトル((CD₃)₂CO+CDCl₃, ppm, δ) : 1.55及び1.
90 (2H, 2m, 4-CH₂) ; 2.23 及び 2.28(6H, 2s, 2-及び
8-CH₃) ; 2.40(2H, m, 3-CH₂) ; 2.69 及び3.42(3H,
m, 2-1-CH₂, 9b-H);4.30(1H, m, 4a-H); 5.64 (2H, s,
NH₂) ; 6.89(1H, d, J=8Hz ; 7, 01 (1H, s,9H) K 7.61
(1H, d, 6-H, J=8Hz)。似たような手順を利用して以下
が調製される： ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−チオカルバモ
イル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（化合物２１） 収率６４％，ｍ．ｐ．１５６−１５８℃（アセトニトリ
ルより）。

【００９９】実施例１４ ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−フェニルチオ
カルバモイル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（化合物
２２）；２０mlの無水エーテル中の２．６３ｇ（１３mm
ol) のｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−２，３，
４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドールの撹拌溶液に２mlのフ% ニル
イソシアネート（１．７６ｇ；１３mmol) を滴下する。
３０分後、沈殿結晶を濾過し、そしてエーテルで洗う。
収量4.65ｇ（86％), m.p. 168-169 ℃。実測値；Ｍ⁺ 34
1 。C₂₀H₂₃N₃S 。計算値：Ｍ⁺ 341 。IRスペクトル：ν
＝1475 (C=S), 3270(NH)cm^-1。PMR スペクトル：(CDC
l₃, ppm,δ) : 1.60及び1.97 (2H, 2m, 4-CH₂) ; 2.30
及び 2.32(6H, 2s,2-及び 8-CH₃) ; 2.38-2.78 及び3.3
2-3.54(5H, 2m, 3-及び1-CH₂, 9b-H) ; 5.20(1H, m, 4a
-H) ; 6.99 (1H, D, 7-H, J=8Hz ; 7.12-750(7H, m, 6-
及び9-H, C ₆H₅) ; 7.80 (1H, s, NH) 。同じように以
下が調整される： ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−シクロヘキシ
ルチオカルバモイル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
（化合物２３） 収率８９％，ｍ．ｐ．１６５−１６６℃。 ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−ブチルカルバ
モイル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（化合物２４） 収率８８％，ｍ．ｐ．１５７−１５８℃。 ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−フェニルカル
バモイル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（化合物２
５） 収率９３％，ｍ．ｐ．２０４−２０５℃。

【０１００】実施例１５ ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−トリフルオロ
アセチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（化合物２
６）；２mlの塩化メチレン中の０．２０２ｇ（１mmi
l）。ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−２，３，
４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール（塩基）の撹拌容器に０．２
３ｇ（０．１５ml；１．１mmol）の無水トリフルオロ酢
酸を滴下する。その溶媒を６０〜７０℃でゆっくりエバ
ポレーションする。冷却後、１mlの水を加え、そしてそ
の混合物を沈渣が生ずるまで撹拌する。その沈渣を濾過
し、水で洗い、そして乾かす。収量 0.237ｇ（90％),
m.p. 162-164 ℃。実測値；％；C74.87 ; H7.31 ; N12.
35 。C₁₅H₁₇F₃N₂O 。計算値：％；C60.38 ; H5.75 ; N
9.39, PMR スペクトル(CDCl₃, ppm,δ) : 1.60-2.56(4
H, m, 3-CH₂, 4-CH₂) ; 2.32 及び 2.38(6H, 2s, 2-及
び 8-CH₃) ; 2.75(1H, m, 9b-H) ; 3.46(2H, m, 1-CH₂)
; 4.56 (1H, m, 4a-H) ; 7.06(1H, d, 7-H, J=5Hz) ;
7.12(1H, s, 9H), 7.93(1H, d, 6-H J=5Hz) 。

【０１０１】実施例１６ ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−（２−ブロモ
ベンゾイル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩
（化合物２７） ２mlの塩化メタン中の 0.202ｇ（１mmol) のｃｉｓ−
（±）−２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
ールの（塩基）の撹拌容器に０．２４ｇ（１．１mol)の
２−プロモベンゾイルクロリドを加える。この溶媒を真
空エバポレーションし、固体残渣をエーテルで洗う。収
量0.37ｇ（95％), m.p. 190-192 ℃。実測値、％：C56.
72 ; H5.41; N 6.55 。C₂₀H₂₁BrN₂O ・HCl 。計算値：
％：C57.13 ; H5.28 ; N 6.67 。塩基のPMR スペクトル
(CDCl₃, ppm, δ) : 2.8-3.2(4H, m, 3-CH₂ 4-CH₂) ;
2.28(6H, 2s, 2- 及び 8-CH₃) ; 4.00及び5.60(4H, 2m,
1-CH₂, 4a-H 9b-H) ; 6.7-7.8(7H, m, C₆H₅) 。同じよ
うに以下が調製される： ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−（２−メチル
ベンゾイル）−２，３，４，４ａ５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩（化
合物２８）；収率９３％，ｍ．ｐ．２４１−２４３℃。 ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−（３，４，５
−トリメトキシベンゾイル）−２，３，４，４ａ５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
ール塩酸塩（化合物２９） 収率８９％，ｍ．ｐ．１８２−１８４℃。

【０１０２】実施例１７ ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−（２−ブロモ
プロピオニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩
（化合物３０） ５０mlの無水ベンゼン中の６．４ｇ（３２mmol) のｃｉ
ｓ−（±）−２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドール（塩基）の撹拌溶液に０℃にて７．８８ml
（４６mmol) の２−ブロモプロピオニルクロリドを滴下
する。１時間後、塩酸塩（３０）の沈渣を濾過する。収
量13.1ｇ（88％), m.p. 150 ℃。（分解）。沈渣を水に
溶かし、炭酸ナトリウムで塩基性にし、エーテルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾かす。溶媒をエバポレーション
し、残渣を無水エーテルから結晶化させる。このように
塩基は生成される。m.p. 134℃；実測値；％：C57.24 ;
H6.38 ; N 7.98 。C₁₆H₂₁BrN₂O 。計算値：％：C57.13
; H6.30 ; N 8.33 。塩酸塩のPMR スペクトル (DMSO-d
₆, ppm, δ) : 1.56及び2.30(2H, 2m, 4-CH₂) ;1.58(3
H, d, CH₃C, J=7Hz) ; 2.32(3H, s, 8-CH₃) ; 2.80 及
(3H, s, 2-CH₂) ; 3.05 及び3.20 (3H, 2m, 1-H 及び3-
CH₃) ; 3.85 (1H, m,1-H′) ; 4.27(1H, m, 96-H) ; 4.
84(1H, m, 4a-H);5.24(1H, m, CHCH₃) ; 7.12(1H, d, 7
-H, J=8Hz) ; 7.43 (1H, s, 9-H) ; 7.90 (1H, s, 6-H,
J=8Hz) ; 9.38(1H, s, NH) 。同じように以下が調製さ
れる： ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−クロロアセチ
ル−２，３，４，４ａ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩（化合物３１） 収率９０％，ｍ．ｐ．１９５−２０５℃（アルコールよ
り）。 ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−〔（Ｅ）−２
−プラノイル〕−２，３，４，４ａ５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（化合物
３２） 収率６２％，ｍ．ｐ．１１３−１１４℃。

【０１０３】実施例１８ ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−メトキシアセ
チル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩（化合物３
３） １０mlのメタノール中の０．１ｇ（４．３mmol) のナト
リウムの撹拌溶液に０．６３ｇ（２mmol) の塩酸塩３１
を加え、次いで１時間還流し、そして冷やす。塩化ナト
リウムの沈渣を濾過し、濾液をエバポレーションし、そ
して２mlの水及び１０mlのベンゼルを加える。有機層を
除去し、炭酸カリウムで乾かし、次いで塩化水素で飽和
としたエタノールを加えてpH＝１とし、真空でエバポレ
ーションし、残渣を無水イソプロパノールから結晶化さ
せる。収量0.34ｇ（55％), m.p.222-224 ℃；実測値；
％：C61.56 ; H7.60 ; N 8.95 。C₁₆H₂₂N₂O₂・HCl 。計
算値；％：C61.19 ; H7.47 ; N 9.03 。塩基のPMR スペ
クトル (CDCl₃, ppm, δ): 1.80(2H, m, 4-CH₂) ;2.13
及び2.20(6H, 2s, 2-16and 8CH₃) ; 2.32(3H, s, OCH₃)
; 2.60-3.10(5H, m, 3-CH₂ 1-CH₂, 9b-H) ; 3.34 (2H,
m, CH₂O) ; 3.70(1H, m, 4a-H) ; 6.50 (1H d, 7-H, J
=8Hz) ; 6.74 (1H, d, 6-H, J=8Hz) ; 6.81(1H, s, 9-
H)。

【０１０４】実施例１９ ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−Ｎ−ピロリジ
ノアセチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（化合物３
４） １０mlのベンゼンの中の０．９３ｇ（３mmol) のアミド
３１の溶液に過剰量のピロリジンを加え、そしてこの混
合物を５時間還流する。ピロリジン塩酸塩を濾過し、炉
液を真空でエバポレーションし、その残渣をヘキサンか
ら再結晶化させる。収量0.65ｇ（69％), m.p. 108-110
℃。実測値；％：C72.9 ; H8.53 ; N13.35。C₁₉H₂₇N₃O
。計算値；％：C72.79 ; H8.69 ; N13.41 。PMR スペ
クトル(CD₃CN, ppm,δ) : 1.35及び2.00(2H, 2m, -4-CH
₂) ;1.74(4H, m, (CH₂)₂) ; 2.18及び2.25(6H, 2s, 2-
及び8-CH₃) ; 2.58 (4H, m,(CH₂)₂ N) ; 3.20-3.57 (5
H, m,1-及び3-CH₂, 9b-H) ; 4.48 (1H, m, 4a-H); 6.95
(1H, d, 70H, J=8Hz) ; 7.08(1H, S, 9-H) ; 7.84(1H,
d 6-H, J=8Hz)

【０１０５】上記の手順に従い、以下が調製される。 ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−Ｎ−モルホリ
ノアセチル−２，３，４，４ａ５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（化合物３
５） 収率３８％，ｍ．ｐ．１５０−１５２℃（ヘキサンよ
り）。 ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−（２−Ｎ−ピ
ペリジノプロピオニル）−２，３，４，４ａ５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
（化合物３６） 収率１４％，ｍ．ｐ．１４４−１４５℃。（エーテルよ
り）。 ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−（２−Ｎ−モ
ルホリノプロピオニル）−２，３，４，４ａ５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
（化合物３７） 収率６３％，ｍ．ｐ．２３０℃。（エーテルより；分
解）。

【０１０６】実施例２０ ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−（４−メチル
−１−ピリジノアセチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドー
ル（化合物３８） 撹拌した３mlの４−メチルピリジンに０．３１５ｇ（１
mmol) の塩酸塩３１を加え、そして撹拌を６０〜８０℃
で１時間続ける。この混合物を真空でエバポレーション
し、イソプロパノールで洗い、エタノールから再結晶化
し、そして真空乾燥する。収量0.29ｇ（79％), m.p. 23
4-236 ℃；実測値；％：C67.92 ; H6.90; N11.12 。PMR
スペクトル(DMSO-d₆, ppm,δ) : 1.64(2H, m, 4-CH₂)
; 2.30及び2.62 (6H, 2s, 2-及び8-CH₃) ; 2.83(3H,
s, 4′-CH₃) ; 3.00-3.87(4H, m,1- 及び3-CH₂) ; 4.24
(1H, m, 9b-H) ; 4.90 (1H, m, 4a-H) ; 6.05 及び6.1
1(2H, 2d, CH₂CO, J=15Hz) ; 7.08 (1H, d, 7-H, J=8H
z), 7.38 (1H, s, 9-H );7.70 (1H, d, 6-H , J=8Hz) ;
8.06(2H, d,3′- 及び 5′-H, J=7Hz); 9.00 (2H, d,
2′−及び 6′-H, J=7Hz)。上記の手順に従い、以下が
調製される： ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−（１−ピリジ
ニオアセチル−２，３，４，４ａ５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールクロリド
（化合物３９） 収率８０％，ｍ．ｐ．２８０℃（エタノールより；分
解）。 ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−〔（２−４−
メチル−１−ピリジニウムプロビニル−２，３，４，４
ａ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドールブロミド（化合物４０） 収率７０％，ｍ．ｐ．２１８−２２０℃。（エタノール
より）。

【０１０７】実施例２１ ｃｉｓ−（±）−２，8 −ジメチル−５−（３−カルボ
キシプロピオニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
（化合物４１） ５mlのエーテル中の０．２０２ｇ（２mmol) の２，８−
ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（塩基）の撹
拌容器に０．１１ｇ（１．１mmol）の無水コハン酸を加
え、その混合物を還流加熱し、冷却し、そして沈渣を濾
過する。エタノールから再結晶化させる。収量 0.242ｇ
（80％), m.p. 156-159 ℃；実測値；％：C67.22 ; H7.
70 ; N9.33。C₁₇H₂₂N₂O₃。計算値；％：C67.51 ; H7.34
; N9.27。PMR スペクトル(DSMO-d₆, ppm,δ) : 1.30及
び2.00(2H, 2m, 4-CH₂) ; 2.18及び2.27 (6H, 2s, 2-及
び8-CH₃) ; 2.44(4H, m, COCH₂CH₂CO) ; 2.80(1H, m, 1
-H); 3.41(4H, m, 1′-H,9b-H及び3-CH₂) ;4.45(1H, m,
4a-H) ; 6.95 (1H, d, 7-H, J=8Hz) ; 7.08 (1H,s, 9-
H) ; 7.83 (1H, d, 6-H, J=8Hz) 。

【０１０８】実施例２２ ｃｉｓ−（±）−２，8 −メチル−５−〔２−（６−メ
チル−ピリジル）エチル〕−２，３，４，４ａ，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
ール三塩酸塩（化合物４２） １０mlのトリフロオロ酢酸中の０．９ｇ（２mmol) の２
−メチル−５−〔２（６−メチル−３−ピリジル）エチ
ル〕−２，３，４，５，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドールセスキルフェート（１２０℃
真空乾燥）の溶液に撹拌しながら０．６５ｇ（１０mmo
l）の亜鉛粉末を小分けして加え、その混合物を完全に
溶解するまで加熱し、そして真空エバポレーションす
る。１０mmolのエーテル及び20％の水酸化ナトリウム溶
液を残渣に加え、そしてその混合物を撹拌して沈渣を溶
解させる。エーテル層を取り出し、水性層を５mlのエー
テルで抽出する。合わせをエーテル抽出を炭酸カリウム
に乾かし、エバポレーションし、塩化水素で飽和とした
過剰量のアルコールに溶かし、そして真空で乾くまでエ
バポレーションする。その残渣を無水エーテルで洗い、
エタノール・アセトンから結晶化させ、真空乾燥する。
収量0.52ｇ（65％), m.p. 234-236 ℃；実測値；％：C5
8.10 ; H6.53 ; N10.05 。C₁₀H₂₅N₃・HCl 。計算値；
％：C57.81 ; H6.80; N10.12。塩基のPMR スペクトル(C
DCl₃, ppm,δ) :1.76(2H, m, 4-CH₂) ; 2.10及び2.41
(6H, 2s, 2-CH₃ 及び 6′-CH₃); 2.58-2.77 (4H, t+m,
β- 及び3-CH₂,J=7Hz) ; 3.00-3.30 (5H, m,α- 及び1-
CH₂, 9b-H) ; 3.48(1H, m, 4a-H) ; 6.40 (1H, d, 6-H,
J=7Hz) ; 6.64 (1d, s, 9-H, J=7Hz) ; 6.88-7.06(3H,
m, 7-,8- 及び 5′-H) ; 7.31(1H, dd, 4′-H, J₁=9H
z, J₂=3Hz) ; 8.29 (1H, d, 2′-H, J=8Hz)。

【０１０９】実施例２３ ｃｉｓ−（±）−２，２，8 −トリメチル−５−カルバ
モイル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウムヨージド（化
合物４３） ２mlのアセトニトリル中の０．１４ｇ（０．５７mmol)
の化合物２０の溶液に０．１ml（０．１５mmol) のヨウ
化メチルを加える。２４時間後、沈渣を濾過し、冷アセ
トニトリルで洗い、エタノールから結晶化される。収量
0.21ｇ（95％),m.p. 274-276 ℃。実測値；％：C49.80
; H5.33 ; N10.45 。C₁₅H₂₂IN₃O。計算値；％：C49.63
; H5.39 ; N10.22 。PMR スペクトル(DMSO-d₆, ppm,
δ) : 1.76及び2.32(1H, 2m, 4-CH₂) ; 2.23(3H, s, 8-
CH₂) ; 2.92 及び3.20 (6H, 2s, N ⁺ (CH₃)₂] ; 3.35(2
H,m, 1-CH₂) ; 3.71, 3.82及び4.10(3H, 3m, 3-CH₂, 9b
-H); 4.46(1H, m, 4a-H) ; 6.54 (2H, s, NH₂) ; 7.00
(1H, d, 7-H, J=8Hz) ; 7.22(1H, s, 9-H) ; 7.70(1H,
d-6H, J-8Hz)。

【０１１０】合成した式Ｉの化合物を表１に列挙する。

【０１１１】 表 １ 式Ｉの２−メチル−５，８−置換化２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈピリ ド〔４，３−ｂ〕インドール（１−９），その第四級塩（１０−１９）及び−２ ，３，４，４ａ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドー ル（２０−４３）。

【化８５】

【０１１２】 ──────────────────────────────────── No. Com. Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³-CH₂- Ｘ Ｑ^* ──────────────────────────────────── １ Me₂CH- H − − HCl ２ Me 2,4-Me₂C₆H₃-CH₂- − − HCl ３ Me Et₂N-(CH₂)₂- − − 2HCl ４ Me (CH₂)₅N-(CH₂)₂- − − 2HCl ５ Me (CH₂)₆N-(CH₂)₂- − − 2HCl ６ Me (PhCH₂)₂N-(CH₂)₂- − − 2HCl ７ Me NC-(CH₂)₂- − − − ８ Me HOCO-(CH₂)₂- − − HCl ９ Me EtOCO-(CH₂)₂- − − HCl 10 Me H C₆H₄(CO)₂N- Br − (CH₂)₄- 11 Ｈ 6-Me-3-py-(CH₂)₂- Me Ｉ − 12 Ｈ 1, 6-Me₂-3-Py⁺ -(CH₂)₂- Me Ｉ − (Ｉ^- ) 13 Me 1, 6-Me₂-3-Py⁺ -(CH₂)₂- Me Ｉ − (Ｉ^- ) 14 Ｈ 6-Me-3-py-(CH₂)₂- 4-BrC₆H₄COCH₂- Br − 15 Me 6-Me-3-py-(CH₂)₂- Ph-C0CH₂- Br − 16 Me NC-(CH₂)₂- Me Ｉ − 17 Me EtOCO-(CH₂)₂- Me Ｉ − 18 Me 5-Me-2-[Me₂N-(CH₂)₂]- Me Ｉ − indolyl-3-CH₂- 19 Me MeNH-CO- Me Ｉ − 20^* Me H₂N-CO- − − − 21 Me H₂N-CS- − − − 22 Me PhNH-CS- − − − 23 Me c-C₆H₁₁NH-CS- − − − 24 Me n-BuNH-CO- − − − 25 Me PhNH-CO- − − − 26 Me CF₃-CO- − − − 27 Me 2-BrC₆H₄-CO- − − HCl 28 Me 2-MeC₆H₄-CO- − − HCl 29 Me 3,4,5-(MeO)₃C₆H₂-CO- − − HCl 30 Me Be-CH(Me)-CO- − − HCl 31 Me ClCH₂-CO- − − HCl 32 Me (E)-Me-CH=CH-CO- − − 33 Me MeOCH₂-CO- − − HCl 34 Me (CH₂)₄N-CH₂-CO- − − − 35 Me O(CH₂CH₂)₂N-CH₂CO- − − − 36 Me (CH₂)₅N-CH(Me)-CO- − − − 37 Me O(CH₂CH₂)₂NCH(Me)- − − − CH₂CO- 38 Me 4-Me-1-Py⁺ -CH₂-CO- − − − (Cl^- ) 39 Me 1-Py ⁺ -CH₂-CO- (Cl^- ) − − − 40 4-Me₂-1-Py ⁺ -CH(Me)CO- − − − (Br^- ) 41 Me HOCO-(CH₂)₂-CO- − − − 42 6-Me-Py-3-(CH₂)₂- − − 3HCl 43 Me H₂N-CO- Me Ｉ −^* −２０から４３までのｃｉｓ−（±）−２，３，４，
４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドール（即ち、

【化８６】 は標準結合である）。

【０１１３】本発明に係る式Ｉの化合物は前記した通
り、生物学試験結果により実証される抗−ＮＭＤＡ活性
を有する。

【０１１４】生物学的実験データー 実験は体重２０〜２４ｇの雄のホワイト・モングレル・
マウスを用いて実験した。試験化合物を、ＮＭＤＡ注射
の４０分前に腹腔膜内注射した。この化合物は０．２ml
の５％の水性ジメチルスルホキシドの溶液形態で用い
た。予めエーテル麻酔しておき、マウスの頭上の皮膚移
植片を除き、そして細いドリルを用いて頭蓋に穴を開い
た。次いでＮＭＤＡをマイクロシリンジを用い、側脳室
に０．１μｇの用量において１４μｌの容量にて注射し
た。マイクロシリンジ針の侵入深さは２．５mmとした。
ＮＭＤＡ捕捉の精度はメチレンブルーの注射により管理
した。術後、創傷を２％のNovocain溶液〔V.V.Grigorye
v. V.A.Nemanova −Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐｅｒ，Ｂｏｉｌ
Ｍｅｄ．，１９８９，Ｎｏ．９，ｐｐ．２９９−３０
２〕で処理した。麻酔のぬいた後、マウスの痛み又は緊
張の徴候を全く示さなかった。結果の評価は手術の２〜
４時間後に行った。

【０１１５】検定用動物として、生理溶液を受容したも
のを使用した。検定用グループにおいては、マウス当り
０．１μｇの用量でのＮＭＤＡの側脳室への注射は動物
の走りまわり、飛びまわり、痙攣及びその後の死をもた
らした。実験グループにおいては、試験物質の事前注射
は痙攣の発生及び動物の死を防いだ。

【０１１６】各物質用量を６〜８匹の動物を含んで成る
グループで調製した。

【０１１７】化合物の活性はＥＤ₅₀値として評価し（５
０％の動物の痙攣発症及び死を防ぐ物質の用量）、その
値はLitchfild and Wilcoxon〔Litchfild J.T., Wilcox
on F.J., J. Phamacol. Exp. Ther.-1949, v.96, pp.99
-114〕の方法を利用して評価した。

【０１１８】試験結果を表２に示した。標準物質とし
て、２−アミノ−５−ホスホ拮抗酸（ＡＰ５）も試験し
た。これはＮＭＤＡ−レセプター拮抗因子として知られ
る〔Evans ら、Brit J. Pharmacol., 1982, v75, p.65
〕。前記データーを表２においても報告する。

【０１１９】表２に示すデーターから、本発明に係る式
Ｉの化合物は９〜46mg／kgのＥＤ₅₀の範囲において腹腔
膜内注射に基づく抗−ＮＭＤＡ活性を示し、標準物質Ａ
Ｐ５の活性の４．２〜２１倍であった。そして、前記化
合物は調べた活性用量範囲内では顕著な神経毒作用をも
たず、このことはそれらを医薬品における利用、病原性
メカニズムにグルタミン酸作用性ニューロメディエータ
系が関与している病気の処置及び予防、特に神経変性
病、例えばアルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、
脳虚血症、梗塞、血管痙攣、低血糖症、心停止、てんか
ん、脳障害、精神分裂病、麻痺、他の処置における利用
にとって有用なものとする。 表 ２ １Ｈ−ピリド−〔４，３−ｂ〕インドールの水素化誘導体の抗−ＮＭＤＡ活性 ──────────────────────────────────── 化合物No ＥＤ₅₀(mg/kg) 化合物No ＥＤ₅₀(mg/kg) ──────────────────────────────────── １ ３０±５ ２４ １７±３ ２ ３５±７ ２５ ２３±２ ５ ３６±４ ２６ ４５±６ ６ ４２±５ ２７ ３２±５ ７ ４６±６ ２８ ２７±４ ８ ２９±４ ２９ １８±２ 11 １１±２ ３０ ２４±４ 12 ３２±４ ３１ １６±４ 13 １４±２ ３２ ４１±４ 14 １３±３ ３３ ３５±０ 15 ９±２ ３４ ２３±２ 16 ４２±５ ３５ ３８±４ 17 １３±２ ３８ ４２±５ 18 １４±２ ３９ ３０±５ 19 ３３±４ ４０ ２９±５ 20^# ４±６ ４１ ４５±１０ 22 ２９±５ ４３ ３６±４ 23 ２３±５ ＡＰ５（標準品）１９０±１ ──────────────────────────────────── ^# −２０〜４３−ｃｉｓ−（±）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール。

【０１２０】急性毒性の決定 物質の急性毒性を体重２２〜２６ｇの雄のホワイトモン
グレルマウスで決定した。物質は１％のデンプン溶液中
の溶液又は懸濁物の形態で腹腔膜内注射した。観察期間
は１４日とした。ＬＤ₅₀態様での毒性をLitctfild and
Wilcoxon〔Litchfild J.T., Wilcoxon F.J., J. Pharma
col. Exp. Ther-1949, v.96, pp.99-114〕の方法に従っ
て計算した。

【０１２１】当該化合物毒性の例を表３に示す。 表 ３ 式Ｉの一部の化合物の急性毒性 ──────────────────────── 化合物No. ＬＤ₅₀,mg/kg ──────────────────────── ８ １５０ １１ ８０ １５ ７５ １６ １０５ ２１ １５０ ２２ ６５０ ２８ ４５ ２９ １１５ ３０ ８００ ３１ ３５０ ３８ ７０ ＡＰ５ １１００ ────────────────────────

【０１２２】行った試験の結果として、試験化合物のＬ
Ｄ₅₀は４５〜８００mg／kgであることが確立された。化
合物質の毒性分類に従い、前記化合物は中程度及び低濃
度の毒性のものと認定されうる。一定の化合物の急性毒
性はＡＰ５に関する急性毒性値より若干超えるものもあ
るが、ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀比として定義される治療指数パラ
メーターの対比（D.N.Plutitsky ら、−Knim. Pharm. Z
h., 1986, No.10,pp.1209-1213) は試験した化合物のほ
とんどがＡＰ５と比べ実質的に好適なものであることを
示唆する。

【０１２３】本発明の次の観点は病原メカニズムにグル
タミン酸作用性ニューロメディエーター系が関与する病
気の処置及び予防の方法であり、この方法は有効量の式
Ｉの化合物で患者を処置することを含んで成る。

【０１２４】活性成分（式Ｉの化合物又はその薬理学的
に許容される塩）の用量は多くの要因、例えば患者の年
齢、性別又は体重、病気の症状及び症度、処方する具体
的な化合物、投与形態、活性化合物を含む製剤の形態に
依存して変わる。

【０１２５】原則として、処方する全用量は１日当り１
〜２００ｍｇとする。全用量は数回、例えば１日当り１
〜４回の投与に分けてよい。経口処方では、活性物質の
全用量域は１日１０〜２００mg、好ましくは１５〜１５
０mgとする。非経口投与では、処方する用量域は一日当
り５〜１００mg、好ましくは５〜５０mgとし、そして静
脈注射においては、１日１〜５０mg、好ましくは１〜２
５mgとする。具体的な用量はかかりつけの医師により選
定されうる。

【０１２６】医薬品に利用されるのと同様に、本発明に
係る式Ｉの化合物は組成物の形態で利用されることが推
奨され、これは本発明の次の観点である。

【０１２７】本発明に係る薬理組成物は当業界に公知の
一般的に受け入れられている手順を利用して調製すべき
であり、そして薬理学的に有効な量の活性剤、即ち式Ｉ
の化合物又はその薬理学的に許容される塩（「活性化合
物」として表示）により代表されるものを含んで成り、
その量は５〜３０重量％を占めており、それは１又は複
数種の薬理学的に許容される補助剤、例えば希釈剤、結
合剤、緩和剤、吸着剤、芳香物質、風味剤と組合されて
いる。公知の方法に従うと、薬理組成物は液体又は固体
医薬形態により代表される。

【０１２８】固体医薬形態の例には、例えば、錠剤、ペ
レット、ゼラチン、カプセル等が含まれる。

【０１２９】注射及び非経口投与のための液体医薬品の
例には溶液、エマルション、懸濁物、等が含まれる。

【０１３０】組成物は通常は活性化合物を液体又は細か
く分割された固体担体と混合することを含む標準手順を
利用して調製する。

【０１３１】錠剤状の本発明に係る組成物は５〜３０％
の活性化合物及び充填剤又は担体を含んで成る。錠剤に
利用される後者のものは：ａ）希釈剤：サトウ、ラクト
ース、グルコース、塩化ナトリウム、ソルビトール、ア
ンニトール、グリコール、二置換化リン酸カルシウム；
ｂ）結合剤：マグネシウムアルミニウムシリケート、デ
ンプンペースト、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース及びポリビニル
ピロリドン；ｃ）緩和剤：デキストロース、アガー、ア
ルギニン酸又はその塩、デンプン、ツイン。

【０１３２】製剤１ １５．０mgづつの化合物９を含む１００ｇの錠剤 化合物９ １５．０mg ラクトース ４０．０mg アルギニン酸 ２０．０mg クエン酸 ５．０mg トラガカント ２０．０mg

【０１３３】錠剤は活性成分を１又は複数種の追加の成
分と一緒に圧搾又は成形することにより形成できうる。

【０１３４】圧搾錠剤の調製を特製設備で行った。粉末
又は顆粒の如く自由形態の活性成分１５０ｇ（１０，０
００錠の調製に必要な量）を結合剤トラガカント（２０
０ｇ）と混合し、希釈剤ラクトース（４００ｇ）と混合
し、緩和剤アルギニン酸（２００ｇ）及び風味料クエン
酸（５０ｇ）をこの混合物に加える。

【０１３５】ゼラチンカプセルにおいては、着色剤及び
安定剤を更に加える。使用する着色剤は：テトラジン、
インジゴとする。使用できる安定剤はナトリウムメタビ
スルフィト、ナトリウムベンゾエートでよい。提唱のゼ
ラチンカプセルは１〜２０％の活性成分を含んで成る。

【０１３６】製剤２ ５０mgづつの化合物３１を含む５０mgのカプセル 化合物３１ ５０．０mg グリセロール １００．０mg 砂糖シロップ ２９０．０mg ミント油 ４０．０mg ナトリウムベンゾエート １０．０mg アスコルビン酸 ５．０mg テトラジン ５．０mg

【０１３７】５００ｇの活性物質（化合物３１）（１
０，０００錠を調製するために必要な量）を細かく分割
し、そしてグリセロール（１０００ｇ）及び砂糖シロッ
プ（２９００ｇ）と一緒に混合槽の中で混合する。混合
後、ミント油（４００ｇ）、ナトリウムベンゾエート
（１００ｇ）、アスコルビン酸（５０ｇ）及びテトラジ
ン（５０ｇ）を混合物に加える。ゼラチンカプセルは落
下法により形成する。この方法は医薬溶液及び加熱した
ゼラチン塊（９００ｇのゼラチン）の冷却ワセリン油へ
の同時落下投入を施す。その結果、使用準備の整った、
且つ５０mgの活性物質を含んで成る医薬品で充填された
蓋なし球状カプセルが形成される。

【０１３８】この組成物の注射形態は好ましくは等張溶
液又は懸濁物で代表される。上記の形態は滅菌された
得、そして添加剤、例えば保存剤：ナトリウムメタビス
ノルフィト、安息香酸、ナトリウムベンゾエード、メチ
ルパラベンとプロビルパラベンとの混合物；安定剤：ア
プリコットゴム及びアラビアゴム、デキストリン、デン
プンペースト、メチルセルロース、ツイン；浸透圧を調
節する塩（塩化ナトリウム）又は緩衝剤を含みうる。更
に、この溶液はその他の治療物質を含んで成りうる。

【０１３９】製剤３ ２０mgづつの化合物２４を含む２mlのアンプ 化合物２４ ２０．０mg ０．９％の塩化ナトリウム １．６ml 安息香酸 １０．０mg メチルセルロース １０．０mg ミント油 ０．４ml

【０１４０】注射形態を調製するため、活性化合物２４
（２０ｇ；１０００アンプルを調製するために必要な
量）を細かく分割し、そしてミント油（４００ml）と一
緒に混合チャンバー（１０００ｇ）の中で混合し、次い
でメチルセルロース（１０ｇ）を加え、０．９％の塩化
ナトリウム溶液（１６００ml）と混ぜ、そして最後に安
息香酸（１０ｇ）を加える。得られる溶液を２mlのアン
プルに充填し、そしてスチームで３０分滅菌する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＤ (72)発明者 アンドレイ ザハロビッチ アファナシエ フ ロシア連邦，モスコフスカヤ オブラス ト，ノギンスキー レオン，ポゼロク チ ェルノゴロフカ，プロスペクト ストロイ テレイ，２，クバルチーラ 103 (72)発明者 スベトラナ バシリエフナ アファナシエ ファ ロシア連邦，モスコフスカヤ オブラス ト，ノギンスキー レオン，ポゼロク チ ェルノゴロフカ，プロスペクト ストロイ テレイ，２，クバルチーラ 103 (72)発明者 セルゲイ オレゴビッチ バチューリン ロシア連邦，モスコフスカヤ オブラス ト，ノギンスキー レオン，ポゼロク チ ェルノゴロフカ，ウリツァ ツェントラル ナヤ，４ベー，クバルチーラ 47 (72)発明者 セルゲイ エフゲニエビチ トラチェンコ ロシア連邦，モスコフスカヤ オブラス ト，ノギンスキー レオン，ポゼロク チ ェルノゴロフカ，ウリツァ ツェントラル ナヤ，４，クバルチーラ 41 (72)発明者 ウラジミール ビクトロビチ グリゴリエ フ ロシア連邦，モスコフスタヤ オブラス ト，ノギンスキー レオン，ポゼロク チ ェルノゴロフカ，インスティチュツキー プロスペクト，13，クバルチーラ 60 (72)発明者 マリナ アブラモフナ ユロフスカヤ ロシア連邦，モスクワ，スマコイ プロエ ド，21，コルプス ４，クバルチーラ 42

Claims (51)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉの２位において四級化窒素原子
   を有する２−メチル−５，８−置換化２，３，４，５−
   テトラー及び２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒド
   ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール並びにその
   第四級塩 【化１】 （式中、 点線及びそれに付属する連続線分 【化２】 は標準又は二重結合であり；Ｒ¹ はＨ又は低級アルキル
   であり；Ｒ² は２−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｒ³ −メチ
   ルアミノ）エチル）−５−Ｒ¹−インドリル−３−メチ
   ル基（ここでＲ¹ は上記の通りであり、そしてＲ³ は以
   下に定義する通りである）、又は次の一般式の基であり 【化３】 （ここで：ＹはＨ、ハロゲン、シクロアルキル、エテニ
   ル（任意的に低級アルキルによりモノ、ジ又はトリ置換
   されている、アリールによりモノ置換されている、又は
   ＣＯＯＲ⁴ でβ−モノ置換されている〔ここでＲ⁴ は
   Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール（任意的に以下に
   定義する置換基Ａによりモノ、ジ又はトリ置換されてい
   る）である〕）；又はＯＲ⁴ （ここでＲ⁴ は上記に定義
   の通りである）；アルキルスルホニル；アリールスルホ
   ニル；ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （ここでＲ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異な
   るものであってよく、そしてそれぞれは独立してＨ；ア
   ルキル；シクロアルキル；アラルキル、アリール（任意
   的に以下に定義する置換基Ａによりモノ、ジ又はトリ置
   換されている）；２−，３−又は４−ピリジル；アルキ
   ル スルホニル；アリールスルホニルであるか；又はＲ
   ⁵ 又はＲ⁶ の一方がＣＯＲ⁷ （ここで、Ｒ⁷ はＨ、アル
   キル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アリ
   ール（任意的に以下に定義する置換基Ａによりモノ、ジ
   又はトリ置換されている）、２−，３−又は４−ピリジ
   ルである）であるか；又はＲ⁵ 及びＲ⁶ は一緒になって
   次の一般式の基を形成している： −（ＣＨ₂)₂ −Ｗ−（ＣＨ₂)₂ − （ここで、Ｗは−Ｏ−，−（ＣＨ₂)_q （ここでｑ＝０，
   １又は２である）又は 【化４】 （ここでＲ⁸ はＨ、アルキル、アリール（任意的に以下
   に定義する置換基Ａによりモノ、ジ又はトリ置換されて
   いる）であり；ＶはＨ₂ 又はＯであり；ｒ＝０又は１で
   ある）；又はＲ⁵ 又はＲ⁶ はそれらが付加している窒素
   原子と一緒になってＮ−フタルイミド基（任意的に以下
   に定義する置換基Ａによりモノ、ジ又はトリ又はテトラ
   置換されている）を形成している）；ＣＯＲ⁹ （ここで
   Ｒ⁹ はＨ、アルキル、アラルキル、アリール（任意的に
   以下に定義する置換基Ａによりモノ、ジ又はトリ置換さ
   れている）、ＯＨ、アルコキシ基、任意的に置換された
   Ｎ−フタルイミド基を除く上記のＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、２−，３
   −又は４−ピリジルである）；ＣＮ；ＣＨａｌ₃ （ここ
   でＨａｌはクロロ、フルオロ又はブロモである）；アリ
   ール（任意的に以下に定義する置換基Ａによりモノ、ジ
   又はトリ置換されている）；２−，３−及び４−ピリジ
   ル（任意的に低級アルキルによりモノ又はジ置換されて
   いる）及びそれに対応する１−Ｒ³ ＣＨ₂ −ピリジニウ
   ム−２，−３又は−４の第４級塩（ここでＲ³ は上記の
   通りである）；トリアルキルアンモニウム；シクロアル
   キルアンモニウム；Ｎ−アジニウム及びＮ−アゾリウム
   より成る群から選ばれる；Ｚは０，Ｓ又はＨ₂ である；
   ｋは０又は１〜４の整数である；ｌ，ｍ及びｎは独立し
   て０又１である；尚： １）Ｙはｋ＋ｍ≧２及びｌ＝０のときにのみ、上記の定
   義のいづれかを有しうる； ２）ｋ＝ｌ＝ｍ＝０のとき、Ｙはハロゲン、ＣＨａ
   ｌ₃ ，ＯＲ⁴ ，ＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、アリール、トリアルキルア
   ンモニウム、シクロアルキルアンモニウム、Ｎ−アジニ
   ウム又はＮ−アゾリウム以外である； ３）ｋ＝１であり、そしてｌ＝ｍ＝０のとき、Ｙはハロ
   ゲン、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキルアン
   モニウム、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウムであり； ４）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝１、そしてＺ＝０のとき、Ｙはハ
   ロゲン、ＯＨ，ＣＮ，アルキルスルホニル、アリールス
   ルホニル、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキル
   アンモニウム、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウム以外
   であり； ５）ｋ＝ｌ＝０，ｍ−１、そしてＺがＳのとき、Ｙは基
   ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （ここでＲ⁶は水素である）のみであり； ６）ｌ＝０のとき、ＺはＨ₂ 以外であり； ７）ｋ＝０、そしてｌ＝ｍ＝１のとき、ＺはＳ以外であ
   る；Ｒ³ は基−（ＣＨ₂)_k −Ｙ′である（ここでＹ′は
   Ｙについて定義した通りであり、そしてｋは上記の通り
   である）；尚：ｋ＝０のとき、Ｙ′はハロゲン、ＮＲ⁵
   Ｒ⁶ 、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキルアン
   モニウム、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウム以外であ
   る；Ｘは薬理学的に許容される酸のアニオンである；置
   換基Ａは独立して以下の基から選ばれる：ハロゲン、低
   級アルキル、低級アルコキシ基、ＮＯ₂ ，ＣＮ，ＣＯＲ
   ⁹ （式中、Ｒ⁹ はピルジル誘導体を除き上記の通りであ
   る）、ＣＦ₃ ，ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （ここでＲ⁵ 及びＲ⁶ は上記
   の通りである）；ただし、 ａ） 【化５】 が二重結合であり、そしてｎ＝０ならＲ¹ がメチルのと
   き、Ｒ² はＨ、メチル、ベンジル、２−ピリジルメチ
   ル、２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル、２−
   （４−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
   ノ）エチル又は３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
   ル以外であり；そしてＲ¹ がＨのとき、Ｒ²は上記の定
   義を除き、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、ム−クロロベ
   ンジル、２−フェニルエチル、２−及び３−ピリジル、
   １−（２−ピリジル）エチル、２−（２−ピリジル）エ
   チル、１−（３−ピリジル）エチル、１−（６−メチル
   −３−ピリジル）エチル、ジエチルアミノカルボニル、
   ヒドロキシメチル、２−メチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
   ルアミノ）プロピル、一般式Ｒ¹⁰Ｏ−（ＣＨ₂)₂ −の基
   （ここでＲ¹⁰はＣ₂ −Ｃ₄ アルキル、シクロヘキシル又
   はフェニルである）又は一般式Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｎ−（ＣＨ₂)_p
   −の基〔ここでｐ＝２であり、そしてＲ⁵ 及びＲ ⁶ はそ
   れぞれエチルであるか、又はＲ⁵ 及びＲ⁶ はテトラー又
   はペンタメチレンであるか；又はｐ＝３であり、そして
   Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は一緒になって基−（ＣＨ₂) ₂ Ｗ（ＣＨ₂)
   ₂ −（ここでＷは−Ｏ−，ＮＣＨ₃ ＮＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ で
   ある）である〕以外でもある； ｂ） 【化６】 が標準結合であり、そしてｎ＝０なら、Ｒ¹ がＨのと
   き、Ｒ² はＨ、メチル、エチル、ベンジル、アセタル、
   クロロアセチル、又は（Ｎ−モルホリノー、又はＮ−ピ
   ペリジノー又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチル；３
   −クロロプロピオニル、３−（Ｎ−モルホリノ）プロピ
   オニル又は５−クロロペンタオニル以外であり；Ｒ¹ が
   メチルのとき、Ｒ² はＨ、２，２，２−トリフルオロエ
   チル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−
   （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、アセチル、２−
   エチルヘキサノイル、ｃｉｓ−（−）−異性体の場合は
   （Ｅ）−２−ブテノイル、（Ｅ）−シンナモイル以外で
   ある； ｃ） 【化７】 が二重結合であり、そしてｎ＝１のとき、Ｒ¹ 及びＲ³
   はそれぞれＨであり、そしてＸはヨードであり、Ｒ² は
   Ｈ、メチル、エチル又はプロピル以外であり；Ｒ¹ 及び
   Ｒ² のそれそれがＨであり、そしてＸがメチルスルフェ
   ートのとき、Ｒ² はベンジル以外であり；Ｒ¹ がＨ，Ｒ
   ³ がメチル、それにＸがヨードのとき、Ｒ² はＨ以外で
   ある；Ｒ¹ がメチル、Ｒ³ がＨ、そしてＸがヨードのと
   き、Ｒ² はＨ又はメチル以外である；Ｒ¹ がＨ，Ｒ³ が
   フェニル、そしてＸがクロロのとき、Ｒ² はＨ又はベン
   ジル以外である；Ｒ¹ がＨ，Ｒ³ がフェニル、そしてＸ
   がヨードのとき、Ｒ² は３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
   アンモニウム）プロピルヨージド以外である）及び薬理
   学的に許容されるその塩。
2. 【請求項２】 一般式Ｉ．１の２−メチル−２，３，
   ４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−６〕イ
   ンドール誘導体である請求項１記載の化合物： 【化８】 （式中、 Ｒ¹ は請求項１に定義してある通りであり；Ｒ² は一般
   式（ＣＨ₂)_k −Ｙの基であり（ここでＹはＨ、ハロゲ
   ン、シクロアルキル、エテニル（任意的に低級アルキル
   によりモノ、ジ又はトリ置換されている。アリールによ
   りモノ置換されている、又はＣＯＯＲ⁴ によりβ−モノ
   −置換されている〔ここでＲ⁴ は請求項１に定義の通り
   である〕）；又はＯＲ⁴ （式中、Ｒ⁴ は請求項１に定義
   の通りである）；アルキルスルホニル、アリールスルホ
   ニル；ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は請求項１に定義
   の通りである）；ＣＯＲ ⁹ （式中、Ｒ⁹ は請求項１に定
   義の通りである）；ＣＮ，ＣＨａｌ₃ （式中、Ｈａｌは
   クロロ、フルオロ又はブロモである）；アルール（任意
   的に請求項１において定義した置換基Ａによりモノ、ジ
   又はトリ置換されている）；２−，３−及び４−ピリジ
   ル（任意的に低級アルキルによりモノ又はジ置換されて
   いる）及びそれに対応する１−Ｒ³ ＣＨ₂ −ピリジニウ
   ム−２，−３又は４の第四級塩（ここでＲ³ は請求項１
   が定義の通りである）；トリアルキルアンモニウム；シ
   クロアルキルアンモニウム，Ｎ−アジニウム及びＮ−ア
   ゾリウム（それぞれ任意的に置換されている）であり；
   ｋは式Ｉについて請求項１において記載の通りであり；
   尚： １）ｋ＝０のとき、Ｙはハロゲン、ＣＨａｌ₃ ，Ｏ
   Ｒ⁴ ，ＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、アリール、トリアルキルアンモニウ
   ム、シクロアルキルアンモニウム、Ｎ−アジニウム又は
   Ｎ−アゾリウム以外であり； ２）ｋ＝１のとき、Ｙはハロゲン、トリアルキルアンモ
   ニウム、シクロアルキルアンモニウム、Ｎ−アジニウム
   又はＮ−アリゾリウム以外であり；ただし、 Ｒ¹ がメチルのとき、Ｒ² はＨ、メチル、ベンジル、マ
   ーピリジメチル、２−（６−メチル−３−ピリジル）エ
   チル、２−（４−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ
   メチルアミノ）エチル又は３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
   ノ）プロピルであり；そしてＲ¹ がＨのとき、Ｒ² は、
   上記の定義を除き、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、４−
   クロロベンジル、２−フェニルエチル、２−及び３−ピ
   リジル、１−（２−ピリジル）エチル、２−（２−ピリ
   ジル）エチル、１−（３−ピリジル）エチル、１−（６
   −メチル−３−ピリジル）エチル、ジエチルアミノカル
   ボニル、ヒドロキシメチル、２−メチル−３−（Ｎ，Ｎ
   −ジメチルアミノノ）プロピル、上記の一般式Ｒ⁴ Ｏ−
   （ＣＨ₂)₂ −基、又は請求項２に定義する一般式Ｒ ⁵ Ｒ
   ⁶ Ｎ−（ＣＨ₂)_p −基以外でもある) 。
3. 【請求項３】 一般式Ｉ．２の２−メチル−２，３，
   ４，４ａ，５，９ｂ−ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
   ｂ〕イシンドールの誘導体である請求項１記載の化合物 【化９】 （式中、 Ｒ¹ は請求項１に定義の通りであり；Ｒ² は次の一般式
   の基であり， 【化１０】 （ここでＹ，Ｚ，ｋ，ｌ及びｍは請求項１に定義の通り
   である）；尚； １）ｋ＝ｌ＝ｍ＝０のとき、Ｙはハロゲン、ＣＨａ
   ｌ₃ ，ＯＲ⁴ ，ＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、アリール、トリアルキルア
   ンモニウム、シクロアルキルアンモニウム、Ｎ−アジニ
   ウム又はＮ−アゾリウム以外であり； ２）ｋ＝１であり、そしてｌ＝ｍ＝０のとき、Ｙはハロ
   ゲン、トルアルキルアンモニウム、シクロアルキルアン
   モニウム、はＮ−アジニウム又はＮ−アゾニウム以外で
   あり； ３）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝１、そしてＺが０のとき、Ｙはハ
   ロゲン、ＯＨ，ＣＮ、アルキルスルホニル、アリールス
   ルホニル、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキル
   アンモニウム、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウム以外
   であり； ４）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝ｌ、そしてＺがＳのとき、Ｙは基
   ＮＲ⁵ Ｒ⁶ のみであり（ここでＲ⁶ は水素である）； ５）ｌ＝０のき、ＺはＨ₂ 以外であり； ６）ｋ＝０のとき、そしてｌ＝ｍ−１のとき、ＺはＳ以
   外であり；ただし：Ｒ¹ がＨのときＲ² はＨ；メチル；
   エチル；ペンジル；アセチル；クロロアセチル；（Ｎ−
   モルホリノ−，Ｎ−ピペリジノ−又はＮ，Ｎ−ジエチル
   アミノ）アセチル；３−クロロプロピオニル；３−（Ｎ
   −モルホリノ）プロピオニル；又は５−クロロペンタノ
   イル以外であり；そしてＲ¹ がメチルのとき、Ｒ² は
   Ｈ，２，２，２−トリフルオロエチル、２−（Ｎ，Ｎ−
   ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
   ノ）プロピル、アセチル、２−エチルヘキサノイル、ｃ
   ｉｓ（−）−異性体の場合は（Ｅ）−２−ブラノイル及
   び（Ｅ）−シンナモイル以外である）。
4. 【請求項４】 一般式Ｉ．３の２−メチル−２−Ｒ³ Ｃ
   Ｈ₂ −２，３，４，５−テトラヒドロ−及び２−メチル
   −２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキ
   サヒドロ−ＩＨ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（２
   位において回線化窒素原子を有する）の第四級塩である
   請求項１記載の化合物 【化１１】 （式中、 点線及びそれに付属する連続線分 【化１２】 は標準又は二重結合を表わし；Ｒ¹ 及びＸは請求項１に
   定義の通りであり；Ｒ² は２−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−
   Ｒ³ −メチルアミノ）エチル）−５−Ｒ¹−インドリル
   −３−メチル基（式中Ｒ¹ 及びＲ³ は請求項１に記載の
   通りである）であり、そしてこの場合 【化１３】 は二重結合である；又は次の一般式の基 【化１４】 （式中Ｙ，Ｚ，ｋ，ｌ及びｍは請求項１に定義の通りで
   ある；尚： １）Ｙはｋ＋ｍ≧２及びｌ＝０のときにのみ上記の定義
   のいづれかを有し得； ２）ｋ＝ｌ＝ｍ＝０のとき、Ｙはハロゲン、ＣＨａ
   ｌ₃ ，ＯＲ⁴ ，ＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、アリール、トリアルキルア
   ンモニウム、シクロアルキルアンモニウム、Ｎ−アジニ
   ウム又はＮ−アゾリウム以外であり； ３）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝１、そしてＺ＝０のとき、Ｙはハ
   ロゲン、ＯＨ，ＣＮ、アルキルスルホニル、アリールス
   ルホニル、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキル
   アンモニウム、Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウム以外
   であり； ４）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝１，そしてＺがＳのとき、Ｙは基
   ＮＲ⁵ Ｒ⁶ のみであり、ここでＲ⁶ は水素であり； ５）ｌ＝０のとき、ＺはＨ₂ 以外であり； ６）ｋ＝０，そしてｌ＝ｍ＝１のとき、ＺはＳ以外であ
   り；ただし：Ｒ¹ 及びＲ³ がそれぞれＨであり、そして
   Ｘがヨードのとき、Ｒ² はＨ、メチル、エチル又はプロ
   ピル以外であり；Ｒ¹ 及びＲ³ がそれぞれＨであり、そ
   してＸがメチルスルフェートのとき、Ｒ ² はベンジル以
   外であり；Ｒ¹ がＨ，Ｒ³ がメチル、そしてＸがヨード
   のとき、Ｒ² はＨ以外であり；Ｒ¹ がメチル、Ｒ³ が
   Ｈ、そしてＸがヨードのとき、Ｒ² はＨ又はメチル以外
   であり；Ｒ¹ がＨ，Ｒ³ がフェニル、そしてＸがクロロ
   のとき、Ｒ² はＨ又はベンジル以外であり；Ｒ¹ がＨ，
   Ｒ³ がフェニル、そしてＸがヨードのとき、Ｒ² は３−
   （Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）プロピルヨー
   ジド以外である）。
5. 【請求項５】 一般式Ｉ．１．１の５−置換化２−メチ
   ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
   〔４，３−ｂ〕インドールである請求項２記載の化合
   物： 【化１５】 （式中、 Ｒ¹ 及びＸは請求項１に定義の通りであり；そしてＹは
   シクロアルキル；エテニル（任意的に低級アルキルによ
   りモノ、ジ又はトリ置換されている、基ＣＯＯＲ⁴ によ
   りモノ置換されている（ここでＲ⁴ は請求項１に定義の
   通りである）；２−，３−及び４−ピリジル（任意的に
   低級アルキルによりモノ又はジ置換されている）より成
   る群から選ばれ；ただしＲ¹ がメチルのとき、ＹはＨ以
   外であり；そしてＲ¹ がＨのとき、Ｙは更にシクロヘキ
   シル、２−及び３−ピリジル以外である）。
6. 【請求項６】 一般式Ｉ．１．２の５−（置換化メチ
   ル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
   Ｈ−ピリド〔４，３，−ｂ〕インドールである請求項２
   記載の化合物： 【化１６】 （式中、 Ｒ¹ は請求項１に定義の通りであり；ＹはＨ、シクロア
   ルキル；エテニル（任意的に低級アルキルによりモノ、
   ジ又はトリ置換されている、アリールによりモノ置換さ
   れている、ＣＯＯＲ⁴ によりβ−モノ置換されている
   （ここでＲ⁴ は請求項１に定義の通りである））；Ｃ
   Ｎ；ＣＨａｌ³ （ここでＨａｌはクロロ、フルオロ、又
   はブロモである）；アルキルスルホニル；アリールスル
   ホニル；アリール（任意的に請求項１に記載の置換基Ａ
   によりモノ、ジ又はトリ置換されている）；２−，３−
   及び４−ピリジル（任意的に低級アルキルによりモノ又
   はジ置換されている）より成る群から選ばれ；ただし：
   Ｒ¹ がメチルのとき、ＹはＨ、フェニル、２−ピリジル
   以外であり；Ｒ¹ がＨのとき、ＹはＯＨ及びクロロフェ
   ニル以外でもある）。
7. 【請求項７】 一般式Ｉ．１．３の５−（２−置換化エ
   チル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   １Ｈピリド〔４，３−ｂ〕インドールである請求項２記
   載の化合物： 【化１７】 （式中、 Ｒ¹ は請求項１に定義の通りであり；Ｒ² は請求項２に
   定義の通りてあり；ただし：Ｒ¹ がメチルのとき、Ｙは
   ジメチルアミノ基、６−メチル−３−ピリジル又は−４
   −ピリジル以外であり；Ｒ¹ がＨのとき、Ｙは、上記の
   定義を除き、フェニル、２−ピリジル、請求項１記載の
   ＯＲ¹⁰, Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｎ（式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ はそれぞれエ
   チルであるから又はＲ⁵ 及びＲ⁶ は一緒になってテトラ
   ー又はペンタメチメンである）。
8. 【請求項８】 一般式Ｉ．１．３．１の５−（２−Ｎ−
   Ｒ⁵ −Ｎ−Ｒ⁶ −アミノエチル）−２−メチル−２，
   ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
   ｂ〕インドールである請求項７記載の化合物： 【化１８】 （式中、 Ｒ¹ ，Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は請求項１に定義の通りであり；た
   だし：Ｒ¹ がメチルのとき、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は一緒になっ
   てメチルを表わすことはできず；Ｒ¹ がＨのとき、Ｒ⁵
   及びＲ⁶ は更に一緒になってメチル又はエチルを表わす
   ことができず、又はＲ⁵ 及びＲ⁶ は一緒になってテトラ
   ー又はペンタメチレン以外である）。
9. 【請求項９】 前記一般式Ｉ．１．３の５−（２−，３
   −又は４−ピリジルエチル）−２−メチル−２，３，
   ４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
   ンドールである請求項７記載の化合物（Ｉ．１．３．
   ２）：（式中、 Ｒ¹ は請求項１に記載の通りであり；Ｙは２−，３−又
   は４−ピリジル（任意的に低級アルキルによりモノ−又
   はジ置換されている）；ただし：Ｒ¹ がメチルのとき、
   Ｙは６−メチル−３−ピリジル又は４−ピリジル以外で
   あり；そしてＲ¹ がＨのとき、Ｙは２−ピリジル以外で
   もある）。
10. 【請求項１０】 一般式Ｉ．１．３．３の２−メチル−
    ５−（２−ジアノエチル）−２，３，４，５−テトラヒ
    ドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールである請
    求項７記載の化合物： 【化１９】 （式中、 Ｒ¹ は請求項１に記載の通りである）。
11. 【請求項１１】 一般式Ｉ．１．３．４の５−（２−Ｃ
    ＯＲ⁹ −エチル）−２−メチル−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールであ
    る請求項７記載の化合物： 【化２０】 （式中、 Ｒ¹ は請求項１に記載の通りであり；Ｒ⁹ はＯＨ、アル
    コキシ、ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （ここでＲ⁵ 及びＲ⁶ はスタルイミ
    ド基を除き、請求項１に記載の通りである）である）。
12. 【請求項１２】 一般式Ｉ．１．４の５−（ω−置換化
    アルキル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールである請求
    項２記載の化合物： 【化２１】 （式中、 Ｒ¹ は請求項１に記載の通りであり；Ｙは請求項２に記
    載の通りであり；ｋは３又は４を表わし；ただし：Ｒ¹
    がメチルそしてｋ＝３のとき、Ｙはジメチルアミノ基以
    外であり；Ｒ¹ がＨそしてｋ＝３のとき、Ｙは基Ｎ（Ｃ
    Ｈ₂ ＣＨ₂ ）₂ ｗ以外であり（ここでＷは０，ＮＣＨ₃
    又はＮＣＨ₂ Ｐｈである）、そしてｋ＝４のとき、Ｙは
    Ｈ以外である）。
13. 【請求項１３】 一般息Ｉ．２．１の５−〔Ｎ−置換化
    （チオ）カルボモイル〕−２−メチル−２，３，４，４
    ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
    ｂ〕インドールである請求項３記載の化合物： 【化２２】 （式中、 Ｒ¹ 及びＲ⁵ は請求項１に記載の通りであり；ＺはＯ又
    はＳである）。
14. 【請求項１４】 一般式Ｉ．２．２の５−（α−（ω
    −）−置換化アルカノイル）−２−メチル−２，３，
    ４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
    〔４，３−ｂ〕インドールである請求項３記載の化合物 【化２３】 （式中、 Ｒ¹ は請求項１に記載の通りであり；Ｙ，ｋ及びｌは請
    求項３に記載の通りであり；ただし：Ｒ¹ がＨ、そして
    ｌ＝０のとき、Ｙはｋ＝１のときはＨ，Ｎ，Ｎ−ジエチ
    ルアミノ又はＮ−ピペリジノ基以外；ｋ＝１又は２のと
    きはＮ−モルホリノ基以外；そしてｋ＝１，２又は４の
    ときはクロロ以外であり；そしてＲ¹ がメチルのとき、
    Ｙはｋ＝１＝ｌ＝０のとき又はｋ＝４そしてｌ＝１、そ
    してＡｌｋがエチルのときはＨ以外である）。
15. 【請求項１５】 一般式Ｉ．２．２．１の５−アシル−
    置換化−２−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘ
    キサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールで
    ある請求項１５記載の化合物： 【化２４】 （式中、 Ｒ¹ は請求項１に記載の通りであり；ＹはＨ；シクロア
    ルキル；エテニル（任意的に低級アルキルによりモノ、
    ジ又はトリ置換されている、アリールによりモノ置換さ
    れている、ＣＯＯＲ⁴ によりβ−モノ−置換されている
    （ここでＲ⁴ は請求項１に記載の通りである）；ＯＲ ⁴
    （式中Ｒ⁴ はＨを除く、請求項１に記載の通りであ
    る）；ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は請求項１に記
    載の通りである）；ＣＯＲ⁹ （式中、Ｒ⁹ はＯＨ基を除
    く、請求項１に記載の通りである）；ＣＨａｌ₃ （式
    中、Ｈａｌはクロロ、フルオロ又はブロモである）；ア
    リール（任意的に請求項１記載の置換基Ａによりモノ、
    ジ又はトリ置換されている）；２−，３−及び４−ピリ
    ジル（任意的に低級アルキルによりモノ又はジ置換され
    ている）；及びそれに対応する１−Ｒ³ＣＨ₂ −ピリジ
    ウム−２，−３又は−４の第四級塩（ここでＲ³ は請求
    項１に記載の通りである）より成る群から選ばれ；ただ
    しＲ¹ がメチルのとき、Ｙはｃｉｓ−（−）−異性体の
    場合は（Ｅ）−プロペニル−１以外又は（Ｅ）−２−フ
    ェニルエテニル以外である）。
16. 【請求項１６】 一般式Ｉ．２．２．２の５−（α−置
    換化アルカノイル）−２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −
    ２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピ
    リド〔４，３−ｂ〕インドールである請求項１４記載の
    化合物 【化２５】 Ｒ¹ は請求項１に記載の通りであり；Ｙは請求項２記載
    の通りである）。
17. 【請求項１７】 一般式Ｉ．２．２．３の５−（ω−置
    換化アルカノイル）−２−メチル−２，３，４，４ａ，
    ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
    インドールである請求項１４記載の化合物 【化２６】 （式中、 Ｒ¹ は請求項１記載の通りであり；Ｙは請求項２記載の
    通りであり；ｋは１〜４の整数を表わし；ただし：Ｒ¹
    がＨのとき、Ｙはｋ＝１のときＨ，Ｎ，Ｎ−ジエチルア
    ミノ又はＮ−ピペリジノ以外；ｋ＝１又は２のときＮ−
    モルホリノ基以外；そしてｋ＝１，２又は４のときクロ
    ロ以外であり；そしてＲ¹ がメチルそしてｋ＝１のと
    き、ＹはＨ以外である）。
18. 【請求項１８】 一般式Ｉ．２．３の５−（ω−置換化
    アルキル）−２−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ
    −ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドー
    ルである請求項３記載の化合物 【化２７】 （式中、 Ｒ¹ は請求項１記載の通りであり；ｋは０〜４の整数で
    あり；ＹはＨ；エテニル（任意的に低級アルキルにより
    モノ、ジ又はトリ置換されており、アリールによりモノ
    置換されており、又はＣＯＯＲ⁴ によりβ−モノ−置換
    されており、ここでＲ⁴ は請求項１記載の通りであ
    る）；ＣＦ₃ ；ＯＲ₄ （式中、Ｒ⁴ は請求項１記載の通
    りである）；ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は請求項
    １記載の通りである）；ただし：Ｒ¹ がＨのとき、Ｙは
    Ｈ以外であり（ｋ＝１又は２のとき）又はフェニル以外
    であり（ｋ＝１のとき）；そしてＲ¹ がメチルのとき、
    ＹはＣＦ₃ （ｋ＝１のとき）以外であり；そしてジメチ
    ルアミノ基（ｋ＝２又は３のとき）以外である）。
19. 【請求項１９】 一般式Ｉ．３．１の２−メチル−２−
    Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，５，−テトラヒドロ−１Ｈ−
    ピリド〔４，３−ｂ〕インドル（２位に四級化窒素原子
    を有する）の第四級塩である請求項４記載の化合物 【化２８】 （式中、 Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＸは請求項１に記載の通りであ
    り；ただしＲ¹ 及び³ のそれぞれがＨ，そしてＸがヨー
    ドのとき、Ｒ² はＨ、メチル、エチル又はプロピル以外
    であり；Ｒ¹ 及び³ がＨ、そしてＸがメチルスルフェー
    トのとき、Ｒ² はベンジル以外であり；Ｒ¹ がＨ，Ｒ³
    がメチル、そしてＸがヨードのとき、Ｒ² はＨ以外であ
    り；Ｒ ¹ がメチル、Ｒ³ がＨ、そしてＸがヨードのと
    き、Ｒ² はＨ又はメチル以外であり；Ｒ¹ がＨ、Ｒ³ が
    フェニル、そしてＸがクロロのとき、Ｒ² はＨ又はベン
    ジル以外であり；Ｒ¹ がＨ，Ｒ³ がフェニル、そしてＸ
    がヨードのとき、Ｒ² は３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
    アンモニウム）プロピルヨージド以外である。
20. 【請求項２０】 一般式Ｉ．３．１．１の５−（未）置
    換化２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，５−テ
    トラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールの
    第四級塩である請求項１９記載の化合物： 【化２９】 （式中、 Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは請求項１記載の通りであり；Ｙは
    Ｈ；シクロアルキル；エテニル（任意的に、低級アルキ
    ルによりモノ、ジ又はトリ置換されている、アリールに
    よりモノ置換されている、ＣＯＯＲ⁴ によりβ−モノ置
    換されている、ここでＲ⁴ は請求項１記載の通りであ
    る）；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；Ｃ
    Ｎ；ＣＯＲ⁹ （ここでＲ⁹ は請求項１記載の通りであ
    る）；２−，３−又は４−ピリジル（任意的に低級アル
    キルによりモノ又はジ置換されている）；及び１−Ｒ³
    ＣＨ₂ −ビリジニウム−２，−３又は−４の適当な第四
    級塩（ここでＲ³ は上記の通りである）より成る群から
    選ばれ：ただし：Ｒ¹ 及びＹがそれぞれＨ、そしてＸが
    クロロのとき、Ｒ³ はフェニル以外であり；Ｒ³ 及びＹ
    がそれぞれＨ、そしてＸがヨードのとき、Ｒ¹ はメチル
    以外である）。
21. 【請求項２１】 一般式Ｉ．３．１．２の５−（置換化
    メチル）−２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，
    ５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
    ールの第四級塩である請求項１９記載の化合物 【化３０】 （式中、 Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは請求項１記載の通りであり；Ｙは
    Ｈ、シクロアルキル、エテニル（任意的に、低級アルキ
    ルによりモノ、ジ又はトリ置換され、アリールによりモ
    ノ置換され、ＣＯＯＲ⁴ によりβ−モノ置換されてお
    り、ここでＲ⁴ は請求項１に記載の通りである）；Ｃ
    Ｎ；ＣＨａｌ₃（ここでＨａｌはクロロ、フルオロ又は
    ブロモである）；アルキルスルホニル；アリールスルホ
    ニル；アリール（任意的に請求項１記載の置換基Ａによ
    りチノ、ジ又はトリ置換されている）；ＯＲ⁴ （ここで
    Ｒ⁴ は請求項１記載の通りである）；ＣＯＲ⁹ （ここで
    Ｒ⁹ は請求項１記載の通りである）；ＣＯＲ⁹ （ここで
    Ｒ ⁹ は請求項１記載の通りである）；２−，３−及び４
    −ビリジル（任意的に低級アルキルによりモノ又はジ置
    換されている）及びそれと対応する１−Ｒ³ ＣＨ₂−ピ
    リジニウム−２，−３又は−４の第四級塩（ここでＲ³
    は請求項１記載の通りである）；ただし：Ｒ¹ 及びＲ³
    がそれぞれＨ、そしてＸがヨードのとき、又はＲ¹ がメ
    チル、そしてＲ³ がＨ、そしてＸがヨードのとき、Ｙは
    Ｈ以外であり；そしてＲ¹ 及びＲ³ がそれぞれＨ、そし
    てＸがメチルスルフェートのとき、又はＲ¹がＨ，Ｒ³
    がフェニル、そしてＸがクロロのとき、Ｙはフェニル以
    外である）。
22. 【請求項２２】 一般式Ｉ．３．１．３の５−（２−置
    換化エチル）−２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，
    ４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
    ンドールの第四級塩である請求項１９記載の化合物 【化３１】 （式中、 Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは請求項１に前記した通りであり；Ｙ
    はＣＮ，ＣＯＯＡｌｋ；２−，３−又は４−ピリジル
    （任意的に低級アルキルによりモノ又はジ置換されてい
    る）及びそれに対応する１−Ｒ³ ＣＨ₂ −ピリジニウム
    −２，−３又は−４の第四級塩（ここでＲ³ が請求項１
    記載の通りである）より成る群から選ばれる；ただし：
    Ｒ¹ 及びＲ³ はそれぞれＨ、そしてＸはヨードであり、
    ＹはＨ以外である）。
23. 【請求項２３】 一般式Ｉ．３．１．４の５−アシル−
    ２−メチル−２−Ｒ ³ ＣＨ₂ −２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールの第四
    級塩である請求項１９記載の化合物 【化３２】 （式中、 Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは請求項１に記載の通りであり；Ｙは
    シクロアルキル；エテニル（任意的に低級アルキルによ
    りモノ、ジ又はトリ置換され、アリールによりモノ置換
    され、ＣＯＯＲ⁴ によりβ−モノ置換され、ここでＲ⁴
    は請求項１記載の通りである）；ＣＨａｌ₃ （ここでＨ
    ａｌはクロロ、フロオル又はブロモである）；アリール
    （任意的に請求項１記載の置換基Ａによりモノ、ジ又は
    トリ置換されている）；ＯＲ⁴ （ここでＲ⁴ は請求項に
    記載の通りであり、Ｈは除かれる）；ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （ここ
    でＲ⁴ はＨを除く請求項１に記載の通りである）；ＣＯ
    Ｒ⁹ （ここでＲ⁹ はＯＨを除く請求項１に記載の通りで
    ある）；２−，３−及び４−ピリジル（任意的に低級ア
    ルキルによるモノ又はジ置換されている）及びそれに対
    応する１−Ｒ³ ＣＨ₂ −第四級塩（ここでＲ₃ は請求項
    １記載の通りである）より成る群から選ばれる）。
24. 【請求項２４】 一般式Ｉ．３．２の５−置換化２−メ
    チル−２−Ｒ³ ＣＨ ₂ −２，３，４，４ａ，５，９ｂ−
    ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
    （２位において回線化窒素原子を有する）の第四級塩で
    ある請求項４記載の化合物： 【化３３】 （式中、 Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは請求項１記載の通りであり；Ｒ² は
    次の一般式の基である 【化３４】 （式中、ｋ，ｌ，ｍ及びＹは請求項４記載の通りであ
    り；尚： １）Ｙはｋ＋ｍ≧２及びｌ＝０のときにのみ上記の定義
    のいづれかを有し； ２）ｋ＝ｌ＝０，ｍ＝１のとき、Ｙはハロゲン、ＯＨ，
    ＣＮ，アルキルスルホニル，アリールスルホニル，トリ
    アルキルアンモニウム，シクロアルキルアンモニウム，
    Ｎ−アジニウム又はＮ−アゾリウム以外であり； ３）ｋ＝ｌ＝０のときのみｍ＝０であり、そしてＹはア
    ルキルスルホニル、アリールスルホニル又はＣＮであ
    る）。
25. 【請求項２５】 ２−メチル−８−イソプロピル−２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
    ｂ〕インドール塩酸塩である請求項５記載の化合物。
26. 【請求項２６】 ２，８−ジメチル−５−（２，４−ジ
    メチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
    Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩である請求
    項６記載の化合物。
27. 【請求項２７】 ２，８−ジメチル−５−（２−Ｎ−ヘ
    キサメチレンイミノエチル）−２，３，４，５−１Ｈ−
    ピリド〔４，３−ｂ〕インドール二塩酸塩である請求項
    ８記載の化合物。
28. 【請求項２８】 ２，８−ジメチル−５−（２−カルボ
    キシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
    ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩である請求項１
    １記載の化合物。
29. 【請求項２９】 以下の化合物である請求項２２記載の
    化合物：２，２−ジメチル−５−〔２−（６−メチル−
    ３−ピリジル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウムヨージ
    ド； ２，２，８−トリメチル−５−〔２−（１，６−
    ジメチル−３−ピリジニウム）エチル〕−２，３，４，
    ５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕−イン
    ドリウムジヨージド；２−メチル−２−（４−ブロモフ
    ェナシル）−５−〔２−（６−メチル−３−ピリジル）
    エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリ
    ド〔４，３−ｂ〕インドリウムブロミド；２，８−ジメ
    チル−２−フェナシル−５−〔２−（６−メチル−３−
    ピルジル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    １Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウムブロミド；又
    は２，２，８−トリメタル１−５−（２−カルボエトキ
    シエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
    リド〔４，３−ｂ〕インドリウムヨージド。
30. 【請求項３０】 ２，２，８−トリメチル−５−（５−
    メチル−２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）イ
    ンドリル−３−メチル）−２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウムヨードで
    ある請求項１９記載の化合物。
31. 【請求項３１】 ２，２，８−トリメチル−５−（Ｎ−
    メチルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
    −１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドリウムヨージドで
    ある請求項２３記載の化合物。
32. 【請求項３２】 以下の化合物である請求項１３記載の
    化合物：ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−（Ｎ
    −シクロヘキシルチオカルバモイル）−２，３，４，４
    ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド：〔４，３
    −ｂ〕インドール；ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル
    −５−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル）−２，３，４，
    ４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
    −ｂ〕インドール； 又はｃｉｓ−（±）−２，８−ジ
    メチル−５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２，３，
    ４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
    〔４，３−ｂ〕、インドール。
33. 【請求項３３】 以下の化合物である請求項１５記載の
    化合物：ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−（２
    −メチルベンゾイル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−
    ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
    塩酸塩；又はｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−
    〔（Ｅ）−２−ブテノイル〕−２，３，４，４ａ，５，
    ９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イン
    ドール。
34. 【請求項３４】 以下の化合物である請求項１６記載の
    化合物：ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−（２
    −プロモプロピオニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ
    −ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド：〔４，３−ｂ〕インド
    ール 塩酸塩；又はｃｉｓ−（±）２，８−ジメチル−
    ５−（２−（４−メチル−１−ピリジニウム）プロピオ
    ニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
    １Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールブロミド。
35. 【請求項３５】 以下の化合物である請求項１７記載の
    化合物：ｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−クロ
    ロアセチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒド
    ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩；ｃ
    ｉｓ−±（ ）−２，８−ジメチル−５−メトキシアセ
    チル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
    Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール塩酸塩；ｃｉｓ−
    （±）−２，８−ジメチル−５−（Ｎ−ピロリジノアセ
    チル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
    １Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール；ｃｉｓ−
    （±）−２，８−ジメチル−５−（４−メチル−１−ピ
    リジヌマセチル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキ
    サヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドールクロ
    クド；又はｃｉｓ−（±）−２，８−ジメチル−５−
    （３−カルボキシプロビオニル）−２，３，４，４ａ，
    ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
    インドール。
36. 【請求項３６】 ｃｉｓ−（±）−２−メチル−５−
    〔２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル〕−２，
    ３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
    〔４，３−ｂ〕インドール三塩酸塩である請求項１８記
    載の化合物。
37. 【請求項３７】 ｃｉｓ−（±）−２，２，８−トリメ
    チル−５−ｎ−カルバモイル−２，３，４，４ａ，５，
    ９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イン
    ドリウムヨージドである請求項２４記載の化合物。
38. 【請求項３８】 次式の５−（ω−ピリジルアルキル）
    −２−メチル−２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（２
    位に四級化窒素原子を有する）のモノ−四級化第四級塩
    を特異的に調整するための方法であって 【化３５】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは請求項１９記載の通りであ
    り；Ｒ¹¹は低級アルキルであり，Ｋは１〜４の整数であ
    り、ｔは０，１又は２である）：次の式の化合物 【化３６】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ¹¹，ｋ及びｔは上記の通りである）を
    式Ｒ³ ＣＨ₂ Ｘ（式中、Ｒ³ 及びＸは請求項１に前記し
    た通りである）の等モル量のアルキル化剤と、この出発
    材料を溶解せしめるが、形成すべきモノ−四級化塩は溶
    解しない不活性溶媒（例えばヘキサン、ベンゼン、エー
    テル等の特許請求の範囲）の中で反応させ、且つこの工
    程で室温で実施することを特徴とする方法。
39. 【請求項３９】 式Ｉ．３．１の５−置換化２−メチル
    −２−Ｒ³ ＣＨ₂ −２，３，４，５−テトラヒドロ−１
    Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール（２位において四
    級化窒素原子を有する）の第四級塩を調製するための方
    法であって： 【化３７】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ³ 及びＸは請求項１９記載の通りであ
    り；Ｒ² は（ＣＨ₂)₂−ＣＮ，−（ＣＨ₂ )₂−ＣＯＯＡ
    ｌｋ−ＣＯＮＨＲ⁵ （式中、Ｒ⁵ はアルキル、シクロア
    ルキル又はアリールである）又はＣＯＲ¹²はアルキル又
    はアルコキシ基である） 次式の化合物 【化３８】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ³ 並びにＸは上記の通りである）を
    式ＣＨ₂ ＝ＣＨ−Ｙ（ここでＹはＣＮ又はＣＯＯＡｌｋ
    である）、酸ハライド又は酸無水物の活性化オレフィン
    からそれぞれ選ばれる求電子試薬と、非求核試薬の存在
    下で反応させることを特徴とする方法。
40. 【請求項４０】 Ｒ² が−（ＣＨ₂ )₂−ＣＮ又は−（Ｃ
    Ｈ₂ )₂−ＣＯＯＡｌｋのとき、使用する求電子アルキル
    化試薬を過剰で採用する式ＣＨ₂ ＝ＣＨ−Ｙ（式中、Ｙ
    はＣＮ又はＣＯＯＡｌｋである）の活性化をオレフィン
    とし、その工程を０．５〜５mol ％で採用する非求核試
    薬塩基としての高度塩基性・立体障害型第三アミン（例
    えばエチルジイソプロピルアミン、１，２，２，６，６
    −ペンタメチルピペリジン、ＤＢＵ等）の存在下で、周
    囲温度から反応混合物の沸点に範囲する温度で実施する
    ことを特徴とする方法。
41. 【請求項４１】 Ｒ² がＣＯＮＨＲ⁵ であり、使用する
    求電子アルキル化試薬を過剰量で採用する式Ｒ⁵ −Ｎ＝
    Ｃ＝Ｏのイソシアネートとし（ここでＲ⁵ は請求項３９
    記載の通りである）、そして工程を０．５〜５mol ％の
    量で採用する立体障害型第三アミンである非求核塩基
    （例えばエチルジイソプロピルアミン、１，２，２，
    ６，６−ペンタメチルピペリジン、ＤＢＵ等）の存在下
    で、周囲温度から反応混合物の沸点に範囲する温度で実
    施することを特徴とする方法。
42. 【請求項４２】 Ｒ² がＣＯＲ¹²のとき（ここでＲ¹²は
    アルキル又はアルコキシ基である）、使用する求電子試
    薬を式Ｒ¹²ＣＯＸ¹ の酸ハライド又は酸素水物とし（こ
    こでＲ¹²は上記の通りであり、Ｘ¹ はハロゲン又はＲ¹²
    ＣＯＯ基である）、しかも非求核塩基を当モル量で使用
    することを特徴とする、請求項３９の記載の方法。
43. 【請求項４３】 使用する非求核塩基を高級・第三アミ
    ン（例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルア
    ミン、ＤＢＵ等）とし、その工程を周囲温度から反応混
    合物の沸点の範囲の温度で実施することを特徴とする方
    法。
44. 【請求項４４】 使用する求電子試薬を過剰量で採用す
    る式（Ｒ¹²ＣＯ）₂Ｏ（式中、Ｒ¹²はアルキルである）
    のカルボン酸無水物とし、そして使用する非求核塩基を
    対応のカルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム又
    はカリウム）、又はアルカリ金属（例えばナトリウム又
    はカリウム）炭酸塩とし、そして工程を５０℃から反応
    混合物の沸点の範囲の温度で実施することを特徴とする
    方法。
45. 【請求項４５】 式Ｉ．３．１．２の２−メチル−２−
    Ｒ³ −ＣＨ₂ −８−Ｒ¹ −５−（５−Ｒ¹ −２−Ｒ³ Ｃ
    Ｈ₂ ＮＭｅ−（ＣＨ₂ ）₂ −インドリル−３−メチル）
    −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，
    ３−ｂ〕インドールの第四級塩を調製するための方法で
    あって 【化３９】 （式中、Ｒ¹ Ｒ³ 及びＸは請求項１９記載の通りであ
    る）、次式の化合物 【化４０】 （式中、Ｒ¹ Ｒ³ 及びＸは上記の通りである）を加熱し
    ながら極性溶媒中で非求核塩基と反応させることを特徴
    とする方法。
46. 【請求項４６】 使用する非求核塩基を０．５モル当量
    の高度・塩基性主体障害型第三アミン（例えばエチルジ
    イソプロピルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチ
    ルペリジン，ＤＢＵ等）とすることを特徴とする、請求
    項４５記載の方法。
47. 【請求項４７】 前記方法を極性溶媒、例えばピリジ
    ン、ＤＭＦＡ，ＨＭＰＴＡ等中で実施することを特徴と
    する請求項４５記載の方法。
48. 【請求項４８】 前記方法をピリジンの中で実施するこ
    とを特徴とする請求項４７記載の方法。
49. 【請求項４９】 前記方法と５０℃〜１５０℃の温度に
    おいて、又は反応混合物の沸点において実施することを
    特徴とする、請求項４５記載の方法。
50. 【請求項５０】 病原性メカニズムがグルタミン酸ニュ
    ーロメジエーター系に関与する病気の処理の方法であっ
    て、治療的に有効な量のＮＭＤＡ拮抗量である化合物を
    患者に投与することを含んで成り、この使用するＮＭＤ
    Ａ拮抗量を請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許
    容される塩とする、方法。
51. 【請求項５１】 治療的に有効な量の活性剤及び１又は
    複数種の薬理学的に許容される補助添加剤を含んで成る
    薬理組成物であって、使用する活性剤を請求項１記載の
    式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩とするこ
    とを特徴とする方法。