ITMI950532A1 - Derivato di aminotetralina per la terapia di malattie cardiovascolari - Google Patents
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Abstract
Si descrive l'impiego di 5, 6-diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina nella preparazione di composizioni farmaceutiche per la terapia di disturbi cardiaci e in particolare dell'insufficienza cardiaca congestizia.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "DERIVATO DI AMINOTETRALINA PER LA TERAPIA DI MALATTIE CAR-DIOVASCOLARI"
La presente invenzione ha per oggetto l'impiego di 5,6-disobutirroilossi-2-metilanminotetralina nella preparazione di composizicni farmaceutiche per la terapia di disturbi cardiaci e in particolare dell'insufficienza cardiaca congestizia.
Nonostante i progressi terapeutici degli ultimi ami, l'insufficienza cardiaca congestizia costituisce ancora oggi una delle principali cause di morte.
La terapia sintomatica è solitamente mirata a diminuire il lavoro del cuore scorpensato e a migliorarne la funzionalità meccanica.
Recentemente è stato dimostrato che l'insufficienza cardiaca è associata ad importanti alterazioni biochimiche e neuroumorali che coinvolgono diversi fattori.
Infatti, quando la gittata cardiaca diminuisce, si attivano nell'organismo dei sistemi compensatori che cercano di mantenere l'omeostasi circolatoria.
Nell'insufficienza cardiaca la vasocostrizione associata con l'attivazione di questi sistemi provoca un aumento delle resistenze vascolari periferiche.
Di conseguenza aumenta il post-carico che può, a sua volta, ulteriormente affaticare il muscolo cardiaco già indebolito, innescando un circolo vizioso che porta ad una progressione della patologia.
Tra i meccanismi ccnpensatori, ben documentata è l'attivazione del sistema nervoso simpatico: l'aumento della concentrazione piasmatica delle catecolamine e dell'adrenalina in particolare, rappresenta un segnale precoce di scompenso cardiaco.
Sembra sussistere una stretta correlazione tra il grado di attivazione simpatica e la gravità della malattia e sembra inoltre si-abilita una relazione diretta tra i livelli plasmatici di noradrenalina e la mortalità.
La terapia dell'insufficienza cardiaca congestizia deve pertanto essere indirizzata da un lato al miglioramento dei fattori emodinamica e dell'altro alla modulazione farmacologica del sistema neuroumorale.
Le ammine simpaticomimetiche seno tra i farmaci più comunemente usati per aumentare la contrattilità del miocardio nei pazienti con insufficienza cardiaca.
La dopamina, in particolare,presenta,rispetto agli altri farmaci, caratteristiche peculiari, in quanto stimola sia i recettori dopaminergici che i recettori alfa e beta-adrenergìci.
Ci seno due tipi di recettori dcpaminergici: quelli situati sulla muscolatura liscia vascolare (recettori DA1) che mediano la vasodilatazione nei distretti renale, mesenterico, cerebrale e coronarico, e quelli in posizione pre-sinaptica (recettori DA 2 , che inibiscano il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nenrose simpatiche post-gangliari ai vasi sanguigni e al cuore.
L'utilità della dopamina nella terapia dell'insufficienza cardiaca è però limitata dal fatto che ncn è attiva per via orale.
Analogamente la dibutamina, analogo sintetico della dcpamina, può essere utilizzata solo per infusione intravenesa.
I derivati di aminotetralina seno stati studiati a lungo cerne analoghi strutturali della dopamina, per un loro possibile utilizzo cene farmaci .
Nessuno di questi ccrrposti però, sino ad oggi, è stato introdotto in terapia.
La 5,6-diisobutirroilossi-2-metilanminotetralina, qui di seguito indicata con la sigla sperimentale CHF 1035, è stata descritta per la prima volta nel brevetto GB 2123410 nell 'anfcito di una serie di derivati di amminotetralina descritti cane potenziali antibroncospastici per la loro attività sui recettori adrenergici.
E’ stato ora sorprendentemente trevato che CHF 1035 agisce sul sistema cardiovascolare attraverso la stimolazione di recettori sia adrenergici che dopaminergici , possiede attività vasodilatatrice e inotropa ed è efficace per via orale.
Studi condotti nell'animale hanno dimostrato che CHF 1035 ha un'attività vasodilatatrice dovuta alla combinazione dei suoi effetti sui-recettori α2,β 2 e-DA1/DA2 ed un'attività inotropa cardiaca.
Per valutare gli effetti del composto sia sui parametri anodiriamici che sul quadro neuroumorale è stato condotto uno studio randomizzato , in doppio cieco verso placebo, in 18 pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di grado moderato (classe NYHA II-III).
Ogni paziente ha ricevuto, nel corso di tre giórni consecutivi, due dosi attive di CHF 1035 e una dose di placebo.
Seno stati determinati i seguenti parametri emodinamici:
- pressione d'incuneamento polmonare o "pulmenary capillary wedge pressure" (PCWP) (mmHg );
indice cardiaco o
TOlume di gittata sistolica o "stroke volume index" (SVI)
- resistenze vascolari periferiche o "systernie vascular resistance"
- frequenza cardiaca o "heart rate" (HR) (bpm);
pressione arteriosa media o "mean blood pressure" (BPm) (mmHg).
Le rilevazioni seno state effettuate mediante cateterismo del cuore destro (catetere di Swan-Ganz), misurando i parametri emodiriamici del farmaco di studio prima della scraninistrazione o "pre-dose" (PD) e per i suoressivi 300 minuti depo la sormdnistrazicne o "after-dose" (AD), ogni 20 minuti durante le prime due ore e successivamente ogni 60 minuti.
Per valutare gli effetti del composto sui neuroormoni seno stati inoltre determinati i livelli plasmatici di noradrenalina (NE) (pg/ml) e di adrenalina (E) (pg/ml), prima e 140 minuti dopo la somnlnistrazicne rispettivamente di CHF 1035 e di placebo.
La somministraziere di CHF 1035 ai 3 livelli di dose, ha indotto modificazioni dei parametri emodinamica e neuroumorali così cerne mostrato nella seguente tabella:
Al centrarlo, la somministrazione di placebo non ha indotto modificazioni degli stessi parametri.
I risultati dimostrano che CHF 1035, alle dosi utilizzate nello studio, determina un miglioramento significativo dei parametri emodinamici ed è caratterizzato da un profilo farmacologico particolarmente favorevole.
A fronte di una riduzione dose-dipendente delle resistenze vascolari periferiche (rispettivamente -15,4%; -27.0%; -35,2% per i tre livellii di dose),si determina solo un aumento contenuto della frequenza cardiaca, non clinicamente significativo.
La riduzione del post-carico ventricolare, espressione della diminuzione delle resistenze vascolari periferiche, determina l'aumento significativo della portata cardiaca (cardiac index).
E' inoltre da rilevare la significativa riduzione della pressione di incuneamento polmcnare, che indica che il farmaco induce anche una vasodilatazione venosa, con conseguente riduzione del pre-carico sul ventricolo sinistro.
Pertanto, l'effetto emodinamico generale di CHF 1035 si può ricoidurre alla attività dì vasodilatazione periferica del farmaco, sia arteriosachevenosa.
Questa evidente attività sui recettori periferici avrebbe potuto provocare una iperreattività neuroumorale, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di noradrenalina ed adrenalina, reazione indesiderata in un soggettopatologico.
Dai risultati scora riportati si dimostra invece che CHF 1035 è in grado di provocare una vasodilatazione sistemica senza indurre alcun aumentoriflessodei livelliplasmatici dicatecolamine.
L'attività vasodilatante del composto è dcvuta infatti alle sue proprietà recettoriali e inparticolare all'attività sui recettori
DA2 ed presinaptici, la cui stimolazione è in grado, com'è noto, di inibire la liberazione dicatecolamine.
Per queste sue favorevoli caratteristiche CHF 1035 può essere vantaggiosamente utilizzato per la preparazione di corposizicni farmaceutiche per la terapia di disturbi cardiaci e in particolare dell'insufficienza cardiacacongestizia.
La dose giornaliera di principioattivo potrà variare da 1 a 100 mg e preferibilmente sarà conpresa tra 2,5 e 20 mg.
La sarministrazione potrà essere effettuata per qualsiasi via e preferibilmente per via orale.
Per la sarministrazione orale il composto può essere formulato in preparazicni solide o liquide e preferibilmente in conpresse, utilizzando gli additivi e gli eccipienti di comune inpiego nella tecnica farmaceutica.
Un altro metodo particolarmente vantaggioso per la soitminis trazione del carposto dell'invenzione è quello dei sistemi trans dermici costituito da matrici adesive applicabili alla cute in cui il principio attivo viene incorporato in opportuna concentrazione e da cui gradualmente diffonde entrando nel circolo ematico.
CHF 1035 è l 'estere dii sobutirroi li co della 5 ,6— diidrossi-2 -metilairminotetralina , contraddistinta dalla sigla sperimentale CHF 1024 .
Subito dopo la somministrazione , CHF 1035 viene convertito dalle esterasi piasmatiche e tissutali nella sua forma desesterificata, farmacologicamente attiva, che analogamente si intende compresa nella presente invenzione.
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Impiego di 5 , 6-diisobutirroilossi-2-metilairminote tralina nella p Riparazione di composizioni farmaceutiche per la terapia di disturbi cardiaci e in particolare dell'insufficienza cardiaca congestizia.
- 2. Conposizioni farmaceutiche per la terapia di disturbi cardiaci e in particolare della insufficienza cardiaca congestizia contenenti 5,6-diisobutirroilossi-2-metilairminotetralina in combinazione con opportuni eccipienti.
- 3. Ccnposizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 e 2 caratterizzate dal fatto che la dose giornaliera di principio attivo è compresa tra 1 e 100 mg e preferibilmente tra 2,5 e 20 mg.
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