PL183347B1

PL183347B1 - Zastosowanie 5,6-diizobutyroiloksy-2-metyloaminotetraliny i 5,6-dihydroksy-2-metyloaminotetraliny

Info

Publication number: PL183347B1
Application number: PL96322284A
Authority: PL
Inventors: Paolo Chiesi; Stefano Bongrani; Roberta Razzetti; Maurizio Civelli; Alberto Umile
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1996-03-13
Publication date: 2002-06-28
Also published as: DK0814791T3; US6013678A; MX9706971A; WO1996029065A2; NO974267D0; EP1216702A2; EA000937B1; LV11882B; EE04040B1; ES2177769T3; SK282952B6; PL322284A1; HUP9801686A2; CN1181699A; BR9607996A; LV11882A; AU5107296A; NZ303993A; US6103760A; SK125497A3

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie 5,6-diizobutyroiloksy-2-metyloaminotetralny i 5,6-dihydroksy-2-metyloaminotetralmy w przygotowaniu kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób układu krążenia, a szczególnie zastoinowej niewydolności serca, przy czym zawartość tej substancji w jednostce dawkowania leku wynosi od 2,5 do 20 mg.

Pomimo postępów w leczeniu jakie dokonały się w ostatnich latach, zastoinowa niewydolność serca pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonu.

Celem terapii objawowej pozostaje zmniejszenie obciążenia zdekompensowanego serca i poprawa funkcji mechanicznej.

Ostatnio udowodniono, że niewydolność serca jest związana z ważnymi biochemicznymi i neurohormonalnymi zmianami związanymi z różnymi czynnikami.

Faktycznie, zmniejszenie pojemności minutowej serca powoduje uruchomienie mechanizmów kompensacyjnych organizmu w celu utrzymania homeostazy układu krążenia.

W niewydolności krążenia, skurcz naczyń związany z aktywacjąwymiemonych mechanizmów powoduje zwiększenie oporu naczyń obwodowych.

W konsekwencji wzrasta obciążenie następcze, które może powodować dalsze przeciążenie osłabionego serca, wyzwalające błędne koło, prowadzące do dalszego rozwoju choroby.

Uogólniony kurcz naczyńjest przede wszystkim spowodowany aktywacjąwspółczulnego układu nerwowego, który powoduje wzrost poziomu katecholamin w surowicy, szczególnie adrenaliny, co jest wczesnym sygnałem dekompensacji serca.

Wydaje się, że istnieje bliski związek pomiędzy stopniem aktywacji układu współczulnego a nasileniem choroby i ustalono bezpośredni związek pomiędzy poziomem noradrenaliny w surowicy ze śmiertelnością.

Tak więc leczenie zastoinowej niewydolności sercajest ukierunkowane na, zjednej strony poprawę czynników hemodynamicznych, a z drugiej na farmakologiczną modulację układu neurohormonalnego.

Leki dopaminergiczne wydają się być ustalonymi środkami terapeutycznymi do leczenia niewydolności serca u większości z pacjentów.

Szczególnie dopamina posiada specyficzne właściwości w porównaniu z innymi środkami leczniczymi, pobudza zarówno receptory dopaminergiczne, jak i alfa- i beta- adrenergiczne.

Istańejądwa typy receptorów dopaminergicznych: te zlokalizowane w komórkach mięśni gładkich układu krążenia (receptory DAJ, które pośredmczą rozkurczowi naczyń w układzie krążenia nerkowym, jelitowym, mózgowym i wieńcowym, i te umieszczone pre-synaptycznie (receptory DAJ, które hamują uwalnianie noradrenaliny do krwi z pozazwojowych zakończeń nerwów współczulnych naczyń i serca.

Jednak zastosowanie dopaminy w leczeniu niewydolności serca jest ograniczone przezjej maktywację przy podaniu doustnym.

Analogicznie dobutamina, syntetyczny analog dopaminy, może być podawana jedynie dożylnie.

183 347

Od dawna badano zastosowanie terapeutyczne pochodnych aminotetralinyjako strukturalnych analogów dopaminy. Jednak żaden z tych związków nie był do tej pory wprowadzony do leczenia. Jeden z nich 5,6-dihydroksy hydrobromid 2-metyloaminotetraliny został ujawniony jako czynnik rozkruszający naczyniawieńcowe w patencie USA nr 4 134997 Josepha G. Cannona.

Cannon podawał związek psom w dawce zbliżonej do 10 μ/kkg wagi widerzęciana irnuutę (zakres w granicach od 8,5 do 13,9) w ciągłym dożylnym wlewie i wykazywał znaczące zwiększenie przepływu w krążeniu wieńcowym.

5,6-diisobutyroUoksy-2-ammoteitralina, dalej określana jako CHF 1035, po raz pierwszy została opisana w patencie GB 2123410 pomiędzy pochodnymi aminotetraliny, które zostały ujawnione jako potencjalne czynniki przeciwdziałające skurczowi oskrzeli, dzięki ich właściwościom aktywującym receptory adrenergiczne.

Zarówno 5,6-dihydroksy-2-metyloaminotetealina (opisywana poniżej w doświadczalnym skrócie CHF 1024) i CHF 1035 zostały wcześniej scharakteryzowane jako związki posiadające przeważającą, wybiórczą zdolność pobudzania receptorów ^-adrenejraicznych.

Ostatnio zaskoczeniem było stwierdzenie, że CHF 1024 i CHF 1035 oprócz poznanej aktywności ej-adrenergicznej, mogą pobudzać obwodowe receptory DA2 i presynaptyczne c^, co prowadzi do zmniejszenia napięcia układu współczulnego, którejest zwiększone u pacjentów z niewydolnością serca.

Prowadzone na zwierzętach badania udowodniły, że CHF 1024 i CHF 1035 posiadają właściwości naczynio-rozszerzające dzięki ich wpływowi na receptory α2, β2 i DA1/DA2 jak również dzięki ich aktywności inotropowo-dodatniej na serce. Są one efektywne w bardzo małych dawkach nawet podawane doustnie.

Wpływ na obwodowe receptory a^-adrenergiczne i DA2 dopaminergiczne pochodnych aminotetraliny według niniejszego wynalazku nie był nigdy wcześniej opisany.

Przeciwnie, wcześniej zostało opublikowane przez Hilditcha A. i Drew-a G. M. w European Journal of Phannacology vol. 72, strony 287--29^, 1981, że związek 5,6-dihydroksy 2-metyloamino-tetealina jest nieaktywny jako agonista receptora dopaminergicznego w powodowaniu rozkurczu pobranej tętnicy śledzionowej.

Wykazano, że zarówno CHF 1024jak i CHF 1035 posiadająaktywność agonisty receptora dopaminergicznego i, że wybiórczo pobudzają presynaptyczne receptory DA2.

Aktywność związku aj-adrenergiczna i DA2-dopaminergiczna oceniano w teście wiązania (przykład 1 i 3), na izolowanym nasieniowodzie szczura pobudzanym bodźcem neuronalnym (przykład 2) i na króliczym mięśniu odbytniczo-guzicznym (przykład 4).

Wpływ związku na układ krążenia oceniano in vivo na uśpionych szczurach zarówno po podaniu dożylnym jak i dodwunastniczym (przykład 5).

Przykład 1

Powinowactwo CHF 1024 i CHF 1035 do receptorów a2-adrenergicznych testowano na ludzkich płytkach krwi i szczurzej korze mózgowej. Jako markera receptora używano antagonisty, [³H]-rauwolfiny, która wiąże się odwracalnie, jest rozpuszczalna i swoista.

CHf 1024 wykazuje znacząco większe powinowactwo niż dopamina, dziewięciokrotnie większe w płytkach i piętnastokrotnie w korze mózgowej. Powinowactwo CHF 1035 jest podobne jak dopaminy, używanej jako związek referencyjny.

Niższe powinowactwo CHF 1035 do receptora jest spowodowane najprawdopodobniej estryfikacją cząsteczki.

	CHF 1024	CHF 1035	DOPAMINA
ludzkie płytki krwi	3,39x10-⁷	2,7x106	3,04x106
	(±0,13)	(±0,45)	(±O,38)
szczurza kora mózgowa	2,62x10-7	2,65x106	4,06x106
	(±0,58)	(±0,67)	±0,91)

Wartości są wyrażone jako IC₅₀ = stężenie molame leku wymagane do 50% zahamowania swoistego wiązania [³H]-rauwolfiny.

183 347

Przykład 2

Aktywności (ty-adrenergiczna pochodnych aminotetraliny CHF1024 i CHF1035 oceniano w izolowanym, stymulowanym neuronalnie szczurzym nasieniowodzie w porównaniu z dopaminą.

Wyniki wyrażono w poniższych tabelachjako wartość IC5₀ = stężenie molame leku, które powoduje zahamowanie elektrycznie wywołanego skurczu:

CHF 1024 IC50 2,7x10-⁷

C.I. 2,15-3,38

C.I. = 95% przedział ufności

Związki CHF 1024iCHF 1035 sąodpowiednio około 20 i 70 r^zy silniejsze niż dopamina. Przykład 3 - obwodowa aktywność DA₂-dopaminergiczna (test wiązania). Powinowactwo CHF 1024 do obwodowych receptorów DA₂-dopaminergicznych testowano na bydlęcej korze nadnerczy, efekt oceniano na podstawie interakcji [³H]-(-)sulpirydu ze swoistymi miejscami wiązania tego układu.

Dopamina była używana jako związek odnośnikowy.

Wyniki wyrażonojako IC50 (stężenie molame wymagane do 50% zahamowania swoistego wiązania), podano j ą poniżej.

CHF 1035

7,14x10-8

5,63-9,05

DOPAMINA

4,91x106

4,19-5,75

CHF 1024 DOPAMINA bydlęca kora nadnerczy 2,1 χ 10-8 2,3x 10'7

[³H]-sulpiryd

Powinowactwo CHF 1024 do receptorów DA₂-dopaminergicznychjest 11 -krotnie wyższe niż dla dopaminy.

Pr zyklad 4 - obwodowa aktywność DA2-dopaminergiczna (test in vitro)

Aktywność CHF 1024 i CHF 1035 wobec obwodowych receptorów DA2-dopaminergicznych testowano na elektrycznie stymulowanych króliczych mięśniach odbytniczo-guzicznych.

Oba związki wykazują zależą od dawki zdolność hamowania skurczu indukowanego przez elektryczną stymulację i są około trzykrotnie silniejsze niż dopamina, używana jako związek odnośnikowy.

Na tabeli poniżej pokazano wartości IC5₀ (stężenie molame leku wywołujące 50% zahamowanie elektrycznie wywołanego skurczu):

	CHF 1024	CHF 1035	DOPAMINA
IC50	3,73x10-8	2,96x10-8	9,93x10-8
C.I.	3,11)--^,3()	2,14-3,88	4,79-18,21

(95% przedział ufności)

Efekt wywoływany przez CHF 1024, CHF 1035 i dopaminę był kompetycyj nie hamowany przez selektywnego antagonistę DA2, domperidon.

Przykład 5 - wpływ in vivo na układ krążenia

Samce albinotycznych szczurów (Sprague Dawley, 350-400 g) usypiano pentobarbitalem sodu (60 mg/kg) i podtrzymywano dożylnym wlewem (6mg/godz). Intubowano celem utrzymania spontrrnicznego oddechu i utrzymywano temperaturę 37°C przy użyciu Homeothermic Blanket Control System (Harvard, England).

Cewnikowano prawą tętnicę udową celem pomiaru ciśnienia tętniczego, ceownikowano lewą żyłę szyjną lub dwunastnicę celem podawania leku. Średnie ciśnienie tętnicze i tętno monitorowano w sposób ciągły odpowiednio przy użyciu przekaźnika ciśnienia i uśrednionego zapisu EKG.

Po 15 minutowym okresie stabilizacji podawano CHF 1024 (0,23,0,69 i 2,3 pg/kg/min) we wlewie dożylnym przez 30 min, parametry układu sercowo-naczyniowego mierzono jeszcze przez 30 min po zakończeniu wlewu.

CHF 1035 podawano dodwunastniczo (1 mg/kg).

Odpowiedź na CHF 1035 oceniano w obecności i przy braku selektywnego antagonisty receptorów pj-adrenergicznych, ICI118.551 (0,2 mg/kg iv) i selektywnego antagonisty recep183347 tora DA₂-dopaminergicznego domperidonu (0,3 mg/kg iv), pojedynczo i w kombinacji. Antagonistów podawano 10 min przed podaniem dawki leku.

Dożylne podanie CHF1024 wywoływało zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego, które utrzymywało się nawet po zaprzestaniu wlewu.

Wpływ na średnie ciśnienie tętnicze uśpionych szczurów wywołany przez dożylny wlew związku. Pokazano wartości średnia ± SEM (wyrażone jako zmiany od wartości wyjściowej).

	pg/kg/minżv	n	min po wlewie start	min po wlewie stop
5	30	5	30
NOŚNIK	-	7	1,7±2,0	3,7±2,9	4,0±2,2	2,0±2,4
CHF 1024	0,23	6	-6,3±2,1	-13,7±4,2	-8,3±3,4	-8,0±3,3
	0,69	6	-24,0±3,8	-25,7±5,4	-12,7±5,2	-6,7±3,3
	2,3	6	-47,7±7,4	-48,7±5,7	-34,0±6,3	-25,3±7,1

n = liczba zwierząt

Pomimo znaczącego spadku ciśnienia, nie obserwowano zwiększenia częstości akcji serca.

Analogicznie dodwunastnicze podanie CHF 1035 w dawce 1 mg/kg znacznie obniżyło ciśnienie tętnicze bez wpływu na częstość akcji serca.

Odpowiedź hipotensyjna charakteryzowała się szybkim i znaczącym spadkiem (efekt szczytowy około 45% spadku od wartości wyjściowej w 5 min. po podaniu), po którym następowała wolna poprawa (około 20% spadku od wartości wyjściowej stale występowało w 2 godziny po podaniu).

Wykazano, że efekt szczytowy jest znacząco zmniejszony przez wcześniejsze podanie β-antagonisty, podczas gdy DA₂-antagonista znacząco skraca odpowiedź hipotensyjną (powrót do wartości wyjściowej następuje po 60 min od podania). Podanie obu antagonistów w kombinacji zupełnie znosi odpowiedź hipotensyjną.

Wykazano również, że związek jest aktywny w dawkach znacząco niższych niż, te zalecane przez Cannona i, że zarówno receptory ^-adreneigiczne jak i DA₂-dopaminergiczne są włączone w aktywność hipotensyjną.

Szczególnie stymulacja DA2 wydaje się być odpowiedzialna za długotrwałą aktywność związku.

W celu zbadania efektów związków na zarówno parametry hemodynamicznejak i wzorzec neurohumoralny, przeprowadzono randomizowaną, podwójnie ślepą próbę, kontrolowaną placebo na 18 pacjentach z umiarkowaną niewydolnością serca (NYHA II-III).

Każdy pacjent otrzymywał w ciągu 3 kolejnych dni 2 dawki CHF 1035 ildawkęplaceoo.

Oceniano następujące parametry hemodynamiczne:

- średrnie ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej (PCWP) (mmHg);

- współczynnik sercowy (CI) (L/min/m2);

- współczynnik objętości wyrzutowej (SVI) (ml/min/m2);

- naczyniowy opór obwodowy (SVR) (dynaseccum*⁵);

- częstość serca (HR) (bpm);

- średnie ciśnienie tętnicze (BPm) (mmHg).

Badania przeprowadzono po scewnikowaniu prawego serca (cewnik Swan-Ganz), parametry hemodynamiczne badanych substancji mierzono przed podaniem lub „pre-dose” (PD) i przez 300 kolejności minut po podaniu lub „after-dose” (AD), co 20 minut przez pierwsze dwie godziny, potem co 60 min.

By ocenić wpływ związków na neurohormony, oceniano następnie osoczowe stężenie noradrenaliny (NE) (pg/ml) i adrenaliny (E) (pg/mł), przed i 140 min. po podaniu odpowiednio CHF 1035 i placebo.

183 347

W poniższej tabeli pokazano j akie zmiany wywołało podanie CHF 1035 w trzech dawkach i placebo na parametry hemodynamiczne i neurohumoralne.

Tabela

	5 mg	10 mg	15 mg
PD	AD	PD	AD	PD	AD
PCWP	22±5	18±4*	20±6	16±9*	21±7	16±6*
CI	3±1	3,4±1*	2,7±1	3,4±1*	3±1	4±1*
SVI	39±12	43±11	38±7	45±10*	40±10	49±11’
SVR	1243±27	1052±265*	1382±45	1009315’	1359±36	881±257*
HR	74±11	78±l 1*	70±11	76±12	74±12	80±10*
BPm	85±12	82±12	85±10	77±13’	87±11	79±12*
NE	299±135	301±156	285±244	244±88*	340±162	308±133
E	56±29	42±21*	65±42	62±44	53±25	58±24

*:p<0.05

W przeciwieństwie podawanie placebo nie wywołało żadnych zmian tych samych parametrów.

Wyniki udowadniają, że CHF 1035, w dawkach zastosowanych w badaniu, wywołało znaczącąpoprawę parametrów hemodynamicznych i charakteryzuje się szczególnie korzystnym profilem farmakologicznym.

Podczas gdy obserwowano zależne od dawki zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego (odpowiednio -15,4%; -27,0%; -35,2% dla trzech dawek), wystąpił jedynie nie znaczący klinicznie względny wzrost częstości akcji serca.

Zmniejszenie obciążenia następczego lewej komory, które było wynikiem zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego spowodowało znaczący wzrost wskaźnika sercowego.

Ponadto należy podkreślić znaczące zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej, co oznacza, że lek powoduje również rozszerzenie łożyska żylnego, co w konsekwencji powoduje zmniejszenie obciążenia wstępnego lewej komory.

Tak więc, całkowity hemodynamiczny efekt CHF 1035 może zostać przypisany obwodowej aktywności naczynio-rozszerzającej leku, dotyczącej zarówno łożyska tętniczego jak i żylnego.

Tak widoczny wpływ na receptory obwodowe może powodować nadreaktywność neurohumoralną i w konsekwencji wzrost osoczowych poziomów adrenaliny i noradrenaliny, który jest niepożądaną reakcję u chorych osobników.

W przeciwieństwie, wyniki podane powyżej wykazują, że CHF 1035jest zdolny do rozszerzenia układu naczyniowego bez zauważalnego wzrostu osoczowych poziomów katecholamin.

Aktywność naczynio-rozszerzająca związku pochodzi zjego właściwości receptorowych, szczególnie z oddziaływania na presynaptyczne recepty DA₂ i których pobudzenie powoduje, co jest dobrze znane, zahamowanie uwalniania katecholamin.

Jak było powiedziane, zastoinowa niewydolność serca jest jedną z najczęstszych przyczyn śmierci i inwalidztwa w społeczeństach uprzemysłowionych i jej objawy sąjednymi z najczęściej zgłaszanych w praktyce klinicznej, około 4 miliony osób w Stanach Zjednoczonych i około 14 milionów w Europie cierpi na to schorzenie.

Obecne leczenie farmakologiczne tej choroby obejmuje diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i pochodne naparstnicy.

Istnieje silne przekonanie wśród specjalistów, że leczenie farmakologiczne pacjentów z niewydolnościąserca pozostaje nie w pełni optymalne i aby zapobiec powikłaniom, zmniejszyć śmiertelność i umieralność wskazane jest bardziej efektywne leczenie.

Wykazano, że CHF 1035 poprawia stan kliniczny i wydolność fizyczną pacjentów z zastoinowąniewydolnością serca gdy zostaje dołączony do podstawowego leczenia obejmującego diuretyki lub diuretyki i inhibitory konwertazy i/lub diuretyki i naparstnicę.

Wykazano również, że efekt farmakodynamiczny utrzymuje się dłużej niż dający się oznaczyć poziom leku w surowicy. Czas trwania tych efektów jest niezależny od kinetyki leku w organizmie.

Efekt CHF 1035 jako terapii dodatkowej był oceniany u pacjentów cierpiących na zastoinową niewydolność serca klasy według NYHA II-III będącą wynikiem łagodnego nadciśnienia lub choroby niedokrwiennej serca lub przewlekłej kardiomiopatii, którzy otrzymywali diuretyki lub diuretyki i inhibitory enzymu konwertującego agniotensynę.

Włączeni pacjenci byli losowo kwalifikowani do podwójnie ślepej próby z placebo i trzema dawkami badanego leku (5 mg, 10 mg, 15 mg).

Leczenie według próby rozpoczęto w 1 dniu i trwało aż do dnia 28 badania.

W celu oceny stanu klinicznego pacjentów brano pod uwagę następujące parametry hemodynamiczne:

- zastój w krążeniu płucnym;

- zastój w krążeniu systemowym;

- ośrodkowe parametry hemodynamiczne;

- obwodowy przepyw krwi.

Czynnoścćowąodpowiedźna leczenie oceniano testami wysiłkowymi, 6-minutowym testem marszu i 130-metrowym testem marszu.

CHF 1035 poprawiło czynnościowy i kliniczny stan pacjentów w porównaniu z placebo.

Ta poprawa była pozorna w odniesieniu do klasy czynnościowej według NyHa, wydolności fizycznej i objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoju w krążeniu płucnym i systemowym, zmian ośrodkowych parametrów hemodynamicznych i zmniejszenia regionalnego/narządowego przepływu krwi.

W celu oceny stanu klinicznego oceniano ponad 60 objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Dla statystycznej oceny wyniki objawów przedmiotowych i podmiotowych (odpowiednio) sumowano w formularzach wyników składowych klinicznych (CCS) istotnych pa^ofi:zj^logicznie w zastoinowej niewydolności serca.

Oceniano trzy CCS przez dodawanie wyników konkretnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, każdy objaw przedmiotowy i podmiotowy był oceniany tylko dlajednego CCS. CCS ośrodkowych parametrów hemodynamicznych (CH, 0-17), zastoju w krążeniu płucnym (PC, 0-26) i zastoju w krążeniu systemowym (S.C., 0-8) były integrowane w funkcjonalną klasą według NYHA (p=0,013; p=0.001; p=0,001) i następnie korelowane dodatnio (p=0.001; p=0.022; p <0,001) po włączeniu dodatkowego leczenia z CHF 1035.

CCS zastoju w krążeniu płucnym korelowano również ze średnią prędkością w teście 130-metrowym marszu (p=0,002/p=0.035) i z późnorozkurczowym wymiarem lewej komory (p=0,026/p=0.019) i z późnoskurczowym wymiarem lewej komory przed i po włączeniu dodatkowego leczenia CHF 1035.

Zastój w krążeniu płucnym okazał się być najistotniejszym wskaźnikiem stanu czynnościowego w zastoinowej niewydolności serca i był najczulszym CCS dodatkowego leczenia CHF 1035.

Następnie badania farmakologiczne i kliniczno-farmia<ologiczne wykazały, że CHF 1035 zwiększa diurezę bez wpływu na wydzielanie sodu i potasu.

CHF 1035 jest diizobutyrolowym estrem 5,6-dihydroksy-2-metylanioteraliny, która jest określana jako CHF 1024.

Bezpośrednio po podaniu CHF 1035 jest transformowany przez esterazy osoczowe i tkankowe do deestryfikowanej formy aktywnej farmakologicznie, która jest objęta niniejszym wynalazkiem.

183 347

Dzięki tej korzystnej charakterystyce, CHF 1035 może być korzystnie zastosowany jako prolek do przygotowania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób układu krążenia, a szczególnie zastoinowej niewydolności serca.

Dzienna dawka aktywnego składnika może wahać się od 1 mg do 100 mg, korzystnie od 2,5 do 20 mg. Podawać go można każdą ze znanych dróg podawania, korzystnie doustnie.

Do podawania doustnego związek może być wytwarzany w postaci płynnej lub stałej, korzystnie jako tabletki przy użyciu dodatków i zarobek znanych w stanie techniki farmaceutycznej.

Innym szczególnym korzystnym sposobem podawania związku według wynalazku są układy przezskóme, adhezyjne matryce zawierające wymagane stężenie aktywnego związku i stopniowo uwalniające go do układu krążenia, które mogą być podawane na skórę.

Claims

Zastosowanie 5,6-diizobutyroiloksy-2-metyloaminotetraliny i 5,6-dihydroksy-2-metyloaminotetraliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca, przy czym zawartość tej substancji w jednostce dawkowania leku wynosi od 2,5 do 20 mg.