ITMI950958A1 - Composizioni farmaceutiche per il trattamento della alcol-dipendenza - Google Patents
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Abstract
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche per il trattamento della alcool - dipendenza, caratterizzate dal contenuto - in qualità di principio attivo - di un estratto lipofilo depurato di Salvia miltiorrhyza Bunge.
Description
COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE PER IL TRATTAMENTO DELLA ALCOL-DIPENDENZA"
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche per il trattamento della alcol-dipendenza, caratterizzate dal contenuto - in qualità di principio attivo - di un estratto lipofilo depurato di Salvia miltiorrhvza Bunce. Essa ha altresì per oggetto un procedimento per la preparazione dell'estratto lipofilo depurato di Salvia miltiorrhvza Bunae, e l'estratto così ottenuto. Altri oggetti dell'invenzione sono costituiti dall'uso dei principi attivi puri contenuti in tale estratto (Targhinone II A e Miltirone ) nel trattamento dell'alcol-dipendenza; e composizioni farmaceutiche per detto trattamento, contenenti come principi attivi Tanshinone II A e/oppure Miltirone.
L'abuso di alcol e la dipendenza alcolica, fenomeni raggruppabili nel termine alcolismo, rappresentano un serio problema di tutte le società moderne (Gessa G.L., Bisogno compulsivo di bere e "principio del piacere" in Medicina delle tossicodipendenze II, 5 (1994). In Italia, per esempio, il numero di bevitori eccessivi supera il 9% della popolazione (circa 5 milioni di individui) e il numero di alcoldipendenti supera il milione (Calamo-Specchia F.P. - Epidemiologia dell'alcolismo in Italia - In: Atti del VII Congresso Nazionale della S.I.A., Mediserve, Roma, 295-301, (1991)). Queste cifre diventano di gran lunga superiori se consideriamo paesi quali gli Stati Uniti d'America, dove il numero di alcol-dipendenti supera i 13 milioni di individui. L'abuso di alcol e 1'alcol-dipendenza vera e propria comportano un enorme esborso di denaro pubblico (negli Stati Uniti circa 200 miliardi di dollari all'anno per gli ultimi anni a partire dal 1991)e sono causa di enormi danni sociali e psicologici per i singoli individui.
Gli approcci esistenti per il trattamento dell'alcolismo, oltre che di tipo psicologico (terapia di gruppo ecc.), consistono nell'utilizzo di farmaci quali il disulfiram e la calciocarbamide, che agiscono sul metabolismo dell'alcol inibendo l'aldeide-deidrogenasi epatica e quindi innalzando i livelli ematici di acetaldeide con tutti i fenomeni indesiderati del caso, che si avvertono ogni qual volta si assume etanolo.
Allo stato attuale delle conoscenze, l'unica pianta i cui derivati sono stati impiegati per il trattamento dell'alcolismo è la Pueraria lobata (Radix puerarie), ampiamente utilizzata nella medicina tradizionale cinese e oggetto della domanda di brevetto WO 93/00896.
Si è ora sorprendentemente trovato che l'estratto lipofilo purificato delle radici di Salvia miltiorrhiza Bunae è utilizzabile con successo nel ridurre il consumo volontario di alcol e di altre droghe che inducono assuefazione (addiction). Si sono inoltre dimostrati utili anche singoli prodotti puri isolati dall'estratto quali il Targhinone IIA ed il Miltirone. Le radici essiccate di Salvia miltiorrhiza Bunae (Danshen, Radix Salviae miltiorrhizae) sono riportate ufficialmente nella Farmacopea Cinese; esse sono largamente usate per il trattamento di disturbi mestruali, di malattie cardiovascolari quali ad esempio l'angina pectoris e le anomalie della funzionalità piastrinica, e per l'insonnia. (Tang, W. Eisenbrand G., Salvia miltiorrhiza Bae.. in Chinese drugs of plant origiri; Chemistry, Pharmacology, and Use in Traditional Chinese Medicine, pp. 891-902 - Springer-Verlag, Berlin (1992); Kee Chang Huang, Antianainal Herbs in The Pharmacology of Chinese Herbs,pp.81-84 - CRC Press,Boca Raton (1993)).
E' altresì noto l'impiego di estratti idroalcolici di Salvia miltiorrhvza nel trattamento topico di depositi di grasso superfluo (Brevetto italiano 1.239.281).
L'estratto secondo l'invenzione, a differenza di quello noto, è di tipo lipofilo ed è ottenuto per estrazione delle radici di Salvia miltiorrhvza con acetone, a temperature comprese tra 20 e 50 "C circa, utilizzando rapporti droga/solvente (p/v) compresi tra 1:2 e 1:10, preferibilmente circa 1:5. Dopo concentrazione fino a circa 1/20 - 1/50 del volume iniziale, si aggiunge acqua e un solvente immiscibile in acqua. L'acetone viene allontanato per ripetuti lavaggi con acqua mentre la fase organica contenente i principi attivi viene concentrata, dopo eventuale diluizione con etanolo al 95%.
La determinazione dell'attività inibitoria sul consumo di alcol è stata determinata utilizzando ratti bevitori della linea "Sardinia alcohol preferring" (Sp) (Fadda F., Mosca E., Colombo G., Gessa G.L., Alcohol-preferrino rats: Genetic sensivitv to alcohol-induced stimulation of dopamine metabolism. in Physiol. Behav.47, 727 (1990)).
Questi animali, che in condizioni di libera scelta tra alcol ed acqua consumano giornalmente 6-7 g di alcol per Kg di peso corporeo (con un rapporto tra acqua ed alcol superiore a 2:1),negli ultimi anni sono stati utilizzati con successo nella determinazione dell'effetto di diverse sostanze sul consumo volontario di alcol; si veda per esempio Balakleevsky A., Colombo G., Fadda F., Gessa G.L., Ro 19-4603, a benzodiazenine receptor inverse aaonist. attenuates voluntarv ethanol consumption in rats selectivelv bred for high ethanol preference. in Alcohol Alcohol. 25, 449-452 (1990); Fadda F., Garau B., Colombo G., Gessa G.L., Isradipine and other calcium channel antagoniste attenuate ethanol consumption in ethanol-preferring rats. in Alcoholism: Clinical and Experimental Research 16(3), 449-452 (1992).
L’alcol (in soluzione al 10% v/v) è stato presentato agli animali, mantenuti in condizioni normali di stabulazione, in libera scelta con l'acqua (che era sempre presente) per 4 ore al giorno (le prime 4 ore della fase buia del ciclo luce/buio). I consumi di acqua ed alcol sono stati registrati ogni giorno alla stessa ora. Il cibo è stato offerto ad libitum. Una volta raggiunto un consumo stabile di alcol e di acqua, differenti dosi di estratto lipofilo depurato di Salvia miltiorrhiza (preparato come sopra) sciolte in dimetilsolfossido sono state somministrate per via orale nel volume di 2 ml/Kg una volta al giorno per 5 giorni consecutivi. Come controllo è stato utilizzato un uguale volume di veicolo. Al termine del trattamento, il consumo di alcol e di acqua è stato registrato fino al momento del ritorno ai valori precedenti il trattamento.
In Figura 1 è riportato l'effetto della somministrazione orale ripetuta di dosi crescenti dell'estratto sul consumo di alcol; in Figura 2 l'effetto di dosi crescenti sul consumo di acqua. La Figura 3 si riferisce invece all'effetto esercitato sul consumo di alcol da dosi ripetute sia dell'estratto, sia dei principi in esso contenuti ( Tanshinone HA e Miltirone) : la Figura 4, infine, riproduce l'effetto dell'estratto e di detti principi in dosi ripetute, sul consumo di acqua.
Dall'osservazione delle Figure 1 e 2, si conclude che l'estratto riduce significativamente ed in modo dose-correlato il consumo di alcol, in alcuni casi (alla dose più alta) già a partire dal primo giorno di somministrazione.La riduzione del consumo di alcol rimane costante fino al quinto giorno per poi regredire dopo la sospensione del trattamento. In corrispondenza di questo andamento è inoltre sorprendente osservare che il consumo di acqua tende gradatamente a salire, come se l'animale sostituisse questa all'alcol.Quest'ultima osservazione è di particolare importanza,poiché dimostra che il trattamento con il prodotto in esame è assolutamente ben tollerato e che l'animale ritorna senza problemi ad un ciclo più fisiologico di vita,utilizzando acqua invece che alcol.
La somministrazione in dosi, costanti, ripetute per cinque giorni, sia dell'estratto sia di Tanshinone IIA e di Miltirone (Figure 3 e 4), conferma i risultati sopra illustrati, dimostrando tuttavia che i componenti puri - tenuto conto dei dosaggi - sono i principali responsabili dell'effetto dell'estratto.
L'invenzione fornisce pertanto composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale contenenti come principio attivo o l'estratto lipofilo di Salvia miltiorrhvza o i principi attivi purificati Tanshinone HA e/o Miltirone . questi ultimi ottenibili da fonti commerciali o per purificazione convenzionale dell'estratto lipofilo. Le composizioni dell'invenzione, oltre a eccipienti o veicoli convenzionali, conterranno da circa 10 a circa 500 mg dell'estratto o i dosaggi equivalenti di Tanshinone IIA e Miltirone . tenuto conto del loro contenuto dell ' estratto .
ESEMPIO 1
Preparazione dell'estratto lipofilo
1 Kg di radici di Salvia miltiorrhiza finemente macinati vengono estratti con 51 di acetone a 50eC per 4 volte. Gli estratti riuniti vengono concentrati sotto vuoto fino a 500 mi; il concentrato si diluisce con 11 di cloruro di metilene e 500 mi di 3⁄40. Si separano le fasi e quella organica contenente i principi attivi si lava con acqua fino alla eliminazione dell'acetone e delle sostanze polari indesiderate.
La fase clorometilenica si concentra a piccolo volume; il residuo si diluisce con 300 mi di etanolo 95 “. Il tutto si concentra sotto vuoto fino a secchezza ad una temperatura di 60 "C. Si ottengono, dopo una notte di essiccamento, 11,3 g di estratto avente un titolo di 15,2% in Tanshinone IIA e dell'1,1% in miltirone.
ESEMPIO 2
Formulazione in capsule
Ogni capsula da 130 mg contiene:
Estratto dell'Esempio 1 25 mg Amido pregelatinizzato 25 mg Cellulosa microcristallina 49 mg Lattosio 15 mg Silice colloidale 6 mg Sodio carbossimetliceiluiosa reticolata 6,5 mg Polivinilpirrolidone 2,5 mg r: Magnesio stearato 1 mg ESEMPIO 3
Formulazione in compresse
Ogni compressa da 400 mg contiene:
Estratto dell'Esempio 1 100 mg Amido pregelatinizzato 100 mg Cellulosa microcristallina 96 mg Lattosio 45 mg Silice colloidale 25 mg Sodio carbossimetilcellulosa reticolata 20 mg Polivinilpirrolidone 10 mg Magnesio stearato 4 mg
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Estratto lipofilo di Salvia miltiorrhvza Bunae ottenibile per estrazione di radici di Salvia miltiorrhvza con acetone, successiva concentrazione,trattamento del concentrato con acqua e un solvente non miscibile in acqua,rimozione dell'acetone mediante lavaggio con acqua e concentrazione della fase organica.
- 2. Composizioni farmaceutiche orali contenenti l'estratto della rivendicazione 1 in miscela con veicoli adatti.
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 2 sotto forma di capsule o compresse.
- 4. Uso dell'estratto della rivendicazione 1 per la preparazione di medicamenti per il trattamento dell'alcol-dipendenza.
- 5. Uso di Tanshinone HA per la preparazione di medicamenti per il trattamento dell1alcol-dipendenza.
- 6. Uso di Miltirone per la preparazione di medicamenti per il trattamento dell'alcol-dipendenza.
- 7. Composizioni farmaceutiche orali contenenti come principio attivo Tanshinone IIA e/o Miltirone in miscela con veicoli adatti.
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