JPH10512583A - アルコール嗜癖の治療のための製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、タンジン（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒ ｈｙｚａ Ｂｕｎｇｅ）の精製した親油性抽出物を有効成分として含むことを特徴とする、アルコール嗜癖の治療のための製薬学的組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アルコール嗜癖の治療のための製薬学的組成物 本発明は、タンジン（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｙｚａ Ｂｕｎｇｅ ）の精製した親油性抽出物を有効成分として含むことを特徴とする、アルコール 嗜癖の治療のための製薬学的組成物に関する。本発明はまた、タンジン（Ｓａｌ ｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｙｚａ Ｂｕｎｇｅ）の精製した親油性抽出物の調 製方法、及びそのようにして得られた抽出物にも関する。さらに、本発明は、ア ルコール嗜癖の治療におけるこの抽出物中に含まれた純粋な有効成分タンジノン （Ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ II Ａ）及びミルティロン（Ｍｉｌｔｉｒｏｎｅ）の使 用、並びにタンジノン II Ａ及び／またはミルティロンを有効成分として含む該 治療のための製薬学的組成物に関する。 アルコール中毒症という用語により集 合的に言われることのできる現象である飲酒癖及びアルコール嗜癖は、現代社会 全体の深刻な問題である（Ｇｅｓｓａ Ｇ．Ｌ．、Ｂｉｓｏｇｎｏ ｃｏｍｐｕ ｌｓｉｖｏ ｄｉ ｂｅｒｅ ｅ 「ｐｒｉｎｃｉｐｉｏ ｄｅｌ ｐｉａｃｅ ｒｅ 」［Ｔｈｅ ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｎｅｅｄ ｔｏ ｄｒｉｎｋ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｌｅａｓｕｒｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ］、Ｍｅｄｉｃｉｎａ ｄｅ ｌｌｅ ｔｏｓｓｉｃｏｄｉｐｅｎｄｅｎｚｅ［Ｄｒｕｇ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ］ II、５（１９９４））。イタリアでは、例えば、人口（ 約５百万人の国民）の９％以上が多量飲酒者であり、そして百万人以上の人々が アルコール中毒者である（Ｃａｌａｍｏ−ｓｐｅｃｃｈｉａ Ｆ．Ｐ．−Ｅｐｉ ｄｅｍｉｏｌｏｇｉａ ｄｅｌｌ’ａｌｃｏｌｉｓｍｏｉｎ Ｉｔａｌｉａ ［Ｅ ｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｌｃｏｈｏ ｌｉｓｍ ｉｎ Ｉｔａｌｙ］、Ａｔｔｉ ｄｅｌ VII Ｃｏｎｇｒｅｓｓｏ Ｎａｚｉｏｎａｌｅ ｄｅｌｌａ Ｓ．Ｉ．Ａ．、［Ｒｅｃｏｒｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ７ｔｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓ．Ｉ ．Ａ．］ Ｍｅｄｉｓｅｒｖｅ、Ｒｏｍｅ、２９５−３０１（１９９１））。こ れらの数値は、千三百万人以上のアルコール中毒者がいる米国のような国々を考 慮に入れる場合、さらに高くなる。飲酒癖及び現実アルコール嗜癖は、公金の莫 大な出費をもたらし（最近では、１９９１年以来、米国において一年に約二千億 ドルが使われている）、そして関係した個人に対する非常に大きい社会的及び精 神的な損傷の原因である。 アルコール中毒症の治療に対する現在のアプローチは、心理学的性質のもの（ グループ治療など）に加えて、エタノールが摂取される度に起こる全ての不快な 現象を伴って、肝臓のアルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害し、それ故、血液のア セトアルデヒドのレベルを上昇させる、アルコールの代謝に作用するジスルフィ ラム及びカルシウムカルバミドのような薬剤の使用にある。 現在の最新技術によると、誘導体がアルコール中毒症の治療のために用いられ てきた唯一の植物は、伝統的な漢方薬において広く用いられ、そして特許出願Ｗ Ｏ第９３／００８９６号の主題を形成するクズ［Ｐｕｅｒａｒｉａ ｌｏｂａｔ ａ （Ｒａｄｉｘ ｐｕｅｒａｒｉｅ）］である。 今回、タンジン［Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｙｚａ Ｂｕｎｇｅ］の 根の精製した親油性抽出物が、アルコール及び中毒を引き起こす他の薬剤の自発 的消費を減らすためにうまく用いられることができる ことが意外にも見いだされた。さらに、タンジノン II Ａ及びミルティロンのよ うな、この抽出物から単離された個々の純粋な生成物もまた有用であることが示 された。タンジン（Ｄａｎｓｈｅｎ、Ｒａｄｉｘ Ｓａｌｖｉａｅ ｍｉｌｔｉ ｏｒｒｙｚａｅ）の乾燥した根は、中国薬局方（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａ ｃｏｐｅｉａ）に公式に記載され、これらは、月経障害、例えば狭心症のような 心臓血管疾患、及び血小板機能の異常、並びに不眠症の治療ために広く使用され る（Ｔａｎｇ、Ｗ．Ｅｉｓｅｎｂｒａｎｄ、Ｇ．、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏ ｒｒｈｙｚａ Ｂｇｅ．、Ｃｈｉｎｅｓｅ ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｐｌａｎｔ ｏ ｒｉｇｉｎ；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ａｎｄ Ｕｓｅ ｉｎ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８９１ −９０２頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（１９９２）；Ｋ ｅｅ Ｃｈａｎｇ Ｈｕａｎｇ、Ａｎｔｉａｎｇｉｎａｌ Ｈｅｒｂｓ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈｅｒｂｓ、８１−８４ 頁、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ（１９９３））。 過剰の脂肪貯蔵物の局所的治療のためのタンジンの水−アルコール抽出物の使 用も知られている（イタリア特許第１，２３９，２８１号）。 本発明の抽出物は、既知のものと異なり、親油性型のものであり、そして１： ２及び１：１０の間、好ましくは約１：５の薬剤／溶媒比（ｗ／ｖ）を用いて、 約２０及び５０℃の間の温度で、タンジンの根のアセトンでの抽出により得られ る。最初の容量の約１／２０ないし１／５０に減少するまで濃縮後、水及び水と 混和しない溶媒が加えられる。アセトンは、水での繰り返された洗浄により除去 され、一方、有効成分を含 んでいる有機相は、必要な場合、９５°エタノールでの希釈後、濃縮される。 本発明の親油性抽出物は、５から３０％ｗ／ｗまでの、好ましくは１５から２ ５％までのタンジノン IIＡ、及び０．５から３％ｗ／ｗまでの、好ましくは０ ．８から２％までのミルティロンの含有量を有することにより特徴づけられる。 アルコール消費に対する阻害作用の測定は、「Ｓａｒｄｉｎｉａｎａｌｃｏｈ ｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ」（ｓｐ）と呼ばれる系統のアルコール消費ラット （ａｌｃｏｈｏｌ−ｃｏｎｓｕｍｉｎｇ ｒａｔ）（Ｆａｄｄａ Ｆ．、Ｍｏｓ ｃａ Ｅ．、Ｃｏｌｏｍｂｏ Ｇ．、Ｇｅｓｓａ Ｇ．Ｌ．、Ａｌｃｏｈｏｌ− ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ ｒａｔｓ：Ｇｅｎｅｔｉｃ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ａｌｃｏｈｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏ ｐａｍｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ 、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．４７、７ ２７（１９９０））を用いて行われた。 これらの動物は、アルコール及び水の間で自由な選択を与えられると、（２： １より高い水対アルコール比で）体重のｋｇ当たり６ないし７ｇのアルコールを 毎日消費し、最近の数年間、アルコールの自発的消費に対する様々な物質の効果 を測定するためにうまく用いられてきている；例えば、Ｂａｌａｋｌｅｅｖｓｋ ｙ Ａ．、Ｃｏｌｏｍｂｏ Ｇ．、Ｆａｄｄａ Ｆ．、Ｇｅｓｓａ Ｇ．Ｌ．、Ｒｏ１９−４６０３，ａ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｖｏｌｕｎｔａｒｙ ｅｔｈａｎｏｌ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ ｓｅｌｅｃｔｉ ｖ ｅｌｙ ｂｒｅｄ ｆｏｒ ｈｉｇｈ ｅｔｈａｎｏｌ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ 、Ａｌｃｏｈｏｌ Ａｌｃｏｈｏｌ．２５、４４９−４５２（１９９０）；Ｆａ ｄｄａ Ｆ．、Ｇａｒａｕ Ｂ．、Ｃｏｌｏｍｂｏ Ｇ．、Ｇｅｓｓａ Ｇ．Ｌ ．、Ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎ ｅｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｅｔｈａｎｏｌ ｃｏｎ ｓｕｍｐｔｉｏｎ ｉｎ ｅｔｈａｎｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ ｒａｔｓ 、 Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １６（３）、４４９−４５２（１９９２）を参照。 これらの動物は、通常の収容条件下で飼育され、（いつも存在する）水及び一 日に４時間の間（すなわち、昼／夜周期の間の暗闇の最初の４時間）与えられる アルコール（１０％溶液ｖ／ｖ）の間で自由な選択を与えられた。消費された水 およびアルコールの量は、同じ時間に毎日記録された。食料は、随意に与えられ た。アルコール及び水の安定した消費がいったん達成されると、ジメチルスルホ キシドに溶解した異なる服用量の（上のように調製された）タンジンの精製した 親油性抽出物が、続けて５日間、一日に一回２ｍｌ／ｋｇの容量の量において経 口投与された。等容量のキャリヤーが、コントロールとして用いられた。治療の 最後には、治療前に記録された値が回復されるまで、アルコール及び水の消費量 が記録された。キャリヤーだけで処理した群において得られた値の平均からの統 計的有意差（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）は、多重比較のためのＤｕｎ ｎｅｔ試験により評価された。 図１は、アルコール消費量に対する抽出物の増加する服用量の繰り返された経 口投与の効果を示し、図２は、水消費量に対する増加する服用 量の効果を示す。一方、図３は、抽出物及びその中に含まれた成分タンジノン II Ａ 及びミルティロンの両方の繰り返された服用から生じるアルコール消費量に 対する効果を示し、最後に、図４は、繰り返されて投薬された場合の抽出物及び 該成分の水消費量に対する効果を示す。 図１及び図２の試験から、抽出物がアルコール消費量を顕著にそして服用量に 相関して減少すると結論を下すことができ、この結果は、投与の第一日後すでに いくつかの場合（すなわち、最も大量の服用量）において得られた。アルコール 消費量の減少は、５日目まで一定のままであり、次に治療の中止後軽減する。さ らに、この傾向は、まるでこれらの動物が水をアルコールの代わりにしているか ように、水の消費量が徐々に増加する傾向を伴うことを示すのは意外である。こ の後者の結果は、試験される生成物で行われた治療が完全によく許容され、そし て、動物が、アルコールの代わりに水を用いて、より生理的なライフサイクルに いかなる困難もなしに戻ることを示すので、特に重要である。 ５日間繰り返された、抽出物並びにタンジノン II Ａ及びミルティロンの両方 の一定の服用量における投与（図３及び４）は、上に示された結果を裏づけるが 、服用量を考慮すると、純粋な成分が抽出物の効果の原因である主要な因子であ ることを示す。 従って、本発明は、経口投与されることができ、そしてタンジンの親油性抽出 物または精製した有効成分タンジノン II Ａ及び／もしくはミルティロンのいず れかを有効成分として含む製薬学的組成物を提供し、後者は、市販の製造業者か らまたは親油性抽出物の通常の精製により得られることができる。本発明の組成 物は、通常の賦形剤またはキャリヤーに加えて、約１０から約５００ｍｇの抽出 物または抽出物含有量を考 慮した同等の服用量のタンジノン II Ａ及びミルティロンを含む。 実施例１ 親油性抽出物の調製 タンジン（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｙｚａ）の細かくすり砕いた根 １ｋｇを、５０℃で５ｌのアセトンを用いて４回抽出する。再び合わせた抽出物 を５００ｍｌまで真空下で濃縮し、この濃縮物を１ｌの塩化メチレン及び５００ ｍｌのＨ₂Ｏで希釈する。これらの相を分離し、そして有効成分を含んでいる有 機相を、アセトン及び不要な極性物質が除かれるまで水で洗浄する。 塩化メチレン相を少量に濃縮し、残留物を３００ｍｌの９５°エタノールで希 釈する。この溶液を６０℃の温度で乾燥状態まで真空下で濃縮する。一晩乾燥後 、１５．２％のタンジノン II Ａ及び１．１％のミルティロンを含んでいる１１ ．３ｇの抽出物を得る。 実施例２ カプセル形態の調製物 各１３０ｍｇのカプセルは、 実施例１の抽出物 ２５ｍｇ 先にゼラチン状にした澱粉 ２５ｍｇ 微晶質セルロース ４９ｍｇ ラクトース １５ｍｇ コロイドケイ酸 ６ｍｇ 架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース ６．５ｍｇ ポリビニルピロリドン ２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ を含む。 実施例３ 錠剤形態の調製物 各４００ｍｇの錠剤は、 実施例１の抽出物 １００ｍｇ 先にゼラチン状にした澱粉 １００ｍｇ 微晶質セルロース ９６ｍｇ ラクトース ４５ｍｇ コロイドケイ酸 ２５ｍｇ 架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース ２０ｍｇ ポリビニルピロリドン １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ を含む。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年６月１７日 【補正内容】 請求の範囲 １． アルコール嗜癖の治療用薬剤の調製のための、５から３０％ ｗ／ｗまで のタンジノン II Ａ及び０．５から３％ ｗ／ｗまでのミルティロンを含んでい るタンジン（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｙｚａ Ｂｕｎｇｅ）の根の親 油性抽出物の使用。 ２． アルコール嗜癖の治療用薬剤の調製のためのタンジノン II Ａの使用。 ３． アルコール嗜癖の治療用薬剤の調製のためのミルティロンの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｙ // Ｃ０７Ｄ 307/77 Ｃ０７Ｄ 307/77 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ５から３０％ ｗ／ｗまでのタンジノン II Ａ及び０．５から３％ ｗ／ｗ までのミルティロンを含むことを特徴とする、タンジン（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌ ｔｉｏｒｒｈｙｚａ Ｂｕｎｇｅ）の根の親油性抽出物。 ２． １５から２５％ ｗ／ｗまでのタンジノン II Ａを含んでいる請求の範囲 １に記載の抽出物。 ３． ０．８から２％までのミルティロンを含んでいる請求の範囲１または２に 記載の抽出物。 ４． タンジン（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｙｚａ）の根のアセトンで の抽出、それに続く濃縮、濃縮物の水及び水と混和しない溶媒での処理、水での 洗浄によるアセトンの除去、並びに有機相の濃縮を含んでなる、請求の範囲１− ３の抽出物の調製方法。 ５． タンジン（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｙｚａ）の根のアセトンで の抽出、それに続く濃縮、濃縮物の水及び水と混和しない溶媒での処理、水での 洗浄によるアセトンの除去、並びに有機相の濃縮により得ることのできるタンジ ン（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｙｚａ Ｂｕｎｇｅ）の親油性抽出物。 ６． 適当なキャリヤーと混合して請求の範囲１−３または５に記載の抽出物を 含んでいる経口の製薬学的組成物。 ７． カプセルまたは錠剤の形態の請求の範囲６に記載の組成物。 ８． アルコール嗜癖の治療用薬剤の調製のための請求の範囲１−３または５に 記載の抽出物の使用。 ９． アルコール嗜癖の治療用薬剤の調製のためのタンジノン II Ａの 使用。 １０． アルコール嗜癖の治療用薬剤の調製のためのミルティロンの使用。 １１． 適当なキャリヤーと混合してタンジノン II Ａ及び／またはミルティロ ンを有効成分として含んでいる経口の製薬学的組成物。