ITMI952097A1 - Processo migliorato per produrre eptastigmina e nuovo intermedio utile allo scopo - Google Patents
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Abstract
Processo migliorato per produrre eptastigmina e suoi sali di addizione acida con acidi organici in cui il miglioramento consiste nel fatto che la preparazione di eserolina a partire da fisostigmina viene realizzata ponendo a reagire la fisostigmina con un adatto agente sililante e sostituendo poi, nel silit derivato cosi ottenuto, il silil-gruppo con un atomo di idrogeno. Vantaggiosamente, la successiva addizione di eptilisocianato all'eserolina è condotta in presenza di una base e di un diluente polare aprotico.
Description
DESCRIZIONE
dell'invenzione industriale dal titolo:
"Processo migliorato per produrre eptastigmina e nuovo intermedio utile allo scopo"
La presente invenzione riguarda un processo migliorato per produrre eptastigmina ed nuovo intermedio utile allo scopo. Nel corso della presente descrizione e nelle rivendicazioni il termine eptastigmina è utilizzato per contaddistinguere il trimetil-1,3a,8-esaidro-1,2,3,3a,8,8a-pirrol(2,3-b)indol-5(3aS, 8aR) eptil carbammato di formula (I)
L'eptastigmina ed i suoi sali di addizione acida con acidi organici inibiscono l'acetilcolinesterasi e sono particolarmente utili nel trattamento della malattia di Alzheimer.
EP-A-0154 864 insegna a preparare l'eptastigmina idrolizzando dapprima la fisostigmina, nota anche come eserina, con un alcossilato alcalino sotto vuoto. Il sale alcalino di eserolina cosi ottenuto viene poi fatto reagire, sempre sotto vuoto, con eptilisocianato in presenza di un solvente idrocarburico medio-polare, preferibilmente benzene. La resa totale varia dal 40 al 70%.
EP-A-0298 202 riguarda principalmente i sali di addizione acida con acidi organici dell'eptastigmina. Però, esso si propone anche di ovviare ad alcuni inconvenienti del procedimento descritto da EP-A-0154 864 (necessità di effettuare l'intera sintesi sotto vuoto e basse rese). A questo proposito, EP-A-0 298 202 insegna ad idrolizzare la fisostigmina in un solvente organico, in particolare un alcool alifatico a basso peso molecolare o un glicole, con alcali in atmosfera di azoto, seguito da trattamento con un acido inorganico forte. Questa idrolisi soffre dell'inconveniente di essere esotermica e difficilmente controllabile su larga scala. L'eserolina grezza cosi ottenuta viene poi purificata per cristallizzazione da una miscela di idrocarburi aromatici ed alitatici, preferibilmente benzene/ etere di petrolio 1:1. La successiva reazione dell'eserolina con eptilisocianato viene effettuata sciogliendo, separatamente, le due materie prime in un solvente organico, preferibilmente etere etilico. Alla soluzione di eserolina viene aggiunta dapprima una quantità catalitica di una sostanza alcalina, preferibilmente sodio metallico, e poi, sotto atmosfera di azoto, la soluzione dell’isocianato. La resa totale varia dal 70 all'80%.
Per ovviare agli inconvenienti connessi con l'uso dell'etere etilico e del sodio metallico, EP-A-Q 499179 propone di condurre la reazione dell'eserolina con eptilisocianato, eventualmente preparato in situ da 1-bromoeptano e cianato di potassio, in un solvente polare aprotico, preferibilmente acetonitrile o acetato di etile, ed in presenza di quantità catalitiche di un sale di un sale di ammonio quaternario e di un cianato o di un alcolato di un metallo. Anche questa reazione viene preferibilmente condotta in atmosfera di azoto e dura otto ben ore quando si utilizza eptilisocianato o 19 ore, a riflusso, quando quest’ultimo è preparato in situ.
Il processo descritto da questo brevetto soffre principalmente dell'inconveniente di utilizzare eserolina prodotta secondo la tecnica nota: vale a dire, prodotta sotto vuoto secondo l'EP-A-0154 864 o mediante la reazione esotermica dell'EP-A-0 298 202. Inoltre, come già visto, la reazione fra eserolina ed eptilisocianato descritta dall'EP-A-0499 179 richiede tempi piuttosto lunghi.
Per poter produrre l'eptastigmina ed i suoi sali su larga scale è quindi ancora molto sentita la necessità di un processo in cui l'eserolina possa essere prodotta senza necessità di lavorare sotto vuoto o senza dover controllare una reazione esotermica. Inoltre, è anche molto sentita l'esigenza di ridurre il tempo di reazione fra eserolina ed eptilisocianato.
E' ora stato inaspettatamento trovato che questi inconvenienti possono essere eliminati con la presente invenzione che riguarda un processo migliorato per produrre eptastigmina e suoi sali di addizione acida con acidi organici comprendente
1) preparazione di eserolina a partire da fisostigmina,
2) addizione di eptilisocianato all'eserolina a dare eptastigmina, e
3) se lo si desidera, formazione di un sale di addizione acida dell'eptastigmina con un acido organico,
in cui il miglioramento consiste nel fatto che la fase (1) viene realizzata
a) ponendo a reagire la fisostigmina con un adatto agente sililante a dare un Composto di formula
in cui R1 , R2 ed R3, uguali o diversi fra loro, sono alchile a basso peso molecolare, alchilene a basso peso molecolare o arile, e
b) sostituendo poi, nel Composto di formula (II) cosi ottenuto il gruppo SiR1R2R3 con un atomo di idrogeno.
Esempi di significati preferiti di R1, R2 ed R3 sono metile, etile, propile, butile, vinile e fenile. Ancor più preferibilmente R1, R2 ed R3 sono uguali fra di loro e sono metile.
Esempi di adatti agenti sililanti sono i disilazani quali, ad esempio, l'1,3-dimetil-1,1,3,3-tetrafenildisilazano, l'1,3-diferiil-1,1,3,3-tetrametildisilazano, L'1,3-divinil-1,1,3,3-tetrametildisilazano, e L'1,1,1,3,3,3-esametildisilazano (HDMS). L’agente silitante preferito secondo la presente invenzione è L'HDMS (1,1,1,3,3,3-esametildisilazano).
Quando L'agente sililante è liquido, la fase 1a viene preferibilmente condotta utilizzando, come diluente, un eccesso dell’agente sililante stesso. Tuttavia, la reazione può anche essere condotta in presenza di un adatto diluente organico od una adatta miscela di diluenti organici la cui natura può essere facilmente predeterminata, di caso in caso, dal tecnico del ramo, a seconda della natura dell'agente sililante usato e mediante semplici prove sperimentali di carattere routinario. La temperatura ed il tempo di reazione della fase 1a variano al variare dell'agente sililante e degli eventuali diluenti usati in funzione di parametri ben noti al tecnico del ramo. Tipicamente, nel caso dell'HDMS, la reazione può essere condotta senza aggiunta di alcun diluente ad una temperatura compresa tra 100° e 125°C, preferibilmente a circa 125°C, per un tempo compreso fra 4 ed 8 ore, preferibilmente 6 ore circa. Alternativamente, la reazione viene condotta in presenza di un diluente scelto fra gli idrocarburi aromatici quali, ad esempio, toluene, xilene e tetraidronaftalene, alla temperatura di riflusso della miscela di reazione. Esempio di diluente preferito è il toluene.
IL rapporto molare fisostigmina/HMDS è preferibilmente compreso tra 1:2 e 1:10- Ancor più preferibilmente esso è 1:2,5. La fase 1a porta al Composto (II), che è olio distillabile, con resa pressocchè quantitativa, accanto a N-metil urea.
II Composto di formula (II) è nuovo derivato stabile e protetto dell'eserolina. Esso costituisce, quindi, un ulteriore oggetto della presente invenzione.
La fase 1b viene preferibilmente condotta per metanolisi a temperatura ambiente per 1 ora. Dopo allontanamento dei prodotti volatili, L'eserolina grezza cosi ottenuta può essere trasformata in eptastigmina (fase 2) secondo tecniche note quali, ad esempio, quelle descritte nell’EP-A-0499179.
E' però stato sorprendentemete trovato che realizzando la reazione di addizione di eptilisocianato ad eserolina (fase 2) in presenza di una base e di un diluente polare aprotico si abbreviano sensibilmente i tempi di reazione rispetto a quando lo stesso tipo di reazione viene realizzato sempre in un diluente polare aprotico ma in presenza di sistema costituito da (i) quantità catalitiche di un sale d’ammonio quaternario e di un cianato di un metallo o da (ii) quantità catalitiche di un sale d'ammonio quaternario e di un alcolato di un metallo.
Esempi di adatti diluenti polari aprotici sono l'acetonitrile, il tetraidrofurano e gli eteri di glicoli quali L’1,2-dimetossietano, l'1,2-dietossietano, il diossano, il dietilen glicole dietil etere, il dietilen glicole divinil etere, il dietilen glicole dimetil etere (diglime) ed il trietilen glicole dimetil etere. Il diluente preferito è il diglime.
Esempi di adatte basi sono: idruro di sodio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, sodio metossido, trietilamina. La base preferita è il carbonato di potassio.
Tipicamente, L'eserolina grezza viene ripresa con diglime ed addizionata, in presenza di carbonato di potassio e in corrente di azoto, con eptilisocianato in rapporto molare compreso tra 1:1,05 e 1:2, preferibilmente 1:1,2.
Il rapporto molare eserolina/base può variare da 1:0,1 a 1:1; preferibilmente esso è di 1:0,1.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra 0° e 220°C, preferibilmente tra 20° e 25°C.
Dopo 2 ore circa a temperatura ambiente, la miscela di reazione viene lavorata a dare eptastigmina che può essere trasformata, se lo si desidera,in un suo sale di addizione acida (fase 3), quale il tartrato, secondo tecniche note.
La facile sostituzione quantitativa del gruppo carbammico (CH3NH-CO) della fisostigmina con un gruppo SiR1R2R3 (dove R1, R2 ed R3 hanno i significati già visti) era del tutto inattesa e costituisce una delle caratteristiche salienti della presente invenzione perché consente di ovviare a tutti gli inconvenienti delle tecniche note per preparare eserolina da fisostigmina. Un'altra caratteristica importante della presente invenzione è la facile trasformazione del silil derivato dell'eserolina (Composto di formula (II)) in eserolina, in condizioni blande e con buone rese.
Una terza caratteristica importante delta presente invenzione è costituita dal breve tempo richiesto, pur operando a temperatura ambiente, quando l'eserolina grezza viene fatta reagire con eptilisocianato in presenza di una base e di un diluente polare aprotico.
Queste ed altre caratteristiche della presente invenzione risulteranno ancora più evidenti dai seguenti esempi che vengono dati a scopo puramente illustrativo e non limitativo.
Esempio 1
Preparazione del trimetil-1,3a,8-esaidro-1,2,3a,8,8a-pirrol (2,3-b)indol-5-(3aS,8aR)trimetilsilil etere (Composto di formula II, R1=R2=R3=CH3)
Una sospensione di fisostigmina (2g; 7,3 mmoli) in HMDS (3,8 mi; 18 mmoli) è stata scaldata sotto agitazione per 6 ore alla temperatura di riflusso. L’eccesso di HMDS è stato allontanato a pressione ridotta. Dopo aggiunta di etere di petrolio (5 ,ml) la sospensione è stata lasciata sotto agitazione, a temperatura ambiente, per 30 minuti. Dopo filtrazione, la soluzione è stata evaporata a secchezza a dare 2 g (resa: 95 % del teorico) del composto desiderato sotto forma di olio giallo pallido.
p.e. 124-26°C (0,4 mbar).
Spettro<1>HNMR (CDCl3): delta = 0,22 (s, 9H); 1,40 (s, 3H); 1,92 (t, 2H); 2,67 (m, 2H); 2,88 (s, 3H); 4,00 (s, 1H); 6,28 (d, 1 H) ; 6,52 (s, 1H); 6,74 (d, 1H) .
Spett ro IR (velo liqui do) : cm<-1 >2958(s), 1493(s) , 1252(s) , 956(s).
Esempio 2
Preparazione del trimetil-1,3a,8-esaidro-1,2,3a,8,8a-pirrol ( 2,3-b)indol-5-(3aS,8aR)trimetilsilil etere (Composto di formula II, <=R>2<=>R3<=C H>3^ Una soluzione di fisostigmina (1g; 3,65 mmoli) e di HDMS (1,9 mi; 9 mmoli) in 5 mi di toluene è stata scaldata a rifluire per 48 ore. La miscela di reazione è stata poi lavorata come descritto nell'Esempio 1. E' stato cosi ottenuto il prodotto desiderato (resa: 95% del teorico).
Esempio 3
Preparazione di eptastigmina e del suo tartrato Una soluzione di trimetil-1,3a,8-esaidro-1,2,3a,8,8a-pirrol (2,3-b)indol-5-(3aS,8aR)trimetilsilil etere (1,2 g; 4,1 mmoli) in metanolo (12 ml)è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, in corrente di azoto, e poi evaporata a dare 0,9 g di eserolina. Alla soluzione di eserolina in diglime (18 ml) è stato aggiunto carbonato di potassio (0,09 g) ed in questa miscela è stata gocciolata, in 15 minuti e mantenendo una leggera corrente di azoto, una soluzione di eptilisocianato (0,79 mL; 4,9 mmoli) in diglime (4 ml.) La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, filtrata e diluita con acqua (75 ml)e HCl 1:4 (0,1 ml), per allontanare il diglime con distillazione azeotropica a pressione ridotta. Il residuo è stato ripreso con acqua (50ml) ed estratto con diclorometano (2 x 50 ; lamfla)-se organica è stata lavata con acqua (3 x 50 emsle)ccata su solfato di sodio. Dopo allontanamento del solvente a pressione ridotta, il residuo (1,3 g) è stato estratto con esano caldo (3 x 15ml), per rimuovere un'impurezza (Ν,Ν-dieptilurea).
Evaporando il solvente a pressione ridotta, sono stati ottenuti 950 mg di eptastigmina (resa: 64% del teorico) sotto forma di olio che è stato trasformato nel corrispondente tartrato secondo il procedimento descritto nell'EP-A-0298202 (resa: 90% del teorico rispetto all'eptastigmina; p.f. 121-123°C).
Esempio 4
Preparazione di eptastigmina tartrato Operando in modo analogo a quello descritto nell'Esempio 3 ma partendo da 0,5 g di trimetil-1,3a,8-esaidro-1,2,3a,8,8a-pirrol(2,3-b)indol-5-(3aS,8aR)trimetilsilil etere ed utilizzando idruro di sodio (in rapporto molare 1:1 con L'eserolina formatasi nel corso della reazione) in luogo del carbonato di potassio sono stati ottenuti 80 mg di eptastigmina tartrato.
Esempio 5
Preparazione di eptastigmina tartrato Una soluzione di trimetil-1,3a,8-esaidro-1,2,3a,8,8a-pirrol (2,3-b)indol-5-(3aS,8aR)trimetilsilil etere (II) (0,6 g; 2,05 mmoli) in metanolo (6 ml)è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente ed in corrente di azoto per 1 ora. Dopo evaporazione del metanolo a pressione ridotta, l'eserolina grezza ottenuta (0,45 g) è stata sciolta in 5 mi di acetonitrile. La soluzione, dopo aggiunta di trietilammina (0,29 mi; 2,05 mmoli) è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti. A questa soluzione è stata quindi aggiunta, a goccia a goccia in 10 minuti, una soluzione di eptilisocianato (0,4 mi; 2,5 mmoli) in 2 mi di acetonitrile e la miscela di reazione è stata tenuta sotto agitazione per 2 ore.
Dopo evaporazione a pressione ridotta. Il residuo è stato lavorato come descritto nell'Esempio 3. Resa: 0,2 g di eptastigmina tartrato.
Claims (29)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo migliorato per produrre eptastigmina e suoi sali di addizione acida con acidi organici comprendente 1) preparazione di eserolina a partire da fisostigmina, 2) addizione di eptilisocianato all'eserolina a dare eptastigmina, e 3) se lo si desidera, formazione di un sale di addizione acida dell'eptastigmina con un acido organico, in cui il miglioramento consiste nel fatto che la fase 1 viene realizzata a) ponendo a reagire la fisostigmina con un adatto agente sililante a dare un Composto di formula in cui R1, R2 ed R3, uguali o diversi fra loro, sono alchile a basso peso molecolare, alchilene a basso peso molecolare o arile, e b) sostituendo poi, nel Composto di formula (II) cosi ottenuto, il gruppo SiR1R2R3 con un atomo di idrogeno.
- 2. Un procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R1,R2 ed R3 sono metile, etile, propile, butile, vinile o fenile.
- 3. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che l'agente sililante è un disilazano.
- 4. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che l'agente sililante è scelto dal gruppo comprendente 1,3-dimetil-1,1,3,3-tetrafenildisilazano, 1,3-difenil-1,1,3,3-tetrametildisilazano, 1,3-divinil-1,1,3,3-tetrametildisilazano e 1,1,1,3,3,3-esametildisilazano (HDMS).
- 5. Un procedimento secondouna qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che l'agente sililante è L'HDMS.
- 6. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto che la fase 1a viene realizzata in presenza di almeno un diluente.
- 7. Un procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che il diluente è un idrocarburo aromatico.
- 8. Un procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che l'idrocarburo aromatico è il toluene, lo xilene o il tetraidronaftalene.
- 9. Un procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 ad 8, caratterizzato dal fatto che la fase 1a viene realizzata alla temperatura di riflusso della miscela di reazione.
- 10. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto che la fase 1a viene realizzata in assenza di diluenti e ad una temperatura compresa tra 100° e 125°C.
- 11. Un procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare fisostigmina/HMDS è compreso tra 1:2 e 1:10.
- 12. Un procedimento secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare fisostigmina/HMDS è di 1:2,5.
- 13. Un procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 ad 12, caratterizzato dal fatto che la fase 1b viene realizzata mediante metanolisi.
- 14. Un procedimento secondo la rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che la fase 1b viene realizzata a temperatura ambiente per 1 ora.
- 15. Un procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 14, caratterizzato dal fatto che la fase 2 viene condotta in presenza di una base e di un diluente polare aprotico.
- 16. Un procedimento secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che il diluente polare aprotico è scelto dal gruppo comprendente l'acetonitrile, il tetraidrofurano e gli eteri di glicoli.
- 17. Un procedimento secondo la rivendicazione 16, caratterizzato dal fatto che l'etere di un glicole è scelto dal gruppo comprendente 1,2-dimetossietano, 1,2-dietossietano, diossano, dietilen glicole dietil etere, dietilen glicole divinil etere, dietilen glicole dimetil etere (diglime) e trietilen glicole dimetil etere.
- 18. Un procedimento secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che il diluente polare aprotico è il diglime.
- 19. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 15 a 18, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare eserolina/eptilisocianato è compreso tra 1:1,05 e 1:2.
- 20. Un procedimento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare eserolina/eptilisocianato è di 1:1,2.
- 21. Un procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 15 a 20, caratterizzato dal fatto che la reazione di addizione viene condotta ad una temperatura compresa tra 0° e 160°C.
- 22. Un procedimento secondo la rivendicazione 21, caratterizzato dal fatto che la reazione di addizione viene condotta ad una temperatura compresa tra 20° e 25°C.
- 23. Un procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 15 a 22, caratterizzato dal fatto che la base è scelta dal gruppo comprendente idruro di sodio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, sodio metossido e trietilamina.
- 24. Un procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 15 a 22, caratterizzato dal fatto che la base è il carbonato di potassio.
- 25. Un procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 15 a 24, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare eserolina/base è compreso fra 1:0,1 e 1:1.
- 26. Un procedimento secondo la rivendicazione 25, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare eserolina/base è di 1:0,1.
- 27. Un Composto di formula (II) N N CH3 CH3 in cui R1, R2 ed R3, uguali o diversi fra loro, sono alchile a basso peso molecolare, alchilene a basso peso molecolare o arile,
- 28. Un Composto secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che R1, R2 ed R3 sono metile, etile, propile, butile, vinile o fenile.
- 29. Un Composto secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che R1, R2 ed R3 sono uguali fra di loro e sono metile.
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