RS51317B - Postupci pravljenja 3-0 zaštićenih morfinona i 3-0 zaštićenih morfinon dienol karboksilata - Google Patents

Postupci pravljenja 3-0 zaštićenih morfinona i 3-0 zaštićenih morfinon dienol karboksilata

Info

Publication number
RS51317B
RS51317B RSP-2010/0064A RSP20100064A RS51317B RS 51317 B RS51317 B RS 51317B RS P20100064 A RSP20100064 A RS P20100064A RS 51317 B RS51317 B RS 51317B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
base
morphinone
Prior art date
Application number
RSP-2010/0064A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Stumpf
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34860329&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51317(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Publication of RS51317B publication Critical patent/RS51317B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Postupak za dobijanje jedinjenja formule (III):koji se sastoji od:(a) reagovanja jedinjenja formule (I):pod pogodnim uslovima, u prisustvu smeše jedinjenja formule R1SR2 i trihloroizocijanurinske kiseline, tako da se dobije jedinjenje formule (II):ib) reagovanja jedinjenja formule (II) pod povoljnim uslovima sa prvom bazom i agensom za acilovanje, formule R4(C(O)OC(O)R4 ili R4C(O)X, tako da se dobije jedinjenje formule (III), u kome su:R1 i R2 svaki nezavisno, -(C1-C20)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil;R3 je neka zaštitna grupa;R4 je –(C1-C10)alkil; iX je –Cl, Br ili –I.Prijava sadrži još 22 patentna zahteva.

Description

1. OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na postupke pravljenja 3-0 zaštićenih morfinona i 3-0 zaštićenih morfinon dienol karboksilata.
2. STANJE TEHNIKE
Morfijum i strukturni analozi morfijuma ("morfijumski alkaloidi"), kao što su kodein, hidrokodon, hidromorfon, nalokson, naltrekson, oksikodon i oksimorfon, se koriste prilikom ordiniranja analgetičkih lekova. Drugi analozi morfijuma, npr. tebain, korisni su polazni materijali za dobijanje analgetičkih morfijumskih alkaloida. Međutim, tebain je samo jedna minorna komponenta morfijumskih alkaloida, koja se nalazi u semenkama maka, a sintetski postupci za dobijanje tebaina su relativno skupi (videti, U.S. Patent No. 6,262,266 B1, priznat Chiu-u et al.)
Kodeinon dienol acetat, koji je 3-O-metil derivat morfinon dienol acetata, je morfijumski alkaloid, koristan za dobijanje analgetičkih alkaloida koji su antagonistični prema morfijumu, kao što su nalokson, naltrekson i oksikodon (videti U.S. Patent No. 6,013,796, priznat Huang-u et al.). Kodeinon dienol acetat se može dobiti oksidacijom kodeina u kodeinon, pa zatim acilovanjem (videti, npr. U.S. Patent No. 6,013,796, priznat Huang-u et al.).
Poznati su i drugi 3-0 zaštićeni morfinon dienol karboksilati, a obično se dobijaju oksidacijom odgovarajućih 3-0 zaštićenih morfijuma, pa zatim acilovanjem. Niz ovih 3-O zaštićenih morfinon dienol karboksilata je korišćen za dobijanje drugih korisnih morfijumskih alkaloida.
Nastavak teksta se odnosi na poznate postupke pravljenja 3-0 zaštićenih morfinona, oksidacijom odgovarajućih 3-0 zaštićenih morfijuma.
Kodein je 3-0-metilmorfijum, a kodeinon je 3-0-metilmorfinon.
U U.S. Patent No. 2,654,75, priznat Homeyer-u et al., opisana je reakcija kodeina sa aluminijum-tri(terc-butoksidom) i metoksicikloheksanonom u toluenu, uz formiranje kodeinona, sa objavljenim prinosom kodeinona manjim od 50%.
Ninan et al.,Tetrahedron48, 6709-6716 (1992), opisuju reakciju 3-0-dimetil-ć-butilsililmorfijuma sa mangan-oksidom, u hloroformu, na 25°C, uz formiranje 3-0-dimetil-f-butilsililmorfinona.
U ovoj referenci Ninan-a et al. opisuje se takođe reakcija 3-O-dimetil-f-butilsililmorfijuma sa tetrapropilamonijum-perrutenatom i N-metilmorfolin-N-oksidom, u dihlorometanu, na temperaturi koja nije naznačena, uz formiranje 3-O-dimetil-f-butilsililmorfinona, sa prinosom od oko 86%.
U U.S. Patent No. 6,013,796, priznat Huang-u et al., opisana je reakcija 3-0-acetilmorfijuma sa kompleksom formiranim od dimetilsulfoksida ("DMSO") i oksalil hlorida, u prisustvu baze ("Swern-ov proces oksidacije"), na -78°C, dajući odgovarajući 3-acetilmorfinon, sa prinosom od 73%. U U.S. Patent No. 6,013,796, opsano je takođe reagovanje 3-O-benzilmorfijuma, pod sličnim uslovima, koje daje 3-O-benzilmorfinon, sa prinosom od 65%. Međutim, opisani proces zahteva najmanje 2,5 molskih ekvivalenata DMSO po molu morfijuma i generiše kao sporedni proizvod dimetilsulfid neugodnog mirisa.
I pored ovih opisanih postupaka postoji potreba za poboljšanim postupcima pravljenja 3-0 zaštićenih morfinona.
Swern-ov proces oksidacije, opisan gore, predstavljao je žižu interesovanja značajnih istraživanja, zato što se pomoću njega izbegava upotreba agresivnih neorganskih oksidanasa, kao što je Mn02, a on je obično koristan za oksidaciju primarnih i sekundarnih alkohola u respektivne aldehide i ketone. Na primer, De Luca et al., uJ. Org. Chem.66, 7907-7909 (2001), opisuju reakciju primarnog i sekundarnog alkohola sa kompleksom formiranim od DMSO i trihlorocijanurne kiseline ("TCCA"), u tetrahidrofuranu ("THF"), na -30°C, u prisustvu trietilamina, dajući odgovarajuće aldehide i ketone, respektivno. Međutim, kao sporedni proizvod reakcije stvara se dimetil-sulfid neugodnog mirisa. Stoga, mnogo truda je uloženo u modifikovanje Swern-ovog procesa oksidacije, ili u razvoj privlačnijih alternativa.
Tekst u nastavku se odnosi na poznate modifikacije i alternative Swern-ovog procesa oksidacije.
Nishide et al.,Tetrahedron Lett.43, 5177-5179 (2002), opisuju Swern-ov proces oksidacije sa manje neugodnim mirisom, koji koristi dodecilmetilsulfoksid, kao sulfoksidni reaktant.
Harris et al.,J. Org. Chem.63, 2407-2409 (1998), opisuju opisuju Swern-ov proces oksidacije sa manje neugodnim mirisom, koji koristi kao sulfoksidni reaktant 6-(metilsulfinil)heksanoinsku kiselinu vezanu za polimer, a ovaj sulfoksidni reaktant se može regenerisati reakcijom sulfida, sporednog poroizvoda, sa Nal04.
Alternativu Svvern-ovoj reakciji opisali su Corey et al., uJ. Am. Chem. Soc.94, 7386-7587 (1972), gde primarni ili sekundarni alkohol reaguje sa kompleksom koji se formira od dimetilsulfida i N-hlorosukcinamida ("NCS") ili Cl2, na -25°C, u prisustvu neke baze (Corey-Kim-ova oksidacija") uz formiranje odgovarajućeg aldehida i ketona, respektivno. Međutim, u ovoj Corey-ovoj referenci se opisuje da reakcija 2-cikloheksenola formira hlorocikloheksen, a ne 2-cikloheksenon. Pored toga, opisani proces koristi kao reagens dimetilsulfid neprijatnog mirisa.
Oshugi et al.Tetrahedron59, 8393-8398 (1992) opisuju Corey-Kim-ov proces oksidacije sa manje neprijatnim mirisom, gde primarni ili sekundarni alkohol reaguje sa CH3S(Ci2H25) i NCS, u prisustvu trietilamina, na -40°C, ali opisani proces koristi najmanje 3-struki molski višak sulfida i NCS-a po molu alkohola.
U U.S. Patent No. 6,177,567, opisan je postupak za dobijanje oksikodona i njegovih soli, iz kodeina, koji se sastoji od oksidacije kodeina u kodeinon, stvaranja dienolsilil etra, srodnika kodeinona, u jakoj aminskoj bazi, zatim oksidacije ovog srodnog dienolsilil etra upotrebom persirćetne kiseline, pa hidrogenovanja dobijenog proizvoda 14-hidroksikodeinona. U ovom dokumentu se spominje nekoliko postupaka oksidacije kodeina u kodeinon, uključujući Swern-Moffat-ov tip oksidacije (zasnovan na DMSO).
I pored ovih opisanih postupaka, postoji potreba za poboljšanim postupcima oksidacije primarnih ili sekundarnih alkohola u odgovarajuće aldehide ili ketone, respektivno.
Citiranje bilo koje od referenci u ovom 2. odeljku prijave, nije prihvatanje da ta referenca predstavlja prethodno stanje tehnike relevantno za ovu prijavu.
3. IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
U jednoj realizaciji ovaj pronalazak se odnosi na postupke za pravljenje jedinjenja formule (II): koji se sastoje od toga da se dozvoli da jedinjenje formule (I):
reaguje pod povoljnim uslovima, u prisustvu smeše jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurne kiseline, tako da se napravi jedinjenje formule (II), u kome su:
R1i R2svaki nezavisno, je -(CrC2o)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil; a
R<3>je neka zaštitna grupa.
U ovoj realizaciji, jedinjenje formule (II) predstavlja jedinjenje formule (Ma):
a jedinjenje formule (III) predstavlja jedinjenje formule (lila):
Ovaj pronalazak odnosi se takođe na postupke za pravljenje 3-0 zaštićenih dienol karboksilatnih derivata morfinona.
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na postupke za pravljenje jedinjenja formule (III):
koji se sastoje od:
(a) dozvoljavanja da jedinjenje formule (1): reaguje pod povoljnim uslovima, u prisustvu smeše jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanume kiseline, tako da se napravi smeša koja sadrži jedinjenje formule (II):
i
(b) dozvoljavanjem da jedinjenje formule (II) reaguje pod povoljnim uslovima sa prvom bazom i agensom za acilovanje, formule R4C(0)OC(0)R4ili R4C(0)X, tako da se napravi jedinjenje formule (III), u kome su: Rii R2svaki nezavisno, je -(Ci.C2o)alkil, -(C3-C8)cikloalkil, ili -fenil;
R3je neka zaštitna grupa; a
R4je -(CrCio)alkil; i
X je-Cl,-Br ili-I.
Ovaj pronalazak može potpunije biti shvaćen pozivanjem na detaljan opis koji sledi i na primere koji ga ilustruju, kroz koje se daju egzemplarne, neograničavajuće realizacije ovog pronalaska.
4. DETALJNI OPIS PRONALASKA
4.1. Definicije
Kako se ovde koristi, generička fraza "3-0 zaštićeni morfijum" se odnosi na jedinjenje koje ima strukturu formule (I):
u kojoj R3predstavlja neka zaštitna grupa.
Jedinjenje formule (la) ima strukturu:
u kojoj R3predstavlja neka zaštitna grupa.
Kako se ovde koristi, generička fraza "3-0 zaštićeni morfinon" se odnosi na jedinjenje koje ima strukturu formule (II):
u kojoj R3predstavlja neka zaštitna grupa.
Jedinjenje formule (lla) ima strukturu:
u kojoj R3predstavlja neka zaštitna grupa.
Kako se ovde koristi, generička fraza "3-0 zaštićeni morfinon dienol karboksilat" se odnosi na jedinjenje koje ima strukturu formule (III):
u kojoj R3predstavlja neka zaštitna grupa, a R4predstavlja -(CrC-io)alkil.
Jedinjenje formule (III) ima strukturu:
u kojoj R3predstavlja neka zaštitna grupa, a R4predstavlja —(C1-Cio)alkil.
Kako se ovde koristi, termin "halo" se odnosi na -F, -Cl, -Br ili -I.
Kako se ovde koristi, termin "-(C-i-Cio)alki<r>označava zasićeni ugljovodonik ravog lanca ili račvastog lanca, koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika. Predstavnici zasićenog ravnog lanca su -metil, -etil, -n-proil, -n-butil, -n-pentil, -n-heksil, -n-heptil, -n-oktil, -n-nonil i -n-decil. Predstavnici zasićenih račvastih -(CrC10)alkila su -izopropil, -sek-butil, -izobutil,
-terc-butil i slično.
Kako se ovde koristi, termin "-(C1-C2o)alkil" označava neki zasićeni ugljovodonik ravnog lanca ili račvast, koji ima od 1 do 20 atoma ugljenika. Predstavnici zasićenih -(d-C2o)alkila ravnog lanca su -metil, -etil, -n-proil, -n-butil, -n-pentil, -n-heksil, -n-heptil, -n-oktil, -n-nonil, -n-decil, -n-undecil, -n-dodecil, -n-tridecil, -n-tetradecil, -n-pentadecil, -n-heksadecil, -n-heptadecil, -n-oktadecil, -n-nonadecil i -n-eikozil. Primeri, ali bez ograničavanja, zasićenih račvastih -(Ci-C20)alkila su -izopropil, -sek-butil, -izobutil,
-terc-butil i slično.
Kako se ovde koristi, fraza "zaštitna grupa" označava neku grupu, koja se razlikuje od -H, a korisna je za zaštitu 3-0 položaja u morfijumu, morfinonu i morfinon dienol karboksilatu od neželjenih reakcija. Ukoliko se želi, zaštitne grupe se mogu zameniti sa
-H ili nekom drugom grupom, posle formiranja jedinjenja formule (III).
Kako se ovde koristi, fraza "anhidrovan", kada se koristi pozivanjem na neki organski rastvarač, ukoliko se drugačije ovde ne definiše, označava neki organski rastvarač koji ima količinu vode manju od oko 0,01 mas% od ukupne mase vode i organskog rastvarača.
Kako se ovde koristi, fraza "reagens koji sadrži hlor", kada se koristi pozivanjem na postupak formiranja morfinona ili korak formiranja morfinona, odnosi se na trihloroizocijanumu kiselinu, koja predstavlja jedinjenje koje ima reaktivni hlor, koji je koristan za promovisanje stvaranja jedinjenja formule (II) iz jedinjenja formule (I).
Kako se ovde koristi, termin "izolovanje", kada se koristi pozivanjem na neku smešu koja se sastoji od jedinjenja formule (II) ili (III), označava razdvajanje jedinjenja formule (II) ili (III) od organskog rastvarača, ako je prisutan, ili vode, ako je prisutna.
4. 2. Postupci oksidacije primarnih ili sekundarnih alkohola
Ova prijava opisuje postupke za oksidaciju nekog primarnog ili sekundarng alkohola uz formiranje respektivnih aldehida ili ketona ("postupak formiranja karbonila"). U poređenju sa poznatim postupcima, ovi postupci oksidacije primarnih ili sekundarnih alkohola se mogu obavljati pod blažim uslovima i/ili uz efikasnije iskorišćenje reagenasa, nego u konvencionalnim procesima.
U jednoj realizaciji, ovaj postupak formiranja karbonila se sastoji od korišćenja procesa oksidacije sa manje neprijatnim mirisom.
U jednoj realizaciji, u ovoj prijavi se opisuje postupak za pravljenje ketona, koji se sastoji od dozvoljavanja da sekundarni alkohol reaguje pod povoljnim uslovima, u prisustvu jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurne kiseline i neke baze, tako da se napravi keton, pri čemu R1i R2, svaki nezavisno, predstavlja -(Ci-C2o)alkil, -(C3-Cs)cikloalkil ili
-fenil.
Korisni sekundarni alkoholi su jedinjenja formule (I) ili (la), u kojima R3predstavlja neka zaštitna grupa.
U jednoj realizaciji, ovaj postupak formiranja karbonila sa sastoji od upotrebe jedinjenja formule (I), u kome R3predstavlja neka zaštitna grupa.
U jednoj realizaciji, ovaj postupak formiranja karbonila se sastoji od upotrebe nekog sekundarnog alkohola formule (la).
Primeri, ali bez ograničavanja, zaštitnih grupa, koje su korisne kada postupak formiranja karbonila sadrži jedinjenja formule (I), su -(Ci-Cio)alkil; -benzil; acili, kao što su
-C(O)(Ci-Ci0)alkil i -C(0)C6H5; karbonati, kao što je -C(O)O(CrC10)alkil; silili, kao što je -Si((CrC10)alkil)3, -Si(aril)((Ci-C10)alkil)2i -Si(aril)2((C1-C10)alkil); fosfinoksidi, kao što
je -P(0)(CH3)2; fosfinsulfidi, kao što je -P(S)(CH3)2; i arilsulfonati, kao što je -S(0)OC6-p-CH3.
U jednoj realizaciji, ovaj postupak formiranja karbonila se sastoji od upotrebe jedinjenja formule (I), u kojoj R3predstavlja -(CrC10)alkil, -benzil, -C(O)(d-Ci0)alkil, -C(0)0(Cr C10alkil), -Si((Ci-C10)alkil)3, -Si(aril)((CrC10)alkil)2, -Si(aril)2((CrC10)alkil), -P(0)((Cr Ci0)alkil)2, -P(S)((Ci-C10)alkil)2ili -S(0)OC6H4-p-CH3.
U jednoj realizaciji, ovaj postupak formiranja karbonila se sastoji od upotrebe jedinjenja formule (I) u kojoj R3predstavlja CH3.
U sledećoj realizaciji, ovaj postupak formiranja karbonila se sastoji od upotrebe jedinjenja formule (I) u kome R3predstavlja —Si((C1-C10)alkil)3, -Si(aril)((Ci-C10)alkil)2, ili
-Si(aril)2((Ci-Cio)alkil).
U sledećoj realizaciji, ovaj postupak formiranja karbonila se sastoji od upotrebe jedinjenja formule (I) u kome R3predstavlja -Si((Ci-C10)alkil)3.
U sledećoj realizaciji, ovaj postupak formiranja karbonila se sastoji od upotrebe jedinjenja formule (I) u kome R3predstavlja -Si(CH3)2(C(CH3)3).
U sledećoj realizaciji, ovaj postupak formiranja karbonila se sastoji od upotrebe jedinjenja formule RiSR2, u kojojR-[predstavlja metil, a R2predstavlja -(Ci-C2o)alkil,
-(C3-C8)cikloalkil ili -fenil.
U sledećoj realizaciji, ovaj postupak formiranja karbonila se sastoji od upotrebe jedinjenja formule R1SR2, u kojoj R1predstavlja -CH3, a R2predstavlja -((VC^alkil.
U sledećoj realizaciji, ovaj postupak formiranja karbonila se sastoji od upotrebe jedinjenja formule RiSR2, u kojoj R1predstavlja -CH3, a R2predstavlja -(C12)alkil.
Bazu predstavlja neka organska baza ili neka neorganska baza. Primeri organskih baza, ali bez ograničavanja, koje su korisne u ovom postupku formiranja karbonila, su organski amini, kao što su npr. trialkilamini, kao što su trimetilamin, trietilamin, tri-n-propilamin, tri-n-butilamin, dietilmetilamin, dimetiletilamin, diizopropiletilamin i slično; arildialkilamini, kao što su dimetilfenilamin i dietilfenilamin; piridin i piridin supstituisan sa jednim ili više -(CrC4)alkila, kao što su 2-metilpiridin, 3-metilpiridin, 4-metilpiridin, 2,3-dimetilpiridin, 2,4-dimetilpiridin, 2,5-dimetilpiridin, 3,4-dimetilpiridin, 3,5-dimetilpiridin, 2,3,4-trimetilpiridin, 2,3,5-trimetilpiridin, 2,4,5-trimtilpiridin i slično; piridin supstituisan sa dialkilamino grupama, kao što je para-N,N-dimetilaminopiridin; soli alkalnih metala i slabih kiselina, kao što su npr. litijum, natrijum, kalijum, rubidijum i cezijum karboksilati; i bilo koja njihova kombinacija.
Primeri, ali bez ograničavanja, neorganskih baza, koje su korisne u ovom postupku formiranja karbonila, su hidroksidi alkalnih metala, kao što su litijum, natrijum, kalijum, rubidijum i cezijum.
U jednoj realizaciji bazu predstavlja neka organska baza. U sledećoj realizaciji, ovu organsku bazu predstavlja neki organski amin. U sledećoj realizaciji, ovaj organski amin je trietilamin, diizopriopiletilamin, pirdin, dimetilpiridin ili dimetilaminopiridin. U sledećoj realizaciji ovaj organski amin predstavlja trietilamin.
U sledećoj realizaciji bazu predstavlja neka neorganska baza.
Jedinjenja formule (I) i (la) su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti postupcima koji su opisani u Odeljku 4.3.
Trihloroizocijanurna kiselina je dostupna iz firme Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl.
Jedinjenja formule PmSR2su komercijalno dostupna iz firme Lancaster Svnthesis, VVindham, NH, ili se mogu dobiti reagovanjem jedinjenja formule RiSH sa K2C03i R2I, u dimetilformamidu, kao što su opisali Ohsugi et al., uTetrahedron 59, 8393-8398(2003).
U jednoj realizaciji, količina alkohola, koji se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, kreće se od oko 1,0 do oko 9,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu trihloroizocijanurne kiseline; u drugoj realizaciji, količina alkohola, koji se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, kreće se od oko 2,0 do oko 5,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu trihloroizocijanurne kiseline; a u sledećoj realizaciji, količina alkohola, koji se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, kreće se od oko 2,0 do oko 4,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu trihloroizocijanurne kiseline.
U jednoj realizaciji, količina jedinjenja formule R-|SR2, koja se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, kreće se od oko 1,0 do oko 9,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu trihloroizocijanurne kiseline; u drugoj realizaciji, količina jedinjenja formule R1SR2, koja se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, kreće se od oko 2,0 do oko 5,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu trihloroizocijanurne kiseline; a u sledećoj realizaciji, količina jedinjenja formule RiSR2, koja se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, kreće se od oko 2,5 do oko 3,5 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu trihloroizocijanurne kiseline.
U jednoj realizaciji, količina baze, koja se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, kreće se od oko 1,0 do oko 15,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu trihloroizocijanurne kiseline; u drugoj realizaciji, količina baze, koja se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, kreće se od oko 2,0 do oko 10,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu trihloroizocijanurne kiseline; a u sledećoj realizaciji, količina baze, koja se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, kreće se od oko 2,5 do oko 7,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu trihloroizocijanurne kiseline.
U jednoj realizacij, ovaj postupak formiranja karbonila se obavlja u prisustvu nekog organskog rastvarača. Primeri, ali bez ograničavanja, organskih rastvarača korisnih u ovom postupku formiranja karbonila, su aromatični ugljovodonici, kao što su benzen, toluen, ksilen, mezitilen, hlorobenzen; halogenovani (C-i-C4)ugljovodonici, kao što su dihlorometan, hloroform, ugljentetrahlorid i dihloroetan; etri, kao što su dietiletar, dipropiletar, dibutiletar, metil-terc-butiletar, tetrahidrofuran, metiltetrahidrofuran; i etilacetat.
U jednoj realizaciji, organski rastvarač, kada se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, predstavlja benzen, toluen, ksilen, mezitilen, hlorobenzen, dihlorometan, hloroform, ugljentetrahlorid, dihloroetan, dietiletar, dipropiletar, dibutiletar, metil-terc-butiletar, tetrahidrofuran, etilacetat, ili bilo koja njihova kombinacija.
U sledećoj realizaciji, organski rastvarač, kada se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, predstavlja dihlorometan.
U sledećoj realizaciji, organski rastvarač predstavlja ili sadrži toluen.
U jednoj realizaciji, organski rastvarač, kada se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, prisutan je u količini koja se kreće od oko 0,1 masenog dela, pa do oko 50 masenih delova, računato na masu jedinjenja formule P^SF^. U drugoj realizaciji, organski rastvarač, kada se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, prisutan je u količini koja se kreće od oko 0,1 masenog dela, pa do oko 25 masenih delova, računato na masu jedinjenja formule R1SR2. U sledećoj realizaciji, organski rastvarač, kada se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, prisutan je u količini koja se kreće od oko 0,1 masenog dela, pa do oko 10 masenih delova, računato na masu jedinjenja formule R1SR2.
U jednoj realizaciji, organski rastvarač, kada se koristi u ovom postupku formiranja karbonila, je anhidrovan. Anhidrovani organski rastvarači su komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti dovođenjem u kontakt organskog rastvarača sa pogodnim agensom za dehidrataciju, kao što su npr. molekulska sita; reaktivni metali, kao što su Li, Na ili K, i njihove smeše; hidridi metala, kao što su CaH ili LiAIH4; i oksidi metala i metaloida, kao što su BaO, CaO i P205(videti, Amarego et al., "Purification of Laboratorv Chemicals"
(4. izdanje, 1996); i Gordan et al.,The Chemist' s Companion445-447 (1972)). Količina vode u organskom rastvaraču se može odrediti pomoću, npr. Karl-Fisher-ove titracije (videti, ASTM E1064-00 i ASTM E203-01).
Ovaj postupak dobijanja karbonila se obavlja pod povoljnim uslovima za pravljenje nekog aldehida ili ketona. U jednoj realizaciji, ovaj postupak dobijanja karbonila se obavlja sve dok se najmanje oko 80 mol% alkohola ne konvertuje u aldehid ili keton; u drugoj realizaciji, ovaj postupak dobijanja karbonila se obavlja sve dok se najmanje oko 95 mol% alkohola ne konvertuje u aldehid ili keton; a u sledećoj realizaciji, ovaj postupak dobijanja karbonila se obavlja sve dok se najmanje oko 99 mol% alkohola ne konvertuje u aldehid ili keton.
Napredovanje ovog postupka dobijanja karbonila se može pratiti korišćenjem konvencionalnih analitičkih tehnika, kao što su, ali bez ograničavanja, tankoslojna hromatografija ("TLC"), tečna hromatografija visoke performanse ("HPLC"), gasna hromatografija ("GC"), gasno-tečna hromatografija ("GLC"), infracrvena spektroskopija ("IR") i spektroskopija nuklearne magnetne rezonance ("NMR"), kao štosu<1>H ili<13>C
NMR.
Tipično, vreme koje je dovoljno za obavljanje ovog postupka dobijanja karbonila se kreće od oko 0,25 h do oko 20 h; u sledećoj realizaciji, vreme koje je dovoljno za obavljanje ovog postupka dobijanja karbonila se kreće od oko 0,5 h do oko 10 h; a u sledećoj realizaciji, vreme koje je dovoljno za obavljanje ovog postupka dobijanja karbonila se kreće od oko 1 h do oko 5 h.
Tipično, temperatura koja je dovoljna za obavljanje ovog postupka dobijanja karbonila se kreće od oko -78°C do oko 130°C; u drugoj realizaciji, temperatura koja je dovoljna za obavljanje ovog postupka dobijanja karbonila se kreće od oko -50°C do oko 50°C; a u sledećoj realizaciji, temperatura koja je dovoljna za obavljanje ovog postupka dobijanja karbonila se kreće od oko -40°C do oko 50°C.
Ovaj postupak dobijanja karbonila se može obavljati pod sniženim pritiskom, pod atmosferskim pritiskom ili pod povišenim pritiskom. U jednoj realizaciji, ovaj postupak dobijanja karbonila se obavlja pod atmosferskim pritiskom.
U sledećoj realizaciji, korak formiranja karbonila se obavlja u inertnoj atmosferi, kao što je npr. u N2, He, Ne, Ar, Kr, Xe, ili u bilo kojoj njihovoj kombinaciji. U jednoj realizaciji, korak formiranja karbonila se obavlja u N2atmosferi.
Redosled dodavanja jedinjenja formule RiSR2, trihloroizocijanurne kiseline, primarnog ili sekundarnog alkohola, baze i organskog rastvarača, ukoliko uopšte postoji, može se varirati. Primeri su kao što sledi.
U jednoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj postupak za dobijanje karbonila se obavlja dodavanjem primarnog ili sekundarnog alkohola, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača, u smešu koja se sastoji od jedinjenja formule RiSR2, trihloroizocijanurne kiseline i baze, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača.
U sledećoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj postupak za dobijanje karbonila se obavlja dodavanjem smeše koja se sastoji od jedinjenja formule RiSR2, trihloroizocijanurne kiseline i baze.opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača, u primarni ili sekundarni alkohol, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača.
U sledećoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj postupak za dobijanje karbonila se obavlja dodavanjem baze, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača, u smešu koja se sastoji od jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurne kiseline, opciono u prisustvu nekog organskog rastavrača, a zatim dodavanjem primarnog ili sekundarnog alkohola, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača.
U sledećoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj postupak za dobijanje karbonila se obavlja dodavanjem smeše koja se sastoji od jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurne kiseline, opciono u prisustvu nekog organskog rastavrača, u bazu, opciono u prisustvu nekog organskog rastavrača, a zatim dodavanjem primarnog ili sekundarnog alkohola, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača.
U sledećoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj postupak za dobijanje karbonila se obavlja dodavanjem primarnog ili sekundarnog alkohola, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača, u smešu koja se sastoji od jedinjenja formule RiSR2i trihloroizocijanurne kiseline, opciono u prisustvu nekog organskog rastavrača, a zatim dodavanjem baze, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača.
U sledećoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj postupak za dobijanje karbonila se obavlja dodavanjem jedinjenja formule (I), opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača, u smešu koja se sastoji od jedinjenja formule R-|SR2 i trihloroizocijanurne kiseline, opciono u prisustvu nekog organskog rastavrača, a zatim dodavanjem baze, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača.
U sledećoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj postupak za dobijanje karbonila se obavlja dodavanjem baze, opciono u prisistvu nekog organskog rastvarača, u smešu koja se sastoji od jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurne kiseline, opciono u prisustvu nekog organskog rastavrača, a zatim dodavanjem jedinjenja formule (I), opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača.
Aldehid ili keton, formiran u ovom postupku dobijanja karbonila, može se izolovati i prečistiti postupcima koji su poznati u stanju tehnike. Na primer, reakciona smeša koja sadrži aldehid ili keton može se prečistiti frakcionom destilacijom; hromatografijom na silicijum-dioksidu, aluminijum-oksidu ili na FLORISIL-u TM; i/ili rekristalizacijom. Ukoliko reakciona smeša koja sadrži aldehid ili keton, sadrži još i organski rastvarač, sav ili deo ovog organskog rastvarača se može ukloniti, tipično isparavanjem, pre prečišćavanja.
Primeri, ali bez ograničavanja, organskih rastvarača koji se koriste kao eluenti u hromatografiji su alifatični (C4-Cio)ugljovodonici ravnog lanca ili račvastog lanca, kao što su butani, pentani, heksani, heptani, oktani, nonani i dekani; alifatični ciklični (C4-C7)ugljovodonici, kao što su ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan i cikloheptan; aromatični ugljovodonici, kao što su benzen, toluen i ksilen; od kojih svaki može biti supstituisan sa jednom ili više -halo grupa.
Drugi primeri organskih rastvarača, ali bez ograničavanja, koji se koriste kao eluenti u hromatografiji, su halogenovani (Ci-C4)ugljovodonici, kao što su hlorometan, metilenhlorid, hloroform i ugljentetrahlorid; (Ci-C10)alifatični alkoholi, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, sek-butanol, izobutanol, terc-butanol, n-pentanol, n-heksanol, n-heptanol, n-oktanol, n-nonanol, n-dekanol i slično; dialkiletri, kao što su dietiletar, diizopropiletar, dibutiletri i metilbutiletri; diariletri, kao što je difeniletar; ciklični etri, kao što su tetrahidrofuran i dioksan; glimovi, kao što je etilenglikol dimetiletar; etilacetat; dimetilsulfoksid; N-metilpirolidinon; heksametil-fosforamid; dimetilformamid; i bilo koja njihova smeša.
U jednoj realizaciji, organski rastvarač, koji se koristi kao eluent u hromatografiji, je neki alifatični ugljovodonik i neki etar.
Ova prijava još opisuje kompozicije koje sadrže primarni ili sekundarni alkohol, jedinjenje formule RiSR2, kako je ovde definisano, trihloroizocijanurnu kiselinu i bazu. Ove kompozicije su korisne za pravljenje ketona ili aldehida, opisanih gore.
Primeri, ali bez ograničavanja, primarnih ili sekundarnih alkohola, jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurne kiseline i baza, su oni koji su opisani gore u postupku formiranja karbonila.
U sledećoj realizaciji, ova prijava opisuje kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule RiSR2, trihloroizocijanurne kiseline, baze i jedinjenja formule (I), u kome R3predstavlja neka zaštitna grupa.
U sledećoj realizaciji, ova prijava opisuje kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurne kiseline, baze i jedinjenja formule (I), u kome R3predstavlja -(CrCio)alkil, -benzil, -C(O)(CrCi0)alkil, -C(O)O(CrCi0alkil), -Si((Cr Ci0)alkil)3, -Si(aril)((CrCio)alkil)2, Si(aril)2((C1-C10)alkil), -PCO^d-doJalkil^, -P(S)((Ci-C10)alkil)2ili -S(0)OC6H4-p-CH3.
U sledećoj realizaciji, ova prijava opisuje kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule RiSR2, trihloroizocijanurne kiseline, baze i jedinjenja formule (I), u kome R3predstavlja -Si((CrCio)alkil)3, -Si(aril)((CrC10)alkil)2ili Si(aril)2(Ci-Ci0)alkil.
U sledećoj realizaciji, ova prijava opisuje kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule R-|SR2, trihloroizocijanurne kiseline, baze i jedinjenja formule (I), u kome R3predstavlja -Si((CrCi0)alkil)3.
U sledećoj realizaciji, ova prijava opisuje kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule RiSR2, trihloroizocijanurne kiseline, baze i jedinjenja formule (I), u kome R3predstavlja -Si(CH3)2(C(CH3)3).
U sledećoj realizaciji, ova prijava opisuje kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule RiSR2, trihloroizocijanurne kiseline, baze i jedinjenja formule (I), u kome R3predstavlja -CH3.
U sledećoj realizaciji, kompozicije koje sadrže primarni ili sekundarni alkohol, jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurnu kiselinu, mogu još da sadrže neki organski rastvarač. Primeri ovih organskih rastvarača, ali bez ograničavanja, su oni koji su opisani gore, u postupku formiranja karbonila.
Relativne molske količine primarnog ili sekundarnog alkohola, jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurne kiseline i baze, i relativne količine organskog rastvarača, ukoliko je prisutan, su one koje su opisane gore u postupku formiranja karbonila.
4. 3. Postupci pravljenja morfinona
U jednoj realizaciji ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pravljenje jedinjenja formule (II) ("postupak formiranja morfinona"), koji se sastoji od dozvoljavanja da jedinjenje formule (I) reaguje pod povoljnim uslovima, u prisustvu smeše jedinjenja formule R-|SR2 i trihloroizocijanurne kiseline, tako da se napravi jedinjenje formule (II) u kome su:
Rii R2svaki nezavisno, je -(CrC2o)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil, a
R<3>je neka zaštitna grupa.
U ovoj realizaciji jedinjenje formule (I) predstavlja jedinjenje formule (la), a jedinjenje formule (II) predstavlja jedinjenje formule (lla).
U jednoj realizaciji, ovaj postupak formiranja morfinona se sastoji od upotrebe jedinjenja formule (I), u kome R3predstavlja —(Ci-Cio)alkil, -benzil, -C(O)(CrC10)alkil, -C(0)0(Ci-Cioalkil), -Si((CrCio)alkil)3, -Si(aril)((Ci-Ci0)alkil)2, Si(aril)2((CrCio)alkil), -P(0)((d-C10)alkil)2, -P(S)((CrC10)alkil2ili -S(0)OC6H4-p-CH3.
U sledećoj realizaciji, ova prijava opisuje postupak formiranja morfinona koji se sastoji od jedinjenja formule (I), u kome R3predstavlja -Si((CrC10)alkil)3, -Si(aril)((Ci-Ci0)alkil)2ili Si(aril)2((CrC10)alkil).
U sledećoj realizaciji, postupak formiranja morfinona se sastoji od upotrebe jedinjenja formule (I), u kome R3 predstavlja -Si((CrCio)alkil)3.
U sledećoj realizaciji, postupak formiranja morfinona se sastoji od upotrebe jedinjenja formule (I), u kome R3 predstavlja -Si(CH3)2(C(CH3)3).
U sledećoj realizaciji, postupak formiranja morfinona se sastoji od upotrebe jedinjenja formule (I), u kome R3 predstavlja -CH3.
Primeri jedinjenja formule R1SR2, ali bez ograničavanja, koji su korisni u postupku formiranja morfinona, su oni koji su opisani u Odeljku 4.2, u postupku formiranja karbonila. U jednoj realizaciji, Ripredstavlja -CH3, a R2predstavlja -(Ci2)alkil.
Reagense koji sadrže hlor, a koji su korisni u postupku formiranja morfinona, predstavlja trihloroizocijanurna kiselina.
Jedinjenja formule (I) se mogu dobiti postupcima koji su poznati, a koji mogu biti korisni za zaštitu fenolne hidroksi grupe (videti, npr. Greene et al., "Protective Groups in Organic Svnthesis", 143-170 (1991), koja je ovde priključena kroz citat).
Jedinjenja formule (1), u kojima R3predstavlja -(d-Cio)alkil, su komercijalno dostupna, ili se mogu napraviti dozvoljavanjem da morfijum reaguje sa halo(Ci.Cio)alkilom, u dimetoksietanu, u prisustvu tetrametilamonijum-fluorida, na 20°C, kao što je opisano u T.W. Greene et al., u "Protective Groups in Organic Svnthesis", 146 (1991), i u U.S.
Patent Application Publication No. 2003/0073848 A1.
Jedinjenja formule (I), u kojima R3predstavlja -Si((Ci.Cio)alkil)3, -Si(aril)((CrCio)alkil)2ili -Si(aril)2((CrC10)alkil), mogu se dobiti dozvoljavanjem da morfijum reaguje sa metalnim Na ili butillitijumom, pa dozvoljavanjem da nastali kompleks reaguje sa -Si((CrCio)alkil)3l -Si(aril)((Ci-Ci0)alkil)2ili -Si(aril)2((C1-C10)alkil), kao što je opisano u Ninan et al.Tetrahedron48, 6709-6716 (1992) i u U.S. Patent No. 6,046,313, priznat Scheinmann-u et al., za sintezu 3-O-dimetil-^butilsililmorfijuma. Alternativno, 3-O-silil derivati morfijuma se mogu dobiti dozvoljavanjem da morfijum reaguje sa CISi((d-Cio)alkil)3, CISi(aril)((CrCi0)alkil)2ili CISi(aril)2((Ci-C10)alkil), u nekom polarnom organskom rastvaraču i u prisustvu baze, kao što se opisuje u Odeljku 5.1 u nastavku, za jedinjenje formule (I) u kome R3predstavlja -Si(CH3)2(C(CH3)3).
Jedinjenja formule (I), u kojima R3predstavlja -C(0)(CrCio)alkil, mogu se dobiti dozvoljavanjem da morfijum hidrohlorid reaguje sa jedinjenjem formule (Ci. Cio)C(0)OC(0)(CrCio), sa natrijum-bikarbonatom u vodi, kao što je opisano u U.S,
Patent No. 5,908,846, priznat Bundgaard-u et al.
Jedinjenja formule (I), u kojima R3predstavlja -benzil, mogu se dobiti dozvoljavanjem da morfijum reaguje sa benzilbromidom i NaOH u metanolu u vodi, na 25°C, kao što je opisano u U.S. Patent No. 6,013,796, priznat Huang-u et al.
Jedinjenja formule (I), u kojima R3predstavlja -C(O)O(CrCi0)alkil, mogu se dobiti dozvoljavanjem da morfijum reaguje sa jedinjenjem formule CIC(0)0(Ci-Cio)alkil, u hloroforomu, i u prisustvu natrijum-bikarbonata, pod uslovima refluksovanja, kao što je opisano u U.S. Patent No. 5,112,975, priznat Wallace-u.
Trihloroizocijanurna kiselina je dostupna iz firme Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl.
Bez ograničavanja teorijom, ovaj Podnosilac smatra da reagens koji sadrži hlor, (trihloroizocijanuirna kiselina), reaguje sa jedinjenjem formule RtSR2formirajući sulfonijum katjon:
Ovo sulfonijum jedinjenje, kada reaguje sa hidroksilnom grupom jedinjenja formule (la), formira krabonilnu grupu.
U jednoj realizaciji, količina jedinjenja formule (I), koja se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 1,0 do oko 9,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor; u drugoj realizaciji, količina jedinjenja formule (I), koja se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 2,0 do oko 5,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor; a u sledećoj realizaciji, količina jedinjenja formule (I), koja se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 2,0 do oko 4,0 molska ekvivalenta po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor.
U jednoj realizaciji, količina jedinjenja formule R1SR2, koja se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 1,0 do oko 9,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor; u drugoj realizaciji, količina jedinjenja formule R1SR2, koja se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 2,0 do oko 5,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor; a u sledećoj realizaciji, količina jedinjenja formule R1SR2, koja se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 2,5 do oko 3,5 molska ekvivalenta po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor.
U jednoj realizaciji, količina reagensa koji sadrži hlor, koja se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 1,0 do oko 9,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu jedinjenja formule (I); u drugoj realizaciji, količina reagensa koji sadrži hlor, koja se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 2,0 do oko 5,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu jedinjenja formule (I); a u sledećoj realizaciji količina reagensa koji sadrži hlor, koja se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 2,0 do oko 4,0 molska ekvivalenta po molskom ekvivalentu jedinjenja formule (<!>)■
U nekim realizacijama, postupak formiranja morfinona može još da sadrži i upotrebu baze. Primeri korisnih baza, ali bez ograničavanja, su one organske baze i neorganske baze, koje su opisane u Odeljku 4.2 za postupak formiranja karbonila.
U jednoj realizaciji bazu predstavlja neka organska baza. U jednoj realizaciji, ova organska baza je trietilamin ili para-N,N-dimetilaminopiridin.
U drugoj realizaciji, bazu predstavlja neka neorganska baza.
U jednoj realizaciji, količina baze, kada se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 1,0 do oko 15,0 molskih ekvivalenata, po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor; u drugoj realizaciji, količina baze, kada se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 2,0 do oko 10,0 molskih ekvivalenata, po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor; a u sledećoj realizaciji, količina baze, kada se koristi u postupku formiranja morfinona, kreće se od oko 2,5 do oko 7,0 molskih ekvivalenata, po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor.
U nekim realizacijama postupak formiranja morfinona može još da sadrži upotrebu nekog organskog rastvarača. Primeri korisnih organskih rastvarača, ali bez ograničavanja, su oni koji su pomenuti gore, u postupku formiranja karbonila. U jednoj realizaciji organski rastvarač predstavlja dihlorometan.
U jednoj realizaciji, organski rastvarač, kada se koristi u postupku formiranja morfinona, prisutan je u količini koja se kreće od oko 0,1 masenog dela , pa do oko 50 masenih delova, računato na masu jedinjenja formule (I); u drugoj realizaciji, organski rastvarač, kada se koristi u postupku formiranja morfinona, prisutan je u količini koja se kreće od oko 0,1 masenog dela, pa do oko 25 masenih delova, računato na masu jedinjenja formule (I); a u sledećoj realizaciji, organski rastvarač, kada se koristi u postupku formiranja morfinona, prisutan je u količini koja se kreće od oko 0,1 masenog dela, pa do oko 10 masenih delova, računato na masu jedinjenja formule (I).
U jednoj realizaciji organski rastvarač je anhidrovan. Postupci za dobijanje anhidrovanih rastvarača su opisani u prethodnom Odeljku 4.2, za postupak formiranja karbonila.
Postupak formiranja morfinona se obavlja pod pogodnim uslovima za pravljenje jedinjenja formule (I). U jednoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj postupak formiranja morfinona se obavlja sve dok se najmanje oko 80 mol% jedinjenja formule (I) ne konvertuje u jedinjenje formule (II); u drugoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj postupak formiranja morfinona se obavlja sve dok se najmanje oko 95 mol% jedinjenja formule (I) ne konvertuje u jedinjenje formule (II); a u sledećoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj postupak formiranja morfinona se obavlja sve dok se najmanje oko 99 mol% jedinjenja formule (I) ne konvertuje u jedinjenje formule (II).
Napredovanje postupka formiranja morfinona se može pratiti korišćenjem konvencionalnih analitičkih tehnika, koje se mogu porediti sa onima koje su opisane u prethodnom Odeljku 4.2, za praćenje formiranja karbonila.
Tipično, vreme koje je dovoljno za obavljanje postupka formiranja morfinona se kreće od oko 0,25 h, pa do oko 50 h; u drugoj realizaciji, vreme koje je dovoljno za obavljanje postupka formiranja morfinona se kreće od oko 0,5 h, pa do oko 25 h; a u sledećoj realizaciji, vreme koje je dovoljno za obavljanje postupka formiranja morfinona se kreće od oko 1 h, pa do oko 10 h.
Tipično, temperatura, koja je dovoljna za obavljanje postupka formiranja morfinona, se kreće od oko -78°C, pa do oko 130°C; u drugoj realizaciji, temperatura, koja je dovoljna za obavljanje postupka formiranja morfinona, se kreće od oko -50°C, pa do oko 50°C; a u sledećoj realizaciji, temperatura, koja je dovoljna za obavljanje postupka formiranja morfinona, se kreće od oko -40°C, pa do oko 50°C.
Postupak formiranja morfinona se može obavljati pod sniženim pritiskom, pod atmosferskim pritiskom ili pod povišenim pritiskom. U jednoj realizaciji, postupak formiranja morfinona se obavlja pod atmosferskim pritiskom.
U sledećoj realizaciji, postupak formiranja morfiniona se obavlja u inertnoj atmosferi, kao što je npr. u N2, He, Ne, Ar, Kr, Xe, ili bilo kojoj njihovoj kombinaciji. U jednoj realizaciji, postupak formiranja morfiniona se obavlja u N2atmosferi.
Ovaj pronalazak se još odnosi na kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I), i smešu koja se dobija kombinovanjem jedinjenja formule R-1SR2i trihloroizocijanurne kiseline; pri čemu su R1i R2, svaki nezavisno, -(CrC2o)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil; a R3je neka zaštitna grupa. Ove kompozicije su korisne za pravljenje jedinjenja formule (II).
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) i smešu koja se dobija kombinovanjem jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurne kiseline; pri čemu su R1i R2, svaki nezavisno, -(C-i-C2o)alkil, -(C3-Csjcikloalkil ili -fenil; a R3 je neka zaštitna grupa.
U jednoj realizaciji ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži smešu koja se dobija kombinovanjem jedinjenja formule R1SR2, definisanog dore, i trihloroizocijanurne kiseline; i jedinjenja formule (I), u kome R3predstavlja —(C1-C10)alkil, -benzil, -C(0)(Ci-Ci0)alkil, -C(O)O(CrC10alkil), -Si^d-doJalkiOs, -Si(aril)((Ci-C10)alkil)2, Si(aril)2((d-Cio)alkil), -P(0)((CrCio)alkil)2, -P(S)((CrCio)alkil)2 ili -S(0)OC6H4-p-CH3.
U sledećoj realizaciji, R3predstavlja -Si((Ci-C10)alkil)3, -Si(aril)((CrCio)alkil)2 ili Si(aril)2((CrCio)alkil).
U sledećoj realizaciji, R3 predstavlja -Si((Ci-Ci0)alkil)3.
U sledećoj realizaciji, R3predstavlja -Si(CH3)2(C(CH3)3).
U sledećoj realizaciji, R3 predstavlja -CH3.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži smešu koja se dobija kombinovanjem jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurne kiseline; i jedinjenja formule (la).
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili (la) i smešu koja se dobija kombinovanjem jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurne kiseline, a koja još sadrži i neku bazu. Primeri baza, ali bez ograničavanja, su oni koji su opisani u prethodnom Odeljku 4.2, u postupku formiranja karbonila.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili (la) i smešu koja se dobija kombinovanjem jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurne kiseline, a koja još sadrži neki organski rastvarač. Primeri organskih rastvarača, ali bez ograničavanja, su oni koji su opisani u prethodnom Odeljku 4.2, u postupku formiranja karbonila.
Relativne molske količine jedinjenja formule (I) ili (la), jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurne kiseline, baze, ukoliko je ima, i organskog rastvarača, ukoliko ga ima, su one koje su opisane gore, u postupku formiranja karbonila.
4. 4. Postupci pravljenja 3- 0 zaštićenih morfinon dienol karboksilata
Kao što je gore pomenuto, ovaj pronalazak se odnosi takođe i na postupke pravljenja jedinjenja formule (III).
U jednoj realizaciji, ovaj pronalzak se odnosi na postupak pravljenja jedinjenja formule (III), koji se sastoji od:
(a) dozvoljavanja da jedinjenje formule (I), pod povoljnim uslovima reaguje, u prisustvu smeše jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurne kiseline, tako da se napravi jedinjenje formule (II); i (b) dozvoljavanja da jedinjenje formule (II) pod povoljnim uslovima reaguje, prvo sa bazom i agensom za acilovanje, formule R4C(0)OC(0)R4ili R4C(0)X, pod povoljnim uslovima da se napravi jedinjenje formule (III), u kome su: R1i R2svaki nezavisno, -(C-i-C2o)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil;
R3je neka zaštitna grupa;
R4je-(CrCio)alkil; i
X je-Cl,-Br ili-I.
Korak, u kome se dozvoljava da jedinjenje formule (I) reaguje u prisustvu smeše jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocianurne kiseline, pod povoljnim uslovima da se napravi jedinjenje formule (II) ("korak formiranja morfinona"), može se obaviti postupcima koji su opisani u prethodnom Odeljku 4.3, za postupak formiranja morfinona.
U jednoj realizaciji, korak formiranja morfinona je obavlja u prisustvu neke baze ("druga baza"), kao što je opisano u prethodnom Odeljku 4.3, u kome se postupak formiranja morfinona obavlja u prisustvu neke baze. Primeri korisne druge baze, ali bez ograničavanja, su one baze koje su ranije opisane u Odeljku 4.2, za formiranje karbonila. Druga baza, kada se koristi u koraku formiranja morfinona, može biti ista ili različita u odnosu na prvu bazu. U jednoj realizaciji, prva baza i druga baza, ako se koriste, su iste.
U jednoj realizaciji, druga baza, ako se koristi u koraku formiranja morfinona, je trietilamin ili para- N,N-dimetilaminopiridin.
U sledećoj realizaciji, druga baza, ako se koristi u koraku formiranja morfinona, je trietilamin.
U jednoj realizaciji, količina druge baze, ako se koristi u koraku formiranja morfinona, kreće se od oko 1,0 do oko 15,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor; u drugoj realizaciji, količina druge baze, ako se koristi u koraku formiranja morfinona, kreće se od oko 2,0 do oko 10,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor; u sledećoj realizaciji, količina druge baze, ako se koristi u koraku formiranja morfinona, kreće se od oko 2,5 do oko 7,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor.
Korak u kome se dozvoljava da jedinjenje formule (II) pod povoljnim uslovima reaguje sa prvom bazom i agensom za acilovanje formule R4C(0)OC(0)R4ili R4C(0)X, tako da se pod povoljnim uslovima napravi jedinjenje formule (III) ("korak formiranja morfinon dienol karboksilata") može se obaviti postupcima koji se opisuju u nastavku.
U jednoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata sastoji se od upotrebe jedinjenja formule (II), u kojoj R3predstavlja -(d-do)alkil, -benzil, -C(O)(Ci-Ci0)alkil, -C(O)O(CrC10alkil), -Si((d-do)alkil)3, -Si(aril)((d-d0)alkil)2, Si(aril)2((d-d0)alkil),
-P(0)((d-do)alkil)2, -P(S)((d-do)alkil)2 ili -S(0)OC6H4-p-CH3.
U jednoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata sastoji se od upotrebe jedinjenja formule (II), u kojoj R3predstavlja -CH3.
U sledećoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata sastoji se od upotrebe jedinjenja formule (II), u kojoj R3predstavlja -Si((d-d0)alkil)3, -Si(aril)((d-do)alkil)2 ili Si(aril)2((d-do)alkil).
U sledećoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata sastoji se od upotrebe jedinjenja formule (II), u kojoj R3 predstavlja -Si((d-d0)alkil)3.
U sledećoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata sastoji se od upotrebe jedinjenja formule (II), u kojoj R3 predstavlja -Si(CH3)2(C(CH3)3).
U sledećoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata sastoji se od upotrebe agensa za acilovanje formule R4C(0)OC(0)R4.
U sledećoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata sastoji se od upotrebe agensa za acilovanje formule CH3C(0)OC(0)CH3.
U sledećoj realizaciji, postupak formiranja morfinon dienol karboksilata sastoji se od upotrebe agensa za acilovanje formule R4C(0)X.
U sledećoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata sastoji se od upotrebe agensa za acilovanje formule R4C(0)X, gde X predstavlja -F, -Cl, -Br ili -I.
U sledećoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata sastoji se od upotrebe agensa za acilovanje formule CH3C(0)CI.
Primeri prve baze, ali bez ograničavanja, koja je korisna u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, su oni koji su ranije opisani u Odeljku 4.2, u postupku formiranja karbonila.
U jednoj realizacijai prvu bazu predstavlja trialkilamin,para- N,N-dimetilpiridinili neki karboksilat alkalnog metala.
U sledećoj realizaciji prvu bazu predstavlja trietilamin.
U sledećoj realizaciji prvu bazu predstavlja para- N,N-dimetilpiridin.
Agensi za acilovanje, formule R4C(0)OC(0)R4ili R4C(0)X, komercijalno su dostupni, ili se mogu dobiti poznatim postupcima.
U jednoj realizaciji, količina angensa za acilovanje koja se koristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, kreće se od oko 1 do oko 15 molskih ekvivalenata, po molskom ekvivalentu jedinjenja formule (II); u drugoj realizaciji, količina angensa za acilovanje koja se koristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, kreće se od oko 1 do oko 10 molskih ekvivalenata, po molskom ekvivalentu jedinjenja formule (II); u sledećoj realizaciji, količina angensa za acilovanje koja se koristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, kreće se od oko 2 do oko 7 molskih ekvivalenata, po molskom ekvivalentu jedinjenja formule (II).
U jednoj realizaciji, količina prve baze, koja se koristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, kreće se od oko 1 do oko 15 molskih ekvivalenata, po molskom ekvivalentu agensa za acilovanje; u drugoj realizaciji, količina prve baze, koja se koristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, kreće se od oko 2 do oko 7 molskih ekvivalenata, po molskom ekvivalentu agensa za acilovanje; a u sledećoj realizaciji, količina prve baze, koja se koristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, kreće se od oko 3 do oko 6 molskih ekvivalenata, po molskom ekvivalentu agensa za acilovanje.
U jednoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja u prisustvu nekog organskog rastvarača. Primeri organskih rastvarača, ali bez ograničavanja, koji se koriste u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, su oni koji su diskutovani ranije u Odeljku 4.2, u postupku formiranja karbamata.
U jednoj realizaciji, ovaj organski rastvarač, ako se koristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, predstavlja dihlorometan, tetrahidrofuran, metiltetrahidrofuran, toluen, ili bilo koja njihova smeša.
U jednoj realizaciji, količina organskog rastvarača, kada se koristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, kreće se od oko 1 masenog dela, pa do oko 100 masenih delova, računato na masu jedinjenja formule (II); u drugoj realizaciji, količina organskog rastvarača, kada se koristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, kreće se od oko 5 masenih delova, pa do oko 50 masenih delova, računato na masu jedinjenja formule (II); a u sledećoj realizaciji, količina organskog rastvarača, kada se koristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, kreće se od oko 10 masenih delova, pa do oko 25 masenih delova, računato na masu jedinjenja formule (II).
U jednoj realizaciji, organski rastvarač, ako se koristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata, je anhidrovan. Postupci za dobijanje anhidrovanih organskih rastvarača su opisani ranije u Odeljku 4.2, u postupku formiranja karbonila.
Korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja pod pogodnim uslovima za pravljenje morfinon dienol karboksilata. U jednoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja sve dok se najmanje oko 80 mol% jedinjenja formule (II) ne konvertuje u jedinjenje formule (III); u drugoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja sve dok se najmanje oko 95 mol% jedinjenja formule (II) ne konvertuje u jedinjenje formule (III); a u sledećoj realizaciji, ali bez ograničavanja, ovaj korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja sve dok se najmanje oko 99 mol% jedinjenja formule (II) ne konvertuje ujedinjenje formule (III).
Napredovanje koraka formiranja morfinon dienol karboksilata se može pratiti korišćenjem konvencionalnih analitičkih tehnika, koje su uporedive sa onima koje su prethodno opisane u Odeljku 4.2.
Korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja tokom vremena i na temperaturi koji su dovoljni za pravljenje jedinjenja formule (III). U jednoj realizaciji, vreme dovoljno za pravljenje jedinjenja formule (III) se kreće od oko 1 h, pa do oko 50 h; u drugoj realizaciji, vreme dovoljno za pravljenje jedinjenja formule (III) se kreće od oko 5 h, pa do oko 30 h; a u sledećoj realizaciji, vreme dovoljno za pravljenje jedinjenja formule (III) se kreće od oko 5 h, pa do oko 25 h.
U jednoj realizaciji, temperatura dovoljna za pravljenje jedinjenja formule (III) se kreće od oko -78°C, pa do oko temperature ključanja organskog rastvarača; u drugoj realizaciji, temperatura dovoljna za pravljenje jedinjenja formule (III) se kreće od oko -78°C, pa do oko 130°C; u sledećoj realizaciji, temperatura dovoljna za pravljenje jedinjenja formule (III) se kreće od oko 0°C, pa do oko 100°C; a u sledećoj realizaciji, temperatura dovoljna za pravljenje jedinjenja formule (III) se kreće od oko 20°C, pa do oko 75°C.
Korak formiranja morfinon dienol karboksilata se može obavljati pod sniženim pritiskom, pod atmosferskim pritiskom ili pod povišenim priitiskom. U jednoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavja pod atmosferskim pritiskom.
U jednoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja u inertnoj atmosferi, kao što je npr. N2, He, Ne, Ar, Kr, Xe, ili bilo koja njihova kombinacija. U sledećoj realizacji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja u atmosferi N2.
U koraku formiranja morfinon dienol karboksilata redosled dodavanja jedinjenja formule (II), agensa za acilovanje, prve baze i organskog rastvarača, ukoliko postoji, može se varirati.
U jednoj realizaciji, ali bez ograničavanja, korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja dodavanjem jedinjenja formule (II), opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača, u smešu koja se sastoji od agensa za acilovanje i prve baze, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača.
U drugoj realizaciji, ali bez ograničavanja, korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja dodavanjem smeše koja se sastoji od agensa za acilovanje i prve baze, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača, u jedinjenje formule (I), opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača.
U sledećoj realizaciji, ali bez ograničavanja, korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja dodavanjem prve baze, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača, u smešu koja se sastoji od jedinjenja formule (II), opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača, a zatim dodavanjem agensa za acilovanje, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača.
U sledećoj realizaciji, ali bez ograničavanja, korak formiranja morfinon dienol karboksilata se obavlja dodavanjem agensa za acilovanje, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača, u smešu koja se sastoji od jedinjenja formule (I), opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača, a zatim dodavanjem prve baze, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača.
U jednoj realizaciji, jedinjenje formule (II) se dobija korišćenjeme koraka formiranja morfinona, i ne izoluje se pre nego što se iskoristi u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata.
U sledećoj realizaciji, jedinjenje formule (II) se ne izoluje posle koraka formiranja morfinon dienol karboksilata, a agens za acilovanje i prva baza se dodaju jedinjenju formule (II), tj. radi se o postupku u "jednom reaktoru".
U sledećoj realizaciji, jedinjenje formule (II) se ne izoluje posle koraka formiranja morfinon dienol karboksilata, a agens za acilovanje i prva baza se istovremeno dodaju jedinjenju formule (II).
U sledećoj realizaciji, jedinjenje formule (II) se ne izoluje posle koraka formiranja morfinon dienol karboksilata, a agens za acilovanje se prvi dodaje jedinjenju formule (II), a zatim se dodaje prva baza.
U sledećoj realizaciji, jedinjenje formule (II) se ne izoluje posle koraka formiranja morfinon dienol karboksilata, a prvo se prva baza dodaje jedinjenju formule (II), a zatim se dodaje agens za acilovanje.
U sledećoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata sadrži još i drugu bazu; jedinjenje formule (II) se ne izoluje posle koraka formiranja morfinona; a posle agensa za acilovanje jedinjenju formule (II) se dodaje prva baza.
U sledećoj realizaciji, korak formiranja morfinon dienol karboksilata sadrži još i drugu bazu; jedinjenje formule (II) se ne izoluje posle koraka formiranja morfinona; a agens za acilovanje i prva baza se istovremeno dodaju jedinjenju formule (II); pri tome, druga baza i prva baza su iste.
U jednoj realizaciji, jedinjenje formule (II) se ne izoluje posle koraka formiranja morfinona, a ovaj korak formiranja morfinona se sastoji od upotrebe prve baze i druge baze. Kada se korak formiranja morfinona sastoji od upotrebe prve baze i druge baze, prva baza i druga baza mogu biti iste ili različite. U jednoj realizaciji, prva baza i druga baza su iste. U sledećeoj realizaciji, i prvu bazu i drugu bazu predstavlja trietilamin.
U sledećoj realizaciji, jedinjenje formule (II) se izoluje pre njegove upotrebe u koraku formiranja morfinon dienol karboksilata. Postupci za izolovanje jedinjenja formule (II) su oni koji su diskutovani ranije u Odeljku 4.2, za ketone i aldehide formirane u postupku formiranja karbonila.
Ukoliko se želi, jedinjenja formule (III) se mogu izolovati i prečistiti postupcima koji su uporedivi sa onima koji su diskutovani ranije u Odeljku 4.2, za izolovanje i prečišćavanje ketona ili aldehida, formiranih u postupku formirnja karbonila i/ili postupcima koji se opisuju u nastavku.
U jednoj realizaciji, postupak za izolovanje jedinjenja formule (III) se sastoji od dovođenja u kontakt jedinjenja formule (III) sa nekim organskim rastvaračem ili vodom.
Na primer, jedinjenje formule (III) se može izolovati dovođenjem u kontakt smeše ("korak kontaktiranja"), koja se sastoji od jedinjenja formule (III) i nekog organskog rastvarača, sa vodom, koja je opciono zakišeljena. Kada se u koraku kontaktiranja koristi voda koja nije zakišeljena, sakupi se organska faza, a vodena faza se još dovodi u kontakt sa organskim rastvaračem, pa se dobijena dvofazna smeša opciono dalje tretira sa nekom bazomm, kao što je 25% NaOH u vodi, kako bi se povisilo pH vodenoj fazi, do unutar opsega od oko 7,0 do oko 9,0.
Kada se u koraku kontaktiranja koristi zakišeljena voda, sakupi se vodena faza; vodena faza se dovede u kontakt sa nekom organskom fazom; dobijena dvofazna smeša se još tretira sa bazom, kao što je 25% NaOH u vodi, da se vodenoj fazi povisi pH do unutar opsega od oko 7,0 do oko 9,0; pa se odvoji organska faza.
Kombinovane organske faze se koncentrišu pod sniženim pritiskom do ostatka, a dobijeni ostatak se može dalje izolovati i prečistiti postupcima koji su uporedivi sa onima opisanim gore u Odeljku 4.2, kao što su destilacija, kristalizacija i/ili hromatografija.
Primeri organskih rastvarača, ali bez ograničavanja, korisnih za kontaktiranje jedinjenja formule (III) u prisustvu vode, su organski rastvarači nemešljivi s vodom, kao što su alifatični (C4-C-10) ugljovodonici ravnog lanac ili račvastog lanca, kao što su butani, pentani, heksani, heptani, oktani, nonani , dekani; ciklični alifatični (C4-C7) ugljovodonici, kao što su ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan i cikloheptan; aromatični ugljovodonici, kao što su benzen, toluen i ksilen, od kojih svaki može biti supstituisan sa jednom ili više -halo ili -hidroksi grupa; (CrC3)ugljovodonici, supstituisani sa dve ili više -halo grupa, kao što su dihlorometan, hloroform i ugljentetrahlorid; dialkiletri, kao što su dietiletar, diizopropiletar, dibutiletri i metil-butiletri; etilacetat; i bilo koja njihova smeša. U jednoj realizaciji, organski rastvarač je dihlorometan.
Jedinjenja formule (III) su korisna za pravljenje morfijumskih alkaloida, kao što su nalokson, naltrekson i oksikodon, postupcima koji su poznati u stanju tehnike (videti, npr. U.S. Patent No. 6,013,796, priznat Huang-u et al.).
Ukoliko se želi, zaštitna R3grupa u jedinjenju formule (III) se može ukloniti ili zameniti sa nekom grupom, kao što je -H ("korak deprotekcije"). Tipično, korak deprotekcije se ne obavlja dok se ne završe ostali hemijski procesi koji bi mogli štetno da utiču na prisustvo hidroksilne grupe na benzil prstenu morfijumskog alkaloida. Postupci za uklanjanje specifičnih zaštitinih grupa iz morofijumskih alkaloida su opisani, npr. u U.S. Paten No. 4,472,253, priznat Schwartz-u (ako R3predstavlja -alkil); U.S. Patent No. 5, 112,975, priznat Wallace-u (ako R3predstavlja -karbonat); i u U.S. Patent No. 6,008,355, priznat Huang-u (ako R3predstavlja -acil); ili postupcima koji su poznati u stanju tehnike za deprotekciju fenola (videti, npr. Greene et al., "Protective Groups in Organic Svnthesis", 143-170 (1991).
Ova prijava opisuje takođe jedinjenja formule (III), u kojima R3predstavlja —Si((Ci-Ci0)alkil)3, -Si(aril)((Ci-C10)alkil)2ili-Si(aril)2(CrCi0)alkil; a R4je -(CrC10)alkil.
U jednoj realizaciji, ova prijava opisuje jedinjenja formule (III), u kojima R3predstavlja
-Si((CiC10)alkil)3.
U drugoj realizaciji, ova prijava opisuje takođe jedinjenja formule (III), u kojima R3predstavlja -Si(CH3)2(C(CH3)3).
U sledećoj realizaciji, ova prijava opisuje takođe jedinjenja formule (III), u kojima R4predstavlja -CH3.
Jedinjenja formule (III) se mogu dobiti dozvoljavanjem da jedinjenje formule (II); u kome R3predstavlja -Si((CrC10)alkil)3, -Si(aril)((Ci.C10)alkil)2ili -Si(aril)2((C1-C10)alkil), pod povoljnim uslovima reaguje sa prvom bazom i agensom za acilovanje, tako da se napravi jedinjenje formule (III), kao što je opisnao gore.
Primeri koji slede se daju da se pomogne u razumevanju ovog pronalska, a ne da se opisani pronalazak i dati patentni zahtevi organiče. Varijacije ovog pronalaska, uključujući supstituciju svih ekvivalenata, poznatih sada ili razvijenih kasnije, a koje bi bile unutar domena onih koji su verzirani u stanju tehnike, i promene u formulacijama ili manje izmene eksperimentalnog postupka, spadaju u obim ovog pronalaska.
5. PRIMERI
5. 1. Primer 1
Sinteza 3- Q- bis( dimetil- t- buti0sililmorfiiuma
Rastvor dimetil-t-butilsililhlorida (0,115 g, 0,76 mmol) u tetrahidrofuranu (76 ml_)
(Aldrich), tokom 5 min se dodaje u rastvor baze morfijuma (20,38 g, 71 mmol), imidazola (14,59 g, 214 mmol) i dimetilformamida ("DMF") (100 mL), na 25°C, u atmosferi N2. Dobijeni zeleni rastvor se 24 h meša na 25°C, pa se koncentriše pod sniženim pritiskom, na 40°C. Dobijena viskozna smeša se dodaje dejonizovanoj vodi (500 g) na 25°C, a nastali beli talog se sakupi filtriranjem. Ovaj talog se rastvori u dihlorometanu (100 mL), a dobijena organska faza se odvoji. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom, na 40°C. Dobijeni ostatak se rekristališe iz ključalog heptana (75 mL), dajući 3-0-bis(dimetil-t-butil)sililmorfijum, kao bele kristale. Prinos: 13,60 g (34 mmol; 48%).
5. 2. Primer 2
Sinteza u jednom reaktoru kodeinon dienol acetata
Dobijanje kodeinona:
Šaržira se trihloroizocijanurinska kiselina (2,30 g, 3,8 mmol) u balon okruglog dna, od 100 mL, opremljen nastavkom za destilaciju, pa se sadržaj balona ohladi na -30°C, u atmosferi N2. U balon se šaržira anhidrovani dihlorometan (15 mL), a dobijena suspenzija se 30 min meša na -30°C. Tokom oko 5 min, ovoj suspenziji se u kapima dodaje rastvor kodeina (2,97 g, 9,9 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (15 mL), pa se sadržaj balona meša oko 30 min na -30°C. Dobijena mlečna suspenzija se drži na - 30°C, pa se tokom oko 10 min ukapava čist trietilamin (6,91 mL, 50 mmol). Nastala svetlomrka suspenzija se 2 h zagreva na 10°C, za koje vreme se obavi konverzija kodeina u kodeinon.
Dobijanje kodeinon dienol acetata:
Gornja mrka suspenzija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se doda čist anhidrid sirćetne kiseline (4,68 mL, 50 mmol). Sadržaj balona se zagreje na oko 50°C, pa se oko 90% dihlorometana ukloni destilacijom. Dobijena gusta suspenzija se ostavi da se ohladi na oko 25°C, pa se 17 h meša na 25°C, za koje vreme se obavi konverzija kodeinona u kodeinon dienol acetat.
Reakcionoj smeši se doda dihlorometan (20 mL), pa se smeša ohladi na 0°C. Ovoj ohlađenoj smeši se doda rastvor 3 mL 88 mas% mravlje kiseline u 20 mL vode, na oko 0°C, pa se ova dvofazna smeša oko 5 min meša na 0°C. Odvoji se dobijena organska faza, pa opere sa 1 mL 88 mas% mravlje kiseline u 20 mL vode. Kombinuju se vodeni slojevi, pa ohlade na oko 0°C. Doda se dihlorometan, a zatim se dodaje 25 mas% rastvor natrijum-hidroksida u vodi, dok pH vodene faze ne bude 8,75. Odvoji se vodeni sloj, pa ekstrahuje dihlorometanom (20 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad natrijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, na 30°C. Dobijeni uljasti ostatak se dalje suši na pritisku od 53 mbar i na 30°C, dajući kodeinon dienol acetat, kao svetlomrku čvrstu supsatncu. Prinos: 2,82 g (83 mmol; 84%).
Ovaj pronalazak ne treba da se ograničava obimom ovih specifičnih realizacija, opisanih u primerima, koje su namenjene ilustrovanju nekoliko aspekata ovog pronalaska, a bilo koja od realizacija koja je funkcionalno ekvivalentna, nalazi se unutar obima ovog pronalaska. Zaista, različite modifikacije ovog pronalaska, pored onih koje su prikazane i opisane ovde, jasne su onima koji su verzirani u stanju tehnike, i namera je da se nalaze unutar obima priključenih patentnih zahteva.

Claims (23)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (III): koji se sastoji od: (a) reagovanja jedinjenja formule (I): pod pogodnim uslovima, u prisustvu smeše jedinjenja formule P^SF^i trihloroizocijanurinske kiseline, tako da se dobije jedinjenje formule (II): i b) reagovanja jedinjenja formule (II) pod povoljnim uslovima sa prvom bazom i agensom za acilovanje, formule R4(C(0)OC(0)R4ili R4C(0)X, tako da se dobije jedinjenje formule (III), u kome su: Ri i R2svaki nezavisno, -(CrC2o)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil; R3je neka zaštitna grupa; R4je-(Ci-Cio)alkil; i X je-Cl, Br ili-I.
2. Postupak prema Zahtevu 1, u kome R3predstavlja -(C-i-Cio)alkil, -benzil, -C(0)(CrCio)alkil, -C(0)0(CrCio)alkil, -Si((CrCi0)alkil)3, -Si(aril)((C1-C10)alkil)2, Si(aril)2((CrC10)alkil), -P(O)((CrCi0)alkil)2, -P(S)((C1-C10)alkil)2ili -S(0)OC6H4-p-CH3, a poželjan R3je a) -CH3; ili b) -Si((Ci-Cio)alkil)3, -Si(aril)((CrCio)alkil)2 ili Si(aril)2(CrCio)alkil, od kojih je poželjan -Si((CrC10)alkil)3, a poželjniji je-Si(CH3)2(C(CH3)3).
3. Postupak prema Zahtevu 1, u kome se količina jedinjenja formule (I) kreće od oko 1,0 do oko 9,0, od oko 2,0 do oko 5,0 ili od oko 2,0 do oko 4,0 molska ekvivalenta po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor.
4. Postupak prema Zahtevu 1, u kome Ripredstavlja -CH3, a R2predstavlja -(Ci-C2o)alkil, a poželjno je da Ripredstavlja -CH3, a R2-(C12)alkil.
5. Postupak prema Zahtevu 1, u kome se količina jedinjenja formule RiSR2kreće od 1,0 do oko 9,0, od oko 2,0 do oko 5,0 ili od oko 2,5 do oko 3,5 molska ekvivalenta po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor.
6. Postupak prema Zahtevu 1, u kome korak (a) obuhvata još i upotrebu druge baze.
7. Postupak prema Zahtevu 6, u kome drugu bazu predstavlja neki organski amin, poželjno trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, dimetilpiridin ili dimetilaminopiridin, a poželjniji je trietilamin.
8. Postupak prema Zahtevu 6, u kome se količina druge baze kreće od oko 1,0 do oko 15,0, od oko 2,0 do oko 10,0 ili od oko 2,5 do oko 7,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor.
9. Postupak prema Zahtevu 1, u kome prvu bazu predstavlja neki organski amin, poželjno trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, dimetilpiridin ili dimetilaminopiridin, a poželjniji je trietilamin.
10. Postupak prema Zahtevu 1, u kome agens za acilovanje predstavlja a) R4C(0)OC(0)R4, poželjno -CH3C(0)OC(0)CH3; ili b) R4C(0)X, poželjno CH3C(0)X, a poželjnije CH3C(0)CI.
11. Postupak prema Zahtevu 1, u kome se količina prve baze kreće od oko 1 do oko 10, , od oko 2 do oko 7, ili od oko 3 do oko 6 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu agensa za acilovanje.
12. Postupak prema Zahtevu 1, u kome se količina agensa za acilovanje kreće od oko 1 do oko 15, od oko 1 do oko 10, ili od oko 2 do oko 7 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu jedinjenja formule (II).
13. Postupak prema Zahtevu 1, u kome su prva baza i druga baza iste.
14. Postupak prema Zahtevu 1, u kome i. korak (a) još obuhvata i izolovanje jedinjenja formule (II), pre obavljanja koraka (b); ili ii. korak (b) se obavlja bez prethodnog izolovanja jedinjenja formule (II), dobijenog u koraku (a).
15. Postupak prema Zahtevu 1, u kome jedinjenje formule (I) predstavlja jedinjenje formule (la): jedinjenje formule (II) predstavlja jedinjenje formule (Ila): a jedinjenje formule (III) predstavlja jedinjenje formule (lila):
16. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (II): koji se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (I): pod povoljnim uslovima, u prisustvu smeše jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurinske kiseline, tako da se dobije jedinjenje formule (II) u kome su: Rii R2svaki nezavisno, -(d-C2o)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil; a R3je neka zaštitna grupa, i pri tome jedinjenje formule (I) predstavlja jedinjenje formule (la): a jedinjenje formule (II) predstavlja jedinjenje formule (Ila):
17. Postupak prema Zahtevu 16, koji obuhvata još i upotrebu neke baze.
18. Postupak prema Zahtevu 17, u kome bazu predstavlja neki organski amin, poželjno trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, dimetilpiridin ili dimetilaminopiridin, a poželjan je trietilamin.
19. Postupak prema Zahtevu 17, u kome se količina baze kreće od oko 1,0 do oko 15,0, od oko 2,0 do oko 10,0, ili od oko 2,5 do oko 7,0 molskih ekvivalenata po molskom ekvivalentu reagensa koji sadrži hlor.
20. Kompozicija, koja sadrži jedinjenje formule (I): i smešu koja se dobija kombinovanjem jedinjenja formule R1SR2i trihloroizocijanurinske kiseline; gde Rii R2svaki nezavisno, je -(CrC20)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil; a R3je zaštitna grupa, i pri tome jedinjenje formule (I) predstavlja jedinjenje formule (la):
21. Kompozicija prema Zahtevu 20, u kojoj R3predstavlja-(Ci-Ci0)alkil, -benzil, -C(0)(Ci-Cio)alkil, -C(O)O(CrC10alkil), -Si((CrCi0)alkil)3, -Si(aril)((C1-C10)alkil)2) Si(aril)2((Ci-Cio)alkil), -P(0)((CrCio)alkil)2, -P(S)((CrC10)alkil)2 ili -S(0)OC6H4-p-CH3, a poželjan R3je a) -CH3; ili b) -Si((Ci-C10)alkil)3, -Si(aril)((Ci-Cio)alkil)2ili Si(aril)2(CrCi0)alkil, gde je poželjan-Si((Ci-C10)alkil)3, a poželjniji je-Si(CH3)2(C(CH3)3).
22. Kompozicija prema zahtevu 20, koja sadrži sadrži još bazu.
23. Kompozicija prema Zahtevu 20, koja sadrži još i neki organski rastvarač.
RSP-2010/0064A 2004-02-06 2005-02-04 Postupci pravljenja 3-0 zaštićenih morfinona i 3-0 zaštićenih morfinon dienol karboksilata RS51317B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54271104P 2004-02-06 2004-02-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51317B true RS51317B (sr) 2010-12-31

Family

ID=34860329

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0553A RS50663B (sr) 2004-02-06 2005-02-04 Postupci za dobijanje 3-o-zaštićenih morfinona i 3-o-zaštićenih morfinon dienol karboksilata
RSP-2010/0064A RS51317B (sr) 2004-02-06 2005-02-04 Postupci pravljenja 3-0 zaštićenih morfinona i 3-0 zaštićenih morfinon dienol karboksilata

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0553A RS50663B (sr) 2004-02-06 2005-02-04 Postupci za dobijanje 3-o-zaštićenih morfinona i 3-o-zaštićenih morfinon dienol karboksilata

Country Status (33)

Country Link
US (6) US8003793B2 (sr)
EP (3) EP2194059A3 (sr)
JP (1) JP4963968B2 (sr)
KR (4) KR100921695B1 (sr)
CN (1) CN1918168B (sr)
AP (1) AP2006003716A0 (sr)
AT (2) ATE451374T1 (sr)
AU (1) AU2005212258B2 (sr)
BR (1) BRPI0506607B8 (sr)
CA (2) CA2808199C (sr)
CR (1) CR8590A (sr)
CY (2) CY1108506T1 (sr)
DE (2) DE602005009321D1 (sr)
DK (2) DK1864987T3 (sr)
EA (2) EA012905B1 (sr)
EC (1) ECSP066824A (sr)
ES (2) ES2338054T3 (sr)
GE (1) GEP20084454B (sr)
HR (2) HRP20080618T3 (sr)
IL (2) IL177281A (sr)
MA (1) MA28346A1 (sr)
MX (1) MXPA06008931A (sr)
NO (2) NO20063989L (sr)
NZ (2) NZ548786A (sr)
PL (2) PL1711502T3 (sr)
PT (2) PT1864987E (sr)
RS (2) RS50663B (sr)
SG (1) SG150500A1 (sr)
SI (2) SI1711502T1 (sr)
TN (1) TNSN06248A1 (sr)
UA (2) UA88646C2 (sr)
WO (1) WO2005077957A2 (sr)
ZA (1) ZA200606252B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA012905B1 (ru) 2004-02-06 2010-02-26 Еуро-Селтик С.А. Способы получения 3-о-защищенных морфинов и 3-о-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов
EP2099764B1 (en) * 2006-09-20 2011-07-27 Mallinckrodt Inc. Preparation of substituted morphinan-6-ones and salts and intermediates thereof
EP2137189B1 (en) * 2007-03-06 2015-05-06 Mallinckrodt LLC Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts
US9040726B2 (en) 2007-03-06 2015-05-26 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
US8148528B2 (en) * 2008-05-27 2012-04-03 Mallinckrodt Llc Processes and compounds for the preparation of normorphinans
EP2331508B1 (en) 2008-09-03 2014-11-12 Mallinckrodt LLC Substituted berbines and processes for their synthesis
PH12012502083A1 (en) 2010-05-10 2017-07-26 Euro Celtique Sa Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
EP2568965A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
US9700508B2 (en) 2010-05-10 2017-07-11 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
WO2015071380A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
MX2018001968A (es) * 2015-09-30 2018-11-09 Fujifilm Finechemicals Co Ltd Metodo de produccion de compuestos organicos.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2654756A (en) * 1949-10-20 1953-10-06 Mallinckrodt Chemical Works Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone
DE902257C (de) 1951-07-17 1954-01-21 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der Enolform des Codeinons
GB1495271A (en) * 1974-04-10 1977-12-14 Macfarlan Smith Ltd Dehydrohalogenation of codeinone derivatives
US4472253A (en) * 1981-08-17 1984-09-18 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Process for the preparation of an N-substituted 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone derivative
US5112975A (en) * 1984-03-27 1992-05-12 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Preparation of noroxymorphone from morphine
SE9003665D0 (sv) * 1990-11-16 1990-11-16 Kabivitrum Ab Morphine prodrugs
GB9116909D0 (en) * 1991-08-06 1991-09-18 Salford Ultrafine Chem & Res Morphine derivatives
US5821374A (en) * 1995-11-21 1998-10-13 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the oxidation of alcohols
US5869669A (en) * 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
GB9713703D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
US6177567B1 (en) 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
US6596877B2 (en) * 2001-10-17 2003-07-22 Novartis Ag Accelerated process for preparing O-methyl phenols, N-methyl heteroaromatic compounds, and methylated aminophenols
EA012905B1 (ru) 2004-02-06 2010-02-26 Еуро-Селтик С.А. Способы получения 3-о-защищенных морфинов и 3-о-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов

Also Published As

Publication number Publication date
PL1711502T3 (pl) 2009-02-27
US8685996B2 (en) 2014-04-01
NO339083B1 (no) 2016-11-14
BRPI0506607B8 (pt) 2021-05-25
CN1918168A (zh) 2007-02-21
ATE451374T1 (de) 2009-12-15
AU2005212258A1 (en) 2005-08-25
HRP20100123T1 (hr) 2010-04-30
ECSP066824A (es) 2006-12-29
US8975257B2 (en) 2015-03-10
CA2808199A1 (en) 2005-08-25
ZA200606252B (en) 2007-11-28
DK1864987T3 (da) 2010-04-12
IL177281A (en) 2012-02-29
NO20063989L (no) 2006-10-31
CR8590A (es) 2007-07-19
EP1711502A2 (en) 2006-10-18
US20120022259A1 (en) 2012-01-26
ES2338054T3 (es) 2010-05-03
EP2194059A2 (en) 2010-06-09
KR20090089486A (ko) 2009-08-21
RS50663B (sr) 2010-06-30
US20140171643A1 (en) 2014-06-19
NZ565355A (en) 2008-09-26
UA87833C2 (uk) 2009-08-25
CA2555215C (en) 2013-05-21
PL1864987T3 (pl) 2010-05-31
DE602005009321D1 (de) 2008-10-09
BRPI0506607B1 (pt) 2018-01-16
KR20070117701A (ko) 2007-12-12
ATE406372T1 (de) 2008-09-15
GEP20084454B (en) 2008-08-10
AP2006003716A0 (en) 2006-08-31
KR101011460B1 (ko) 2011-01-28
US20150239898A1 (en) 2015-08-27
WO2005077957A2 (en) 2005-08-25
MA28346A1 (fr) 2006-12-01
SG150500A1 (en) 2009-03-30
EA012905B1 (ru) 2010-02-26
KR100921695B1 (ko) 2009-10-15
DK1711502T3 (da) 2008-12-01
TNSN06248A1 (fr) 2007-12-03
PT1711502E (pt) 2008-11-20
NZ548786A (en) 2008-08-29
EP1864987A2 (en) 2007-12-12
IL205596A (en) 2011-11-30
AU2005212258B2 (en) 2008-05-22
WO2005077957A3 (en) 2006-05-04
US20170233400A1 (en) 2017-08-17
EA016062B1 (ru) 2012-01-30
US20120225902A1 (en) 2012-09-06
HK1103071A1 (en) 2007-12-14
IL177281A0 (en) 2006-12-10
DE602005018265D1 (de) 2010-01-21
EP2194059A3 (en) 2010-09-22
EP1711502B1 (en) 2008-08-27
KR20070026401A (ko) 2007-03-08
KR100921696B1 (ko) 2009-10-15
MXPA06008931A (es) 2007-01-26
UA88646C2 (uk) 2009-11-10
CN1918168B (zh) 2011-04-27
US8003793B2 (en) 2011-08-23
SI1711502T1 (sl) 2009-02-28
PT1864987E (pt) 2010-03-09
US9670218B2 (en) 2017-06-06
BRPI0506607A (pt) 2007-05-02
CA2555215A1 (en) 2005-08-25
CY1109838T1 (el) 2014-09-10
JP2007520563A (ja) 2007-07-26
EP1864987A3 (en) 2008-02-20
ES2313299T3 (es) 2009-03-01
EA200801811A1 (ru) 2008-12-30
CA2808199C (en) 2015-10-27
NO20150276L (no) 2006-10-31
JP4963968B2 (ja) 2012-06-27
EP1864987B1 (en) 2009-12-09
EA200601394A1 (ru) 2006-12-29
KR20070108956A (ko) 2007-11-13
SI1864987T1 (sl) 2010-04-30
US8198444B2 (en) 2012-06-12
HRP20080618T3 (hr) 2009-01-31
CY1108506T1 (el) 2014-04-09
US20080146804A1 (en) 2008-06-19
HK1119160A1 (en) 2009-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8685996B2 (en) Methods for making 3-O-protected morphinones and 3-O-protected morphinone dienol carboxylates
AU2008201587B2 (en) Methods for making 3-O-protected morphinones and 3-O-protected morphinone dienol carboxylates
HK1119160B (en) Methods for making 3-o protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates
HK1103071B (en) Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates
HK1141293A (en) Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates