ITMI962701A1 - Acidi 5-idrossi- e 5-acilossi-2 3-diidro-4 5 7-trimetil-2- benzofuranaceti e loro esteri per il trattamento e la prevenzione - Google Patents
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Description
ACIDI 5 - IDROSSI - E 5 -ACILOSSI -2 , 3 -DIIDRO-4 , 6 , 7-TRIMETIL-2 -BENZOFURANACETICI E LORO ESTERI PER IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE DIABETICHE
La presente invenzione si riferisce all' uso di acidi 5-idrossi- e 5-acilossi-2 , 3-diidro-4 , 6 , 7-trimetil-2-benzof uranacet ici e loro esteri e di composizioni farmaceutiche che li contengono come principi attivi utili in terapia per la prevenzione ed il trattamento delle complicanze croniche del diabete .
E' noto che il paziente diabetico va incontro ad una serie di complicanze che sono causa di elevata morbidità e mortalità . In media, i sintomi compaiono da 15 a 20 anni dopo la manifestazione dell ' iperglicemia e possono presentarsi anche simultaneamente . Le più comuni complicanze croniche del diabete mellito insulino-dipendente e del diabete mellito non insulino-dipendente sono microangiopatie (nefropatia , retinopatia) , macroangiopat ie (aterosclerosi , malattia ischemica del miocardio, patologie cerebrovascolari ed arteriopatie periferiche ) , neuropatie , disfunzioni erettili ed impotenza maschile, neuropatie autonomiche (costipazione, gastroparesi, disfunzione della vescica urinaria), dislipidemie ,..ipertensione . Le cause di tali complicanze sono riferibili essenzialmente alle disfunzioni vascolari (particolarmente a carico dei piccoli vasi) che sono correlate a lesioni dell'endotelio ed alla conseguente alterazione delle funzioni da esso dipendenti.
A tutt'oggi, specialmente per il diabete non insulinodipendente, non esistono studi a lungo termine che dimostrino una qualche efficacia di interventi medici basati sulla somministrazione di farmaci per uso orale o di insulina nel ritardare o prevenire tali complicanze (B.H.R. Wolffenbuttel & T.W. van Haeften, Drugs 1995, 50, 263-288).
Dal punto di vista biochimico, è generalmente riconosciuto che l'alterazione del "poliol pathway" da un lato e i processi di glicazione non-enzimatica delle proteine piasmatiche e delle proteine della parete vascolare dall'altro giocano un ruolo importante nel determinare le disfunzioni vascolari nei pazienti diabetici. Questi processi, attraverso la formazione dei sottoprodotti terminali della glicazione (AGE), sono probabilmente alla base, fra l'altro, dell'alterazione dei meccanismi di controllo del tono vascolare, causata a sua volta dalla ridotta attività del NO. I pazienti diabetici, specialmente quelli con diabete non insulino-dipendente, presentano infatti una insufficiente risposta vasodilatatrice legata alla presenza di una disfunzione endoteliale (si veda in proposito: J. Goodfellow et al., Brit.Med.J. 1996, 312, 744-745).
Nel documento US 4,999,350 sono stati descritti gli acidi 5-idrossi- e 5-acilossi-2 ,3-diidro-4 ,6,7-trimetil-2-benzofuranacetici e i loro esteri, definiti dalla formula generale (I)
in cui R è idrogeno, acile C-^-C^, emiacile di acido bicarbossilico C2-C6; R-j_ è idrogeno, alchile C^-C^O' alchil etere del tipo -CHR2-(CH2)n-0- (CH2)m in cui R2 è un alchile inferiore C2-C4, e n e m variano da 0 a 6, alchil dietere del tipo -(CH2)n-0-(CH2)m~0- (CH2)p-CH3 in cui n e m variano da 1 a 6 e p varia da 0 a 6, alchilammina del tipo -CHR2- (CH2) n-NR3R4 in cui n varia da 0 a 6, R2 ha il significato sopra descritto ed R-j e R4 sono alchili inferiori <C>2 <C>4 N-alchileterociclo del tipo
in cui X è CH2, S, 0, NR2 (dove R2 ha il significato precedente) , n varia da 1 a 6, n·^ e n2 variano da 1 a 3; ed i loro sali farmaceuticamente accettabili. Tali composti, ed in particolare l'acido (+)-5-acetossi-2,3-diidro-4, 6, 7-trimetil-2-benzofuranacetico (raxofelast) (INN) ed il suo metabolita attivo acido (+) -2,3-diidro-5-idrossi-4 ,6,7-trimetil-2-benzofuranacetico, sono dotati di proprietà antiossidanti ed inibenti la perossidazione lipidica, come descritto da A. Bindoli et al. in Pharmacol. Res.
1991, 24, 369-375, ed hanno altresì mostrato possedere attività mucoregolatrice ed antiischemica (si veda ad es . : G.M. Campo et al., Res. Commun . Chem. Pathol. Pharmacol. 1992, 76, 287-303).
Con la presente invenzione è stato sorprendentemente scoperto che le sostanze di formula (I) come sopra definite sono in grado di ripristinare la risposta vasodilatatrice endotelio-dipendente compromessa nei pazienti diabeti. Esse possono pertanto essere utilizzate in terapia per la prevenzione ed il trattamento delle complicanze croniche del diabete mellito non insulino-dipendente e insulino-dipendente con una componente micro- e/o macrovascolare .
La presente invenzione si riferisce quindi all 'uso di un composto di formula (I) come sopra definito come principio attivo per la preparazione di medicamenti adatti alla prevenzione ed al trattamento di tutte le complicanze croniche con componente vascolare del diabete mellito quali le microangiopatie {nefropatia, retinopatia) , le macroangiopat ie (aterosclerosi , malattia ischemica del miocardio, patologie cerebrovascolari ed arteriopatie periferiche) , le neuropatie , le disfunzioni erettili e l ' impotenza maschile , le neuropatie autonomiche (costipazione , gastroparesi, disfunzione della vescica urinaria) , le dislipidemie , l ' ipertensione .
Particolarmente preferito è l ' uso del composto di formula (I) in cui R è acetile ed R-^ è idrogeno (raxofelast) (INN) per gli stessi scopi di cui sopra . I composti di formula ( I ) secondo la presente invenzione possono essere preparati secondo i metodi riportati in letteratura per i derivati 2 , 3-diidro-5-benzofuranolici, ed in particolare come descritto in US 5 , 041 , 568. Il composto di formula ( I) in cui R è acetile ed R1 è idrogeno (raxofelast) (INN) può essere preparato, ad esempio, mediante ciclizzazione in ambiente acquoso alcalino di un adatto derivato dell 'acido 4-(2,5-diidrossi-3,4,6-trimetilfenil)-(E)-2-butenoico seguito da O-acetilazione del risultante acido (±)-2 ,3-diidro-5-idrossi-4 ,6 ,7-trimetil -2-benzofuranacetico .
Per tutti gli usi terapeutici della presente invenzione i composti di formula (I) possono essere somministrati oralmente, parenteralmente , per via transdermica e per via transmucosale, per via rettale o intrauretrale o per inalazione in formulazioni che li contengono quali principi attivi ad un dosaggio terapeuticamente efficace con eccipienti farmaceutici convenzionali non tossici. Il termine parenterale qui usato comprende iniezioni sottocutanee, intramuscolari, endovenose e intracavernose.
Detti composti possono essere eventualmente utilizzati singolarmente od in miscela tra di loro per la preparazione di medicamenti utilizzabili in terapia. Le composizioni farmaceutiche per l'uso orale comprendono compresse e capsule nelle quali il principio attivo- è miscelato con eccipienti non tossici, farmaceuticamente accettabili. Tali eccipienti possono essere diluenti inerti, quali calcio carbonato, sodio carbonato, lattosio, calcio fosfato o sodio fosfato ; agenti granulanti o disgreganti , quali amido di grano o acido alginico; agenti leganti quali amido o gelatine ; agenti lubrificanti quali magnesio stearato, acido stearico o talco.
Le compresse possono essere non rivestite o rivestite con le tecniche convenzionali per un esperto dell ' arte , per ritardare la disintegrazione e l ' assorbimento nel tratto grastrointestinale al fine di avere un' azione ritardata e protratta nel tempo. Le sospensioni acquose generalmente contengono i principi attivi in miscela con gli eccipienti appropriati . Gli eccipienti possono essere agenti sospendenti , quali sodio carbossimetilcellulosa, metil cellulosa, idrossipropilmetilcellulosa , sodio alginato, polivinilpirrolidone ; agenti disperdenti e bagnanti . Possono inoltre contenere uno o più preservanti, quali p-idrossibenzoato di etile o npropile ; uno o più agenti aromatizzanti ; uno o più agenti dolcificanti .
Le sospensioni oleose possono essere formulate disperdendo il principio attivo in un olio vegetale o minerale ; possono contenere agenti dolcif icanti e aromatizzanti per rendere la preparazione palatabile .
Le polveri e i granuli dispersibili adatti alla preparazione di una sospensione acquosa per aggiunta di acqua contengono il principio attivo in una miscela con l'agente disperdente o bagnante, un agente sospendente e uno o più agenti preservanti.
Le composizioni farmaceutiche adatte all'uso della presente invenzione possono anche essere in forma di emulsione acqua/olio. La fase oleosa può essere costituita da un olio vegetale o minerale. Gli agenti emulsionanti possono essere gomme naturali quali quella di acacia, o fosfatidi naturali, ad esempio lecitine o esteri di acidi grassi naturali o sintetici. Gli sciroppi e gli elisir possono essere formulai come agenti dolcificanti, ad esempio glicerolo, sorbitolo o saccarosio.
Le composizioni farmaceutiche possono altresì essere sotto forma di soluzioni o sospensioni iniettabili sterili acquose o oleose, formulate con le tecniche note usando solventi o diluenti non tossici adatti all'uso parenterale.
I composti della presente invenzione possono essere anche somministrati per via rettale in forma di supposte. Queste composizioni possono essere preparate mescolando il principio attivo con un adatto eccipiente non irritante che è solido a temperatura ambiente ma liquido alla temperatura rettale. Sono adatti a questo fine i polietilenglicoli e il burro di cacao .
La quantità terapeuticamente o profilatticamente efficace di un composto di formula (I) per l'uso della presente invenzione dipenderà da un numero di fattori fra cui, per esempio, l'età e il peso del paziente, la gravità della patologia specifica oggetto di trattamento, la via di somministrazione. Per ogni singola somministrazione la quantità in genere utilizzabile del composto di formula (I), può variare da 5-1500 mg/die. Tuttavia, una quantità efficace del composto di formula (I) per il trattamento di complicanze diabetiche quale ad esempio la nefropatia sarà generalmente compresa nell'intervallo 0.1-75 mg/kcj di peso corporeo al giorno, più spesso nell'intervallo 1-25 mg/kg al giorno.
L'uso dei composti di formula generale (I) secondo la presente invenzione è illustrato dal seguente esempio, che non è tuttavia in alcun modo limitativo della stessa :
Esempio
Sono state eseguite rilevazioni agli art superiori in n. 10 soggetti affetti da diabete mellito non insulino-dipendente che avevano ricevuto dosi scalari crescenti di un agente acetilcolinomimet ico (metacolina) per via intraarteriosa, sia in condizioni basali che dopo trattamento ripetuto (5/6 giorni) con 1200 mg/die di raxofelast (INN) per via orale. Gli aumenti di flusso del distretto vascolare dell'arteria brachiale sono stati confrontati con quelli di n. 10 soggetti sani (controlli) sottoposti al trattamento con le medesime dosi di metacolina.
Nella Figura 1 è mostrato l'andamento relativo alla risposta vasodilatatrice (flusso arterioso misurato mediante plet ismografo) in funzione dello stimolo farmacologico (metacolina) per il gruppo di pazienti diabetici prima e dopo il trattamento con raxofelast (INN) e per il gruppo di controllo. Le curve pietismografiche ottenute indicano che:
a) la risposta vascolare dei pazienti diabetici alla somministrazione dell'agonista colinergico è significativamente inferiore a quella osservata in soggetti normali, indicando una compromissione della vasodilatazione endotelio-dipendente (VED); b) nei soggetti con diabete non insulino-dipendente la VED appare significativamente migliorata dopo somministrazione di raxofelast (INN).
Figura 1
Vasodilatazione endotelio-dipendente in pazienti diabetici prima e dopo il trattamento con raxofelast ( INN)
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso del composto di formula (I)in cui R è idrogeno, acile C^-C7, emiacile di acido bicarbossilico C è idrogeno, alchile C^-CJQ/ alchil etere del tipo -CHR2-(CH2)n-0- (CH2)m in cui R2 è un alchile inferiore C9-CA, e n e m variano da 0 a CH-, in cui n e m variano da 1 a 6 e p varia da 0 a 6, alchilammina del tipo -CHR2 -(CH2 )n-NR3R4 in cui n varia da 0 a 6, R2 ha il significato sopra descritto inferiori alchileterociclo del tipoin cui X è CH9, (dove R2 ha il significato variano da 1 a la preparazione di un medicamento utile in terapia per il trattamento e la prevenzione delle complicanze croniche del diabete.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1 del composto di formula (I) in cui R è acetile e R1 è idrogeno.
- 3. Uso del composto di formula (I) secondo le rivendicazioni 1 o 2 per il trattamento e la prevenzione delle nefropatie diabetiche.
- 4. Uso del composto di formula (I) secondo le rivendicazioni 1 o 2 per il trattamento e la prevenzione delle retinopatie diabetiche.
- 5. Uso del composto di formula (I) secondo le rivendicazioni 1 o 2 per il trattamento e la prevenzione delle macroangiopatie diabetiche.
- 6. Uso del composto di formula (I) secondo le rivendicazioni 1 o 2 per il trattamento e la prevenzione delle neuropatie diabetiche.
- 7. Uso del composto di formula (I) secondo le rivendicazioni 1 o 2 per il trattamento e la prevenzione delle disfunzioni erettili e dell'impotenza maschile nei pazienti diabetici.
- 8. Uso del composto di formula (I) secondo le rivendicazioni 1 o 2 per il trattamento e la prevenzione delle neuropatie autonomiche diabetiche.
- 9. Uso del composto di formula (I) secondo le rivendicazioni 1 o 2 per il trattamento e la prevenzione delle dislipidemie nei pazienti diabetici.
- 10. Uso del composto di formula (I) secondo le rivendicazioni 1 o 2 per il trattamento e la prevenzione dell'ipertensione nei pazienti diabetici.
- 11. Uso del composto di formula (I) secondo una delle rivendicazioni da 1 a 10, per la preparazione di un medicamento contenente da 5-1500 mg/die di principio attivo .
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