JPH06502155A - 脱髄性疾患の処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 脱髄性疾患の処置方法 ｊＬＬと１ 未発明はカルシウム拮抗薬を、場合により、抗ウィルス化合物と組み合わせて、 脱髄性疾患、特に多発性硬化症の予防または処置に使用することに関するもので ある。

発明の背景 ニモジピン（ｎ　１ｒｎｏｄ　ｉ　ｐ　ｉ　ｎｅ）はカルシウム拮抗薬まだはカ ルシウム　チャンネル遮断薬として知られている薬理学的薬剤の群に属する。ニ モジピンは（＝）−イソプロピル−（２−メトキシエチル）−１４−ジヒドロ− ２６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３５−ピリジン　ジカルボキシ レート（Ｂａｙ　ｅ　９７３６）であり、下記の式１および式１１で表わされる ２種の異性体の混合物である ニモジピンおまびその合成は米国特許Ｎｏ、３．７９９，９３４（１９４７）に 記載されており、そしてその医薬組成物は米６特許Ｎｏ、３．９３２．６４５　 （１９７６）に記載さレテイル、これらの米国特許の両方を参考刊行物としてこ こに組み入れる。薬理試験は、ニモジピンが強力な脳血管弛緩薬としての特徴を 有することを明らかにしている（Ｋａｚｄａ、Ｓ、おまびＨｏｆｆｍｅ　ｉ　５ ｔａｒ、ＦＡｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｉ　３０７　（ＳＵＤＩ）Ｉ　）□Ｒ４ ３゜１９７９、Ｋａｚｄａ、Ｓ　等、Ａｒｚｒ＋ｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ３２：　 ３３１−３３８　（１９８２）　、Ｋａｚｄａ、Ｓ　およびＴｏｗａｒｔ、Ｒ， Ａｃｔａ、ＮｅｕｒｏｃｈＩｒｕｇ、６３２５９−２６５　（１９８２））っ登 録医薬「ニモトップＪ（ＮＩＭ○ＴＯＰ）（確認名ニモジピン（ｎｆｍｏｃＮｐ ｒｎ））は、ｇｌ損じた先天性頭蓋内痙撃からのくも膜下出血後の痙嚢による神 経学的損傷の改善用に指示されている。ニモジピンの薬理学的性質は明らかにさ れている（Ｓｃｒｉａｂｉｎｅ、Ａ　おまび’ｖ’ａｎ　Ｄｅｎ　Ｋｅｒｃｋｈ ｏｆｆ、Ｗ、Ａｎｎａｌｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　ＡＣａｄ、Ｓｃｉ、５２２　： 　６９８−７０６　（１９８８））。

ニモジピンは、経口または非経口の両方で安全に投与するここができる、特に脳 血管弛緩薬としてヒト用の治療薬として以前がら知られており、妥当な価格で入 手でき、おまびまだその身体にどける活性は徽底的に研究されている。

国際特許公開ＷＯ９０／１１７６１では、ＡＩＤＳに感染した患者における中枢 神経系ニューロンの死滅を減少させるために、カルシ）　ラム　チャンネル遮断 薬を使用することによって、を軽障害を処置することが提案されている。しかし ながら、脱髄性疾患、例えば多発性硬化症の処置は記載されていない。

アシドチミジン（ＡＺＴ）　は、「レトロビイルＪ　（ＲＥＴＲＯＶＩＲ）（確 認名　ジドバジン（ｚｉｃｌｏｖｕｄｉｎｅ）　）の名称を有する、３′−アジ ド−３゛−デオキシチミジン（ＢＷ　Ａ３０９Ｕ）である。

この化合物はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）に対して活性な抗ウイルス性化 合物であり、現在、子供および成人におけるＨＩＶ感染の処置用に認められてい る市販製品である。ＡＺＴの製造は開示されており（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ　Ｊ、Ｐ 　等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、２９２０７６　（１９６４）およびＧ１１ｎｓｋ ｉ　Ｒ，Ｐ、等、同上、３８　：　４２９９　（１９７３））そしてまたその合 成およびＡＩＤＳおまびＡＩＤＳ関連合併症の処置における使用は米国特許Ｎ。

Ｊ　７２４．２３２　（ｉ　９８８）（これをここに参考刊行物として組み入れ る）に開示されている。ＡＺＴは当業界で周知である。

ＡＺＴを含む坑ウィルス化合物が多発性硬化症に有用性を有することは示唆され ている（ＥＰ特許出願Ｎｏ、２１７５８０　（１９８７））。

ミニリン（簡素）は、主として脂肪おまＵ蛋白質からなる物質であり、簡素鞘を 形成する神経繊維を取り巻く多くの薄層で包まわている。この髄累鞘の機能は神 経１維を伝わるメツセイジの伝達を加速することにある。股部は一つまたは複数 の神経の髄紫鞘が破壊まだは剥離するプロセスである。中枢または宋梢に原因の ある脱髄性疾患は簡素が破壌さｎる病気である。脱髄性疾患には、例えば多発性 便化症、ギラノーバレー症候群、局所性厘性不全対麻１１（ＴＳＰ）および筋萎 縮性鋼業硬化症（ＡＬＳ）が包含される。

多発性硬化症（ＭＳ）は、深く変化を受け、広く能力を失う病気であるが、その 病因はｅめて研究されているにもかかわらず、まだ不明である。この病気は股部 、引き続く敞痕の形成から生じる中枢神経系全体に散乱した、損傷したａ索の破 片またはプラークからなる。

「多発性硬化ｆｆＪという病名は、この病気において、硬化した（寿痕）組織で 満たされているがなりの損傷した部分が存在することを表わしている。この結果 とじて、神経系の漸進的変質が生じ、影響ご受けだ神経の漸進的衰弱が土じる。

病気の進行は、再発期間を伴って変化し、引き続いて長い静止期間を伴うことが ある。病理学的には、この病気は股部の散乱域を特徴とし、急さ疾患の期間では 、コ管周囲のリンパ球の袖口５縁形成おまび広範牲細経膠症を特徴とする（Ｈａ 　ＬＪ　Ｓ　ｅ　”Ｓ、　Ｌ　等、Ａ　ｎ　ｎ　、　Ｎ　ｅ　Ｃ１ｒ　Ｏ’　５ ９　５７８Ｃ１９８６）　）　−典型的なＭ３のプラークまだ１ま病巣は、１い て見え、充分に分離しで、股部白色の領域である。

この病気は、或種の地域性を有し、そしてまたすでにこの病気を患った者がいる 家族に、より共通して発生する。かなり多くの被患者が盟椅子に、またはベッド に拘束される。米−における５０／ｉｏｏ、ｏｏｏからカナダ国、英国北部、フ ランス国の一部、スカンジナビア諸■おまひロシアにおける２００／１ｏｏ、０ ００までのＥい流布ｔＩ囲が報告されており、米国だけでも、百万人に近い患者 が報告されている。

この病気の公知の始原方法は存在していないので、処置は経験的であった。治療 行為は、原則的に坑炎症、免疫抑制、抗感染、および生物学的応答の改質に分け られている。ステロイド類または副腎皮質刺激性ホルモン類（ＡＣＴＨ）は限定 的急性増悪に対して付与するここができるが、多くのその他の試みられた治療は 不完全な効果を生じたのみであった（Ａｒｏｎｓｏｎ、Ｓ、Ｍ　等、Ｆｅｄｅｒ ａｔｉ。

ｎｏｆ　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｅｒｏｓｉｓ　５ａｃｉｅｔｉｅｓ１−２９ ７　（１９８１））。

ＭＳの満足な処置が見比だされていないことがら、主要治療方法は今日まで、症 状の処置および補助的処置のまま残されていた。

安全で、２頼てき、そしてまた効果的な、ＭＳおまびその関連疾病の処置方法が められている。

本発明の説明 本発明は、脱髄性疾病の処置まだは予防に使用するだめの、新規な医薬の製造に 、カルシウム拮抗薬を、場合にまり、坑ウィルス化合物と組み合わせて、使用す ることに関するものである。

本発明はまた、カルシウム拮抗薬の有効量を、場合により、払ウィルス化合物と 組み合わせて、晴乳動物、好ましくはヒトに投与することによって、これら隔乳 動物の脱髄性疾病を処置または予防する方法を提供する。

本発明はさらにまた、カルシウム拮抗薬の有効量を、坑ウィルス化合物と組み合 わせて、誦乳動物、好ましくはヒトに投与すること（こよって、これら隔乳動物 の脱髄性疾病を処置または予防する方法を提供する。本発明はまた、カルシウム 拮抗薬を、抗ウィルス化合物と組み合わせて、脱髄性疾病の処置に有用な医薬組 成物の製造に使用することに関する。

カルシウム拮抗薬は、血管／Ｅ４関門を望ましく横切ることができ、かつまだ中 枢神経系に入ることができるものである。これらのカルシウムＰ８ｖＬＨ（例え ば、式１および式１１で示される化合物、またはその混合物）は、その医薬上で 許容される酸付加塩の形態で使用するここができる。本発明に係わり、上記定義 のこおりの式１および式１ｊで示される化合物の混合物を８会すると好ましい。

本発明において、ニモジピン１ま式１の化合物と式ＩＩの化合物この混合物（す なわち、（±）−イソプロピル−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ！ −２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン　ジカル ボキシレート）であると定義される。

式１で表わされる光学的に純粋な立体異性体、（−）−（、ｉＳ）−イソプロビ ル−（２−メトキシエチル）−１，、ｉ−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（ ３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートおまひ式１１で表 わされる光学的に純粋な立体異性体、（土）−（４Ｒ）−イソプロピル−（２− メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ ェニル）−３，５−ピリジン　ジカルボキシレートは公知の方法（Ｔｏｗａｒｔ 、Ｒ、、Ｗｅｈ　ｉｎｇｅｒ、Ｅ、　、Ｍｅｙｅｒ、ＨおよびＫａｚｄａ、Ｓ、 、Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ。

３２　：　３３８−３４６　（１９Ｂ２）に従い製造することができる。

上記されているように、本発明はまた、式１または式１１で表わされる塩基化合 物あるいはその混合物の医薬上で許容される酸付加塩を包含する。これらの塩に は、これらに制限されないものとして、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石 酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニチ ン酸、サリチル酸、フタール酸、エンボン酸、エナント酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸などの有機おｇび無機の酸から誘導される塩が包含されるう好ましくは、式 １または式１１で表わされる化合物あるいはその混合物は遊離塩基の形態で投与 する。

本発明に従い使用することができる、その他のカルシウム拮抗薬ジヒドロピリジ ン類［例えばニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａ ｒｄｉｏｉｎｅ）］、フェニルアルキルア三ンイ［例えばベラパミル＜ｖｅｒａ ｐａｍｉ　Ｉ）］　、ベンゾチアアゼピン類〔例えばジルチアザム（ｄｉｌｔｉ ａｚａｍ）］およびジフェニルピペラジン類が含まれる。

払ウィルス化合物は好ましくは、レトロウィルス（例えばｌ−１１Ｖ）に対して 活性な化合物である。ＡＺＴは好適である。抗ウィルス化合物は無神経毒性でな げればならない。　−ＡＺＴはそのままで、あるいは医薬上で許容される塩の形 態で、たとえばナトリウムまたはカリウムのようなアル刀り金属塩、アルカリ土 類金属塩またはアンモニウム塩の形態て投与することができる。

ＡＺＴのモノ−、ジー、Ｊだはトリホスフェートあるいはそれらの医薬上で許容 される塩基瓢（すなわちアルカリ金属、アルカリ土類まだはアンモニウム塩）も まだ、本発明によって開示された組み合わせにおいてＡＺＴの代わりに使用する ここがてきるう本発明に従い使用することガできる広ウィルス化合物は好ましく は、Ｈ！゛・ノー１に対して活性であり、血液−脳関門を横切り、かつまた所望 の効果の達成に必要な投与量て摂取者に対して無毒性であるべきである。例えば 、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）もまた使用することができる。

組み合わせて投与する場合に、この組み合わせの成分、すなわちカルシウム拮抗 薬（例えばニモジピン）および抗ウィルス化合物（例えばＡＺＴ）は、同時に（ 例えば車−の医薬組成物として）まだは順次的に（例えば別々の医薬組成物とし て）投与することができる。

しかしながら、順次投与の場合には、当該組み合わせの有利な治療効果がＭＳな どの脱髄性疾病の処置で確冥に達成されるのに充分の時間間隔で、各成分を投与 する。

本発明に係わり好適な組み合わせは、ニモジピンとＡＺＴである。

本発明は特に、多発性硬化症の処置に関するつ本発明に従い処置することができ るその他の脱髄性疾病には例えば次の疾病が含まれるギラノーバレー症候群、急 性散在性脳を髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性多病巣牲臼質脳障言 （ＰＭＬ）　、ＡＩ　Ｏ６性痴呆症候群（ＡＤＣ）　、亜急性を髄−視神経神経 障言、ＨＴ　Ｌ　Ｖ−付随を髄障害（ＨＡＭ）、局所性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ ）　、ビスナおまびカプリン関茹資性脳炎（ＣＡＥ）。股部はまた、その他の感 染、■毒または填傷で二次的（二生じることがある。従って、例えば　細菌感染 、ウィルス感染まだ１まインターフェロン治療から直接的にあるいは間接的に生 じる股部症候群を本発明にしだがい処置することガできる。

本発明のもう一つの態様は、股部を有するものと診断された対象（例えば細胞） に、股部抑制有効量のカルシウム拮抗薬を、所望により抗ウィルス化合物と組み 合わせて投与することからなる、股部抑制方法を提供するものであることは当業 者にとって明白である。

活性成分は、意図する対象に慣用の方法で投与することができる。

一般に、カルシウム拮抗薬おまび任意の坑ウィルス化合物は、経口、直腸、鼻、 局所（舌下および口腔内を含む）、腟および非経口（皮下、筋肉内、静脈内およ び庁内を含む）を包含するいずれか適当な経路によって、本発明に係わる治療用 に投与することができる。

好適経路が、摂取者の症状、体重および年齢によって、病気の種類および状態に よって、およびまたその他の臨床上の因子によって、変わることは明らがなこと である。この治療剤は経口投与が最適である。

脱髄性疾病の予防または治療に対するカルシウム拮抗薬おまび任意の坑ウィルス 化合物の有効薬用量は周知で、医師が理解している多くの因子によって変わる。

これらの因子には、例えば患者の症状、圧解おまび体重ならび（ご病気の種類お よび状態が含まれる。一般に、カルシウム拮抗薬の適当薬用量は、約０．０１− １００ｍｇ／ｆｆｉ者の体重ｋｇ／日の範囲、好ましくは０　１−１０ｍｇ／患 者の体重ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．５−１．５ｍｇ／患者の体１４ｋ ｇ／日の範囲である。

坑ウィルス化合物の適当薬用量は、約３．０−１２０ｍｇ／患者の体重ｋｇ／日 の範囲、好ましくは１５−６０ｍｇ／患者の体重に８／日の範囲である。

これらの薬用量の投与計画は、最適治療的応答を得るために調整することができ る。例えば、薬用量を数回に分けて毎日投与することができ、あるいは薬用量を 、治療状況の要求に応じて、割合を変えて投与することができる。

カルシウム拮抗薬の所望の薬用量は好ましくは、−日中の適当な間隔で、２回、 ３回、４回、５回、６回、またはそれ以上に分けた投与量で付与する。これらの 分割用量は、単位投与形態、例えば単位投与形態当たり活性成分１．０−２５０ ｍｇ、好ましくは１０−１８０ｍｇ、さらに好ましくは２−０−９０　ｍ　ｇ　 、最も好ましくは単位投与形態当たり活性成分３０−６０ｍｇを含有する単位投 与形態として投与することができる。

坑ウィルス化合物の所望の薬用量は好ましくは、−日中の適当な聞漏で、２回、 ３回、４回、５回、６回、まだはそれ以上に分けた投与量で付与する。これらの 分割用量は、Ｒ位投与形態、例えば単位投与形態当たり活性成分１０−１５００ ｍｇ、好ましくは２０−１００ｍｇ、＠も好ましくは単位投与形態当たり活性成 分５０−７００ｍｇを含有する単位投与形態として投与することができる。

医薬組成物中のカルシウム拮抗薬対坑ウィルス化合物の比率は、選択された正確 な成分によって変わるが、好ましくは１対３０、さらに好ましくは１対２０の範 囲である。

抗ウィルス化合物と組み合わせたカルシウム拮抗薬は通常、これらの活性化合物 を含有する医薬組成物として投与する。

カルシウム拮抗薬（例えば、式１または式１１で表わされる化合物あるいはその 混合物）は、坑ウィルス化合物（例えば、ＡＺＴ）と組み合わせて、毘−の医薬 組成物として調剤することができ、まだは別々に調剤することができる。

好ましくは、これらの活性区分は医薬組成物形態で投与することができる。本発 明はまた、カルシウム拮抗薬（例えば、ニモジピン）および坑ウィルス化合物（ 例えば、ＡＺＴ）−を、通常少なくとも一種の調剤用担体まだは助剤とともに含 有する医薬組成物を提供する。

担体はそれぞれ、組成物中のその他の成分と適合し、かつまだ患者に対して有害 ではないという観点で、「医薬上で許容される」ものでなければならばい。組成 物には、経口、直腸、鼻、局所（舌下おまこ１０腔内を含む〕、腟おまび非経口 （皮下、筋肉内、静脈内おまび庁内を含む）投与が含まれるっ組成物は、好まし くは単位投与形態として提供することガでき、これらの坐位投与形態は調剤技術 で周知の方圧のいづれ；二、；：ても調製することができる。これらの方法には 、別りの活１５分を一種また１よ二種以上の補助成分からはる担体と一緒（こ合 わせる工程を包含する。一般に、組成物は、活性成分を液状担体または微粉砕し た固形担体あるいはその両方と緊密にかつまた均一に配合し、次いで必要に応じ て、この生成物を成形することによって調製する。

経口投与に適する本発明の組成物は、分離した単位、例えば活性成分をそれぞれ 含有する、カプセル、カシェまたは錠剤として：粉末または顆粒として：水性ま た。は非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型液体エマルジョ ンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。活性成分はま た、丸塊、砥削まだはベーストとして提供することもできる。経口投与に適する 医薬組成物には、稀釈剤および担体、助剤および滑剤のような成分、例えばグル コース、乳糖、蔗糖、トウモロコシおよびジャガイモ澱粉、ナトリウム　カルボ キシメチルセルロース、エチル　セルロース、セルロースアセテート、粉末状ト ラガカン〉ガム、ゼラチン、アルギニン酸、寒天、ステアリン酸、ステアリン酸 ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビ ニルピロリドン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、おまびリン酸シカルシ ウムが使用される。　粉末は、化合物を適当な細かい欠きさに粉砕し、次いで同 様１こ粉砕した調剤用稀釈担体、例えば澱粉などの食用炭水化物と混合する。、 ヨ昧料、ｉトヨ呂剤、保存削、分散剤おまび着色剤もまた存在させることがτき る。

カプセル剤は、上記のまうな粉末状混合物を調製し、次いで形成されているゼラ チンの鞘に充填することによって調製する。この粉末状混合物には、充填操作の 前に、助剤として滑剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステア リン酸カルシウムを添加することができ　流動性を改良するために、グリグント 、例えばコロイド状シリカを添加することができ：カプセルを飲み込んだ時の、 医薬の利用性を改良するために、崩壊剤または可溶化剤を添加することができ錠 剤は、任意に一種または二種以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって 形成することができる。圧縮錠剤は、適当な機械において、粉末状まだは１！ｉ 粒状などの自由流動性の活性成分を、所望にまり結合剤（例えば、ポビドン、ゼ ラチン、−ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性稀釈剤、保存 剤、崩壊剤（例えば、ナトリウム　デンプングリコレート、交差結合したポビド ン、交差結合したナトリウム　カルボキシメチルセルロース）、界面活性剤まだ は分敞剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。

成形錠剤は、適当な機械において、不活性液体稀釈剤により湿らせた粉末状混合 物を成形することによって調製することができる。これらの錠剤は所望にまり、 被覆することができ、あるいは刻み目を入れることがてき、そしてまだ所望の放 出プロフィールを得るだめに種々の割合でヒドロ壬ジプロピルメチルでルロース などを使用して、工　その中の活性成分の制御放出が得られるように調剤するこ とができる。

ｋ　組成物はまた、制御放出性組成物であることができる。

ζ　口内に局所投与するだめの組成物は、活性成分を、風味を有する基材、例え ば蔗糖およびアラビアゴムまだはトラガカントゴムの中にく　活性成分を含有す るトローチ：不活性基材、例えばゼラチンまだはリ　一部おまびアラビアゴムの 中に活性成分を含有するベストリー、おまび適当な液体担体の中に活性成分を含 有する口腔洗浄剤を包含する。

Ｉｉ！腸投与用の組成物は、例えばカカオ脂まだはサリチレートを含む適当な基 材を用いる生薬として提供することができる。

！１１投与用の組成物は、活性成分に加えて、適当であることが当技術で知られ ている担体を含有する、ベツサリイ、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フ オームまたはスプレィ組成物として提供すること非経口投与用の組成物は、水性 および非水性の等張無菌注射溶液（これらの溶液は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌 剤おまび組成物を意図する摂取者の血液と等張にする溶質を含有することができ る）、おまび水性および非水性の無菌懸濁′Ｅ（これらは懸濁剤おまひ増粘剤を 含有することができる）を包含する。これらの組成物は、単位用量または夛回用 量ε封容器、例えばアンプルまだはバイアル、として提供することができ、そし てまた使用の直前に、無菌液体担体の添加を要するのみである、凍結乾燥（Ｒ空 凍結乾燥）状態で保存することができる。即席使用の注射溶液おまび懸濁液は、 前記したような種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。

好適な単位薬用量組成物は、上記したとおりの一日薬用量まだは単位、−日分割 薬用量を、あるいはその適当な一部を含有するもので前記成分に加えて、本発明 の組成物はまだ、稀釈剤、緩衝剤、風味付与剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、 乳化剤、例えばポリオキシエチレン−脂肪酸エステル項、ポリオキシエチレン− 脂肪アルコールエーテル類、アルキルスルホネート類およびアリールスルホネー ト頴などの非イオン性おまびアニオン注乳化剤、または分散剤、例えばリグニン 、亜硫酸ＩＲ液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン、あ るいは増粘剤、滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などから選ばれる、一種また は二種以上の補助成分をさらに含有する好適態様の説明 法例は医薬組成物を例示するものであり、カルシウム拮坑薬は、ニモジピンであ り、そして坑ウィルス化合物は、ＡＺＴである。これらの例は本発明を説明する だめのものであり、本発明を制限しようとするものではない。

例１ 下記の錠剤組成物を、諸成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をポリビニル ピロリドンの溶液［ポリソルベート８０ＵＳＰ　（−ＴＷＥＥＮ８０−　）、７ ５ｃｍび水コにより湿式顆粒形成し、次いでこの顆粒を乾燥し、ステアリン酸マ グネシウムを加え、次いで圧縮することによ微結晶セルロース　１５　７０ カプセル組成物 下記の組成物を、諸成分の溶液を軟質ゼラチンカプセル中に充填することにまっ て調製する。

ｍｇ／カプセル　ｍｇ／カプセル カルシウム拮抗薬　３０　１５ グリセロール　１２０　６０ ポリエチレングリコール４００　２０００　ｊｏｏ。

水　２００　１００ 例３ 錠剤組成物 下記の錠剤組成物を、諸成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をポリビニル ピロリドンの溶凄［ポリソルベート５ｏｕｓｐ（”ＴＷＥＥＮ８０−　’Ｉおま び水コにまり湿式顆粒形成し、次いでこの顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシ ウ会を加え、次いで圧縮することにまって調製する。

ｍｇ／錠剤　ｍｇ／錠剤 カルシウム拮抗薬　１５　３０ 坑ウィルス化合物　１００　２５０ 乳糖、Ｂ、Ｐ、　２００　７５ ナトリウムデンプングリコレート　１５　１０微結晶セルロース　１５　１０ ポリビニルピロリドン　２０　１０ 例４ カプセル組成物 下記の組成物を、下記の諸成分の溶液を軟質ゼラチンカプセルに充填することに よって調製する。

ｍｇ／カプセル　ｍｇ／カプセル カルシウム拮抗薬　３０　１５ 坑ウィルス化合物　１００　２５０ グリセロール　１２０　６０ ポリエチレングリコール４００　２０００　１０００２、ｉ５０　１４２５ 下記の寞験的試験を行った。

試験　１　にモジビン） キノリン酸は、ｉｎ　ｖｉｖｏで、トリプトファンがら生成される神経毒であり 、多発性硬化症の老番の脳を髄液中に蓄積し、寡突起神経膠細胞損傷を誘発する 。寡突起神経膠細胞は多発性硬化症における主要病巣である。

寡突起神経膠細胞培養物は、ＭｃＣａ　ｒ　ｔ　ｈ　ｙおよびＤｅＶｅｌｌｉｓ によって開示され（Ｊ、Ｃｅｌ　ｌ　８ｉｏ１．８５８９０−９０２．１９８０ ）　、確立されており、培養して２週間後に使用されている。相−コントラスト 、光学顕微鏡により検査した培養物は、進行を意味する神経膠のほぼ均一の集団 からなるものであり、従って、寡突起神経膠細胞であると見做された。細胞を、 ニモジピン（１０μＭ）の存在または不存在の下に、増加する濃度のキノリン酸 （ＱＡ、　）　ｌニーｉ日間さらしだ。この試験を、沼地を吸い出す二とＩニス って１♀止させ、ラフチーｉ　デヒドロゲナ−ｄ　（ＬＤＨ）活性に係わり分光 光度測定！こより検定した。

図１１こ示さ孔でいるデータは培地のＬ　Ｄ　ｌ−活性の投与量−依存増加を示 しており、ＯＡの最高濃度（こおいて、沼地のＬＤＨ活憔は総紹胞ＬＤＨ含有量 のほぼ２０％１こ達じだ、ＬＤ）−ｉの放出は、細胞が死滅した時にミ起するが ら、二〇データｊま、・○Ａゴｌｒ＋　ＪｉゼーＤで寡突起神経膠細胞に対して 毒せであることと示Ｉ７ている。

ニモジピンによる処置は、ＱＡの明日な毒性を減少させた。このデータを図１に 示す。この図において、ＬＤＨ活性はｍ１Ｌｌで表されており、そしてこのデー タは平均値十それらの平均僅の標準誤差として示されている。一方向ＡＮＯＶＡ によって評価して、このデータは１００および３００ｕＭのＱＡ濃度で統計学的 に有意の差異を示す。

ＦＩＧＬＩＲε１ 国＠調査報告 ＦσＭＫＴｎ’ＡＡ！Ｍ＋引−りｉン１嘴ツ賃ｓ＋１ｍＩフ１１．Ｍｄｌりｓａ シ１ｈフロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／７０　 ＡＤＹ　８３１４−４Ｃ（８１）指定−ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、ＪＰ、 　ＵＳ Ｉ （７２）発明者　レインハード、ジョン、フレデリック、ジュニア アメリカ合衆国２７７１３　ノース　カロライナ州ダーハム、ロイヤル　プレー ス　５４１４

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．医薬として許容されるカルシウム拮抗薬の、脱髄性疾患の処置または予防用 の医薬の製造における使用。
2. ２．上記カルシウム拮抗薬が血液／脳関門を横切る実質的能力を有するものであ る、請求の範囲第１項に記載の使用。
3. ３．上記カルシウム拮抗薬がキノリン酸毒に対して有効なものである、請求の範 囲第１項に記載の使用。
4. ４．上記カルシウム拮抗薬がシヒドロピリシン類、フエニルアルキルアミン類、 ベンソチアアサビン類およびシフエニルピペラジン類からなる群のカルシウム拮 抗薬から選択される、請求の範囲第１項に記載の使用。
5. ５．上記カルシウム拮抗薬がニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）である、請求 の範囲第１項に記載の使用。
6. ６．上記カルシウム拮抗薬がニモジピン、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎ ｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、およびジルチアサム（ｄｉｌｔｉａ ｚａｍ）からなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の使用。
7. ７．上記医薬が単位用量形態であり、そして１単位形態当たり１．０−２５０ｍ ｇのカルシウム拮抗薬を含有する、請求の範囲第１項に記載の使用。
8. ８．多発往硬化症の処置または予防における、請求の範囲第１項に記載の使用。
9. ９．キラン−バレー症候群、局所性痙性不全対麻痺、または筋萎縮性側索硬化症 の処置または予防における、請求の範囲第１項に記載の使用。
10. １０．上記カルシウム拮抗薬を、無神経毒性の抗ウイルス化合物と組み合わせる 、請求の範囲第１項に記載の使用。
11. １１．上記抗ウイルス化合物がしトロウイルスに対して活性である、請求の範囲 第１０項に記載の使用。
12. １２．上記抗ウイルス化合物がＨＩＶ−Ｉに対して活性である、請求の範囲第１ １項に記載の使用。
13. １３．上記抗ウイルス化合物が、血液／脳関門を横切る実質的能力を有するもの である、請求の範囲第１０項に記載の使用。
14. １４．上記抗ウイルス化合物が、アジドチミジン（ＡＺＴ）である、請求の範囲 第１０項に記載の使用。
15. １５．上記抗ウイルス化合物が、ジテオキシシチシン（ＤＤＣ）である、請求の 範囲第１０項に記載の使用。
16. １６．上記医薬が単位用量形態であり、そして１単位形態当たり１０−１５００ ｍｇを含有する、請求の範囲第１０項に記載の使用。
17. １７．哺乳動物に、有効量の医薬として許容されるカルシウム拮抗薬を投与する ことを包含する、哺乳動物の脱髄性疾患の処置または予防方法。
18. １８．上記カルシウム拮抗薬を、０．０１−１００ｍｇ／体重ｋｇ／巳の投与量 投与する、請求の範囲第１７項に記載の方法。
19. １９．医薬として許容される抗ウイルス化合物の有効量を投与することをさらに 含む、請求の範囲第１７項に記載の方法。
20. ２０．上記抗ウイルス化合物を、３．０−２０ｍｇ／体重ｋｇ／巳の投与量で投 与する、請求の範囲第１９項に記載の方法。
21. ２１．カルシウム拮抗薬および抗ウイルス化合物を含有する医薬組成物。
22. ２２．ニモジピンおよびアシドチミシンを含有する請求の範囲第２１項に記載の 組成物。
23. ２３．医薬上で許容される担体をさらに含有する、請求の範囲第２１項に記載の 組成物。