ITMI970414A1 - 5-idrossimetil-6-idrossi-2-amminotetraline attive come agenti cardiovascolari - Google Patents

5-idrossimetil-6-idrossi-2-amminotetraline attive come agenti cardiovascolari Download PDF

Info

Publication number
ITMI970414A1
ITMI970414A1 IT97MI000414A ITMI970414A ITMI970414A1 IT MI970414 A1 ITMI970414 A1 IT MI970414A1 IT 97MI000414 A IT97MI000414 A IT 97MI000414A IT MI970414 A ITMI970414 A IT MI970414A IT MI970414 A1 ITMI970414 A1 IT MI970414A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
group
formula
compound
hydroxy
defined above
Prior art date
Application number
IT97MI000414A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefania Montanari
Paolo Cavalleri
Francesco Santangelo
Francesco Marchini
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to IT97MI000414A priority Critical patent/IT1289979B1/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Priority to HU0001058A priority patent/HUP0001058A3/hu
Priority to PT98908052T priority patent/PT970042E/pt
Priority to ES98908052T priority patent/ES2169909T3/es
Priority to DE69803445T priority patent/DE69803445T2/de
Priority to AU66198/98A priority patent/AU733001B2/en
Priority to CA002282388A priority patent/CA2282388A1/en
Priority to KR1019997007805A priority patent/KR20000075736A/ko
Priority to JP53721898A priority patent/JP2001513763A/ja
Priority to PCT/EP1998/000589 priority patent/WO1998038155A1/en
Priority to AT98908052T priority patent/ATE211727T1/de
Priority to NZ336680A priority patent/NZ336680A/en
Priority to US09/341,673 priority patent/US6063964A/en
Priority to EP98908052A priority patent/EP0970042B1/en
Priority to DK98908052T priority patent/DK0970042T3/da
Publication of ITMI970414A1 publication Critical patent/ITMI970414A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1289979B1 publication Critical patent/IT1289979B1/it
Priority to NO994104A priority patent/NO994104L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

5-Idrossimetil-6-idrossi-2-ammmotetraline attive come agenti cardiovascolari
Descrizione
La presente invenzione riguarda composti attivi in campo cardiovascolare ed in particolare derivati idrossimetilici di tetraidronafiilammine ed il loro uso in campo terapeutico.
La domanda di brevetto DE 28 03 S82 riguarda derivati 2-amminotetralinici che possono anche essere sostituiti in posizione 5 con un gruppo idrossimetile, ma nessuno dei composti esemplificati possiede questo specifico residuo.
Questo fatto trova la sua spiegazione in McDermed, J.D. et al., J. Med. Chem., 1975, 18(4), 362-367 dove si descrive la sintesi e l'attività dopaminergica di alcune 2-amminotetraline, e in particolare del 2-(dipropflammmo)-l,2,3,4-tetraidro-5,6-diidrossinaftalene. I derivati 5-idrossimetil-2-amminotetralinici vengono esclusi dalla valutazione farmacologica a causa della loro impossibilità ad essere sintetizzati. In particolare gli Autori dichiarano di non essere in grado di deproteggere il gruppo idrossi in posizione 6 senza decomporre il gruppo idrossimetile in posizione 5, anche quando protetto.
Da quanto ci è dato di sapere, nessuno sinora è riuscito a sintetizzare 5-idrossimetil-6-idrossi-2-amminotetraline, e di conseguenza a provarne l'attività in campo farmacologico.
Pertanto la presente invenzione si riferisce a composti di formula I
dove Rj e R2 sono indipendentemente idrogeno oppure un gruppo C 1.4 alchile facoltativamente ramificato;
l'asterisco indica un atomo di carbonio asimmetrico;
e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
I composti di formula I hanno almeno un centro asimmetrico, contrassegnato dal un asterisco, e possono quindi essere in forma di stereoisomeri.
Oggetto della presente invenzione sono composti di formula I in forma di miscele stereoisomeriche cosi come di singoli stereoisomeri.
I composti di formula I sono agonisti dei recettori dopaminergici, attivi anche per via orale. Essi sono terapeuticamente utili in campo cardiovascolare, in particolare nel trattamento dell'ipertensione arteriosa, nello scompenso cardiaco e renale, nel trattamento delle arteriopatie periferiche, dell'insufficienza cerebrale delle cardiopatie ischemiche e delle aritmie, e a livello centrale, in particolare nel trattamento del morbo di Parkinson, delle depressioni e 'come antiprolattinemici. Esempi specifici di gruppi alchile sono metile, etile, n-propile, i-propile, n-butile, sbutile e t-butile, n-propile essendo preferito.
Conposti preferiti di formula I sono quelli in cui l'atomo di carbonio contrassegnato da un asterisco ha la configurazione S.
Sali farmaceuticamente accettabili dei conposti di formula I sono i sali con acidi organici ed inorganici quali, ad esempio, cloridrico, bromidrico, iodidrico, nitrico, solforico, fosforico, acetico, benzoico, maleico, fumarico, succinico, tartarico, citrico, aspartico, metansolfonico e 3,7-di-t.butilnaftalen-l,5-disolfonico (acido dibudinico).
La preparazione dei conposti di formula I costituisce un altro oggetto della presente invenzione in quanto realizzata superando un pregiudizio dell'arte nota secondo il quale, come già illustrato sopra, era impossibile ottenere i conposti di formula 1 ed in particolare deproteggere l'ossidrile in posizione 6 mantenendo il gruppo idrossimetile in posizione 5 ancorché protetto.
La sintesi parte dalla naftilammina, facoltativamente in forma di sale, di formula Π
dove R1 e R2 sono come sopra definiti e PG sono gruppi protettivi adatti alla funzione idrossilica quale benzile e metile, che viene sintetizzata, ad esempio, come descritto nella domanda di brevetto WO 95/07885. Il gruppo protettivo in posizione 5 viene rimosso con iodotrimetilsilano. Prima di tale reazione può essere desiderabile, ma non indispensabile provvedere alla protezione del gruppo amminico qualora esso sia primario 0 secondario, vale a dire quando almeno uno di RI e R2 è idrogeno, con un opportuno gruppo protettivo quale, ad esempio, trifluoroacetile nel caso di un'ammma secondaria, o ftalimmidn nel caso di un'aminina primaria. Si ottiene cosi il composto di formula III
dove PG è come sopra definito, e A è un gruppo RJ-N-R2 dove R1 e R2 sono come sopra definiti oppure un gruppo amminico primario o secondario opportunamente protetto.
A questo stadio della via di sintesi, qualora si fosse partiti da un composto di formula H recante un residuo amminico primario o secondario, vale a dire un composto di formula Π dove almeno imo tra R1 e R2 è idrogeno, è possibile, se lo si desidera, effettuare la deprotezione selettiva di detto gruppo amminico e la successiva reazione con un opportuno acido o con un suo derivato reattivo quale un alogenuro acilico 0 un'anidride mista che possono eventualmente venire preparati in situ, in un solvente inerte in presenza di una base quale un carbonato o un bicarbonato alcalino o un'ammina terziaria, al fine di ottenere un intermedio di formula III dove RI e R2 sono un gruppo C(_4 alchile.
Si procede quindi alla sostituzione dell'ossidrile in posizione 5 del composto di formula ΙΠ. Prima di effettuare questa reazione è necessario proteggere il gruppo amminico primario o secondario eventualmente presente nel composto di formula ΠΙ, nel caso in cui questo non fosse stato ancora sottoposto a tale modifica. A questo punto l'ossidrile in posizione 5 viene trasformato in triflato tramite reazione con, ad esempio, N-feniltrifluorometansolfonimmide o anidride trifhiorometansolfonica, quindi sottoposto ad una reazione di carbonilazione con monossido di carbonio catalizzata da complessi di metalli di transizione, preferìbilmente acetato di palladio, in presenza di un agente legante quale, ad esempio, 1,3-bisdifenilfosfinopropano, 1,4-bisdifenilfosfinobutano, a dare un composto di formula IV
dove PG e A sono come sopra definiti.
Il composto di formula IV viene deprotetto sulla funzione idrossilica in 6. Contemporaneamente 0 successivamente, è possibile provvedere, se lo si desidera, alla rimozione dei gruppi protettivi eventualmente presenti sulla funzione amminica. Il composto di fornitila V cosi ottenuto
dove A è come sopra definito, viene quindi sottoposto alla riduzione del gruppo COOCH3 con un agente riducente quale borano metilsoliuro o litio alluminio idruro 0 litio boridruro, a dare i composti di formula 1. 1 prodotti finali possono ancora essere protetti sulla finizione amminica, e in tal caso si procede allo sblocco di tale finizione come ultima fase del procedimento di sintesi.
I composti di formula I in forma otticamente attiva vengono ottenuti per separazione ottica o attraverso sintesi stereospecifiche 0 stereoselettive.
La preparazione dei sali dei composti di formula I viene condotta attraverso metodi convenzionali.
I composti di formula I sono agonisti dei recettori dopaminergici D1 e D2 come risulta dalle prove di attività sui recettori D1 e D2 in vitro (esempio 7). Ma la caratteristica che conferisce un particolare rilievo ai composti di formula I è la loro sorprendente bio disponibilità, superiore a quella degli altri derivati tetralinici, e questo rappresenta un indubbio vantaggio rispetto ai composti dell'arte nota. Infatti l'aumentata biodisponibilità dei composti dell'invenzione dà luogo a concentrazioni piasmatiche più elevate e ad una maggiore omogeneità di effetto tra diverse popolazioni di pazienti
I composti di formula I sono pertanto particolarmente adatti per il trattamento di disturbi cardiovascolari e principalmente nella terapia antiipertensiva, nella terapia dello scompenso cardiaco, dell'insufficienza renale, nel trattamento delle arterìopatie periferiche, delle insufficienze cerebrovascolari, della cardiopatia ischemica e delle aritmie, e a livello centrale, in particolare nel trattamento del morbo di Parkinson, delle depressioni e come antiprolàttinemici.
L'aspetto che caratterizza maggiormente i composti di formula I oggetto dell'invenzione è la loro bio disponibilità per via orale.
Ne consegue che per gli impieghi pratici in terapia, i composti di formula I possono essere somministrati sia per via parenterale sia per via enterale a differenza della dopamina e della dopexamina.
Le dosi terapeutiche saranno generalmente comprese tra 1 e 100 mg al giorno e tra 0,5 e 50 mg per via orale per singola somministrazione.
Costituiscono inoltre oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace dei composti di formula I o di loro sali farmaceuticamente accettabili in miscela con un adatto veicolante.
Le composizioni farmaceutiche oggetto dell'invenzione possono essere liquide, adatte alla somministrazione enterale o parenterale, e, preferibilmente, solide quali compresse, capsule, granulati, adatte per la somministrazione orale.
La preparazione delle composizioni farmaceutiche oggetto della invenzione può essere effettuata secondo tecniche tradizionali.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Le purificazioni cromatografiche sono state effettuate su colonne di gel di silice (230-400 mesh).
Gli spettri di massa, qualora non diversamente specificato, sono stati effettuati nelle seguenti condizioni: ionizzazione chimica, isobutano, ioni positivi.
Esempio 1
Preparazione di (SVN-(6-benzilossi-5-idrossi- 1.2.3.4-tetraidro-2-naftilVN-propiltrifluoroacetammide
Ad una sospensione di N-propil-5,6-dìbenzilossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina cloridrato (5 g; 11,42 mmoli) e trietilammina (4,2 mi; 28,57 mmoli) in cloruro di metilene (100 mi), mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente, è stata aggiunta goccia a goccia ima soluzione di anidride trìfluoro acetica (1,7 mi; 12 mmoli) in cloruro di metilene (20 mi). Dopo 30 minuti è stata aggiunta acqua (100 mi). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata prima con una soluzione di acido cloridrico IN (100 mi) e quindi con acqua (100 mi), anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta. Q grezzo così ottenuto è stato sciolto in cloroformio (60 mi) ed alla soluzione è stato aggiunto goccia a goccia, sotto agitazione a temperatura ambiente, iodotrimetilsilano (2,44 mi; 17,13 mmoli). Dopo 3 ore la miscela di reazione è stata versata in metanolo (200 mi) ed i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti cloruro di metilene (200 mi) e acqua (150 mi). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata prima con una soluzione di tiosolfàto di sodio 5% (150 mi) e quindi con una soluzione satura di cloruro di sodio (150 mi ), anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta. Il grezzo così ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice (eluente etere di petrolio: acetato d'etile = 8:2).
Sono stati ottenuti 3,4 g di (S)-N-(6-benzilossi-5-idrossi- 1,2,3, 4-tetraidro-2-naftil)-N-propil-trifluoroacetammide.
E sempio 2
Preparazione di ( SVN-propil-6-benzilossi-5-idrossi- 1.2.3.4-tetTaidro-2-naftilammina
Ad una sospensione di (S)-N-(6-benzilossi-5-idrossi- 1,2,3 ,4-tetraidro-2-naftil)-N-propil-trifluoroacetammide (1 g; 2,45 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 1, in metanolo (10 mi) è stata aggiunta, sotto agitazione a temperatura ambiente, una soluzione di idrossido di sodio (0,4 g; 9,83 mmoli) in acqua (0,6 mi). La miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 3,5 ore, quindi lasciata a temperatura ambiente per una notte. Dopo raffreddamento a 0°C è stato aggiunto etere etilico saturo di acido clorìdrico gassoso sino a completa acidificazione ed i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta. AI residuo sono stati aggiunti acetato d'etile e una soluzione di ammoniaca al 5%. Le fasi sono state separate e quella organica è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta.
Sono stati ottenuti 740 mg di (S)-N-propil-6-benzalossi-5-idrossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilamimna.
Il prodotto è stato successivamente trasformato nel corrispondente cloridrato tramite dissoluzione in acetato d'etile saturo di acido clorìdrico seguita da evaporazione del solvente a pressione ridotta.
Esempio 3
Preparazione di fSVN.N-dipropil-6-benzilossi-5-idrossi- 1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina
Ad una soluzione di (S)-N-propil-6-benzilossi-5-idrossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina cloridrato (1 g; 2,87 mmoli), preparato come descrìtto nell'esempio 2, e trietilammina (1,3 mi; 9,3 mmoli) in cloruro di metilene (10 mi) è stato aggiunto, sotto agitazione a temperatura ambiente, propionile cloruro (0,55 mi; 6,3 mmoli). Dopo 2 ore la miscela di reazione è stata versata in acqua, le fasi sono state separate e quella organica è stata lavata prima con acido clorìdrico diluito e quindi con una soluzione di bicarbonato di sodio al 5%, anidrificata su solfato di sodio anidro e portata a secchezza a pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in tetraidrofurano anidro (10 mi) ed alla soluzione è stato aggiunto goccia a goccia, sotto agitazione a temperatura ambiente, borano metilsolfuro (1,5 mi; 17,2 mmoli). Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 20 minuti, quindi il solvente è stato evaporato a pressione ambiente. Al residuo sono stati aggiunti metanolo (12 mi) e acido clorìdrico 37% (6 mi). Dopo 48 ore a temperatura ambiente è stata aggiunta una soluzione di bicarbonato di sodio 5% fino a pH nettamente basico e la miscela è stata evaporata a secchezza a pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti acetato d'etile e acqua. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con una soluzione satura di cloruro di sodio, anidrificata su solfato di sodio anidro e portata a secchezza a pressione ridotta. Il grezzo così ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice (eluente cloruro di metilene:metanolo = 95:5).
Sono stati ottenuti 500 mg di (S)-N,N-dipropil-6-benzilossi-5-idrossi-l,2,3,4-tetraidro- 2-naftilammma .
1H); 7,28-7,44 (m, 5H).
Il prodotto è stato successivamente trasformato nel corrispondente cloridrato tramite dissoluzione in acetato d'etile saturo di acido cloridrico seguita da evaporazione del solvente a pressione ridotta.
Esempio 4
Preparazione di (Si 2-henzilossi-6-dipropilammino-5.6.7.8-tetraidro-l-naftoato di metile
Ad una sospensione di (S)-N,N-dipropil-6-benzilossi-5-idrossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina cloridrato (S30 mg; 1,36 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 3, in acetonitrile (15 mi) sono stati aggiunti a temperatura ambiente carbonato di potassio (563 mg; 4,08 mmoli) e, goccia a goccia, una soluzione di N-feniltrifluorometansolfonimmide (583 mg; 1,63 mmoli) in acetonitrile (5 mi). La miscela di reazione è stata scaldata a 50°C per 19 ore, quindi il solvente è stato evaporato a pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti cloruro di metilene e acqua. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta. Q grezzo così ottenuto è stato sciolto in dimetilsolfossido (6 mi) e metanolo (2,5 mi); alla soluzione sono stati aggiunti, sotto azoto a temperatura ambiente, trietilammina (0,36 mi; 2,62 mmoli), palladio acetato (18 mg; 0,079 mmoli) e 1,3-bisdifenilfosfinopropano (33 mg; 0,079 mmoli). La miscela di reazione è stata quindi scaldata a 70°C sotto pressione di CO (9 bar) per 70 ore, nel corso delle quali sono stati aggiunti in un'unica porzione altro palladio acetato (9 mg; 0,039 mmoli) e 1,3-bisdifenilfosfinopropano (16 mg; 0,039 mmoli). Dopo raffreddamento a temperatura ambiente la miscela è stata versata in acqua e cloruro di metilene. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio anidro e portata a secchezza a pressione ridotta. Q grezzo così ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice (ehiente cloruro di metilene: metanolo: ammoniaca 30% = 97:3:0,1).
Sono stati ottenuti 192 mg di (S) 2-benzilossi-6-dipropilammino-5,6,7,8-tetraidro-1-naftoato di metile.
Una soluzione di (S) 2-benzilossi-6-dipropilammino-5,6,7,8-tetraidro-l-naftoato di metile (190 mg; 0,48 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 4, in etanolo (15 mi) è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente sotto pressione di idrogeno (50 psi) in presenza di palladio su carbone 10% (50% acqua) (70 mg) per 8 ore. Dopo filtrazione del catalizzatore la miscela di reazione è stata evaporata a secchezza a pressione ridotta ed il grezzo così ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice (ehiente cloruro di metilene:metanolo = 95:5).
Sono stati ottenuti 84 mg di (S) 6-dipropilammino-2-idrossi-5,6,7,8-tetraidro-lnaftoato di metile.
!
Preparazione di (SVN.N-dipropil-6-idrossi-5-idrossimetil- L2.3.4-tetraidro-2-naftilammina maleato
Ad una soluzione di (S) 6-dipropilammino-2-idrossi-5,6,7,8-tetraidro-l-naftoato di metile (84 mg; 0,27 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 5, in tetraidrofurano anidro (3 mi) si è aggiunto borano metilsolfuro in tre porzioni successive (79 mi 79 mi 53 mi; 0,83 mmoli 0,83 mmoli 0,56 mmoli) sotto agitazione a temperatura ambiente, a distanza di 1,5 ore l'una dall'altra. Dopo ogni aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 1 ora. Dopo aver raffreddato a 5°C si è aggiunta goccia a goccia una miscela di acido acetico (2 mi) ed acqua (2 mi), quindi la miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a riflusso per 40 minuti. Il residuo ottenuto dopo evaporazione dei solventi a pressione ridotta è stato sciolto in etanolo assoluto e la soluzione è stata riportata a secchezza. L'olio risultante è stato sciolto in una miscela di cloruro di metilene/acetato d'etile 1:1; dopo aggiunta di una soluzione di acido maleico (32 mg; 0,27 mmoli) in acetato d'etile (0,5 mi) ed evaporazione del solvente a pressione ridotta si sono ottenuti 100 mg di (S)-N,N-dipropil-6-idrossi-5-idrossimetil- 1,2,3, 4-tetraidro-2-naftilammina maleato.
Esempio 7
Studi di funzionalità dopaminergica su tessuti isolati
Saggio di valutazione dell'attività DI nell'arteria splenica di coniglio (RSA1 Si sono preparati anelli di arteria come da Semeraro et al., Naunyn. Schnied. Arch.
Pharmacol., 1990, 342. 539. Questi preparati arteriali sono stati contratti con U46619 (9,ll-dideossi-lla,9a-epossi-metanprostaglandina F2α) alla concentrazione submassimale Ο,ΙΜ.Ι composti saggiati sono stati somministrati cumulativamente.
Come sostanza di riferimento è stata usata dopamina.
L'attività agonistica è stata valutata al picco dell'effetto ed espressa come pD2, vale a dire -logEC50, come illustrato nella Tabella 1.
Saggio della valutazione dell'attività D2 nell'arteria auricolare di coniglio (REAI Si sono preparati anelli di arteria secondo il metodo descrìtto da Steinsland et al., Science, 1978, 443. 199, modificato come segue.
Conigli maschi New Zealand (2,5-3 Kg di peso) sono stati sacrificati con un'iniezione endovena di pentobarbitale sodico e dissanguati. L'arteria auricolare centrale è stata tagliata in anelli lunghi 3 mm.
I preparati sono stati sistemati in un bagno da 25 mi contenente una soluzione di Krebs (mM/1): cloruro di sodio 118, cloruro di potassio 4,7, cloruro di calcio 2,5, solfato di magnesio 1,2, bicarbonato di sodio 25, bifosfato di potassio 1,2, glucosio 11,1, equilibrata con ossigeno 95%/anidride carbonica 5% e mantenuta a 35±1°C. La soluzione di Krebs è stata medicata con EDTA (ΙΟμΜ) per prevenirne l'ossidazione catecolamminica, con desipramina (0,1 μΜ) e corticosterone (30μΜ) per bloccare il recupero neuronaie ed extraneuronale di catecolammina.
Le preparazioni sono state stimolate elettricamente (10 Hz, 1 msec., 40-80 mA, 500 msec di durata) ad intervalli di 5 minuti.
I composti saggiati sono stati somministrati cumulativamente.
Come sostanza di riferimento si è usata dopamina.
L'attività agonistica è stata valutata al picco dell'effetto ed espressa come pD2, vale a dire -logEC50 come illustrato nella Tabella 1.
Tabella 1
Questi dati mostrano che i composti di formula I oggetto della presente invenzione, hanno un'attività dopaminergica paragonabile a quella del composto di riferimento, rispetto al quale presentano il vantaggio di essere assorbibili e molto ben biodisponibili per via orale.

Claims (2)

  1. Rivendicazioni
    dove R1 e R2 sono indipendentemente idrogeno oppure un gruppo C1-4 alchile facoltativamente ramificato; l'asterisco indica un atomo di carbonio asimmetrico; e i suoi sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2) Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui l'atomo di carbonio contrassegnato da un asterisco ha la configurazione S.
    dove R1 e R2 sono indipendentemente idrogeno oppure un gruppo C1-4 alchile facoltativamente ramificato; l'asterisco indica un atomo di carbonio asimmetrico; e i suoi sali farmaceuticamente accettabili; in cui un intermedio di formula II
    dove RI e R2 sono come sopra definiti e PG sono gruppi protettivi adatti alla finizione idrossilica quale benzile e metile viene fatto reagire con iodotrimetilsilano al fine di rimuovere il gruppo protettivo in posizione 5 essendo tale reazione facoltativamente condotta su un composto di formula Π in cui la funzione amminica è stata opportunamente protetta con un gruppo protettivo; dal che si ottiene un composto di formula III
    dove PG è come sopra definito, e A è un gruppo R1-N-R2 dove R2 e R2 sono come sopra definiti oppure un gruppo amminico primario o secondario opportunamente protetto, che viene facoltativamente sottoposto ad una reazione di deprotezione e dialchilazione della funzione amminica, e che successivamente, ma non prima di avere protetto convenientemente il gruppo amminico primario o secondario eventualmente presente, viene fatto reagire con un agente in grado di trasformare il gruppo idrossi in posizione 5 in un gruppo trìflato, e quindi sottoposto ad ima reazione di sostituzione con monossido di carbonio catalizzata da complessi di metalli di transizione, in presenza di un agente legante, a dare un composto di formula IV
    dove PG e A sono come sopra definiti; venendo tale composto di seguito ad essere deprotetto sulla funzione idrossilica in 6 a dare un composto di formula V
    dove A è come sopra definito, che viene sottoposto alla riduzione del gruppo COOCH3 con un agente riducente a dare i composti di formula I, ed essendo tale procedimento caratterizzato dal fatto che la rimozione definitiva della protezione sul gruppo amminico può essere effettuata sia contemporaneamente o successivamente alla rimozione del gruppo protettivo in posizione 6 che successivamente alla riduzione del gruppo COOCH3. 4) Un procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui l'agente in grado di trasformare il gruppo idrossi in posizione 5 in un gruppo trillato è scelto dal gruppo comprendente N-feniltrifluorometansolfonimmide e anidride trifiuorometansolfonica. 5) Un procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui la sostituzione dell'ossidrile in posizione S viene catalizzata da acetato di palladio. 6) Un procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui l'agente legante usato nella sostituzione dell'ossidrile in posizione 5 è scelto dal gruppo comprendente 1,3-bisdifenilfosfinopropano e 1,4-bisdifenilfosfinobutano. 7) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto secondo la rivendicazione 1 in miscela con un adatto veicolante. 8) Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7 per il trattamento di disturbi cardiovascolari.
IT97MI000414A 1997-02-26 1997-02-26 5-idrossimetil-6-idrossi-2-amminotetraline attive come agenti cardiovascolari IT1289979B1 (it)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI000414A IT1289979B1 (it) 1997-02-26 1997-02-26 5-idrossimetil-6-idrossi-2-amminotetraline attive come agenti cardiovascolari
AT98908052T ATE211727T1 (de) 1997-02-26 1998-02-04 5-hydroxymethyl-2-aminotetraline als cardiovasculäre mittel
ES98908052T ES2169909T3 (es) 1997-02-26 1998-02-04 5-hidroximetil-2-aminotetralinas como agentes cardiovasculares.
DE69803445T DE69803445T2 (de) 1997-02-26 1998-02-04 5-hydroxymethyl-2-aminotetraline als cardiovasculäre mittel
AU66198/98A AU733001B2 (en) 1997-02-26 1998-02-04 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
CA002282388A CA2282388A1 (en) 1997-02-26 1998-02-04 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
KR1019997007805A KR20000075736A (ko) 1997-02-26 1998-02-04 심혈관 작용제로서의 5-히드록시메틸-2-아미노테트랄린
JP53721898A JP2001513763A (ja) 1997-02-26 1998-02-04 心血管剤としての５−ヒドロキシメチル−２−アミノテトラリン類
HU0001058A HUP0001058A3 (en) 1997-02-26 1998-02-04 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing them
PT98908052T PT970042E (pt) 1997-02-26 1998-02-04 5-hidroximetil-2-aminotetralinas utilizadas como agentes cardiovasculares
NZ336680A NZ336680A (en) 1997-02-26 1998-02-04 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
US09/341,673 US6063964A (en) 1997-02-26 1998-02-04 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
EP98908052A EP0970042B1 (en) 1997-02-26 1998-02-04 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
DK98908052T DK0970042T3 (da) 1997-02-26 1998-02-04 5-hydroxymethyl-2-aminotetraliner som kardiovaskulære midler
PCT/EP1998/000589 WO1998038155A1 (en) 1997-02-26 1998-02-04 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
NO994104A NO994104L (no) 1997-02-26 1999-08-25 5-hydroksymetyl-2-aminotetraliner i form av kardiovaskulaere midler

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI000414A IT1289979B1 (it) 1997-02-26 1997-02-26 5-idrossimetil-6-idrossi-2-amminotetraline attive come agenti cardiovascolari

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ITMI970414A1 true ITMI970414A1 (it) 1998-08-26
IT1289979B1 IT1289979B1 (it) 1998-10-19

Family

ID=11376182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT97MI000414A IT1289979B1 (it) 1997-02-26 1997-02-26 5-idrossimetil-6-idrossi-2-amminotetraline attive come agenti cardiovascolari

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6063964A (it)
EP (1) EP0970042B1 (it)
JP (1) JP2001513763A (it)
KR (1) KR20000075736A (it)
AT (1) ATE211727T1 (it)
AU (1) AU733001B2 (it)
CA (1) CA2282388A1 (it)
DE (1) DE69803445T2 (it)
DK (1) DK0970042T3 (it)
ES (1) ES2169909T3 (it)
HU (1) HUP0001058A3 (it)
IT (1) IT1289979B1 (it)
NO (1) NO994104L (it)
NZ (1) NZ336680A (it)
PT (1) PT970042E (it)
WO (1) WO1998038155A1 (it)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20200225A (es) 2017-11-24 2020-07-25 H Lundbeck As Nuevos fármacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson
US11111263B2 (en) 2019-05-20 2021-09-07 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11104697B2 (en) 2019-05-20 2021-08-31 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11130775B2 (en) 2019-05-20 2021-09-28 H. Lundbeck A/S Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11168056B2 (en) 2019-05-20 2021-11-09 H. Lundbeck A/S Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol
EP3972971A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's diseases
WO2020234277A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 H. Lundbeck A/S Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson s disease
JP7641234B2 (ja) 2019-05-21 2025-03-06 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ
WO2020234276A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2803582A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare

Also Published As

Publication number Publication date
AU6619898A (en) 1998-09-18
WO1998038155A1 (en) 1998-09-03
DK0970042T3 (da) 2002-04-29
IT1289979B1 (it) 1998-10-19
HUP0001058A2 (hu) 2001-06-28
JP2001513763A (ja) 2001-09-04
PT970042E (pt) 2002-06-28
DE69803445T2 (de) 2002-08-29
US6063964A (en) 2000-05-16
EP0970042A1 (en) 2000-01-12
ATE211727T1 (de) 2002-01-15
NZ336680A (en) 2000-02-28
EP0970042B1 (en) 2002-01-09
HUP0001058A3 (en) 2001-07-30
KR20000075736A (ko) 2000-12-26
NO994104D0 (no) 1999-08-25
DE69803445D1 (en) 2002-02-28
NO994104L (no) 1999-10-26
AU733001B2 (en) 2001-05-03
ES2169909T3 (es) 2002-07-16
CA2282388A1 (en) 1998-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102725185B1 (ko) Fxr 수용체 작용제로서 락탐 화합물
CN106535901B (zh) μ-阿片受体激动剂
KR880000042B1 (ko) 신규 유기 아마이드 화합물의 제법
JP2021503438A (ja) Ｐａｄ阻害剤としての複素環式化合物
ITMI940326A1 (it) Derivati del 3, 8-diazabiciclo(3. 2. 1. )ottano ad attivita' analgesica
CZ265096A3 (en) Thienoindole derivatives, their use, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US20180134744A1 (en) Methods of synthesizing substituted purine compounds
SK96995A3 (en) 3-hydroxyanthranile acid derivatives, methods and intermediates products for their production, pharmaceutical compositions and their use
ITMI970414A1 (it) 5-idrossimetil-6-idrossi-2-amminotetraline attive come agenti cardiovascolari
EP1701951B1 (en) Modulators of peripheral 5-ht receptors
JPH06506442A (ja) １−（４−アシルアミノフェニル）−７，８−メチレンジオキシ−５ｈ−２，３−ベンゾ−ジアゼピン誘導体及びその酸付加塩、それを含む製薬学的組成物及びその製造方法
EP4337220A1 (en) Selective, partial, and arrestin-biased 5-ht2a agonists with utility in various disorders
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
ES2230685T3 (es) Quinoxalinadionas.
EP2460803A1 (en) Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivative
PT1937248E (pt) AMIDAS DE áCIDOS ALCANËICOS SUBSTITUDAS POR O-HETEROCICLOS SATURADOS
US6232348B1 (en) Hydroxymethyl derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as cardiovascular agent
EP0781268B1 (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
CZ304599A3 (cs) 5-hydroxymethyl-2-aminotetraliny
CY1544A (en) Oxysalicylamido derivatives
HK40017900B (en) Lactam compound as fxr receptor agonist
HK1089177B (en) Modulators of peripheral 5-ht receptors

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted