ITMI972902A1

ITMI972902A1 - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF FLUOROALKYL DERIVATIVES OF ALCYLAROMATIC AMINES AND RELATIVE SALTS

Info

Publication number: ITMI972902A1
Application number: IT97MI002902A
Authority: IT
Inventors: Eugenio Castelli; Giovanni Cotticelli; Alfredo Mancini; Franco Mancini
Original assignee: Istituto Chimico Lombardo Srl
Priority date: 1997-12-31
Filing date: 1997-12-31
Publication date: 1999-07-01
Also published as: IT1297039B1

Description

Descrizione dell'invenzione industriale Description of the industrial invention

La presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione di derivati fluoroalchilici di amine alchilaromatiche e dei rispettivi sali farmaceuticamente accettabili. The present invention relates to a process for the preparation of fluoroalkyl derivatives of alkylaromatic amines and of the respective pharmaceutically acceptable salts.

La N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina, caratterizzata dalla formula I N-methyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) -3-phenylpropylamine, characterized by the formula I

è un composto appartenente a questa classe ed è noto con la sua Denominazione Comune Intemazionale "fluoxetina", utilizzato in terapia sotto forma di cloridrato nel trattamento della depressione. is a compound belonging to this class and is known by its International Common Name "fluoxetine", used in therapy in the form of hydrochloride in the treatment of depression.

La fluoxetina ed i suoi sali sono descritti in US 4,314,081 ed i metodi più recenti e validi per la sua fabbricazione, come ad esempio quelli descritti in GB 2,060,618, WO 94/00416 ed in EP 391.070, prevedono la preparazione della N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina e l'introduzione del gruppo 4 trifluorometilfenile al termine della sequenza di reazioni; in queste condizioni la presenza del gruppo aminico secondario può implicare una reazione collaterale c la formazione di impurezze difficili da rimuovere. Fluoxetine and its salts are described in US 4,314,081 and the most recent and valid methods for its manufacture, such as for example those described in GB 2,060,618, WO 94/00416 and EP 391,070, provide for the preparation of N-methyl-3 -hydroxy-3-phenylpropylamine and the introduction of the trifluoromethylphenyl group 4 at the end of the reaction sequence; in these conditions the presence of the secondary amino group can imply a collateral reaction and the formation of impurities that are difficult to remove.

D'altra parte, ad esempio, il sopracitato EP 391.070 descrive un procedimento in cui, per idrogenazione catalitica dell'N-benzil-N-metiI-3-oxo-3-fenilpropilamina, avviene una contemporanea riduzione del gruppo chetonico ed una N-debenzilazione a dare la N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina. Questo processo, tuttavia, richiede di operare ad una pressione piuttosto alta. Inoltre, la successiva reazione con un 4-trifluorometilalogenobenzene può dar luogo alle reazioni secondarie sopra menzionate ed alla formazione di sottoprodotti. On the other hand, for example, the aforementioned EP 391.070 describes a process in which, by catalytic hydrogenation of N-benzyl-N-methyI-3-oxo-3-phenylpropylamine, a simultaneous reduction of the ketone group and an N- debenzylation to give N-methyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamine. This process, however, requires you to operate at a fairly high pressure. Furthermore, the subsequent reaction with a 4-trifluoromethylhalogenobenzene can give rise to the secondary reactions mentioned above and to the formation of by-products.

E' stato ora trovato che, operando su N-metil-3-fenilpropilamina N-protetta con un gruppo benzilico, i derivati della presente invenzione sono preparati con ottime rese attraverso intermedi che hanno la proprietà di cristallizzare nel mezzo di reazione e che possono quindi essere facilmente isolati ad uno stato di purezza elevato, superiore al 90%. It has now been found that, by operating on N-methyl-3-phenylpropylamine N-protected with a benzyl group, the derivatives of the present invention are prepared with excellent yields through intermediates which have the property of crystallizing in the reaction medium and which can therefore be easily isolated to a high purity state of over 90%.

E' stato anche trovato che, operando su una N-metil-3-oxo-3-fenilpropilamina N-protetta come sopra, è possibile ridurre selettivamente il gruppo chetonico permettendo così la successiva introduzione del gruppo 4-trifluorometilfenilico, senza rischio di reazioni collaterali. It has also been found that, by operating on an N-protected N-methyl-3-oxo-3-phenylpropylamine as above, it is possible to selectively reduce the ketone group thus allowing the subsequent introduction of the 4-trifluoromethylphenyl group, without risk of side reactions. .

Ε' stato infine trovato che una N-deprotezione mediante riduzione catalitica con cicloesene, assicura una buona stabilità del gruppo 4-trìfluorometilfenossi e l'ottenimento del prodotto desiderato con rese eccellenti ed elevato grado di purezza. Finally, it has been found that an N-deprotection by catalytic reduction with cyclohexene ensures good stability of the 4-trifluoromethylphenoxy group and the obtainment of the desired product with excellent yields and a high degree of purity.

Così, la presente invenzione concerne, secondo uno dei suoi aspetti, un procedimento per la preparazione di derivati fluoroalchilici di amine alchilaromaliche e dei rispettivi sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che: Thus, the present invention relates, according to one of its aspects, to a process for the preparation of fluoroalkyl derivatives of alkylaromal amines and of the respective pharmaceutically acceptable salts, characterized in that:

(a) si tratta con acetofenone in presenza di formaldeide una mctilamina N-protetta di formula II, oppure un suo sale, (a) it is treated with acetophenone in the presence of formaldehyde an N-protected methylamine of formula II, or a salt thereof,

(I) (THE)

in cui R, R' ed R". identici o differenti, rappresentano idrogeno o fenile, ed almeno uno tra R, R' ed R" rappresenta un fenile; wherein R, R 'and R ". identical or different, represent hydrogen or phenyl, and at least one of R, R' and R" represents a phenyl;

(b) si sottopone la N-metil-3-oxo-3-fenilpropilamina N-protetta cosi ottenuta di formula III (b) the thus obtained N-protected N-methyl-3-oxo-3-phenylpropylamine of formula III is subjected

(III) (III)

oppure un suo sale, a riduzione del gruppo oxo a gruppo idrossi; or a salt thereof, reducing the oxo group to the hydroxy group;

(c) si tratta la N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina N-protetta cosi ottenuta di formula IV (c) it is the N-protected N-methyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamine thus obtained of formula IV

(IV) od un suo sale, con un 4-trifluorometilalogenobenzene di fonnula V (IV) or a salt thereof, with a 4-trifluoromethylhalogenobenzene of fonnula V

(V) (V)

in cui Z rappresenta un atomo di alogeno; wherein Z represents a halogen atom;

(d) si rimuove il gruppo N protettivo del composto cosi ottenuto di formula VI (d) the protective N group of the compound thus obtained of formula VI is removed

(VI) (YOU)

o di un suo sale per riduzione catalitica con un donatore di idrogeno o con idrogeno gassoso e si isola il prodotto desiderato come base libera o sotto forma di uno dei suoi sali, cd eventualmente si trasfonna la base libera, ottenuta direttamente o per neutralizzazione di detto sale, in un altro sale farmaceuticamente accettabile. or one of its salt by catalytic reduction with a hydrogen donor or with hydrogen gas and the desired product is isolated as a free base or in the form of one of its salts, and possibly the free base, obtained directly or by neutralization of said salt, in another pharmaceutically acceptable salt.

Nel passaggio (a) la reazione tra la metilamina N-protetta, l'acetofenone e la formaldeide viene effettuata ad ima temperatura di 70÷120°C, preferibilmente tra 110°C e 120°C, in un solvente organico miscibile con acqua ed in ambiente acido. Come solvente organico si usa preferibilmente un alcool, come metanolo, etanolo, isopropanolo o π-butanolo e l'ambiente acido è preferibilmente fornito da acido cloridrico acquoso. L'intervallo di temperatura sopra indicato si riferisce alle condizioni ottimali di reazione, benché questa avvenga anche a temperature inferiori a 70°C, anche se in tempi più lunghi. In generale, ad una temperatura di circa 115°C, la reazione c completa dopo circa 30 minuti ed il composto di formula III cristallizza dalla miscela di reazione, per semplice raffreddamento, sotto forma di sale di addizione con l'acido utilizzato, da cui la base libera può essere isolata per neutralizzazione. Le rese di questo passaggio sono elevate, normalmente di almeno il 90% del teorico. In step (a) the reaction between N-protected methylamine, acetophenone and formaldehyde is carried out at a temperature of 70 ÷ 120 ° C, preferably between 110 ° C and 120 ° C, in an organic solvent miscible with water and in an acidic environment. An alcohol, such as methanol, ethanol, isopropanol or π-butanol, is preferably used as the organic solvent and the acid medium is preferably provided by aqueous hydrochloric acid. The temperature range indicated above refers to the optimal reaction conditions, although this also occurs at temperatures below 70 ° C, even if in longer times. In general, at a temperature of about 115 ° C, the reaction c completes after about 30 minutes and the compound of formula III crystallizes from the reaction mixture, by simple cooling, in the form of an addition salt with the acid used, from which the free base can be isolated by neutralization. The yields of this step are high, normally at least 90% of the theoretical.

La metilamina N-protetta di partenza può essere utilizzata come base libera o sotto forma di un suo sale. Nel primo caso la reazione è condotta con un eccesso del 20÷50% dell'acido prescelto, rispetto alla quantità molare. Nel secondo caso è bene utilizzare 0, 15÷0,40 moli di acido corrispondente al sale di addizione impiegato. The starting N-protected methylamine can be used as a free base or in the form of its salt. In the first case the reaction is carried out with an excess of 20 ÷ 50% of the selected acid, with respect to the molar quantity. In the second case it is good to use 0.15 ÷ 0.40 moles of acid corresponding to the addition salt used.

Nel passaggio (b) la riduzione del gruppo oxo del composto di fonnula III a gruppo idrossi viene condotta con un idruro metallico, preferibilmente con boroidruro di sodio, ad una temperatura di 30÷35°C, avendo cura di effettuare l'addizione del reattivo a bassa temperatura (0÷5°C) e controllando poi l'esotermicità della reazione. La riduzione avviene in ambiente basico, preferìbilmente in presenza di un bicarbonato alcalino, per esempio bicarbonato di sodio, in un solvente alcoolico, preferibilmente metanolo, ed il composto di formula IV è isolato mediante precipitazione da un solvente organico, di preferenza idrocarburìco, dopo essere stato estratto dalla miscela di reazione con toluene. In questa operazione è preferibile concentrare preventivamente la miscela di reazione eliminando cosi parte del solvente. In step (b) the reduction of the oxo group of the compound of fonnula III to the hydroxy group is carried out with a metal hydride, preferably with sodium borohydride, at a temperature of 30 ÷ 35 ° C, taking care to add the reagent at low temperature (0 ÷ 5 ° C) and then checking the exothermicity of the reaction. The reduction takes place in a basic environment, preferably in the presence of an alkaline bicarbonate, for example sodium bicarbonate, in an alcoholic solvent, preferably methanol, and the compound of formula IV is isolated by precipitation from an organic solvent, preferably hydrocarbon, after being was extracted from the reaction mixture with toluene. In this operation it is preferable to previously concentrate the reaction mixture thus eliminating part of the solvent.

Alternativamente, il passaggio (b) può essere condotto estraendo il composto di formula IV direttamente dalla miscela di reazione con un solvente alogenato, per esempio diclorometano o 1,1,1-trìcloroetano, evaporando il solvente e lasciando poi cristallizzare il prodotto cosi ottenuto. Alternatively, step (b) can be carried out by extracting the compound of formula IV directly from the reaction mixture with a halogenated solvent, for example dichloromethane or 1,1,1-trichloroethane, evaporating the solvent and then allowing the product thus obtained to crystallize.

Nel passaggio (c), la reazione tra il composto di fonnula IV, od un suo sale, con il 4-trifluoro metilalogenobenzene di formula V viene effettuata in ambiente fortemente alcalino a pH > 10, in particolare in presenza di un idrossido alcalino, come idrossico sodico o potassico oppure un alcoolato alcalino come metilato sodico o potassico o t-butilato sodico o potassico, e di uno ioduro dello stesso metallo alcalino, in un solvente aprotico polare come dimetilformamide, dimetilsolfossido o N-metilpirrolidone, ad una temperatura di 80÷150°C, preferibilmente a 100÷140°C. In step (c), the reaction between the compound of fonnula IV, or a salt thereof, with the 4-trifluoro methylhalogenobenzene of formula V is carried out in a strongly alkaline environment at pH> 10, in particular in the presence of an alkaline hydroxide, such as sodium or potassium hydroxy or an alkaline alcoholate such as sodium or potassium methylate or sodium or potassium t-butylate, and an iodide of the same alkali metal, in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidone, at a temperature of 80 ÷ 150 ° C, preferably at 100 ÷ 140 ° C.

Come 4-trifluorometialogenobenzene (V) si impiega preferìbilmente l'l-cloro-4-trìfluorometilbenzene . As 4-trifluoromethialogenobenzene (V) 1-chloro-4-trifluoromethylbenzene is preferably used.

Le condizioni di O-alchilazione della presente invenzione sfavoriscono notevolmente la formazione di sottoprodotti. The O-alkylation conditions of the present invention considerably disadvantage the formation of by-products.

II prodotto di formula VI cosi ottenuto viene isolato, come base libera o sotto fonna di uno dei suoi sali, secondo metodi convenzionali, mediante dissoluzione in acqua ed estrazione successiva con un solvente idrocarburico, dalla cui soluzione la base libera precipita per aggiunta di un alcool oppure viene trasformata in uno dei suoi sali per trattamento con un acido opportuno, preferìbilmente l’acido clorìdrico, in situ o dopo isolamento della base. The product of formula VI thus obtained is isolated, as a free base or in the form of one of its salts, according to conventional methods, by dissolution in water and subsequent extraction with a hydrocarbon solvent, from whose solution the free base precipitates by adding an alcohol. or it is transformed into one of its salts by treatment with a suitable acid, preferably hydrochloric acid, in situ or after isolation of the base.

Nel passaggio (d) il gruppo N-protettivo viene preferìbilmente rimosso per riduzione catalitica con un donatore di idrogeno o con idrogeno gassoso in presenza di palladio su carbone. Ancor più preferìbilmente, la riduzione è condotta con cicloesene in presenza di palladio su carbone con acido acetico glaciale, ad una temperatura di 70÷110°C, preferibilmente a 85÷100°C. La tecnica di rimozione del gruppo N-protettivo della presente invenzione ha un'elevata selettività, con conseguente ottenimento di prodotto ad elevato grado di purezza. In step (d) the N-protecting group is preferably removed by catalytic reduction with a hydrogen donor or with hydrogen gas in the presence of palladium on carbon. Even more preferably, the reduction is carried out with cyclohexene in the presence of palladium on carbon with glacial acetic acid, at a temperature of 70 ÷ 110 ° C, preferably at 85 ÷ 100 ° C. The technique for removing the N-protective group of the present invention has a high selectivity, with consequent obtaining of a product with a high degree of purity.

Secondo la realizzazione più vantaggiosa, usando la N-benzil-metilamina (II, R = fenile, R' = R" = H) come materiale di partenza, il procedimento della presente invenzione è caratterizzato dal fatto che: According to the most advantageous embodiment, using N-benzyl-methylamine (II, R = phenyl, R '= R "= H) as starting material, the process of the present invention is characterized in that:

(a) si tratta la N-benzil-metilamina, od un suo sale, con acetofenone in presenza di formaldeide; (b) si sottopone la N-benzil-N-metil-3-o\o-3-fenilpropilamina cosi ottenuta, od un suo sale, ad una riduzione del gruppo oxo ad un gruppo idrossi; (a) N-benzyl-methylamine, or a salt thereof, is treated with acetophenone in the presence of formaldehyde; (b) the thus obtained N-benzyl-N-methyl-3-o-3-phenylpropylamine, or a salt thereof, is subjected to a reduction of the oxo group to a hydroxy group;

(c) si tratta la N-benzil-N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina così ottenuta, od un suo sale, con V 1 -cloro-4-trifluorometilbenzene; (c) the N-benzyl-N-methyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamine thus obtained, or a salt thereof, is treated with V 1 -chloro-4-trifluoromethylbenzene;

(d) si debenzila la N-benzil-N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina, od un suo sale, per riduzione catalitica con cicloesene e si isola la N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina come base libera o come sale e, se necessario, si trasforma la base libera, otenuta direttamente o per neutralizzazione di detto sale, in un suo sale farmaceuticamente accettabile. (d) N-benzyl-N-methyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) -3-phenylpropylamine, or a salt thereof, is debited by catalytic reduction with cyclohexene and N-methyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy ) -3-phenylpropylamine as free base or as salt and, if necessary, the free base, obtained directly or by neutralization of said salt, is transformed into a pharmaceutically acceptable salt thereof.

La fluoxetina può essere isolata direttamente sotto forma di cloridrato, che rappresenta il sale utilizzato in terapia, oppure come base libera o sotto forma di un altro sale da cui la base può essere liberata per neutralizzazione ed eventualmente trasformata in cloridrato. Fluoxetine can be isolated directly in the form of hydrochloride, which represents the salt used in therapy, or as a free base or in the form of another salt from which the base can be freed by neutralization and possibly transformed into hydrochloride.

11 procedimento della presente invenzione permette cosi la preparazione di derivati fluoroalchilici di amine alchilaromatiche e dei suoi sali, in particolare del suo cloridrato, con rese elevatissime ed elevato grado di purezza, facilitato dal fatto che gli intermedi rispondenti alla formula VI cristallizzano facilmente e possono essere così isolati dalle miscela di reazione con gradi di purezza di almeno il 90%. The process of the present invention thus allows the preparation of fluoroalkyl derivatives of alkylaromatic amines and its salts, in particular of its hydrochloride, with very high yields and a high degree of purity, facilitated by the fact that the intermediates corresponding to formula VI crystallize easily and can be thus isolated from the reaction mixture with degrees of purity of at least 90%.

I prodotti di formula VI ed i loro sali, di preferenza i loro cloridrati, sono nuovi e costituiscono un altro aspetto dell'invenzione. The products of formula VI and their salts, preferably their hydrochlorides, are new and constitute another aspect of the invention.

Così, secondo questo suo aspetto, la presente invenzione ha per oggetto i composti di formula VI ed i loro sali di addizione con acidi, i loro cloridrati essendo preferiti. Thus, according to this aspect, the present invention relates to the compounds of formula VI and their acid addition salts, their hydrochlorides being preferred.

I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza, tuttavia, limitarla. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.

ESEMPIO EXAMPLE

(a) N-benzil-N-metil-3-oxo-3-fenilpropilamina cloridrato (a) N-benzyl-N-methyl-3-oxo-3-phenylpropylamine hydrochloride

Ad una soluzione di 95 g di N-benzil-metilamina in 600 mi di alcool n-butilico si aggiungono, senza superare 40°C, 170 mi di acido clorìdrico in isopropanolo 21,8% p/p. Alla sospensione così ottenuta si addizionano 271,7 g di p-fonnaldeide e 193,6 g di acetofenone. Si riscalda a riflusso la miscela sotto agitazione ottenendo una soluzione quasi limpida. Si mantiene a riflusso per 30 minuti, durante i quali il prodotto di reazione inizia a cristallizzare. Si raffredda la miscela a 0°C, quindi si lascia sotto agitazione per almeno 2 ore e si isola il prodotto di reazione per filtrazione, lavando con 500 mi di acetone. Dopo essiccamento sotto vuoto a 45°C si ottengono 225 g (99%) di N-benzil-N-metil-3-oxo-3-fenilpropilamina cloridrato con p.f. = 205÷209°C e purezza (HPLC) = 95%. 170 ml of hydrochloric acid in 21.8% w / w isopropanol are added to a solution of 95 g of N-benzyl-methylamine in 600 ml of n-butyl alcohol. 271.7 g of p-fonnaldehyde and 193.6 g of acetophenone are added to the suspension thus obtained. The mixture is heated under stirring to reflux obtaining an almost clear solution. It is kept under reflux for 30 minutes, during which the reaction product begins to crystallize. The mixture is cooled to 0 ° C, then it is left under stirring for at least 2 hours and the reaction product is isolated by filtration, washing with 500 ml of acetone. After drying under vacuum at 45 ° C, 225 g (99%) of N-benzyl-N-methyl-3-oxo-3-phenylpropylamine hydrochloride are obtained with m.p. = 205 ÷ 209 ° C and purity (HPLC) = 95%.

b) N-benzil-N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina b) N-benzyl-N-methyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamine

Ad una miscela di 216 g di N-benzil-N-metil-3-oxo-3-fcnilpropilamina cloridrato in 1540 mi di N,N-dimetilformamide 515 mi di isopropanolo si aggiungono, a 20÷22°C, sotto agitazione, 1030 mi di soluzione acquosa di sodio bicarbonato 8%, regolando raggiunta in modo da non superare 30°C. Si aggiunge quindi una soluzione di 70 mi di acqua deionizzata, 3,3 mi di NaOH 30% e 32,4 g di sodio boroidruro, senza superare 40°C. Si tiene la miscela sotto agitazione per 30 minuti, quindi si gorgoglia azoto per 20 minuti. Si raffredda a 0÷+5°C e si addizionano 3100 mi di acqua deionizzata e 1030 mi di toluene. Si separano le fasi e si estrae la fase acquosa con toluene; le fasi organiche riunite si lavano con 1030 mi di acqua deionizzata. Concentrando la fase organica sotto vuoto si ottengono 185 g (97,2%) di N-benzil-N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina sotto forma di olio incolore con purezza (HPLC) > 90%. To a mixture of 216 g of N-benzyl-N-methyl-3-oxo-3-phenylpropylamine hydrochloride in 1540 ml of N, N-dimethylformamide 515 ml of isopropanol are added, at 20 ÷ 22 ° C, under stirring, 1030 ml of aqueous solution of sodium bicarbonate 8%, regulating reached so as not to exceed 30 ° C. A solution of 70 ml of deionized water, 3.3 ml of 30% NaOH and 32.4 g of sodium borohydride is then added, without exceeding 40 ° C. The mixture is kept under stirring for 30 minutes, then nitrogen is bubbled for 20 minutes. The mixture is cooled to 0 ÷ + 5 ° C and 3100 ml of deionized water and 1030 ml of toluene are added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with toluene; the combined organic phases are washed with 1030 ml of deionized water. By concentrating the organic phase under vacuum, 185 g (97.2%) of N-benzyl-N-methyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamine are obtained in the form of a colorless oil with purity (HPLC)> 90%.

(c) N-benzil-N-metil-3-(4-trifluoroinetilfenossi)-3-fenilDroDÌlamina cloridrato (c) N-benzyl-N-methyl-3- (4-trifluoroinethylphenoxy) -3-phenylDroDylamine hydrochloride

Si riscalda a 130÷140°C per 45 minuti, sotto agitazione ed in atmosfera inerte, una miscela di 185 g (0,72 m) di N-benzil-N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina, 700 ini di dimetilsolfossido e 125,4 g di KOH. Si interrompe il riscaldamento, quindi si aggiungono lentamente 141,24 g di l-cloro-4-trifluorometilbenzene in modo da non superare 150°C. Si mantiene la miscela sotto agitazione a 130÷ 140°C per 1÷2 ore, poi si raffredda a 10°C e si aggiungono 1100 mi di toluene e 1300 mi di acqua deionizzata. Si separano le fasi; si estrae quella acquosa con 2 x 350 mi di toluene, quindi si lavano le fasi organiche riunite con acqua deionizzata e si decolorano con 25 g di carbone decolorante. Dopo 30 minuti sotto agitazione a 22°C circa si filtra su Celite, si concentra sotto vuoto fino a residuo oleoso, a cui si aggiungono 750 mi di isopropanolo. Ad una temperatura di 40÷50°C si perviene a soluzione limpida, clic si raffredda a 0÷+5°C c si diluisce con 188 mi di acqua deionizzata. Si mantiene la sospensione ottenuta per 1 ora a 0÷+5°C, si filtra il solido separatosi e si lava con una miscela di isopropanolo/acqua deionizzata 5/1 v/v. Dopo essiccamento a 40°C si ottengono 272,3 g (0,68 m) di N-benzil-N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina, che si disciolgono in 2425 mi di toluene ottenendo una soluzione limpida gialla. Sotto agitazione si aggiungono 100 mi (0,53 m) di HC1 in isopropanolo 21,8% senza superare la temperatura di 35°C. Dopo 30' di agitazione a 35°C si raffredda a 0°C per 2 ore circa, quindi si filtra il precipitato lavando con 250 mi di toluene. Dopo essiccamento sotto vuoto a 45÷50°C si ottengono 288,5 g (92%) di N-benzil-N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina cloridrato con purezza > 98% e p.f. = 156÷160°C. A mixture of 185 g (0.72 m) of N-benzyl-N-methyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamine, 700 ml of dimethyl sulfoxide and 125.4 g of KOH. The heating is interrupted, then 141.24 g of 1-chloro-4-trifluoromethylbenzene are slowly added so as not to exceed 150 ° C. The mixture is kept under stirring at 130 ÷ 140 ° C for 1 ÷ 2 hours, then it is cooled to 10 ° C and 1100 ml of toluene and 1300 ml of deionized water are added. The phases are separated; the aqueous one is extracted with 2 x 350 ml of toluene, then the combined organic phases are washed with deionized water and decoloured with 25 g of decolouring carbon. After 30 minutes under stirring at about 22 ° C it is filtered on Celite, concentrated under vacuum to an oily residue, to which 750 ml of isopropanol are added. At a temperature of 40 ÷ 50 ° C a clear solution is obtained, then it is cooled to 0 ÷ + 5 ° C and diluted with 188 ml of deionized water. The suspension obtained is kept for 1 hour at 0 ÷ + 5 ° C, the separated solid is filtered and washed with a 5/1 v / v isopropanol / deionized water mixture. After drying at 40 ° C, 272.3 g (0.68 m) of N-benzyl-N-methyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) -3-phenylpropylamine are obtained, which are dissolved in 2425 ml of toluene to obtain a solution clear yellow. Under stirring, 100 ml (0.53 m) of HCl in 21.8% isopropanol are added without exceeding the temperature of 35 ° C. After 30 'of stirring at 35 ° C it is cooled to 0 ° C for about 2 hours, then the precipitate is filtered and washed with 250 ml of toluene. After drying under vacuum at 45 ÷ 50 ° C, 288.5 g (92%) of N-benzyl-N-methyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) -3-phenylpropylamine hydrochloride with purity> 98% and m.p. are obtained. = 156 ÷ 160 ° C.

^-NMR (DMSO - dg): 7,7 - 6,9 (14H aroin.); 5,64 (dd, IH); 4,3 (m, 2H); 3, 18 (m, 2H); 2,65 (d, 3H). ^ -NMR (DMSO - dg): 7.7 - 6.9 (14H aroin.); 5.64 (dd, 1H); 4.3 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 2.65 (d, 3H).

(d) N-inetil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina cloridrato (fluoxetina cloridrato) Si riscalda a ricadere per 30÷60 minuti, sotto agitazione ed in atmosfera inerte, una miscela di 217 g di N-benzil-N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina cloridrato, 860 mi di acido acetico glaciale, 32 g di Pd/C 5% (umido al 50%) e 219 g di cicloesene. Si raffredda a 22DC circa, quindi si elimina il catalizzatore per filtrazione lavando con 100 mi di acido acetico. Si evapora il solvente per distillazione sotto vuoto ottenendo un olio limpido. ΛΙ residuo oleoso si aggiungono, sotto agitazione, 450 mi di acqua deionizzata c 900 mi di toluene; si porta la miscela bifasica, sotto agitazione, a circa pH = 0 con acido cloridrico 30%. Si separano le fasi; si lava quella toluenica con acqua deionizzata correggendo ogni volta il pH con HC1 30% fino a circa pH = 0, si raffredda in modo da non superare 25°C e si lava la fase toluenica con acqua deionizzata, portando ogni volta il pH a circa 14 con NaOH 30%; si lava infine la fase toluenica con 450 mi di acqua deionizzata. Alla fase organica si aggiungono, sotto agitazione, 7 g di carbone decolorante, si lascia in agitazione a 22°C per 20 minuti, quindi si filtra su Celite. Si concentra il filtrato sotto vuoto eliminando azeolropicamente l'acqua residua, fino a residuo oleoso che si riprende con 800 ini di ter-butilmetiletere, ottenendo, sotto agitazione, soluzione limpida. Si raffredda a 0++5°C, si gorgoglia HC1 gas fino a reazione acida della sospensione, senza superare 25÷+30°C. Si raffredda a 0÷+5°C e si tiene sotto agitazione per 2 ore, si filtra, si lava con ter-butilmetiletere e si essicca sotto vuoto a 45°C. Si ottengono così 135,5 g di fluoxetina cloridrato (78,9%) con p.f. = 158÷L60°C, titolo (HPLC) ≥ 99,5%, purezza ≥ 99%. (d) N-inethyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) -3-phenylpropylamine hydrochloride (fluoxetine hydrochloride) It is heated under reflux for 30 ÷ 60 minutes, under stirring and in an inert atmosphere, a mixture of 217 g of N-benzyl- N-methyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) -3-phenylpropylamine hydrochloride, 860 ml of glacial acetic acid, 32 g of 5% Pd / C (50% wet) and 219 g of cyclohexene. The mixture is cooled to about 22 ° C, then the catalyst is removed by filtration, washing with 100 ml of acetic acid. The solvent is evaporated by distillation under vacuum to obtain a limpid oil. For the oily residue, 450 ml of deionized water and 900 ml of toluene are added under stirring; the biphasic mixture is brought, under stirring, to about pH = 0 with 30% hydrochloric acid. The phases are separated; the toluene one is washed with deionized water, each time correcting the pH with 30% HC1 up to about pH = 0, it is cooled so as not to exceed 25 ° C and the toluene phase is washed with deionized water, each time bringing the pH to about 14 with 30% NaOH; finally the toluene phase is washed with 450 ml of deionized water. To the organic phase are added, under stirring, 7 g of decolouring carbon, it is left under stirring at 22 ° C for 20 minutes, then filtered on Celite. The filtrate is concentrated under vacuum, azeolropically eliminating the residual water, up to an oily residue which is taken up with 800 ml of tert-butylmethylether, obtaining, under stirring, a clear solution. It is cooled to 0 + 5 ° C, HC1 gas is bubbled up to acid reaction of the suspension, without exceeding 25 ÷ + 30 ° C. It is cooled to 0 ÷ + 5 ° C and kept under stirring for 2 hours, filtered, washed with tert-butylmethylether and dried under vacuum at 45 ° C. 135.5 g of fluoxetine hydrochloride (78.9%) are thus obtained with m.p. = 158 ÷ L60 ° C, titer (HPLC) ≥ 99.5%, purity ≥ 99%.

Claims

CLAIMS 1. Process for the preparation of fluoroalkyl derivatives of alkylaromatic amines and their respective salts, characterized in that: (a) it is treated with acetophenone in the presence of formaldehyde an N-protected methylamine of formula II, or a salt thereof, (II) wherein R, R 'and R ", identical or different, represent hydrogen or phenyl, and at least one of R, R' and R" represents a phenyl; (b) the N-protected N-methyl-3-phenyl-3-oxopropylamine thus obtained of formula III (III) is submitted or a salt thereof, reducing the oxo group to the hydroxy group; (c) it is the N-protected N-inethyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine thus obtained of formula IV (IV) or a salt thereof, with a 4-trifluoromethylhalogenobenzene of formula V (V) wherein Z represents a halogen atom; (d) the N-protective group of the compound thus obtained of formula VI (VI) is removed or one of its salt by catalytic reduction with a hydrogen donor or with hydrogen gas and the desired product is isolated as a free base or in the form of one of its salts, and eventually the free base is transformed, obtained directly or by neutralization of said salt, in another pharmaceutically acceptable salt.

2. Process according to claim 1, characterized in that step (a) is carried out at a temperature between 70 ° C and 120 ° C.

3. Process according to claim 2, characterized in that step (a) is carried out at a temperature between 110 ° C and 120 ° C.

4. Process according to claim 3, characterized in that step (a) is carried out at the temperature of 115 ° C.

5. Process according to claim 1, characterized in that step (a) is carried out in an acidic environment.

6. Process according to claim 1, characterized in that step (a) is carried out in a water-miscible organic solvent.

7. Process according to claim 6, characterized in that said organic solvent is selected from methanol, ethanol, isopropanol and n-butanol.

8. Process according to claim 1, characterized in that step (b) is carried out with a metal hydride.

9. Process according to claim 8, characterized in that said metal hydride is sodium borohydride.

10. Process according to claim 1, characterized in that step (b) is carried out at a temperature between 5 ° C and 25 ° C.

11. Process according to claim 1, characterized in that step (b) is carried out in an alkaline environment.

12. Process according to claim 1, characterized in that step (b) is carried out at pH> 10.

13. Process according to claim 1, characterized in that step (b) is carried out in the presence of an alkaline dibonate, an alkaline hydroxide and a hydride of the same alkaline metal.

14. Process according to claim 13, characterized in that said alkaline bicarbonate is selected from sodium or potassium bicarbonate and the hydroxide is selected from sodium or potassium hydroxide.

15. Process according to claim 1, characterized in that step (c) is carried out in a polar aprotic solvent in the presence of an alkaline alcoholate and an iodide of the same alkali metal.

16. Process according to claim 1, characterized in that step (c) is carried out in a polar aprotic solvent in the presence of an alkaline hydroxide.

17. Process according to claims 15 and 16, characterized in that said polar aprotic solvent is selected from dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone.

18. Process according to claim 1, characterized in that the step (c) is carried out at a temperature between 80 ° C and 150 ° C.

19. Process according to claim 18, characterized in that the step (c) is carried out at a temperature between 100 ° C and 140 ° C.

20. Process according to claim 1, characterized in that step (d) is carried out in an acid environment in the presence of a palladium catalyst and a hydrogen donor.

21. Process according to claim 20, characterized in that said palladium catalyst consists of palladium on carbon.

22. Process according to claim 20, characterized in that said hydrogen donor is selected from cyclohexene and cyclohexadiene.

23. Process according to claim 1, characterized in that step (d) is carried out at a temperature between 80 ° C and 120 ° C.

24. Process according to claim 23, characterized in that the step (d) is carried out at a temperature between 85 ° C and 100DC.

25. Process according to claim 1, characterized in that (a) N-benzyl-methylamine, or a salt thereof, is treated with acetophenone in the presence of formaldehyde; (b) the thus obtained N-benzyl-N-methyl-3-o-3-phenylpropylamine, or a salt thereof, is subjected to a reduction of the oxo group to a hydroxy group; (c) the N-benzyl-N-methyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamine thus obtained, or a salt thereof, is treated with T 1 -chloromethylbenzene; (d) N-benzyl-N-methyl-3- (4-triiluoroinethylphenoxy) -3-phenylpropylamine, or a salt thereof, is obtained by catalytic reduction with cyclohexene and N-methyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy ) -3-phenylpropylamine as free base or as salt and, if necessary, the free base, obtained directly or by neutralization of said salt, is transformed into a pharmaceutically acceptable salt thereof.

26. Compounds of formula VI (VI) wherein R, R 'and Rn, identical or different, represent hydrogen or phenyl.

27. N-benzyl-N-methyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) -3-phenylpropylamine hydrochloride),