ITMI972902A1

ITMI972902A1 - Procedimento per la preparazione di derivati fluoroalchilici di amine alchilaromatiche e relativi sali

Info

Publication number: ITMI972902A1
Application number: IT97MI002902A
Authority: IT
Inventors: Eugenio Castelli; Giovanni Cotticelli; Alfredo Mancini; Franco Mancini
Original assignee: Istituto Chimico Lombardo Srl
Priority date: 1997-12-31
Filing date: 1997-12-31
Publication date: 1999-07-01
Also published as: IT1297039B1

Description

Descrizione dell'invenzione industriale

La presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione di derivati fluoroalchilici di amine alchilaromatiche e dei rispettivi sali farmaceuticamente accettabili.

La N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina, caratterizzata dalla formula I

è un composto appartenente a questa classe ed è noto con la sua Denominazione Comune Intemazionale "fluoxetina", utilizzato in terapia sotto forma di cloridrato nel trattamento della depressione.

La fluoxetina ed i suoi sali sono descritti in US 4,314,081 ed i metodi più recenti e validi per la sua fabbricazione, come ad esempio quelli descritti in GB 2,060,618, WO 94/00416 ed in EP 391.070, prevedono la preparazione della N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina e l'introduzione del gruppo 4 trifluorometilfenile al termine della sequenza di reazioni; in queste condizioni la presenza del gruppo aminico secondario può implicare una reazione collaterale c la formazione di impurezze difficili da rimuovere.

D'altra parte, ad esempio, il sopracitato EP 391.070 descrive un procedimento in cui, per idrogenazione catalitica dell'N-benzil-N-metiI-3-oxo-3-fenilpropilamina, avviene una contemporanea riduzione del gruppo chetonico ed una N-debenzilazione a dare la N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina. Questo processo, tuttavia, richiede di operare ad una pressione piuttosto alta. Inoltre, la successiva reazione con un 4-trifluorometilalogenobenzene può dar luogo alle reazioni secondarie sopra menzionate ed alla formazione di sottoprodotti.

E' stato ora trovato che, operando su N-metil-3-fenilpropilamina N-protetta con un gruppo benzilico, i derivati della presente invenzione sono preparati con ottime rese attraverso intermedi che hanno la proprietà di cristallizzare nel mezzo di reazione e che possono quindi essere facilmente isolati ad uno stato di purezza elevato, superiore al 90%.

E' stato anche trovato che, operando su una N-metil-3-oxo-3-fenilpropilamina N-protetta come sopra, è possibile ridurre selettivamente il gruppo chetonico permettendo così la successiva introduzione del gruppo 4-trifluorometilfenilico, senza rischio di reazioni collaterali.

Ε' stato infine trovato che una N-deprotezione mediante riduzione catalitica con cicloesene, assicura una buona stabilità del gruppo 4-trìfluorometilfenossi e l'ottenimento del prodotto desiderato con rese eccellenti ed elevato grado di purezza.

Così, la presente invenzione concerne, secondo uno dei suoi aspetti, un procedimento per la preparazione di derivati fluoroalchilici di amine alchilaromaliche e dei rispettivi sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che:

(a) si tratta con acetofenone in presenza di formaldeide una mctilamina N-protetta di formula II, oppure un suo sale,

(I)

in cui R, R' ed R". identici o differenti, rappresentano idrogeno o fenile, ed almeno uno tra R, R' ed R" rappresenta un fenile;

(b) si sottopone la N-metil-3-oxo-3-fenilpropilamina N-protetta cosi ottenuta di formula III

(III)

oppure un suo sale, a riduzione del gruppo oxo a gruppo idrossi;

(c) si tratta la N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina N-protetta cosi ottenuta di formula IV

(IV) od un suo sale, con un 4-trifluorometilalogenobenzene di fonnula V

(V)

in cui Z rappresenta un atomo di alogeno;

(d) si rimuove il gruppo N protettivo del composto cosi ottenuto di formula VI

(VI)

o di un suo sale per riduzione catalitica con un donatore di idrogeno o con idrogeno gassoso e si isola il prodotto desiderato come base libera o sotto forma di uno dei suoi sali, cd eventualmente si trasfonna la base libera, ottenuta direttamente o per neutralizzazione di detto sale, in un altro sale farmaceuticamente accettabile.

Nel passaggio (a) la reazione tra la metilamina N-protetta, l'acetofenone e la formaldeide viene effettuata ad ima temperatura di 70÷120°C, preferibilmente tra 110°C e 120°C, in un solvente organico miscibile con acqua ed in ambiente acido. Come solvente organico si usa preferibilmente un alcool, come metanolo, etanolo, isopropanolo o π-butanolo e l'ambiente acido è preferibilmente fornito da acido cloridrico acquoso. L'intervallo di temperatura sopra indicato si riferisce alle condizioni ottimali di reazione, benché questa avvenga anche a temperature inferiori a 70°C, anche se in tempi più lunghi. In generale, ad una temperatura di circa 115°C, la reazione c completa dopo circa 30 minuti ed il composto di formula III cristallizza dalla miscela di reazione, per semplice raffreddamento, sotto forma di sale di addizione con l'acido utilizzato, da cui la base libera può essere isolata per neutralizzazione. Le rese di questo passaggio sono elevate, normalmente di almeno il 90% del teorico.

La metilamina N-protetta di partenza può essere utilizzata come base libera o sotto forma di un suo sale. Nel primo caso la reazione è condotta con un eccesso del 20÷50% dell'acido prescelto, rispetto alla quantità molare. Nel secondo caso è bene utilizzare 0, 15÷0,40 moli di acido corrispondente al sale di addizione impiegato.

Nel passaggio (b) la riduzione del gruppo oxo del composto di fonnula III a gruppo idrossi viene condotta con un idruro metallico, preferibilmente con boroidruro di sodio, ad una temperatura di 30÷35°C, avendo cura di effettuare l'addizione del reattivo a bassa temperatura (0÷5°C) e controllando poi l'esotermicità della reazione. La riduzione avviene in ambiente basico, preferìbilmente in presenza di un bicarbonato alcalino, per esempio bicarbonato di sodio, in un solvente alcoolico, preferibilmente metanolo, ed il composto di formula IV è isolato mediante precipitazione da un solvente organico, di preferenza idrocarburìco, dopo essere stato estratto dalla miscela di reazione con toluene. In questa operazione è preferibile concentrare preventivamente la miscela di reazione eliminando cosi parte del solvente.

Alternativamente, il passaggio (b) può essere condotto estraendo il composto di formula IV direttamente dalla miscela di reazione con un solvente alogenato, per esempio diclorometano o 1,1,1-trìcloroetano, evaporando il solvente e lasciando poi cristallizzare il prodotto cosi ottenuto.

Nel passaggio (c), la reazione tra il composto di fonnula IV, od un suo sale, con il 4-trifluoro metilalogenobenzene di formula V viene effettuata in ambiente fortemente alcalino a pH > 10, in particolare in presenza di un idrossido alcalino, come idrossico sodico o potassico oppure un alcoolato alcalino come metilato sodico o potassico o t-butilato sodico o potassico, e di uno ioduro dello stesso metallo alcalino, in un solvente aprotico polare come dimetilformamide, dimetilsolfossido o N-metilpirrolidone, ad una temperatura di 80÷150°C, preferibilmente a 100÷140°C.

Come 4-trifluorometialogenobenzene (V) si impiega preferìbilmente l'l-cloro-4-trìfluorometilbenzene .

Le condizioni di O-alchilazione della presente invenzione sfavoriscono notevolmente la formazione di sottoprodotti.

II prodotto di formula VI cosi ottenuto viene isolato, come base libera o sotto fonna di uno dei suoi sali, secondo metodi convenzionali, mediante dissoluzione in acqua ed estrazione successiva con un solvente idrocarburico, dalla cui soluzione la base libera precipita per aggiunta di un alcool oppure viene trasformata in uno dei suoi sali per trattamento con un acido opportuno, preferìbilmente l’acido clorìdrico, in situ o dopo isolamento della base.

Nel passaggio (d) il gruppo N-protettivo viene preferìbilmente rimosso per riduzione catalitica con un donatore di idrogeno o con idrogeno gassoso in presenza di palladio su carbone. Ancor più preferìbilmente, la riduzione è condotta con cicloesene in presenza di palladio su carbone con acido acetico glaciale, ad una temperatura di 70÷110°C, preferibilmente a 85÷100°C. La tecnica di rimozione del gruppo N-protettivo della presente invenzione ha un'elevata selettività, con conseguente ottenimento di prodotto ad elevato grado di purezza.

Secondo la realizzazione più vantaggiosa, usando la N-benzil-metilamina (II, R = fenile, R' = R" = H) come materiale di partenza, il procedimento della presente invenzione è caratterizzato dal fatto che:

(a) si tratta la N-benzil-metilamina, od un suo sale, con acetofenone in presenza di formaldeide; (b) si sottopone la N-benzil-N-metil-3-o\o-3-fenilpropilamina cosi ottenuta, od un suo sale, ad una riduzione del gruppo oxo ad un gruppo idrossi;

(c) si tratta la N-benzil-N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina così ottenuta, od un suo sale, con V 1 -cloro-4-trifluorometilbenzene;

(d) si debenzila la N-benzil-N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina, od un suo sale, per riduzione catalitica con cicloesene e si isola la N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina come base libera o come sale e, se necessario, si trasforma la base libera, otenuta direttamente o per neutralizzazione di detto sale, in un suo sale farmaceuticamente accettabile.

La fluoxetina può essere isolata direttamente sotto forma di cloridrato, che rappresenta il sale utilizzato in terapia, oppure come base libera o sotto forma di un altro sale da cui la base può essere liberata per neutralizzazione ed eventualmente trasformata in cloridrato.

11 procedimento della presente invenzione permette cosi la preparazione di derivati fluoroalchilici di amine alchilaromatiche e dei suoi sali, in particolare del suo cloridrato, con rese elevatissime ed elevato grado di purezza, facilitato dal fatto che gli intermedi rispondenti alla formula VI cristallizzano facilmente e possono essere così isolati dalle miscela di reazione con gradi di purezza di almeno il 90%.

I prodotti di formula VI ed i loro sali, di preferenza i loro cloridrati, sono nuovi e costituiscono un altro aspetto dell'invenzione.

Così, secondo questo suo aspetto, la presente invenzione ha per oggetto i composti di formula VI ed i loro sali di addizione con acidi, i loro cloridrati essendo preferiti.

I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza, tuttavia, limitarla.

ESEMPIO

(a) N-benzil-N-metil-3-oxo-3-fenilpropilamina cloridrato

Ad una soluzione di 95 g di N-benzil-metilamina in 600 mi di alcool n-butilico si aggiungono, senza superare 40°C, 170 mi di acido clorìdrico in isopropanolo 21,8% p/p. Alla sospensione così ottenuta si addizionano 271,7 g di p-fonnaldeide e 193,6 g di acetofenone. Si riscalda a riflusso la miscela sotto agitazione ottenendo una soluzione quasi limpida. Si mantiene a riflusso per 30 minuti, durante i quali il prodotto di reazione inizia a cristallizzare. Si raffredda la miscela a 0°C, quindi si lascia sotto agitazione per almeno 2 ore e si isola il prodotto di reazione per filtrazione, lavando con 500 mi di acetone. Dopo essiccamento sotto vuoto a 45°C si ottengono 225 g (99%) di N-benzil-N-metil-3-oxo-3-fenilpropilamina cloridrato con p.f. = 205÷209°C e purezza (HPLC) = 95%.

b) N-benzil-N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina

Ad una miscela di 216 g di N-benzil-N-metil-3-oxo-3-fcnilpropilamina cloridrato in 1540 mi di N,N-dimetilformamide 515 mi di isopropanolo si aggiungono, a 20÷22°C, sotto agitazione, 1030 mi di soluzione acquosa di sodio bicarbonato 8%, regolando raggiunta in modo da non superare 30°C. Si aggiunge quindi una soluzione di 70 mi di acqua deionizzata, 3,3 mi di NaOH 30% e 32,4 g di sodio boroidruro, senza superare 40°C. Si tiene la miscela sotto agitazione per 30 minuti, quindi si gorgoglia azoto per 20 minuti. Si raffredda a 0÷+5°C e si addizionano 3100 mi di acqua deionizzata e 1030 mi di toluene. Si separano le fasi e si estrae la fase acquosa con toluene; le fasi organiche riunite si lavano con 1030 mi di acqua deionizzata. Concentrando la fase organica sotto vuoto si ottengono 185 g (97,2%) di N-benzil-N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina sotto forma di olio incolore con purezza (HPLC) > 90%.

(c) N-benzil-N-metil-3-(4-trifluoroinetilfenossi)-3-fenilDroDÌlamina cloridrato

Si riscalda a 130÷140°C per 45 minuti, sotto agitazione ed in atmosfera inerte, una miscela di 185 g (0,72 m) di N-benzil-N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina, 700 ini di dimetilsolfossido e 125,4 g di KOH. Si interrompe il riscaldamento, quindi si aggiungono lentamente 141,24 g di l-cloro-4-trifluorometilbenzene in modo da non superare 150°C. Si mantiene la miscela sotto agitazione a 130÷ 140°C per 1÷2 ore, poi si raffredda a 10°C e si aggiungono 1100 mi di toluene e 1300 mi di acqua deionizzata. Si separano le fasi; si estrae quella acquosa con 2 x 350 mi di toluene, quindi si lavano le fasi organiche riunite con acqua deionizzata e si decolorano con 25 g di carbone decolorante. Dopo 30 minuti sotto agitazione a 22°C circa si filtra su Celite, si concentra sotto vuoto fino a residuo oleoso, a cui si aggiungono 750 mi di isopropanolo. Ad una temperatura di 40÷50°C si perviene a soluzione limpida, clic si raffredda a 0÷+5°C c si diluisce con 188 mi di acqua deionizzata. Si mantiene la sospensione ottenuta per 1 ora a 0÷+5°C, si filtra il solido separatosi e si lava con una miscela di isopropanolo/acqua deionizzata 5/1 v/v. Dopo essiccamento a 40°C si ottengono 272,3 g (0,68 m) di N-benzil-N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina, che si disciolgono in 2425 mi di toluene ottenendo una soluzione limpida gialla. Sotto agitazione si aggiungono 100 mi (0,53 m) di HC1 in isopropanolo 21,8% senza superare la temperatura di 35°C. Dopo 30' di agitazione a 35°C si raffredda a 0°C per 2 ore circa, quindi si filtra il precipitato lavando con 250 mi di toluene. Dopo essiccamento sotto vuoto a 45÷50°C si ottengono 288,5 g (92%) di N-benzil-N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina cloridrato con purezza > 98% e p.f. = 156÷160°C.

^-NMR (DMSO - dg): 7,7 - 6,9 (14H aroin.); 5,64 (dd, IH); 4,3 (m, 2H); 3, 18 (m, 2H); 2,65 (d, 3H).

(d) N-inetil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina cloridrato (fluoxetina cloridrato) Si riscalda a ricadere per 30÷60 minuti, sotto agitazione ed in atmosfera inerte, una miscela di 217 g di N-benzil-N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina cloridrato, 860 mi di acido acetico glaciale, 32 g di Pd/C 5% (umido al 50%) e 219 g di cicloesene. Si raffredda a 22DC circa, quindi si elimina il catalizzatore per filtrazione lavando con 100 mi di acido acetico. Si evapora il solvente per distillazione sotto vuoto ottenendo un olio limpido. ΛΙ residuo oleoso si aggiungono, sotto agitazione, 450 mi di acqua deionizzata c 900 mi di toluene; si porta la miscela bifasica, sotto agitazione, a circa pH = 0 con acido cloridrico 30%. Si separano le fasi; si lava quella toluenica con acqua deionizzata correggendo ogni volta il pH con HC1 30% fino a circa pH = 0, si raffredda in modo da non superare 25°C e si lava la fase toluenica con acqua deionizzata, portando ogni volta il pH a circa 14 con NaOH 30%; si lava infine la fase toluenica con 450 mi di acqua deionizzata. Alla fase organica si aggiungono, sotto agitazione, 7 g di carbone decolorante, si lascia in agitazione a 22°C per 20 minuti, quindi si filtra su Celite. Si concentra il filtrato sotto vuoto eliminando azeolropicamente l'acqua residua, fino a residuo oleoso che si riprende con 800 ini di ter-butilmetiletere, ottenendo, sotto agitazione, soluzione limpida. Si raffredda a 0++5°C, si gorgoglia HC1 gas fino a reazione acida della sospensione, senza superare 25÷+30°C. Si raffredda a 0÷+5°C e si tiene sotto agitazione per 2 ore, si filtra, si lava con ter-butilmetiletere e si essicca sotto vuoto a 45°C. Si ottengono così 135,5 g di fluoxetina cloridrato (78,9%) con p.f. = 158÷L60°C, titolo (HPLC) ≥ 99,5%, purezza ≥ 99%.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di derivati fluoroalchilici di amine alchilaromatiche e dei rispettivi sali, caratterizzato dal fatto che: (a) si tratta con acetofenone in presenza di formaldeide una metilamina N-protetta di formula II, oppure un suo sale, (II) in cui R, R' ed R", identici o differenti, rappresentano idrogeno o fenile, ed almeno uno tra R, R' ed R" rappresenta un fenile; (b) si sottopone la N-metil-3-fenil-3-oxopropilamina N-protetta cosi ottenuta di formula III (III) oppure un suo sale, a riduzione del gruppo oxo a gruppo idrossi; (c) si tratta la N-inetil-3-fenil-3-idrossipropilamina N-protetta cosi ottenuta di formula IV (IV) od un suo sale, con un 4-trifluorometilalogenobenzene di formula V (V) in cui Z rappresenta un atomo di alogeno; (d) si rimuove il gruppo N-protettivo del composto cosi ottenuto di formula VI (VI) o di un suo sale per riduzione catalitica con un donatore di idrogeno o con idrogeno gassoso e si isola il prodotto desiderato come base libera o sotto forma di uno dei suoi sali, ed eventualmente si trasforma la base libera, ottenuta direttamente o per neutralizzazione di detto sale, in un altro sale farmaceuticamente accettabile.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (a) viene effettuato ad una temperatura compresa tra 70°C e 120°C.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il passaggio (a) viene effettuato ad una temperatura compresa tra 110°C e 120°C.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che il passaggio (a) viene effettuato alla temperatura di 115°C.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (a) viene effettuato in ambiente acido.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (a) viene effettuato in un solvente organico miscibile con acqua.
7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detto solvente organico è scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo ed n-butanolo.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (b) viene effettuato con un idruro metallico.
9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che detto idruro metallico è boroidruro di sodio.
10. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (b) viene effettuato ad una temperatura compresa tra 5°C e 25°C.
11. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (b) viene effettuato in ambiente alcalino.
12. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (b) viene effettuato a pH > IO.
13. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (b) viene effettuato in presenza di un bicaibonato alcalino, di idrossido alcalino e di un idruro dello stesso metallo alcalino.
14. Procedimento secondo la rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che detto bicarbonato alcalino è scelto tra bicarbonato sodico o potassico e l'idrossido è scelto tra idrossido sodico o potassico.
15. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (c) viene effettuato in un solvente aprotico polare in presenza di un alcoolato alcalino e di uno ioduro dello stesso metallo alcalino.
16. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (c) viene effettuato in un solvente aprotico polare in presenza di un idrossido alcalino.
17. Procedimento secondo le rivendicazioni 15 e 16, caratterizzato dal fatto che detto solvente aprotico polare è selezionato tra dimetilformamide, dimetilsolfossido, N-metilpirrolidone.
18. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (c) viene effettuato ad una temperatura compresa tra 80°C e 150°C.
19. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che il passaggio (c) viene effettuato ad una temperatura compresa tra 100°C e 140°C.
20. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (d) viene effettuato in ambiente acido in presenza di un catalizzatore al palladio e di un donatore di idrogeno.
21. Procedimento secondo la rivendicazione 20, caratterizzato dal fatto che detto catalizzatore al palladio è costituito da palladio su carbone.
22. Procedimento secondo la rivendicazione 20, caratterizzato dal fatto che detto donatore di idrogeno è scelto tra cicloesene e cicloesadiene.
23. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il passaggio (d) viene effettuato ad una temperatura compresa tra 80°C e 120°C.
24. Procedimento secondo la rivendicazione 23, caratterizzato dal fatto che il passaggio (d) viene effettuato ad una temperatura compresa tra 85 °C e 100DC.
25. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che (a) si tratta la N-benzil-metilamina, od un suo sale, con acetofenone in presenza di formaldeide; (b) si sottopone la N-benzil-N-metil-3-o\o-3-fenilpropilamina cosi ottenuta, od un suo sale, ad una riduzione del gruppo oxo ad un gruppo idrossi; (c) si tratta la N-benzil-N-metil-3-idrossi-3-fenilpropilamina cosi ottenuta, od un suo sale, con T 1 -cloro-4-t rifluorometilbenzene ; (d) si debcnzila la N-benzil-N-metil-3-(4-triiluoroinetilfenossi)-3-fenilpropilamina, od un suo sale, per riduzione catalitica con cicloesene e si isola la N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina come base libera o come sale e, se necessario, si trasforma la base libera, ottenuta direttamente o per neutralizzazione di detto sale, in un suo sale farmaceuticamente accettabile.
26. Composti di formula VI (VI) in cui R, R' ed Rn, identici o differenti, rappresentano idrogeno o fenile.
27. N-benzil-N-metil-3-(4-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina cloridrati),