ITPD950090A1 - Sali di metalli pesanti di succinil derivati dell'acido ialuronico e loro impiego come potenziali agenti terapeutici - Google Patents
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Abstract
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di succinil monoesteri dell'Acido ialuronico e dei suoi sali con metalli pesanti (argento, rame e zinco) ed il loro impiego come agenti antimicrobici, antibatterici e disinfettanti, per il trattamento di ferite, ustioni e della oftalmoblenorrea. Inoltre possono venire incorporati in opportune forme farmaceutiche anche in associazione ad una o più sostanze farmacologicamente attive.
Description
Descrizione di una domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo "Sali di metalli pesanti di succinil derivati dell'acido ialuronico e loro impiego come potenziali agenti terapeutici"
OGGETTO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di succinil monoesteri dell'acido ialuronico e dei suoi sali con metalli pesanti (argento, rame e zinco) ed il loro impiego in formulazioni farmaceutiche da somministrarsi per via topica ed intraarticolare.
CAMPO DELL'INVENZIONE
L'acido ialuronico è un polisaccaride la cui catena è costituita da unità alternate di acido l,4-p-D-glucuronico e di l,3-P-N-acetil-D-glucosammina. L'acido ialuronico è un componente fondamentale del tessuto connettivo animale essendo presente, ad esempio, nella pelle e nella cartilagine. Si trova inoltre in elevata concentrazione nel cordone ombelicale, nel liquido sinoviale e nell'umor vitreo dell'occhio. Attualmente viene preferenzialmente estratto dalle creste di gallo, anche se sta acquisendo sempre maggior rilevanza la produzione di acido ialuronico biotecnologico da colture di Streptococcus (T.J. Lieselang, Survey of Ophthalmology, 34, 268-293, 1990).
L'acido ialuronico, essendo un costituente fondamentale del tessuto connettivo, è biocompatibile, bioadsorbibile e non immunogenico e dunque svolge un ruolo determinante in molte funzioni biologiche quali, ad esempio, l'idratazione dei tessuti, l’organizzazione dei proteoglicani nella cartilagine, la riparazione tissutale, lo sviluppo embrionale nonché la lubrificazione e la protezione delle cartilagini nelle articolazioni. Questo polisaccaride viene correntemente utilizzato nel trattamento di alcune malattie a carico delle articolazioni quali, ad esempio, l'artrite reumatoide. Viene inoltre utilizzato nella cosiddetta microviscochirurgia e, in particolare, negli interventi chirurgici a carico dell'occhio. In questa applicazione vengono sfruttate le caratteristiche reologiche delle soluzioni concentrate di acido ialuronico ad alto peso molecolare, nonché la sua biocompatibilità.
In situazioni infiammatorie delle articolazioni, l'acido ialuronico viene degradato ad opera di radicali superossido (Greenwald R.A. et al, Inflammation, 10, 15-30, 1986). Questa degradazione determina una riduzione notevole delle caratteristiche Teologiche e viscoelastiche del liquido sinoviale, riducendo sensibilmente quelle proprietà lubrificanti e di protezione della cartilagine che sono proprie dell'acido ialuronico. E' stato ipotizzato che l'enzima superossido dismutasi costituisca la principale difesa contro i danni causati dal radicale superossido che viene prodotto nel corso dei processi infiammatori. Il rame e lo zinco sono dei componenti dell'enzima superossido dismutasi, la cui funzione sembra essere quella di proteggere le cellule dagli effetti tossici dei radicali superossido endogeni.
L'artrite reumatoide è stata associata a deficienze di zinco ed è stata ipotizzata una attività anti-infiammatoria dello stesso zinco (A. Frigo, et al., "Copper and Zinc in Inflammation", Inflammation and drug therapy series, Voi IV, Kluwer Academic Publishers, pp. 133-142, 1989). Trattamenti con solfato di zinco si sono mostrati efficaci nel controllare la sintomatologia articolare causata dall'artrite in soggetti affetti da psoriasi.
Allo stesso modo, alterazioni nella concentrazione di rame sono state rilevate in pazienti affetti da malattie infiammatorie delle articolazioni (C. W. Denko, "Copper and Zinc in Inflammation", Inflammation and drug therapy series, Voi IV, Kluwer Academic Publishers, pp.1-5, 1989). Composti a base di rame sono stati utilizzati nel trattamento dell’artrite reumatoide e la loro attività è stata attributa agli ioni rameici.
Anche i sali di oro trovano impiego in qualità di farmaci nel trattamento dell'artrite accanto ai noti prodotti antiinfiammatori di tipo steroideo e non (US 4,746,504).
Molti sali d’argento, quali, ad esempio, il fluoruro d'argento, lo ioduro d'argento, il lattato d’argento, sono invece utilizzati come agenti antibatterici per uso topico. L'attività antimicrobica è dovuta all'azione degli ioni Ag<+>.
Allo stato dell'arte sono quindi noti sali di metalli pesanti dell'acido ialuronico, come ad esempio argento, oro, cerio e tungsteno. La reazione tra una soluzione acquosa di ialuronato di sodio ed una soluzione di argento nitrato fornisce il sale d'argento dell'acido ialuronico. Preparazioni farmaceutiche contenenti tutti questi composti vengono vantaggiosamente impiegate per il trattamento di ustioni, ferite e certe affezioni oftalmiche come, ad esempio, per il trattamento di congiuntiviti da gonococco (A. Nimrod and B. Greenman, U.S. Pat., 4,746,504, May 24, 1988).
Tuttavia, non risultano noti allo stato dell'arte derivati dell'acido ialuronico caratterizzati dalla presenza di un gruppo estereo tra una funzione idrossilica del polisaccaride e il gruppo acido dell'acido succinico.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE La presente invenzione concerne nuovi derivati dell'acido ialuronico, ovvero i succinil monoesteri dell'acido ialuronico, ed i suoi sali inorganici. Mediante la reazione descritta nella presente invenzione vengono preparati gli O-succinil-derivati dell'acido ialuronico, che presentano la peculiarità di avere una densità di carica negativa molto maggiore rispetto al polimero di partenza. Infatti, il nuovo gruppo sostituente, ovvero l'acido succinico, può teoricamente legarsi a tutte le funzioni alcooliche dell’unità ripetitiva, fornendo un nuovo polisaccaride contenente fino ad un massimo di 4 gruppi succinici per unità ripetitiva e quindi 4 cariche negative in più disponibili per la formazione di sali.
Inoltre la presente invenzione descrive un processo per la preparazione dei sali ed, in particolare, del sale di zinco, argento, rame e oro, di derivati succinici dell'acido ialuronico.
Questa invenzione riguarda quindi il processo di preparazione dì O -succinil-derivati dell'acido ialuronico, seguito da neutralizzazione con sali di metalli pesanti, per l'ottenimento dei corrispondenti sali di metalli pesanti dellO-sucdnil ialuronato. Ora si è sorprendentemente trovato che i nuovi O-succinilderivati dell'acido ialuronico, ottenuti secondo il metodo descritto nella presente invenzione, offrono un vantaggio rispetto ai prodotti già noti contenenti sali di metalli pesanti, ovvero sono in grado di legare un elevato numero di cationi di metalli pesanti. Infatti, mentre l’acido ialuronico può legare un solo controione per unità ripetitiva, il derivato O-succinil-ialuronico lega un numero almeno doppio di controioni per la stessa unità ripetitiva. Il sale dell'O-succinil derivato dell'acido ialuronico contiene una quantità di cariche negative per unità ripetitiva nettamente superiore a quella dell'acido ialuronico non deri va rizzato, descritto in letteratura e può legare, ad esempio, fino al 50 % in peso in più di Ag<+ >rispetto al polimero non derivatizzato (US 4,746,504). Risulta quindi estremamente vantaggioso usare, per le applicazioni terapeutiche individuate e descritte nel testo, questi nuovi sali di metalli pesanti a concentrazione di metallo più elevata, essendo questa la componente più attiva del preparato.
I sali di metalli pesanti di succinil monoesteri dell'acido ialuronico ottenuti secondo il metodo descritto nella presente invenzione possono essere vantaggiosamente impiegati come agenti antimicrobici, antibatterici e disinfettanti, per il trattamento di ferite, ustioni e della oftalmoblenorrea o possono venire incorporati in opportune forme farmaceutiche anche in associazione ad una o più sostanze farmacologicamente attive.
Formulazioni contenenti sali di metalli pesanti di succinil monoesteri dell'acido ialuronico possono essere inoltre utilizzate nel trattamento dell'artrite e delle infiammazioni a carico delle articolazioni.
Oggetto della presente invenzione è, inoltre, un nuovo processo per la preparazione del derivato succinico dell'acido ialuronico la cui formula generale è descritta in I, nella quale X rappresenta metalli pesanti quali, ad esempio, l'argento, lo zinco, il rame, l’oro. Viene inoltre descritto un nuovo processo per la preparazione di sali di metalli pesanti di derivati succinilati superiori dell'acido ialuronico, la cui formula generale è rappresentata in II, in cui X=Ag, Zn, Cu, Au o altri metalli pesanti.
FORMULA I
FORMULA Π
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE Il metodo presentato in questa invenzione fornisce una via rapida e selettiva per la preparazione di sali di metalli pesanti dei derivati succinici dell'acido ialuronico. Con questo processo è possibile ottenere più di una carica negativa per unità ripetitiva del polimero per legare un elevato numero di cationi del metallo pesante preso in considerazione.
Una soluzione acquosa di ialuronato di sodio in miscela con N,N-dimetilformammide viene trasformata nel sale di piridinio, trattando poi la soluzione con una resina a scambio cationico e, successivamente, neutralizzando con piridina. La soluzione viscosa viene quindi evaporata con cautela sotto vuoto per
rimuovere parte dell'acqua presente. Questo processo viene ripetuto molte volte in maniera tale da eliminare la maggior parte dell’acqua presente e rendere l'ambiente il più anidro possibile. Lo ialuronato di piridinio rimane in soluzione, oppure in sospensione in Ν,Ν-dimetilformammide, e viene quindi fatto reagire con l'anidride succinica in presenza di 4-dimetilamminopiridina oppure di piridina, in qualità di catalizzatore basico, per fornire un O-succinil-ialuronato monosostituito oppure un prodotto a maggior grado di sucdnilazione, a seconda delle condizioni di reazione utilizzate. Infatti, in condizioni di reàzione più spinte viene indotta la formazione di derivati a più elevato grado di esterificazione.
Il catalizzatore di esterificazione può essere una qualunque base ed è stato trovato adeguato utilizzare piridina oppure 4-dimetilamminopiridina. Il solvente può essere un qualunque solvente aprotico, in particolare è stato individuata la N,N-dimetilformammide.
La soluzione acquosa del risultante mono-succinil ialuronato, o del succinil derivato a maggior grado di esterificazione, viene trattata con una soluzione acquosa di argento nitrato (AgNC>3 2 M) per formare il sale d’argento del succinil ialuronato, che precipita dalla soluzione e viene recuperato mediante filtrazione o centrifugazione. Il precipitato viene quindi lavato con etanolo e seccato sotto vuoto a 40<B >C.
Inoltre, i composti d'argento dei succimi derivati vanno preparati in assenza di luce. Tutte le operazioni di preparazione delle soluzioni di argento nitrato, nonché di preparazione del succimi ialuronato d'argento, sono state eseguite al buio ed i prodotti risultanti vengono conservati in assenza di luce.
Gli altri sali di metalli pesanti del mono-succinil ialuronato, oppure dei succimi derivati a più elevato grado di sostituzione, possono essere preparati con metodi analoghi alla preparazione dei sali d'argento dei succinil ialuronati.
Per la preparazione dei succinil derivati dell'acido ialuronico si può utilizzare addo ialuronico di qualsiasi peso molecolare. Nella presente invenzione è stato considerato conveniente l'utilizzo di campioni di addo ialuronico di peso molecolare compreso tra 30.000 e 760.000 Daltons non essendo tuttavia tali parametri limitanti per lo scopo dell'invenzione.
Con il termine "metallo pesante" si vuole comprendere qualsiasi metallo del periodo 3, 4, 5 o 6 (oro) della tavola periodica.
Di seguito vengono riportati alcuni specifici esempi per la preparazione degli O-succinil-ialuronati e dei relativi sali di metalli pesanti ma qualsiasi variazione non riportata nelle esemplificazioni che seguono si deve intendere compresa nell'ambito della presente invenzione.
Esempi di preparazione di Q-succinil ialuronato
Esempio 1:
Una soluzione di ialuronato di sodio (HA-Na, 1 g, MW 160.000) in acqua distillata (35 mL) e Ν,Ν-dimetilformammide (DMF, 100 mL) viene mantenuta sotto agitazione in presenza di resina a scambio ionico (3 g, IR 120 H ) per 10 minuti e quindi la resina viene allontanata mediante filtrazione dopo ulteriore diluizione con DMF (100 mL). La soluzione è stata quindi neutralizzata con un eccesso di piridina (10 mL) per fornire il sale di piridinio dell'acido ialuronico (HA-Py). La soluzione viscosa è stata quindi evaporata con cautela sotto vuoto per rimuovere l'acqua presente, facendo attenzione a non ridurre mai il volume totale della soluzione al di sotto di 100 mL circa. Questa procedura per rimuovere l'acqua è stata ripetuta tre volte, ogni volta con aggiunta di DMF (20 mL). La soluzione è stata quindi trattata con anidride sucrinica (3 g) e piridina (10 mL) a temperatura ambiente sotto agitazione per 24 ore. La miscela di reazione è stata quindi concentrata, ripresa con acqua distillata (20 mL), dializzata contro acqua distillata (3 volte 750 mL) e liofilizzata per fornire l’acido ialuronico succinilato (930mg).
In Tabella 1 sono riportati le assegnazioni degli spostamenti chimici dello spettro ^^C.n.m.r.(50.3 MHz) del campione 1.
TABELLA 1
L'analisi n.m.r. fornisce un grado di succinilazione sul carbonio 6 della N-acetilglucosammina (N-6) pari a 0.2 (moli di acido succinico/moli di unità ripetitiva di polimero) .
Esempio 2:
Una soluzione di ialuronato di sodio (HA-Na, 1 g, MW 30.000) in acqua distillata (35 mL) e Ν,Ν-dimetilformammide (DMF, 100 mL) viene mantenuta sotto agitazione in presenza di resina a scambio ionico (3 g, IR 120 H ) per 10 minuti e quindi la resina viene allontanata mediante filtrazione dopo ulteriore diluizione con DMF (100 mL). La soluzione è stata quindi neutralizzata con un eccesso di piridina (10 mL) per fornire il sale di piridinio dell'acido ialuronico (HA-Py). La soluzione viscosa è stata quindi evaporata con cautela sotto vuoto per rimuovere l'acqua presente, facendo attenzione a non ridurre mai il volume totale della soluzione al di sotto di 100 mL circa. Questa procedura per rimuovere l'acqua è stata ripetuta tre volte, ogni volta con aggiunta di DMF (20 mL). La soluzione è stata quindi trattata con anidride succinica (3 g) e piridina (10 mL) a 70° C sotto agitazione per 24 ore. La miscela di reazione è stata quindi concentrata, ripresa con acqua distillata (20 mL), dializzata contro acqua distillata (3 volte 750 mL) e liofilizzata per fornire l'acido ialuronico succinilato (900mg).
In Tabella 2 sono riportati le assegnazioni degli spostamenti chimici dello spettro ^C.n.m.r.fSO.S MHz) del campione 2.
TABELLA 2
L'analisi n.m.r. fornisce un grado di succinilazione sul carbonio 6 della N-acetilglucosammina (N-6) di circa 0.45 (moli di acido succinico/moli di unità ripetitiva).
Esempio 3:
Una soluzione di ialuronato di sodio (HA-Na, 0.5 g, MW 160.000) in acqua distillata (35 mL) e Λ/,Ν-dimetilformammide (DMF 100 mL) viene mantenuta sotto agitazione in presenza di resina a scambio ionico (3 g, ER 120 H ) per 10 minuti e quindi la resina viene allontanata mediante filtrazione dopo ulteriore diluizione con DMF (75 mL). La soluzione è stata quindi neutralizzata con un eccesso di piridina (6 mL) per fornire il sale di piridinio dell’acido ialuronico (HA-Py). La soluzione viscosa è stata quindi evaporata con cautela sotto vuoto per rimuovere l’acqua presente, facendo attenzione a non ridurre mai il volume totale della soluzione al di sotto di 50 mL circa. Questa procedura per rimuovere l'acqua è stata ripetuta tre volte, ogni volta con aggiunta di DMF (10 mL). La soluzione è stata quindi trattata con anidride succinica (2 g), 4-dimetilamminopiridina (10 mg) e piridina (10 mL) a 70Q C sotto agitazione per 48 ore. Sono state aggiunte quantità ulteriori di anidride succinica (1 g) e piridina (2.5 mL) e la miscela è stata mantenuta sotto agitazione per altre 24 ore. La miscela di reazione è stata quindi concentrata, ripresa con acqua distillata (20 mL), dializzata contro acqua distillata (3 volte 750 mL) per 3 giorni e liofilizzata per fornire l'acido ialuronico succinilato (450mg). Il prodotto è caratterizzato da un'elevata viscosità quando viene dissolto in acqua, in particolare lo spettro n.m.r. è caratterizzato da picchi molto larghi dovuti all'elevata viscosità dei campioni. Il grado di derivatizzazione è stato valutato tramite titolazione potenziometrica ed è risultato essere pari a 1.8 (moli di addo sucdnico/moli di unità ripetitiva). Esempio 4:
Una soluzione di ialuronato di sodio (HA-Na, 0.5 g, MW 240.000) in acqua distillata (60 mL) e IV,N-dimetilformammide (DMF 60 mL) viene mantenuta sotto agitazione in presenza di resina a scambio ionico (1 g, IR 120 H ) per 10 minuti e quindi la resina viene allontanata mediante filtrazione dopo ulteriore diluizione con DMF (50 mL). La soluzione è stata quindi neutralizzata con un eccesso di piridina (6 mL) per fornire il sale di piridinio dell'acido ialuronico (HA-Py). La soluzione viscosa è stata quindi evaporata con cautela sotto vuoto per rimuovere l'acqua presente, facendo attenzione a non ridurre mai il volume totale della soluzione al di sotto di 100 mL circa. Questa procedura per rimuovere l’acqua è stata ripetuta tre volte, ogni volta con aggiunta di DMF (20 mL). La soluzione di aspetto gelatinoso è stata quindi trattata con anidride sucrinica (2 g) e piridina (5 mL) a 70<B >C sotto agitazione per 18 ore. Sono state aggiunte quantità ulteriori di anidride sucrinica (2.5 g) e 4-dimetilamminopiridina (200 mg) e la miscela è stata mantenuta sotto agitazione per altre 24 ore. La miscela di reazione è stata quindi concentrata, ripresa con acqua distillata (20 mL), dializzata contro acqua distillata (3 volte 750 mL) e liofilizzata per fornire l’acido ialuronico succinilato (450mg). Il prodotto è caratterizzato da un'elevata viscosità quando viene dissolto in acqua, in particolare lo spettro n.m.r. è caratterizzato da picchi molto larghi dovuti all'elevata viscosità dei campioni. Il grado di derivatizzazione è stato invece valutato tramite titolazione potenziometrica ed è risultato essere pari a 2.5 (moli di acido succinico/moli di unità ripetitiva).
Esempio 5:
Una soluzione di ialuronato di sodio (HA-Na, 1 g, MW 40.000) in acqua distillata (60 mL) e Ν,Ν-dimetilformammide (DMF 60 mL) viene mantenuta sotto agitazione in presenza di resina a scambio ionico (1 g, IR 120 H <+>) per 10 minuti e quindi la resina viene allontanata mediante filtrazione dopo ulteriore diluizione con DMF (50 mL). La soluzione è stata quindi neutralizzata con un eccesso di piridina (10 mL) per fornire il sale di piridinio dell’acido ialuronico (HA-Py). La soluzione viscosa è stata quindi evaporata con cautela sotto vuoto per rimuovere l'acqua presente, facendo attenzione a non ridurre mai il volume totale della soluzione al di sotto di 50 mL. Questa procedura per rimuovere l'acqua è stata ripetuta tre volte, ogni volta con aggiunta di DMF (20 mL). La soluzione è stata quindi trattata con anidride sucdnica (3 g) e piridina (10 mL) a 70° C sotto agitazione per 18 ore. Sono state aggiunte quantità ulteriori di anidride sucdnica (2.5 g) e 4-dimetilamminopiridina (200 mg) e la miscela è stata mantenuta sotto agitazione per altre 24 ore. La miscela di reazione che si presentava di colore marrone è stata quindi concentrata, ripresa con acqua distillata (20 mL), dializzata contro acqua distillata (3 volte 750 mL) e liofilizzata per fornire l'acido ialuronico succinilato (850mg). Il grado di succinilazione è stato valutato tramite titolazione potenziometrica ed è risultato pari a 3.5 (moli di acido sucdnico/moli di unità ripetitiva).
Esempio 6:
Una soluzione di ialuronato di sodio (HA-Na, 0.5 g, MW 760.000) in acqua distillata (60 mL) e Ν,Ν-dimetilformammide (DMF 60 mL) viene mantenuta sotto agitazione in presenza di resina a scambio ionico (1 g, IR 120 H ) per 10 minuti e quindi la resina viene allontanata mediante filtrazione dopo ulteriore diluizione con DMF (50 mL). La soluzione è stata quindi neutralizzata con un eccesso di piridina (6 mL) per fornire il sale di piridinio deH'acido ialuronico (HA-Py). La soluzione viscosa è stata quindi evaporata con cautela sotto vuoto per rimuovere l’acqua presente, facendo attenzione a non ridurre mai il volume totale della soluzione al di sotto di 50 mL circa. Questa procedura per rimuovere l'acqua è stata ripetuta tre volte, ogni volta con aggiunta di DMF (20 mL). La soluzione di aspetto gelatinoso è stata quindi trattata con anidride sucdnica (2 g) e piridina (5 mL) a 70° C sotto agitazione per 18 ore. Sono state aggiunte quantità ulteriori di anidride succinica (2.5 g) e 4-dimetilamminopiridina (200 mg) e la miscela è stata mantenuta sotto agitazione per altre 24 ore. La miscela di reazione è stata quindi concentrata, ripresa con acqua distillata (20 mL), dializzata contro acqua distillata (3 volte 750 mL) e liofilizzata per fornire l'acido ialuronico succinilato (430mg). Il prodotto è caratterizzato da un'elevata viscosità quando viene dissolto in acqua, in particolare lo spettro n.m.r. è caratterizzato da picchi molto larghi dovuti all'elevata viscosità dei campioni. Il grado di derivatizzazione è stato invece valutato tramite titolazione potenziometrica ed è risultato essere pari a 2.5 (moli di acido succinico/moli di unità ripetitiva).
Esempi di preparazione dei sali di argento di O-succinil ialuronato Esempio 7:
100 mg di O-succinil ialuronato preparato come descritto nell'esempio 1 sono stati sciolti in 10 mL di acqua distillata, alla soluzione polimerica sono stati aggiunti quindi 10 mL di una soluzione di AgN03 IN. Il precipitato bianco formatosi è stato mantenuto in sospensione sotto agitazione costante per due ore, è stato quindi recuperato mediante filtrazione su imbuto Buchner, lavato più volte con etanolo ed asciugato in stufa a 40° C sotto vuoto. Tutte queste operazioni sono state svolte in assenza di luce per evitare la formazione di ossido d'argento. L'analisi mediante assorbimento atomico ha fornito un contenuto di argento del 23.5 % in peso pari all<1 >87% del valore teorico stechiometrico.
Esempio 8:
70 mg di acido ialuronico succinilato preparato come descritto nell’esempio 3 sono stati sciolti in 14 mL di acqua distillata, alla soluzione polimerica che presentava una viscosità molto elevata, sono stati aggiunti quindi 14 mL di una soluzione di AgN03 IN. Si è immediatamente formato un precipitato grigio che è stato mantenuto in sospensione sotto agitazione costante per due ore, è stato quindi recuperato mediante filtrazione su imbuto Buchner, lavato più volte con etanolo ed asciugato in stufa a 40° C sotto vuoto. Tutte queste operazioni sono state svolte in assenza di luce per evitare la formazione di ossido d'argento. L'analisi mediante assorbimento atomico ha fornito un contenuto di argento del 27 % in peso pari al 71 % del valore teorico stechiometrico.
Esempio 9:
100 mg di acido ialuronico succinilato preparato come descritto nell'esempio 4 sono stati sciolti in 20 mL di acqua distillata, alla soluzione polimerica che presentava una viscosità molto elevata, sono stati aggiunti quindi 20 mL di una soluzione di AgN03 2N. Si è immediatamente formato un precipitato bianco che è stato mantenuto in sospensione sotto agitazione costante per due ore, è stato quindi recuperato mediante filtrazione su imbuto Buchner, lavato più volte con etanolo ed asciugato in stufa a 40° C sotto vuoto. Tutte queste operazioni sono state svolte in assenza di luce per evitare la formazione di ossido d'argento. L'analisi mediante assorbimento atomico ha fornito un contenuto di argento del 28.8 % in peso pari al 70.5 % del valore teorico stechiometrico.
Esempio 10:
100 mg di acido ialuronico succinilato preparato come descritto nell'esempio 5 sono stati sciolti in 10 mL di acqua distillata, alla soluzione polimerica che presentava una viscosità molto elevata, sono stati aggiunti quindi 10 mL di una soluzione di AgNC>3 IN. Si è immediatamente formato un precipitato marroncino che è stato mantenuto in sospensione sotto agitazione costante per due ore, è stato quindi recuperato mediante filtrazione su imbuto Buchner, lavato più volte con etanolo ed asciugato in stufa a 40° C sotto vuoto. Tutte queste operazioni sono state svolte in assenza di luce per evitare la formazione di ossido d'argento. L'analisi mediante assorbimento atomico ha fornito un contenuto di argento del 31 % in peso pari al 70.2 % del valore teorico stechiometrico.
Esempio 11:
100 mg di acido ialuronico succinilato preparato come descritto nell'esempio 6 sono stati sciolti in 10 mL di acqua distillata, alla soluzione polimerica che presentava una viscosità molto elevata, sono stati aggiunti quindi 10 mL di una soluzione di AgN03 IN. Si è immediatamente formato un precipitato marroncino che è stato mantenuto in sospensione sotto agitazione costante per due ore, è stato quindi recuperato mediante filtrazione su imbuto Buchner, lavato più volte con etanolo ed asciugato in stufa a 40<Q >C sotto vuoto. Tutte queste operazioni sono state svolte in assenza di luce per evitare la formazione di ossido d'argento. L'analisi mediante assorbimento atomico ha fornito un contenuto di argento del 27 % in peso pari al 71 % del valore teorico stechiometrico.
Esempi di preparazioni dei sali di zinco di acido ialuronico succinilato
Esempio 12:
100 mg di acido ialuronico succinilato preparato come descritto nell'esempio 1 sono stati sciolti in 10 mL di acqua distillata, alla soluzione polimerica sono stati aggiunti quindi 10 mL di una soluzione di ZnCl2 0.2 N. La soluzione è stata mantenuta sotto costante agitazione per 2 ore, si sono quindi aggiunti 3 volumi di etanolo per precipitare il sale di zinco solubile. Il precipitato è stato recuperato mediante centrifugazione a 3000 rpm per 15 minuti, lavato più volte con etanolo e asciugato in stufa a 40 °C sotto vuoto. L'analisi mediante assorbimento atomico ha fornito un contenuto di zinco pari al 10 % in peso pari al 101 % del valore teorico stechiometrico.
Esempio 13:
100 mg di acido ialuronico succinilato preparato come descritto nell'esempio 3 sono stati sciolti in 20 mL di acqua distillata, alla soluzione polimerica che presentava una viscosità molto elevata, sono stati aggiunti quindi 20 mL di una soluzione di ZnCl2 2 N. Dopo l'aggiunta del sale di zinco si è verificata la formazione di un precipitato polverulento che è stato recuperato mediante centrifugazione a 3000 rpm per 15 minuti, lavato più volte con etanolo e asciugato in stufa a 40 “C sotto vuoto. Il contenuto di zinco nel campione è risultato dall'analisi di assorbimento atomico del 15.3% in peso pari al 105 % del valore teorico stechiometrico.
Esempio 14:
100 mg di acido ialuronico succinilato preparato come descritto nell'esempio 4 sono stati sciolti in 20 mL di acqua distillata, alla soluzione polimerica che presentava una viscosità molto elevata, sono stati aggiunti quindi 20 mL di una soluzione di ZnCl2 2 N. Dopo l'aggiunta del sale di zinco si è verificata la formazione di un precipitato polverulento che è stato recuperato mediante centrifugazione a 3000 rpm per 15 minuti, lavato più volte con etanolo e asciugato in stufa a 40 <a>C sotto vuoto. Il contenuto di zinco nel campione è risultato dall'analisi di assorbimento atomico del 17.7 % in peso pari al 105 % del valore teorico stechiometrico.
Esempio di preparazione del sale di rame di acido ialuronico succinilato
Esempio 15:
100 mg di acido ialuronico succinilato preparato come descritto nell'esempio 5 sono stati sciolti in 10 mL di acqua distillata, alla soluzione polimerica sono stati aggiunti quindi 10 mL di una soluzione di CuCl2 2 N. Dopo l'aggiunta del sale di rame si è verificata la formazione di un precipitato azzurro che è stato recuperato mediante centrifugazione a 3000 rpm per 15 minuti, lavato più volte con etanolo e asciugato in stufa a 40 °C sotto vuoto. Il contenuto di rame nel campione è risultato dall'analisi di assorbimento atomico del 21.4 % in peso pari al 110 % del valore teorico stechiometrico. E' quindi probabile che un po' di sale di rame rimanga inglobato nel polimero durante la precipitazione del derivato.
Essendo l'invenzione così descritta, è chiaro che questi metodi possono essere modificati in vari modi. Tali modificazioni non sono da considerarsi come divergenze dallo spirito e dalle prospettive dell'invenzione e tutte quelle modificazioni che apparirebbero evidenti ad un esperto nel campo sono comprese nell’ambito delle seguenti rivendicazioni.
Esempio di preparazione di sale di oro di acido ialuronico succinilato
Esempio 16:
100 mg di acido ialuronico succinilato preparato come descritto nell’esempio 3 sono stati sciolti in 20 mL di acqua distillata, alla soluzione polimerica che presentava una viscosità molto elevata, sono stati aggiunti quindi 20 mL di una soluzione di HAuCL4 0.5N. Dopo 1'aggiunta di sale di oro si è verificata la formazione di un precipitato che è stato recuperato mediante centrifugazione a 3000 rpm per 15 minuti, lavato più volte con etanolo e asciugato in stufa a 40°C sotto vuoto. Il contenuto di oro nel campione è risultato 13% in peso pari al 44% dei valore teorico stechiometrico.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivati dell'acido ialuronico in cui uno o più gruppi ossidrilici del polisaccaride sono esterificati con un gruppo carbossilico dell’acido succinico per formare l’emiestere succinico dell'acido ialuronico di formula generale I e II, in cui X<z+ >rappresenta un catione di metallo pesante. FORMULA I O. · o FORMULA Π 2. Sali di metallo pesante dell’estere succinico dell'acido ialuronico secondo la rivendicazione 1, in cui X<z >rappresenta un catione di metallo pesante. 3. Sali di metallo pesante di acido ialuronico succinilato secondo le rivendicazioni 1 e 2, dove il metallo pesante è selezionato fra argento, zinco, rame, oro. 4. Processo per la preparazione di sali di metalli pesanti di succinil ialuronato secondo le rivendicazioni 2 e 3. 5. Processo per la preparazione di sali di argento di succinil ialuronato secondo la rivendicazione 4 che comprende le seguenti fasi: (a) la reazione del sale di piridinio dell'acido ialuronico con anidride succinica in solvente aprotico, quale ad esempio Ν,Ν-dimetilformammide in presenza di un catalizzatore basico quale, ad esempio, piridina o 4 dimetilamminopiridina, per fornire mono-succinil ialuronato oppure succinilderivati dell'acido ialuronico a grado di sostituzione più elevato a seconda delle condizioni utilizzate; (b) il trattamento del risultante succinil ialuronato con un eccesso di argento nitrato per formare il sale d’argento del polimero; (c) il recupero del precipitato di sale d'argento del succinil ialuronato tramite centrifugazione, lavaggio con etanolo ed essicazione in stufa sotto vuoto. 6. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui il sale di piridinio dell'acido ialuronico può essere sostituito da un sale di tetralchilammonio, tetralchilfosfonio, tetrarilammonio o tetrarilfosfonio. 7. Processo secondo le rivendicazioni precedenti, in cui il catione è lo zinco. 8. Processo secondo le rivendicazioni precedenti, in cui il catione è il rame. 9. Processo secondo le rivendicazioni precedenti, in cui il catione è l’oro. 10. Impiego di succinil monoesteri dell'acido ialuronico secondo le rivendicazioni precedenti per la preparazione di composizioni farmaceutiche da somministrarsi in campo medico-sanitario. 11. Impiego di sali di metallo pesanti degli esteri succinici dell'acido ialuronico secondo le rivendicazioni precedenti per la preparazione di composizioni farmaceutiche da somministrarsi in campo medico-sanitario. 12. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni lOrll per uso topico in forma di creme, pomate, unguenti, gel, per il trattamento di ferite, ustioni e della oftalmoblenorrea. 13. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 10-11 per il trattamento di affezioni di tipo infiammatorio a carico dell'apparato osteoarticolare. 14. Sistemi di veicolazione di farmaci contenenti sali di metalli pesanti degli esteri succinici dell'acido ialuronico come agenti antibatterici, antimicrobici e disinfettanti in associazione ad una o più sostanze farmacologicamente attive.
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Effective date: 19990614 |